TWI532709B - An amine salt of an amine benzoic acid derivative and a process for producing the same - Google Patents

An amine salt of an amine benzoic acid derivative and a process for producing the same Download PDF

Info

Publication number
TWI532709B
TWI532709B TW100139953A TW100139953A TWI532709B TW I532709 B TWI532709 B TW I532709B TW 100139953 A TW100139953 A TW 100139953A TW 100139953 A TW100139953 A TW 100139953A TW I532709 B TWI532709 B TW I532709B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
salt
organic amine
quaternary ammonium
ammonium salt
hydroxyl group
Prior art date
Application number
TW100139953A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201240949A (en
Inventor
Shunsuke Iwamoto
Satoshi Nakano
Mariko Nasu
Masao Yamamoto
Kazuya Takeuchi
Original Assignee
Nissan Chemical Ind Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nissan Chemical Ind Ltd filed Critical Nissan Chemical Ind Ltd
Publication of TW201240949A publication Critical patent/TW201240949A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI532709B publication Critical patent/TWI532709B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

胺基苯甲酸衍生物的有機胺鹽及其製造方法
本發明係提供一種新穎之血小板生成素接受體(Thrombopoietin receptor)活化劑3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸之有機胺鹽。本發明之化合物，特別有用於作為伴隨血小板數之異常的治療劑或血小板增多劑。
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸(以下，稱為化合物A)，係有用於作為血小板生成素接受體活化劑。化合物A，係與其之互變異構物、前驅藥物(prodrug)或其之醫藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物一同揭示於國際公開第04/108683號手冊(專利文獻1)或日本特表2006-527187(專利文獻2)之通式所包含之形式。又，化合物A，係於美國公開公報US2006094694(專利文獻3)揭示為特定之化合物。然而，關於化合物A之鹽，作為醫藥上容許之鹽有鹼金屬鹽等之例示，但並無具體之鹽的實施例。
專利文獻1：國際公開第04/108683號手冊
專利文獻2：日本特表2006-527187
專利文獻3：美國公開公報US2006094694
本發明之目的在於提供一種與3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸之游離體或鹼金屬鹽相比，體內動態特性或安定性經提升、具有作為醫藥之有效成分有用之性質之新穎之鹽及將該等之鹽作為有效成分之醫藥。本發明之其他目的在於提供一種上述之新穎之鹽之製造方法。
本發明人等，為了解決上述課題而努力探討的結果發現，3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸之有機胺鹽或四級銨鹽、將該有機胺鹽或四級銨鹽作為有效成分之醫藥及該有機胺鹽或四級銨鹽之製造方法。令人驚訝的是，該等有機胺鹽或四級銨鹽，於作為治療劑使用時具有有用的優點。亦即，該等有機胺鹽或四級銨鹽，與其之游離體或金屬鹽相比，可見顯著之體內動態特性及/或安定性之提升。
亦即本發明係具有以下之特徵。
(1)一種有機胺鹽或四級銨鹽，其係3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸之有機胺鹽或四級銨鹽。
(2)如(1)所記載之有機胺鹽或四級銨鹽，其中，該有機胺鹽或四級銨鹽係具有羥基之有機胺鹽或四級銨鹽。
(3)如(2)所記載之有機胺鹽或四級銨鹽，其中，該具有羥基之有機胺或四級銨鹽，係乙醇胺、胺基丁三醇或膽鹼。
(4)一種乙醇胺鹽，其係3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸之乙醇胺鹽。
(5)一種胺基丁三醇鹽，其係3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸之胺基丁三醇鹽。
(6)一種膽鹼鹽，其係3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸之膽鹼鹽。
(7)一種醫藥，其係以(1)至(6)中任一項之有機胺鹽或四級銨鹽作為有效成分。
(8)如(7)所記載之醫藥，其中，該醫藥係血小板生成素 受體活化劑。
(9)如(7)所記載之醫藥，其中，該醫藥係血小板增多劑。
(10)一種3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸之有機胺鹽或四級銨鹽之製造方法，其特徵係，使3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸、與有機胺或四級銨鹽於溶劑中反應。
(11)如(10)所記載之製造方法，其係以0~70℃反應，以使生成之有機胺鹽或四級銨鹽結晶化。
(12)如(10)或(11)所記載之製造方法，其中，該有機胺或四級銨鹽，係乙醇胺、胺基丁三醇或膽鹼。
(13)如(10)或(11)所記載之製造方法，其中，該有機胺為乙醇胺，溶劑為乙腈。
(14)如(10)或(11)所記載之製造方法，其中，該有機胺為胺基丁三醇，溶劑為四氫呋喃，於有機胺鹽生成後於溶劑添加乙腈使其結晶化。
(15) 如(10)或(11)所記載之製造方法，其中，該有機胺為胺基丁三醇，溶劑為丙酮與水之混和溶劑，於有機胺鹽生成後將溶劑取代成1-丙醇使其結晶化。
(16)如(10)或(11)所記載之製造方法，其中，該有機胺或四級銨鹽為膽鹼，溶劑為乙腈。
本發明之有機胺鹽，具有體內動態特性及/或安定性優異、作為血小板生成素接受體活化劑或血小板增多劑等醫藥之有效成分有用的性質。
本發明中，「t」係表示三級(tertiary)之意。
首先，說明本發明中之化合物A。
化合物A，係3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸之意。化合物A之結構式，係以以下之式(II)表示。
化合物A，亦包含其之幾何異構物或該等之互變異構物。又，化合物A，亦包含其之幾何異構物、互變異構物彼此以任意比例含有之混合物。
又，化合物A，亦包含3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸(E體)、及其之幾何異構物之3-{[((2Z)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸(Z體)，但於本發明物中，以E體較佳。
接著，說明本發明中之有機胺。
本發明中之有機胺，係指將氨水之氫原子以烴基取代1個以上之化合物。
本發明之有機胺，包含亦可具有取代基之以1個烴基取代之1級胺、以相同之2個取代之2級胺、及以3個取代之3級胺。
又，四級銨鹽，與化合物A形成鹽之前，係與其他之平衡陰離子(counter anion)形成鹽，而於與化合物A形成鹽之際，係以所謂之平衡陰離子交換來形成鹽。
再者，說明本發明之有機胺鹽及四級銨鹽之特徵。
本發明中之有機胺鹽及四級銨鹽，若以表示離子之化學式記載則係以以下之式(I)表示。
A-+B 式(I)
此處，所謂A-，係表示由化合物A除去n個氫離子(n為大於0、4以下之意)之n價之有機陰離子，較佳為，n為1或2之下述式(III)所表示之有機陰離子等。
特佳為，可舉例如n為1之下述式(IV)所表示之有機陰離子。
再佳為，可舉例如下述(V)所表示之有機陰離子。
式(I)中，B，為具有n個胺基之一級、二級或三級有機胺、或n價之四級銨鹽之意，亦可為相同或亦可相異之有機胺或四級銨鹽之組合。較佳之具體例，可舉例如具有羥基之有機胺及具有羥基之四級銨鹽，特佳之具體例，可舉例如二乙醇胺(diolamine)、葡甲胺(meglumine)、乙醇胺、胺基丁三醇、膽鹼等，又特佳之具體例，可舉例如乙醇胺、胺基丁三醇、陽離子部為膽鹼之四級銨鹽。
B+，係於n個胺基分別加入1個氫離子之有機銨陽離子之意，或n價之四級銨鹽之陽離子之意，藉由組合相同或亦可相異之有機銨陽離子或四級銨鹽之陽離子部，亦可成為n價之陽離子，較佳之具體例，可舉例如具有羥基之有機銨陽離子及具有羥基之四級銨鹽之陽離子部等。特佳之具體例，可舉例如n為1之下述式(VI)所表示之有機銨陽離子等。
再特佳之具體例，可舉例如下述式(VII)所表示之有機銨陽離子。
本發明之有機胺鹽或四級銨鹽之概念，亦包含該有機胺鹽或四級銨鹽之溶劑合物。形成溶劑合物之溶劑，可考量為有機胺鹽或四級銨鹽之製造過程中所使用之溶劑或於製造後附著之溶劑。形成溶劑合物之溶劑的具體例，可舉例如乙腈等腈係溶劑、四氫呋喃等醚系溶劑、丙酮等酮系溶劑、甲醇等醇系溶劑、及水。形成溶劑合物之可能性高之溶劑，可舉例如乙腈、四氫呋喃、丙酮、甲醇、1-丙醇及水。
本製造法所使用之溶劑，只要不阻害反應者即可並無特別限定，而以水溶性溶劑、乙酸乙酯或水為佳。更佳為，乙腈、丙酮、丙酮與水之混合溶劑、四氫呋喃、二甲 亞碸、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸乙酯，又更佳為，乙腈、丙酮與水之混合溶劑、四氫呋喃或1-丙醇。
又，所謂水溶性溶劑，係指可與水以任意比例溶解之溶劑。
本製造法中，有機胺或四級銨鹽，可不溶解於溶劑中直接添加至反應系中，亦可作為有機胺或四級銨鹽之溶液添加至系中，而作為工業上之製造法，由操作的容易度考量，較佳為，以有機胺或四級銨鹽之溶液添加。有機胺或四級銨鹽之溶液的溶劑，以甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或水為佳，更佳為甲醇或水。添加至反應系的順序，可於化合物A之溶液添加有機胺或四級銨鹽，亦可於有機胺或四級銨鹽之溶液添加化合物A，而以於化合物A之溶液添加有機胺或四級銨鹽較佳。
本製造法中，為了使工業上之製造法之操作的容易化，或是為了再現性佳地製得具有所欲性質之生成物，所生成之鹽較佳為結晶化來取出。
於結晶化之際，亦可使用貧溶劑。該貧溶劑，較佳為，乙酸乙酯、乙腈、1-丙醇或2-丙醇，更佳為，乙腈、1-丙醇或2-丙醇。於添加貧溶劑之際，以每次少量慢慢添加為佳。藉由使用對於化合物A與有機胺或四級銨鹽為良溶劑、對生成物之有機胺鹽或四級銨鹽為貧溶劑之溶劑來進行反應，可同時進行生成物之形成與其之結晶化來製得生成物的結晶。
於結晶化之際，亦可視需要加入晶種。該晶種，可藉 裝入含有目的化合物之溶液之容器的內壁以藥匙摩擦等之該技術領域者熟知之方法取得。
具體而言，例如，當有機胺或四級銨鹽為乙醇胺或膽鹼時，藉由使用乙腈作為溶劑，可製造化合物A之乙醇胺鹽或膽鹼鹽之結晶。當有機胺為胺基丁三醇時，使用四氫呋喃作為溶劑，於生成化合物A之胺基丁三醇鹽後，於四氫呋喃添加乙腈可使其結晶化，又，使用丙酮與水之混合溶劑作為溶劑，於生成化合物A之胺基丁三醇鹽後，將上述混合溶劑置換成1-丙醇可使其結晶化。
化合物A與有機胺或四級銨鹽反應之際之反應溶液、懸浮液之溫度，只要為可進行反應的溫度即可，可於溶劑之凝固點至沸點之間實施。較佳為，內溫為-78℃至80℃，更佳為，內溫為0℃至70℃，又更佳為，內溫為10℃至60℃。又，使有機胺鹽或四級銨鹽結晶之際之溶液、懸浮液之溫度，只要為可進行結晶的溫度即可，可於溶劑之凝固點至沸點之間實施。較佳為，內溫為-78℃至50℃，更佳為，內溫為-10℃至40℃，又更佳為，內溫為0℃至30℃。
化合物A與有機胺或四級銨鹽反應之際之反應時間，只要不產生分解反應之時間即可實施，而較佳為1分鐘至5小時、更佳為1分鐘至3小時。又，使有機胺鹽或四級銨鹽結晶之攪拌時間，只要不產生分解而能進行結晶之時間即可實施，而較佳為1小時至48小時、更佳為2小時至24小時。
本製造法中，原料之化合物A，亦可使用化合物A之溶劑合物。該溶劑合物之具體例，可舉例如甲醇合物、2-丙醇合物、2-丁醇合物等。
本發明之醫藥之形態的具體例，可舉例如錠劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、丸劑或糖漿劑等經口投予劑、直腸投予劑、經皮吸收劑或注射劑。
本發明之醫藥可併用其他之治療劑，亦可作成混合劑投予。
本發明之醫藥，係將化合物A之有機胺鹽或四級銨鹽作為有效成分。
本發明之醫藥，亦可僅以化合物A之有機胺鹽或四級銨鹽構成。然而，本發明之醫藥，為了附以作為醫藥之適切的性質，較佳為，將化合物A之有機胺鹽或四級銨鹽作為有效成分，再添加其他之成分作成組成物。
該等之組成物，亦可添加治療用所容許之展色劑(vehicle)，以一般方法製造。亦即，於經口劑可使用通常之賦形劑、潤滑劑、結合劑、崩散劑、濕潤劑、可塑劑、塗敷劑等展色劑。經口用液劑，可為水性或油性懸浮液、溶液、乳濁液、糖漿、酏劑(elixirs)等之形態，或於使用前以水或其他適當之溶劑調製作為懸液用顆粒劑(Dry Syrup)提供。上述之液劑，亦可含有懸浮化劑、香料、稀釋劑或乳化劑等通常之添加劑。當為直腸投予劑時，可作成塞劑(suppositories)投予。塞劑，可以可可脂、月桂脂、聚乙二醇(macrogol)、甘油明膠(glycerogelatin)、塞 劑基劑(witepsol)、硬脂酸鈉或該等之混合物等適當之物質作為基劑，視需要添加乳化劑、懸浮化劑、保存劑等。注射劑，可使用能構成水性或用時溶解型劑型之注射用蒸餾水、生理食鹽水、5%葡萄糖溶液、丙二醇等溶解劑至溶解輔助劑、pH調節劑、等張化劑、安定化劑等製劑成分。
將本發明之「以有機胺鹽或四級銨鹽作為有效成分之醫藥」之概念以其他表現表示時，亦可表現為「用以作為醫藥使用之有機胺鹽或四級銨鹽」或「使用有機胺鹽或四級銨鹽之治療方法」。
當醫藥為血小板生成素接受體活化劑時，本發明亦可表現為「用以作為血小板生成素接受體活化劑使用之有機胺鹽或四級銨鹽」或「使用有機胺鹽或四級銨鹽以使血小板生成素接受體活化之治療方法」。
當醫藥為血小板增多劑時，本發明亦可表現為「用以作為血小板增多劑使用之有機胺鹽或四級銨鹽」或「使用有機胺鹽或四級銨鹽以使血小板增多之治療方法」。
當醫藥為血小板減少症治療劑時，本發明亦可表現為「用以作為血小板減少症治療劑使用之有機胺鹽或四級銨鹽」或「使用有機胺鹽或四級銨鹽之血小板減少症之治療方法」。
當將本發明之醫藥投予至人時，通常係以患者之年齡、狀態、症狀等來決定其之投予量，而於通常成人的場合，為經口劑或直腸內投予時，為0.1~1000mg/人/日 左右，為注射劑時，為0.05mg~500mg/人/日左右。該等之數值係僅為例示，投予量係配合患者之年齡、狀態、症狀等來適當地加以決定。
使用本發明之有機胺鹽或四級銨鹽或以該有機胺鹽或四級銨鹽作為有效成分之醫藥的情形，可舉例如，藉由使用具有血小板生成素接受體親合性及促效劑活性之化合物，可期待病情的改善，亦即血小板生成素接受體活化作用可期待有效之疾病的預防、治療、改善的情形。如此之具體的疾病，可舉例如伴隨血小板數異常之血液疾病。更詳細地說，對於起因於巨核細胞所致之造血過程之異常之包含人之哺乳類的疾病，特別是伴隨血小板減少之疾病的治療或預防為有用。如此之疾病，可舉例如，伴隨癌症化療及癌症放射線療法之血小板減少、伴隨C型肝炎等之抗病毒療法之血小板減少、骨髓移植、手術、及重症感染症所致之血小板減少、或消化道出血等，但並不限於該等。
伴隨血小板減少之代表性疾病之再生不良性貧血或特發性血小板低下性紫斑病、骨髓異形成症候群、肝疾病、HIV感染症、血小板生成素缺少症等亦為本發明之醫藥適用對象。又，本發明亦可作為周邊血幹細胞釋出促進劑、巨核細胞性白血病細胞之分化誘導劑、血小板供體之血小板增多劑等使用。又，另外，亦可推測藉由血管內皮及內皮前驅細胞之分化增殖，使用於血管新生療法，及預防、治療動脈硬化症、心肌梗塞、不穩定狹心症、周邊動脈阻塞症等的情形，但並不限於該等。
實施例
以下揭示合成例、試驗例、製劑例，以更詳細地說明本發明，但本發明並不限於該等實施例。
又，實施例中，LC表示液相層析儀，HPLC表示高效能液相層析儀，MS表示質譜分析，LC/MS表示液相層析-質譜分析，LC/MS/MS表示液相層析串聯質譜分析，TG表示熱重分析，Cmax表示最高血漿中濃度，Tmax表示最高血漿中濃度到達時間，AUC表示血漿中濃度時間曲線下面積。
又，儀器分析係分別使用以下之裝置條件進行。
1H-NMR係以300MHz測定。
TG，係以TG8120(Rigaku公司製)測定。
參考合成例1
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸，係以美國公開公報US2006094694記載之方法合成。
參考合成例2
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸鉀鹽
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸鉀鹽，係以美國公開公報US2006094694記載之方法合成。
合成例1
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸乙醇胺鹽
於3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸(10.25g，21.92mmol)之乙腈懸浮液(218mL)，加入乙醇胺(1.47g，24.07mmol)之甲醇溶液(24.0mL)，以室溫攪拌2小時50分鐘。將所生成之析出物過濾取出，以乙腈洗淨，於減壓下乾燥，藉此製得目的物10.88g(94%收率)。
形狀：淡黃色固體
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.30(9H,s),2.39(3H,s),2.84(2H,t,J=5.0Hz),3.56(2H,t,J=5.0Hz),7.27(1H,dd,J=8.0&75Hz),7.40(2H,d,J=8.5Hz),7.46(1H,d,J=7.5Hz),762(1H,s),7.73(2H,d,J=8.5Hz),7.91(1H,d,J=80Hz),850(1H,s)
合成例2
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸胺基丁三醇鹽
於3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸(9.4g，20.1mmol)之四氫呋喃溶液(100mL)，加入胺基丁三醇(2.7g,22.3mmol)水溶液(20mL)，接著，加入乙腈(400mL)，以室溫攪拌1天。將所生成之析出物過濾取出，於減壓下乾燥，藉此製得目的物11.3g(95%收率)。
形狀：白色~淡黃綠色固體
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ1.30(9H,s),2.38(3H,s),3.45(6H,s),7.29(1H,dd,J=8.0&7.5Hz),7.40(2H,d,J=8.5Hz),7.47(1H,d,J=7.5Hz),7.64(1H,s),7.72(2H,d,J=8.5Hz),7.89(1H,d,J=8.0Hz),8.51(1H,s)
合成例3
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸胺基丁三醇鹽
於3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸(4.7g，10.0mmol)之丙酮(130mL)與水(5.2mL)之混合溶液，加入胺基丁三醇(1.27g,10.5mmol)水溶液(4.7mL)，以50℃攪拌30分鐘。將溶劑置換成1-丙醇，將所生成之析出物過濾取出，於減壓下乾燥，藉此製得目的物5.14g(91%收率)。
形狀：淡黃色固體
合成例4
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸膽鹼鹽
於3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸(9.40g，20.11mmol)之乙腈懸浮液(300mL)，加入膽鹼之3.5M甲醇溶液(6.11mL,21.39mmol)，以室溫攪拌40分鐘。投入晶種(約10mg)，以室溫攪拌15小時。將所生成之析出物過濾取出，以乙腈洗淨，於減壓下乾燥，藉此製得目的物10.05g(82.3%收率)。
形狀：淡黃色固體
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.30(9H,s),2.39(3H,s),3.10(9H,s),3.37-3.40(2H,m),3.80-3.85(2H,m),7.24(1H,dd,J=8.1&7.5Hz),7.38-7.41(3H,m),7.55(1H,s),7.74(2H,d,J=8.4Hz),7.92(1H,d,J=8.1Hz),8.61(1H,s)
試驗例1
狗經口吸收性試驗
將3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸之游離體(化合物A)、鉀鹽及有機胺鹽(乙醇胺鹽、胺基丁三醇鹽)以及四級銨鹽(膽鹼鹽)，對米格魯犬使用膠囊以每1隻360mg之投予量經口投予。於投予後之0.5、1、2、4、 6、8及24小時進行採血，得血將樣品。使用LC/MS/MS實施該等狗血漿中濃度之測定。使用所得之血漿中濃度，計算出最高血漿中濃度(Cmax)、最高血漿中濃度到達時間(Tmax)及血漿中濃度時間曲線下面積(AUC)。於圖1顯示將化合物A、鉀鹽及有機胺鹽或四級銨鹽以每1隻360mg之投予量對狗經口投予後之血漿中濃度移行。
又，圖1中，化合物A係以*(Free Acid)表示，鉀鹽係以◆(Potassium Salt)表示，膽鹼鹽係以□(Choline Salt)表示，乙醇胺鹽係以▲(Ethanolamine Salt)表示，而胺基丁三醇鹽係以○(Tromethamine Salt)表示。
本發明之有機胺鹽或四級銨鹽，與化合物A或國際公開第04/108683號手冊所例示之鉀鹽相比，可見顯著之體內動態特性的提升。亦即，若以最大血漿中濃度相比，鉀鹽為化合物A之7.2倍，相對於此，有機胺鹽或四級銨鹽，為鉀鹽之1.7至2.2倍，化合物A之12.0倍至15.7倍，明確地可見提升。又，若以血漿中濃度時間曲線下面積相比，鉀鹽為化合物A之6.3倍，相對於此，有機胺鹽或四級銨鹽，為鉀鹽之2.9至4.4倍，化合物A之18.4至27.6倍，明確地可見提升。如上述，相對於鉀鹽，有機胺鹽或四級銨鹽(亦即，膽鹼鹽、乙醇胺鹽、胺基丁三醇鹽)，可見如此之體內動態特性之顯著提升，即使為所屬技術領域者亦為無法預測的效果，因此可為顯示本發明之產業利用性的資料。
於以下之試驗例2~4，分別評價3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸之乙醇胺鹽(1)、胺基丁三醇鹽(2)、膽鹼鹽(3)及鉀鹽(4)分別對於濕度、溫度及光之安定性。又，評價方法，如以下所示之類似物質增加(%)之外，並適當選擇重量變化(%)及TG減量變化(%)來評價。
類似物質增加(%)：
以以下之條件以高效能亦相層析儀測定處理前及處理後之各試樣，計算出各資料之類似物質之面積百分率(%)之總和。
管柱：L-column ODS((財)化學物質評價研究機構內徑4.6mm，長度250mm)
檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：254nm)
管柱溫度：40℃
流量：1.0mL/min
注入量：10μL
移動相：(a)0.01M甲酸銨緩衝液(pH3.0)
(b)乙腈
使用上述(a)、(b)液，以梯度進行測定。
類似物質之由初期值的增加，係顯示化合物分解的可能性。因此，類似物質增加為化合物之安定性的指標。
重量變化(%)：
測定各試樣之處理前後之試樣重量，由重量差以百分率(%)計算出增加率。處理前後之重量變化的大小為化合 物之安定性的指標。
TG減量變化(%)：
秤量處理前及處理後之各試樣約5g，置於鋁盤，以開放條件測定TG，以百分率(%)計算出各試樣之TG之減量率(%)。測定條件係示於以下。
測定條件：
裝置：TG8120(Rigaku公司製)
測定範圍：室溫~105℃
升溫速度：5℃/分
環境氣氛：空氣50mL/分
TG減量之由初期值的增加，係顯示吸濕或化合物分解等的可能性。因此，TG減量變化的大小為化合物之安定性的指標。又，將各樣品之TG減量及類似物質之初期值示於表1。
試驗例2
熱安定性試驗
以如下方式分別評價3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸之乙醇胺鹽(1)、胺基丁三醇鹽(2)、膽鹼鹽(3)及鉀鹽(4) 之熱安定性。
(處理條件)
將試樣置入褐色玻璃製容器，加蓋，於60℃/濕度之條件下放置2星期。於2星期後取出試樣，評價類似物質增加(%)。
將結果示於表2。
本發明之有機胺鹽或四級銨鹽，於本熱安定性試驗條件下之類似物質之增加比鉀鹽低很多，顯示顯著的安定性。
試驗例3
濕度安定試驗
以如下方式分別評價3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸之乙醇胺鹽(1)、胺基丁三醇鹽(2)、膽鹼鹽(3)及鉀鹽(4)之濕度安定性。
(處理條件)
將試樣約1g置入透明玻璃製容器，於維持開放下，於25℃/90%RH(相對濕度)的條件下放置2星期。於2 星期後取出試樣，評價類似物質增加(%)、重量變化(%)及TG減量變化(%)。
將結果示於表3。
本發明之有機胺鹽或四級銨鹽，於本濕度安定性試驗條件下之類似物質增加、重量變化及TG減量變化比鉀鹽低很多，顯示顯著的安定性。其係顯示相對於鉀鹽，本發明之有機胺鹽或四級銨鹽為非常有用之數據。
試驗例4
光安定性試驗
以如下方式分別評價3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸之乙醇胺鹽(1)、胺基丁三醇鹽(2)、膽鹼鹽(3)及鉀鹽(4)之光安定性。
(處理條件)
將試樣約1g置入透明玻璃製容器，於維持開放下，於25℃/60%RH(相對濕度)的條件下，以光安定性試 驗裝置將200W(瓦)．hr．m2之光曝光57小時。於2星期後取出試樣，評價類似物質增加(%)、重量變化(%)及TG減量變化(%)。
將結果示於表4。
本發明之有機胺鹽或四級銨鹽，於本光安定性試驗條件下之類似物質增加、重量變化及TG減量變化比鉀鹽低很多，顯示顯著的安定性。
製劑例1
製造含有以下成分之顆粒劑。
將式(I)所表示之化合物與乳糖通過60網眼之篩網。將玉米澱粉通過120網眼之篩網。將該等以V型混合機 混合。於混合粉末添加低黏度羥基丙基纖維素(HPC-L)水溶液，混練、造粒(擠製造粒孔徑0.5~1mm)後，進行乾燥。將所得之乾燥顆粒以振動篩網(12/60網眼)過篩製得顆粒劑。
製劑例2
製造含有以下成分之填充膠囊用散劑。
將式(I)所表示之化合物與乳糖通過60網眼之篩網。將玉米澱粉通過120網眼之篩網。將該等與硬脂酸鎂以V型混合機混合。將10倍散100mg充填至5號硬明膠膠囊。
製劑例3
製造含有以下成分之填充膠囊用顆粒劑。
將式(I)所表示之化合物與乳糖通過60網眼之篩網。將玉米澱粉通過120網眼之篩網。將該等以V型混合機混合。於混合粉末添加低黏度羥基丙基纖維素(HPC-L)水溶液，混練、造粒後，進行乾燥。將所得之乾燥顆粒以振動篩網(12/60網眼)過篩整粒，將其之150g充填至4號硬明膠膠囊。
製劑例4
製造含有以下成分之錠劑。
將式(I)所表示之化合物、乳糖、微結晶纖維素與CMC-Na(羧基甲基纖維素鈉鹽)通過60網眼之篩網，進行混合。於混合粉末添加硬脂酸鎂，製得製劑用混合粉末。將本混合粉末直接打錠製得150mg之錠劑。
製劑例5
以如下方式製造靜脈注射用製劑。
將上述成分之溶液，以通常、1分鐘1ml的速度靜脈投予至患者。
本發明之有機胺鹽或四級銨鹽，有用於作為血小板生成素接受體活化劑或血小板增多劑等之醫藥的有效成分。
又，於此引用2010年11月2日所申請之日本專利申請2010-246632號之說明書、專利申請範圍、發明摘要、及圖示的全部內容，納入作為本發明之說明書之揭示。
圖1，係顯示實施例之狗經口吸收性試驗之結果之圖表，顯示投與化合物A(Free Acid)、化合物A之鉀鹽(Potassium Salt)、化合物A之膽鹼鹽(Choline Salt)、化合物A之乙醇胺鹽(Ethanolamine Salt)及化合物A之胺基丁三醇(Tromethamine Salt)後之分別相對於經過時間之各血漿中濃度。

Claims (15)

  1. 一種具有羥基的有機胺鹽或四級銨鹽，其係3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸之具有羥基的有機胺鹽或四級銨鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之具有羥基的有機胺鹽或四級銨鹽，其中，該具有羥基之有機胺或四級銨鹽，係乙醇胺、胺基丁三醇或膽鹼。
  3. 一種乙醇胺鹽，其係3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基(carbonothioyl)]胺基}苯甲酸之乙醇胺鹽。
  4. 一種胺基丁三醇鹽，其係3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸之胺基丁三醇鹽。
  5. 一種膽鹼鹽，其係3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸之膽鹼鹽。
  6. 一種醫藥，其係以如申請專利範圍第1至5項中任一項之具有羥基的有機胺鹽或四級銨鹽作為有效成分。
  7. 如申請專利範圍第6項之醫藥，其中，該醫藥係血小板生成素受體活化劑。
  8. 如申請專利範圍第6項之醫藥，其中，該醫藥係血小板增多劑。
  9. 一種3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥 基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸之具有羥基的有機胺鹽或四級銨鹽之製造方法，其特徵係，使3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基)-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基)硫代羰基]胺基}苯甲酸、與具有羥基的有機胺或四級銨鹽於溶劑中反應。
  10. 如申請專利範圍第9項之製造方法，其係以0~70℃反應，以使生成之具有羥基的有機胺鹽或四級銨鹽結晶化。
  11. 如申請專利範圍第9或10項之製造方法，其中，該具有羥基的有機胺或四級銨鹽，係乙醇胺、胺基丁三醇或膽鹼。
  12. 如申請專利範圍第9或10項之製造方法，其中，該具有羥基的有機胺為乙醇胺，溶劑為乙腈。
  13. 如申請專利範圍第9或10項之製造方法，其中，該具有羥基的有機胺為胺基丁三醇，溶劑為四氫呋喃，於具有羥基的有機胺鹽生成後於溶劑添加乙腈使其結晶化。
  14. 如申請專利範圍第9或10項之製造方法，其中，該具有羥基的有機胺為胺基丁三醇，溶劑為丙酮與水之混和溶劑，於具有羥基的有機胺鹽生成後將溶劑取代成1-丙醇使其結晶化。
  15. 如申請專利範圍第9或10項之製造方法，其中，該具有羥基的有機胺或四級銨鹽為膽鹼，溶劑為乙腈。
TW100139953A 2010-11-02 2011-11-02 An amine salt of an amine benzoic acid derivative and a process for producing the same TWI532709B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010246632 2010-11-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201240949A TW201240949A (en) 2012-10-16
TWI532709B true TWI532709B (zh) 2016-05-11

Family

ID=46024501

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100139953A TWI532709B (zh) 2010-11-02 2011-11-02 An amine salt of an amine benzoic acid derivative and a process for producing the same

Country Status (24)

Country Link
US (1) US8946286B2 (zh)
EP (1) EP2636671B1 (zh)
JP (1) JP5892069B2 (zh)
KR (1) KR101770014B1 (zh)
CN (1) CN103153977B (zh)
AU (1) AU2011324406B2 (zh)
BR (1) BR112013010187A2 (zh)
CA (1) CA2816670C (zh)
DK (1) DK2636671T3 (zh)
ES (1) ES2532476T3 (zh)
HK (1) HK1183035A1 (zh)
HU (1) HUE024553T2 (zh)
IL (1) IL226079A (zh)
MX (1) MX2013004888A (zh)
MY (1) MY159258A (zh)
NZ (1) NZ609297A (zh)
PL (1) PL2636671T3 (zh)
PT (1) PT2636671E (zh)
RU (1) RU2569885C2 (zh)
SG (1) SG190072A1 (zh)
TW (1) TWI532709B (zh)
UA (1) UA109287C2 (zh)
WO (1) WO2012060388A1 (zh)
ZA (1) ZA201303198B (zh)

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2774759A (en) * 1955-01-06 1956-12-18 American Cyanamid Co Preparation of choline base and choline salts
DE4414879C2 (de) * 1994-04-28 1998-10-29 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von farbstabilem Dialkylaminoethanol
BR9813092A (pt) * 1997-10-20 2000-08-22 Basf Ag Formulação, uso da mesma, e, processo para regular o crescimento das plantas
JP4505871B2 (ja) * 1999-04-07 2010-07-21 株式会社ジェイ・エム・エス 抗血栓性ムコ多糖処理した血流接触医療用部材、および該血流接触医療用部材の製造法
US7241783B2 (en) 2000-12-19 2007-07-10 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
EP1370252A4 (en) * 2001-03-01 2006-04-05 Smithkline Beecham Corp Thrombopoietin mimetics
RU2358970C2 (ru) * 2003-06-06 2009-06-20 Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. 3-алкилиденгидразино-замещенные гетероарильные соединения в качестве активаторов рецептора тромбопоэтина
CN100443472C (zh) * 2003-06-06 2008-12-17 日产化学工业株式会社 3-亚烷基肼基取代的杂芳基化合物以及含有其的药物
UA82695C2 (uk) 2003-06-06 2008-05-12 Нисан Кемикал Индастриз, Лтд. Гетероароматичні сполуки як активатори рецептора тромбопоетину
GB0603522D0 (en) * 2006-02-22 2006-04-05 Avidex Ltd Kinase inhibition
WO2009072626A1 (ja) * 2007-12-05 2009-06-11 Nissan Chemical Industries, Ltd. ヘテロ環化合物による造血幹細胞の増幅方法
JP2010246632A (ja) 2009-04-13 2010-11-04 Panasonic Corp 電気掃除機

Also Published As

Publication number Publication date
EP2636671A1 (en) 2013-09-11
MX2013004888A (es) 2013-07-02
HUE024553T2 (hu) 2016-02-29
AU2011324406A1 (en) 2013-05-02
NZ609297A (en) 2014-12-24
DK2636671T3 (en) 2015-04-07
PT2636671E (pt) 2015-04-14
RU2013125517A (ru) 2014-12-10
TW201240949A (en) 2012-10-16
SG190072A1 (en) 2013-06-28
ZA201303198B (en) 2014-07-30
CA2816670A1 (en) 2012-05-10
MY159258A (en) 2016-12-30
JP5892069B2 (ja) 2016-03-23
HK1183035A1 (zh) 2013-12-13
KR20130131317A (ko) 2013-12-03
CA2816670C (en) 2018-04-24
IL226079A0 (en) 2013-06-27
WO2012060388A1 (ja) 2012-05-10
JPWO2012060388A1 (ja) 2014-05-12
UA109287C2 (uk) 2015-08-10
ES2532476T3 (es) 2015-03-27
AU2011324406B2 (en) 2015-01-15
EP2636671B1 (en) 2015-03-04
IL226079A (en) 2017-06-29
US20130217894A1 (en) 2013-08-22
EP2636671A4 (en) 2014-04-30
US8946286B2 (en) 2015-02-03
RU2569885C2 (ru) 2015-12-10
CN103153977A (zh) 2013-06-12
BR112013010187A2 (pt) 2016-09-13
CN103153977B (zh) 2014-10-08
KR101770014B1 (ko) 2017-08-21
PL2636671T3 (pl) 2015-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7374496B2 (ja) Ｂｃｌ－２タンパク質を阻害するためのＮ－ベンゼンスルホニルベンズアミド系化合物、その組成物および使用
CZ283181B6 (cs) Farmaceutická činidla
JP2011518786A (ja) 調製及び使用のための組成物及び方法
US11168072B2 (en) Crystal form of morpholino quinazoline compound, preparation method therefor and use thereof
TW202241857A (zh) 化合物之固體形式
US20240299332A1 (en) Stable pharmaceutical composition containing non-steroidal anti-inflammatory drug derivative
JP6985764B2 (ja) アミノピリミジン系化合物、この化合物を含む組成物およびそれらの使用
JP7303821B2 (ja) ピリミジニルアミノ－ピラゾール化合物の多形体及び固体形態、ならびに製造方法
RU2485121C1 (ru) Новые кристаллические формы адефовира дипивоксила и способы его получения
TWI532709B (zh) An amine salt of an amine benzoic acid derivative and a process for producing the same
TWI833796B (zh) 磷酸肌醇3激酶(pi3k)抑制劑之結晶形式
TWI816690B (zh) 化合物的鹽及其晶型
ES2623788T3 (es) Sal de amina y cristales de la misma
JP2018518515A (ja) フェニルアミノピリミジン化合物またはその塩の多形物
US20230346956A1 (en) Complex of 7-deacetylforskolin and pvp
CN104557687A (zh) 含氟的氘代ω-二苯基脲水合物及其晶型物
TW202333739A (zh) 二肽基肽酶1抑制劑多晶型物及其製備方法和用途
JPH0340038B2 (zh)
CN115403538A (zh) 一种依帕司他新晶型及其制备方法和应用
JP2012111750A (ja) アミノ安息香酸誘導体の溶媒和物及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees