WO2012060388A1 - アミノ安息香酸誘導体の有機アミン塩及びその製造方法 - Google Patents

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solvent
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俊介 岩本
智 中野
まりこ 奈須
正雄 山本
竹内　和也
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日産化学工業株式会社
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    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents

Definitions

  • the present invention relates to a novel thrombopoietin receptor activator 3- ⁇ [(((2E) -2- ⁇ 1- [5- (4-t-butylphenyl) -4-hydroxy-3-thienyl] ethylidene ⁇ hydrazino ⁇ carbo).
  • Rickioil relates to an organic amine salt of amino ⁇ benzoic acid.
  • the compound of the present invention is particularly useful as a therapeutic agent for diseases associated with abnormal platelet counts or as a platelet increasing agent.
  • compound A 3- ⁇ [(((2E) -2- ⁇ 1- [5- (4-t-butylphenyl) -4-hydroxy-3-thienyl] ethylidene ⁇ hydrazino) carbonothioyl] amino ⁇ benzoic acid (hereinafter referred to as compound) A) is useful as a thrombopoietin receptor activator.
  • Compound A includes a tautomer, a prodrug, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, WO 04/108683 (Patent Document 1) and JP 2006-527187 (Patent Document 2). ) In the form included in the general formula.
  • Compound A is disclosed as a specific compound in US Publication No. US2006094944 (Patent Document 3).
  • the salt of Compound A although there are examples of alkali metal salts and the like as pharmaceutically acceptable salts, there are no specific examples of salts.
  • the object of the present invention is 3- ⁇ [((2E) -2- ⁇ 1- [5- (4-tert-butylphenyl) -4-hydroxy-3-thienyl] ethylidene ⁇ hydrazino) carbonothioyl] amino ⁇
  • a novel salt having useful properties as an active ingredient of a medicine, which has improved pharmacokinetic characteristics and stability as compared with a free form of benzoic acid or an alkali metal salt, and a medicine containing such a salt as an active ingredient. It is.
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing the aforementioned novel salt.
  • these organic amine salts or quaternary ammonium salts showed significant improvement in pharmacokinetic properties and / or stability compared to the free form and alkali metal salts. That is, the present invention is characterized by the following. (1) 3- ⁇ [(((2E) -2- ⁇ 1- [5- (4-tert-butylphenyl) -4-hydroxy-3-thienyl] ethylidene ⁇ hydrazino) carbonothioyl] amino ⁇ benzoic acid organic amine salt Or a quaternary ammonium salt.
  • the organic amine salt of the present invention has excellent pharmacokinetic properties and / or stability, and has properties useful as an active ingredient of a medicine such as a thrombopoietin receptor activator and a platelet increasing agent.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of the oral absorption test of dogs in Examples, including Compound A (Free Acid), Compound A potassium salt (Potassium Salt), Compound A choline salt (Choline Salt), Compound A The respective plasma concentration transitions over time after administration of ethanolamine salt (Ethanolamine® Salt) and tromethamine salt of Compound A (Tromethamine® Salt) are shown.
  • Compound A also includes geometric isomers thereof or tautomers thereof.
  • Compound A also includes a mixture in which geometric isomers and tautomers thereof are contained in an arbitrary ratio.
  • compound A is 3- ⁇ [(((2E) -2- ⁇ 1- [5- (4-t-butylphenyl) -4-hydroxy-3-thienyl] ethylidene ⁇ hydrazino) carbonothioyl] amino ⁇ .
  • E-form Benzoic acid (E-form) and its geometric isomer 3- ⁇ [((2Z) -2- ⁇ 1- [5- (4-t-butylphenyl) -4-hydroxy-3-thienyl] ethylidene ⁇ Hydrazino) carbonothioyl] amino ⁇ benzoic acid (Z-form), E-form is preferred in the present invention.
  • the organic amine in the present invention refers to a compound in which one or more hydrogen atoms of ammonia are substituted with a hydrocarbon group.
  • the organic amine of the present invention includes a primary amine substituted with one optionally substituted hydrocarbon group, a secondary amine substituted with two, and a tertiary amine substituted with three. including.
  • the quaternary ammonium salt forms a salt with another counter anion before forming a salt with compound A, and forms a salt by so-called counter anion exchange when forming a salt with compound A. .
  • the organic amine salt and quaternary ammonium salt in the present invention are represented by the following formula (I) when expressed in chemical formulas representing ions.
  • a ⁇ means an n-valent organic anion obtained by removing n hydrogen ions from compound A (n is greater than 0 and 4 or less), and preferably n is 1 or 2 below. Examples thereof include organic anions represented by the formula (III).
  • organic anion represented by the following formula (IV) wherein n is 1.
  • an organic anion represented by the following formula (V) is used.
  • B means a primary, secondary or tertiary organic amine having n amino groups, or an n-valent quaternary ammonium salt, which may be the same or different, and A combination of quaternary ammonium salts may be used.
  • Preferable specific examples include organic amines having a hydroxyl group and quaternary ammonium salts having a hydroxyl group, and particularly preferable specific examples include diolamine, meglumine, ethanolamine, tromethamine, choline, and more particularly preferable specific examples. Examples thereof include ethanolamine, tromethamine, and a quaternary ammonium salt whose cation moiety is choline.
  • B + means an organic ammonium cation obtained by adding one hydrogen ion to each of n amino groups, or a cation part of an n-valent quaternary ammonium salt, which may be the same or different
  • the combination of the cation part of an ammonium cation or a quaternary ammonium salt may be an n-valent cation, and preferred specific examples include an organic ammonium cation having a hydroxyl group and a cation part of a quaternary ammonium salt having a hydroxyl group.
  • an organic ammonium cation represented by the following formula (VI) in which n is 1 is exemplified.
  • More particularly preferred examples include organic ammonium cations represented by the following formula (VII).
  • the concept of the organic amine salt or quaternary ammonium salt of the present invention includes a solvate of the organic amine salt or quaternary ammonium salt.
  • a solvent which forms a solvate a solvent used in the production process of an organic amine salt or a quaternary ammonium salt and a solvent attached after the production can be considered.
  • Specific examples of the solvent that forms the solvate include nitrile solvents such as acetonitrile, ether solvents such as tetrahydrofuran, ketone solvents such as acetone, alcohol solvents such as methanol, and water.
  • Solvents that are likely to form solvates include acetonitrile, tetrahydrofuran, acetone, methanol, 1-propanol and water.
  • the solvent used in this production method is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but a water-soluble solvent, acetate ester or water is desirable. More desirably, acetonitrile, acetone, a mixed solvent of acetone and water, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, and ethyl acetate, and more desirably acetonitrile, a mixed solvent of acetone and water, tetrahydrofuran Or 1-propanol.
  • the water-soluble solvent is a solvent that dissolves in water at an arbitrary ratio.
  • the organic amine or quaternary ammonium salt may be added to the reaction system as it is without dissolving in the solvent, or may be added to the system as a solution of the organic amine or quaternary ammonium salt.
  • the solvent of the organic amine or quaternary ammonium salt solution is preferably methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol or water, more preferably methanol or water.
  • the organic amine or quaternary ammonium salt may be added to the compound A solution, or the compound A may be added to the organic amine or quaternary ammonium salt solution. It is desirable to add amines or quaternary ammonium salts.
  • a poor solvent may be used.
  • a poor solvent is preferably ethyl acetate, acetonitrile, 1-propanol or 2-propanol, more preferably acetonitrile, 1-propanol or 2-propanol.
  • the reaction is carried out using a solvent that is a good solvent for the compound A and the organic amine or quaternary ammonium salt and is a poor solvent for the organic amine salt or quaternary ammonium salt that is the product.
  • seed crystals may be added as necessary.
  • Such seed crystals can be obtained by methods well known to those skilled in the art, such as rubbing the inner wall of a container containing a solution containing the target compound with a spatula.
  • crystals of the ethanolamine salt or choline salt of Compound A can be produced by using acetonitrile as a solvent.
  • acetonitrile can be used as the solvent
  • acetonitrile can be added to the tetrahydrofuran solvent for crystallization, and a mixture of acetone and water can be used as the solvent.
  • the mixed solvent can be replaced with 1-propanol for crystallization.
  • the temperature of the reaction solution / suspension when compound A and organic amine or quaternary ammonium salt react can be between the freezing point and the boiling point of the solvent as long as the reaction proceeds.
  • the internal temperature is ⁇ 78 ° C. to 80 ° C., more desirably, the internal temperature is 0 ° C. to 70 ° C., and more desirably, the internal temperature is 10 ° C. to 60 ° C.
  • the temperature of the solution / suspension when crystallization of the organic amine salt or quaternary ammonium salt can be carried out between the freezing point and the boiling point of the solvent as long as the crystallization proceeds.
  • the internal temperature is ⁇ 78 ° C. to 50 ° C., more desirably, the internal temperature is ⁇ 10 ° C. to 40 ° C., and more desirably, the internal temperature is 0 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time for reacting Compound A with an organic amine or quaternary ammonium salt can be carried out as long as no decomposition reaction takes place, but is preferably 1 minute to 5 hours, and more preferably 1 minute to 3 hours. It is. Further, the stirring time for crystallization of the organic amine salt or quaternary ammonium salt can be carried out as long as the crystallization proceeds without decomposition and is preferably 1 to 48 hours, more preferably Is 2 to 24 hours.
  • a solvate of Compound A may be used as Compound A as a raw material. Specific examples of such solvates include methanol solvates, 2-propanol solvates and 2-butanol solvates.
  • the pharmaceutical form of the present invention include tablets, capsules, powders, granules, pills, syrups and other oral administration agents, rectal administration agents, transdermal absorption agents, and injections.
  • the medicament of the present invention may be used in combination with other therapeutic agents or may be administered as a mixture.
  • the medicament of the present invention contains an organic amine salt or quaternary ammonium salt of Compound A as an active ingredient.
  • the medicament of the present invention may be composed only of the organic amine salt or quaternary ammonium salt of Compound A.
  • the pharmaceutical of the present invention is preferably a composition comprising the organic amine salt or quaternary ammonium salt of Compound A as an active ingredient and further added with other components in order to impart appropriate properties as a pharmaceutical.
  • These compositions can be prepared by conventional methods with the addition of a therapeutically acceptable vehicle. That is, vehicles such as ordinary excipients, lubricants, binders, disintegrants, wetting agents, plasticizers, and coating agents can be used for oral preparations.
  • Oral solutions may be in the form of aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs, etc., or provided as dry syrups prepared with water or other suitable solvent prior to use.
  • the liquid preparation may contain conventional additives such as suspending agents, fragrances, diluents or emulsifiers.
  • Suppositories are based on suitable substances such as cacao butter, lauric fat, macrogol, glycerogelatin, witepsol, sodium stearate or mixtures thereof, and emulsifiers, suspending agents, preservatives, etc. as necessary Can be added.
  • Injections include aqueous or injectable distilled water, physiological saline, 5% glucose solution, propylene glycol and other solubilizers or solubilizers, pH adjusters, isotonic agents, Pharmaceutical ingredients such as stabilizers are used.
  • an organic amine salt or quaternary ammonium salt for use as a medicine or “organic amine It can also be expressed as a “treatment method using a salt or a quaternary ammonium salt”.
  • the medicament is a thrombopoietin receptor activator
  • the present invention provides “organic amine salts or quaternary ammonium salts for use as thrombopoietin receptor activators” or “thrombopoietin acceptance using organic amine salts or quaternary ammonium salts”. It can also be expressed as “a method of treatment by body activation”.
  • the present invention is directed to "treatment with platelet augmentation using an organic amine salt or quaternary ammonium salt” or "organic amine salt or quaternary ammonium salt for use as a platelet-increasing agent”. It can also be expressed as “method”.
  • the medicament is a therapeutic agent for thrombocytopenia
  • the present invention provides “an organic amine salt or quaternary ammonium salt for use as a therapeutic agent for thrombocytopenia” or “thrombocytopenia using an organic amine salt or quaternary ammonium salt”. It can also be expressed as “a method of treatment”.
  • the dosage is determined depending on the age, condition, symptoms, etc. of the patient. In general, in the case of an adult, about 0.1 to 1000 mg / human / day for oral administration or rectal administration It is about 0.05 mg to 500 mg / human / day for injections. These numerical values are merely examples, and the dosage is appropriately determined according to the age, condition, symptoms, etc. of the patient.
  • the use of a compound having thrombopoietin receptor affinity and agonist activity causes pathological conditions.
  • Improvement that is, the prevention, treatment, and improvement of diseases for which the thrombopoietin receptor activation action is effective can be mentioned.
  • Such specific diseases include blood diseases accompanied by abnormal platelet counts. More specifically, it is useful for the treatment and prevention of diseases of mammals including humans caused by abnormal hematopoiesis caused by megakaryocytes, particularly diseases associated with thrombocytopenia.
  • Such diseases include, for example, thrombocytopenia associated with cancer chemotherapy and / or cancer radiotherapy, thrombocytopenia associated with antiviral therapy such as hepatitis C, thrombocytopenia due to bone marrow transplantation, surgery, and severe infection, or the gastrointestinal tract. Although bleeding etc. can be raised, it is not limited to these.
  • Representative diseases associated with thrombocytopenia such as aplastic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, myelodysplastic syndrome, liver disease, HIV infection, thrombopoietin deficiency, and the like are also subject to the pharmaceutical application of the present invention.
  • the present invention can also be used as a peripheral blood stem cell release promoter, a megakaryocyte leukemia cell differentiation inducer, a platelet donor platelet increasing agent, and the like.
  • it may be used for angiogenesis therapy or to prevent or treat arteriosclerosis, myocardial infarction, unstable angina, peripheral arterial occlusion, etc. by differentiation and proliferation of vascular endothelium and endothelial progenitor cells.
  • arteriosclerosis myocardial infarction
  • unstable angina unstable angina
  • peripheral arterial occlusion etc.
  • it is not limited to these.
  • LC liquid chromatography
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • MS mass spectral analysis
  • LC / MS liquid chromatography-mass spectrometry
  • LC / MS / MS liquid chromatography-tandem mass spectrometry
  • TG thermogravimetric analysis
  • Cmax is the maximum plasma concentration
  • Tmax is the time to reach the maximum plasma concentration
  • AUC is the area under the plasma concentration time curve. The instrumental analysis was performed using the following apparatus conditions. 1 H-NMR was measured at 300 MHz. TG was measured with TG8120 (manufactured by Rigaku Corporation).
  • Seed crystals (approximately 10 mg) were added and allowed to stir at room temperature for 15 hours. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with acetonitrile, and dried under reduced pressure to obtain 10.05 g (82.3% yield) of the desired product.
  • Test example 1 Oral absorption test in dogs 3- ⁇ [(((2E) -2- ⁇ 1- [5- (4-t-butylphenyl) -4-hydroxy-3-thienyl] ethylidene ⁇ hydrazino) carbonothioyl] amino ⁇ benzoic acid
  • the acid free form (compound A), potassium salt and organic amine salt (ethanolamine salt, tromethamine salt) and quaternary ammonium salt (choline salt) were orally administered in a dose of 360 mg per head using a capsule in a beagle dog. Administered. Blood samples were collected at 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 and 24 hours after administration to obtain plasma samples. Measurement of their dog plasma concentration was performed using LC / MS / MS.
  • FIG. 1 shows changes in plasma concentrations after compound A, potassium salt and various organic amine salts or quaternary ammonium salts were orally administered to dogs at 360 mg per head.
  • the potassium salt when compared with the area under the plasma concentration time curve, the potassium salt was 6.3 times that of Compound A, whereas the organic amine salt or quaternary ammonium salt was further 2.9-4. 4 times, a significant improvement of 18.4 to 27.6 times that of Compound A was observed.
  • the organic amine salt or quaternary ammonium salt especially choline salt, ethanolamine salt, tromethamine salt
  • this is an unexpected effect and is considered to be data indicating the usefulness of the present invention.
  • an increase in related substances is an indicator of the stability of the compound.
  • Change in weight (%); The sample weight before and after the treatment of each sample was measured, and the increase rate was calculated as a percentage (%) from the weight difference.
  • the magnitude of the weight change before and after treatment is an indicator of the stability of the compound.
  • TG weight loss change (%); About 5 mg of each sample before and after treatment was weighed and packed in an aluminum pan, and TG measurement was performed under open conditions, and the weight loss rate of each sample at TG was calculated as a percentage (%). The measurement conditions are shown below.
  • Test example 2 Thermal stability test of 3- ⁇ [(((2E) -2- ⁇ 1- [5- (4-t-butylphenyl) -4-hydroxy-3-thienyl] ethylidene ⁇ hydrazino) carbonothioyl] amino ⁇ benzoic acid
  • the thermal stability of ethanolamine salt (1), tromethamine salt (2), choline salt (3) and potassium salt (4) was evaluated as follows. (Processing conditions) The sample was placed in a brown glass container, covered, and allowed to stand for 2 weeks at 60 ° C / humidity. Samples were removed after 2 weeks and the increase in related substances (%) was evaluated. The results are shown in Table 2.
  • Test example 3 Humidity Stabilization Test 3- ⁇ [(((2E) -2- ⁇ 1- [5- (4-tert-Butylphenyl) -4-hydroxy-3-thienyl] ethylidene ⁇ hydrazino) carbonothioyl] amino ⁇ benzoic acid
  • the humidity stability of ethanolamine salt (1), tromethamine salt (2), choline salt (3) and potassium salt (4) was evaluated as follows. (Processing conditions) About 1 g of the sample was put in a transparent glass container and left open for 2 weeks under conditions of 25 ° C./90% RH (relative humidity). Samples were removed after 2 weeks and evaluated for related substance increase (%), weight change (%) and TG weight loss change (%).
  • Test example 4 Photostability test 3- ⁇ [(((2E) -2- ⁇ 1- [5- (4-t-butylphenyl) -4-hydroxy-3-thienyl] ethylidene ⁇ hydrazino) carbonothioyl] amino ⁇ benzoic acid
  • the photostability of ethanolamine salt (1), tromethamine salt (2), choline salt (3) and potassium salt (4) was evaluated as follows. (Processing conditions) About 1 g of sample is put in a transparent glass container, and the light is 200 W (watts) ⁇ hr ⁇ m 2 at 25 ° C / 60% RH (relative humidity) with a light stability tester. Exposure for 57 hours.
  • Formulation Example 1 A granule containing the following ingredients is produced.
  • Component Compound represented by formula (I) 10 mg Lactose 700mg Corn starch 274mg HPC-L 16mg 1000mg
  • the compound of formula (I) and lactose are passed through a 60 mesh sieve. Pass corn starch through a 120 mesh sieve. These are mixed in a V-type mixer. Add low-viscosity hydroxypropylcellulose (HPC-L) aqueous solution to the mixed powder, knead and granulate (extruded granulation pore size 0.5-1mm), then dry.
  • the obtained dried granules are sieved with a vibrating sieve (12/60 mesh) to obtain granules.
  • HPC-L low-viscosity hydroxypropylcellulose
  • Formulation Example 2 A powder for capsule filling containing the following components is produced.
  • Component Compound represented by formula (I) 10 mg Lactose 79mg Corn starch 10mg Magnesium stearate 1mg 100mg
  • the compound of formula (I) and lactose are passed through a 60 mesh sieve. Pass corn starch through a 120 mesh sieve. These and magnesium stearate are mixed in a V-type mixer. Fill 10 mg powder into a No. 5 hard gelatin capsule.
  • Formulation Example 3 A capsule filling granule containing the following ingredients is produced.
  • Component Compound represented by formula (I) 15 mg Lactose 90mg Corn starch 42mg HPC-L 3mg 150mg
  • the compound of formula (I) and lactose are passed through a 60 mesh sieve. Pass corn starch through a 120 mesh sieve. These are mixed in a V-type mixer.
  • a low-viscosity hydroxypropylcellulose (HPC-L) aqueous solution is added to the mixed powder, kneaded, granulated, and dried.
  • the obtained dried granule is sieved with a vibrating screen (12/60 mesh) and the size is adjusted, and 150 mg of the dried granule is filled into a No. 4 hard gelatin capsule.
  • HPC-L low-viscosity hydroxypropylcellulose
  • Formulation Example 4 A tablet containing the following ingredients is produced.
  • the compound represented by the formula (I), lactose, microcrystalline cellulose and CMC-Na (carboxymethylcellulose sodium salt) are passed through a 60 mesh sieve and mixed. Magnesium stearate is added to the mixed powder to obtain a mixed powder for preparation. The mixed powder is directly hit to obtain a 150 mg tablet.
  • Formulation Example 5 The preparation for intravenous injection is produced as follows. Compound represented by formula (I) 100 mg 1000ml saturated fatty acid glyceride The solution of the above components is usually administered intravenously to the patient at a rate of 1 ml per minute.
  • the organic amine salt or quaternary ammonium salt of the present invention is useful as an active ingredient of a medicine such as a thrombopoietin receptor activator or a platelet increasing agent. It should be noted that the entire contents of the specification, claims, abstract and drawings of Japanese Patent Application No. 2010-246632 filed on November 2, 2010 are cited herein as disclosure of the specification of the present invention. Incorporated.

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Abstract

下記式で表される３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸の、新規な有機アミン塩または四級アンモニウム塩を提供することを目的とする。該有機アミン塩または四級アンモニウム塩は、体内動態特性や安定性に優れ、医薬として有用な性質を有する。

Description

アミノ安息香酸誘導体の有機アミン塩及びその製造方法
　本発明は、新規なトロンボポエチンレセプター活性化剤３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸の有機アミン塩に関する。本発明化合物は、特に血小板数の異常を伴う疾患の治療剤や血小板増多剤として有用である。
　３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸（以下、化合物Ａと呼ぶ）は、トロンボポエチンレセプター活性化剤として有用である。化合物Ａはその互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物とともに国際公開第０４／１０８６８３号パンフレット（特許文献１）や特表２００６－５２７１８７（特許文献２）に一般式に含まれる形で開示されている。また化合物Ａは、米国公開公報ＵＳ２００６０９４６９４（特許文献３）では特定の化合物として開示されている。しかしながら、化合物Ａの塩については、医薬的に許容される塩としてアルカリ金属塩などの例示はあるものの、具体的な塩の実施例はない。
国際公開第０４／１０８６８３号パンフレット 特表２００６－５２７１８７ 米国公開公報ＵＳ２００６０９４６９４
　本発明の目的は、３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸の遊離体やアルカリ金属塩に比べて、体内動態特性や安定性の向上した、医薬の有効成分として有用な性質をもつ新規な塩及びそれらの塩を有効成分とする医薬を提供することである。本発明のその他の目的は前述の新規な塩の製造方法を提供することである。
　本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、新規な３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸の有機アミン塩または四級アンモニウム塩、当該有機アミン塩または四級アンモニウム塩を有効成分とする医薬及び当該有機アミン塩または四級アンモニウム塩の製造方法を見出した。驚くべきことに、これらの有機アミン塩または四級アンモニウム塩は治療剤として用いる場合に有用な利点を有する。即ちこれらの有機アミン塩または四級アンモニウム塩は、その遊離体やアルカリ金属塩に比較し著しく体内動態特性及び／又は安定性の向上が見られた。
　すなわち本発明は以下を特徴とするものである。
（１）
　３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸の有機アミン塩または四級アンモニウム塩。
（２）
　有機アミンまたは四級アンモニウム塩が、水酸基を有する有機アミンまたは四級アンモニウム塩である、（１）に記載の有機アミン塩または四級アンモニウム塩。
（３）
　水酸基を有する有機アミンまたは四級アンモニウム塩が、エタノールアミン、トロメタミン又はコリンである、（２）に記載の有機アミン塩または四級アンモニウム塩。
（４）
　３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸のエタノールアミン塩。
（５）
　３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸のトロメタミン塩。
（６）
　３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸のコリン塩。
（７）
　（１）乃至（６）の何れかに記載の有機アミン塩または四級アンモニウム塩を有効成分とする医薬。
（８）
　医薬がトロンボポエチン受容体活性化剤である、（７）に記載の医薬。
（９）
　医薬が血小板増多剤である、（７）に記載の医薬。
（１０）
　３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸と、有機アミンまたは四級アンモニウム塩とを、溶媒中で反応させることを特徴とする３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸の有機アミン塩または四級アンモニウム塩の製造方法。
（１１）
　０～７０℃で反応させ、生成した有機アミン塩または四級アンモニウム塩を結晶化させる、（１０）に記載の製造方法。
（１２）
　有機アミンまたは四級アンモニウム塩が、エタノールアミン、トロメタミン又はコリンである、（１０）又は（１１）に記載の製造方法。
（１３）
　有機アミンがエタノールアミンであり、溶媒がアセトニトリルである、（１０）又は（１１）に記載の製造方法。
（１４）
　有機アミンがトロメタミンであり、溶媒がテトラヒドロフランであり、有機アミン塩生成後溶媒にアセトニトリルを添加して結晶化させる、（１０）又は（１１）に記載の製造方法。
（１５）
　有機アミンがトロメタミンであり、溶媒がアセトンと水との混合溶媒であり、有機アミン塩生成後溶媒を１－プロパノールに置換して結晶化させる、（１０）又は（１１）に記載の製造方法。
（１６）
　有機アミンまたは四級アンモニウム塩がコリンであり、溶媒がアセトニトリルである、（１０）又は（１１）に記載の製造方法。
　本発明の有機アミン塩は、体内動態特性及び／又は安定性に優れ、トロンボポエチンレセプター活性化剤や血小板増多剤などの医薬の有効成分として有用な性質をもつ。
図１は、実施例のイヌ経口吸収性試験の結果を示すグラフであり、化合物Ａ（Free Acid）、化合物Ａのカリウム塩（Potassium Salt）、化合物Ａのコリン塩（Choline Salt）、化合物Ａのエタノールアミン塩（Ethanolamine Salt）及び化合物Ａのトロメタミン塩（Tromethamine Salt）を投与した後の経過時間に対するそれぞれの血漿中濃度推移を示す。
　本発明中、「ｔ」はターシャリーを意味する。
　まず本発明における化合物Ａについて説明する。
　化合物Ａとは、３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸を意味する。化合物Ａの構造式は以下の式（ＩＩ）で示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 　化合物Ａは、その幾何異性体又はそれらの互変異性体も含む。また、化合物Ａはその幾何異性体、互変異性体同士が任意の割合で含まれる混合物も含む。
　また、化合物Ａは、３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸（Ｅ体）、及びその幾何異性体である３－｛［（（２Ｚ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸（Ｚ体）を含むが、本発明においては、Ｅ体が好ましい。
　次に本発明における有機アミンについて説明する。
　本発明における有機アミンとは、アンモニアの水素原子を炭化水素基で1つ以上置換した化合物を言う。
　本発明の有機アミンは、置換基を有していても良い炭化水素基１つで置換された１級アミン、同じく２つで置換された２級アミン、及び３つで置換された３級アミンを含む。
　なお、四級アンモニウム塩は、化合物Ａと塩を形成する前は、別のカウンターアニオンと塩を形成しており、化合物Ａと塩を形成する際には、所謂カウンターアニオン交換により塩を形成する。
　さらに本発明の有機アミン塩及び四級アンモニウム塩の特徴について説明する。
　本発明における有機アミン塩及び四級アンモニウム塩は、イオンを表示する化学式で記載すると以下の式（Ｉ）で示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 　ここでＡ－とは、化合物Ａから水素イオンをｎ個（ｎは０より大きく４以下を意味する。）除いたｎ価の有機アニオンを意味し、好ましくは、ｎが１又は２である下記式（ＩＩＩ）で表される有機アニオンなどが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　特に好ましくは、ｎが１である下記式（ＩＶ）で表される有機アニオンが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　さらに特に好ましくは、下記式（Ｖ）で表される有機アニオンが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　式（Ｉ）中、Ｂとは、ｎ個のアミノ基を有する一級、二級若しくは三級有機アミン又は、ｎ価の四級アンモニウム塩を意味し、同一若しくは異なっていてもよい有機アミン又は四級アンモニウム塩の組み合わせでもよい。好ましい具体例としては、水酸基を有する有機アミン及び水酸基を有する四級アンモニウム塩が挙げられ、特に好ましい具体例としては、ジオラミン、メグルミン、エタノールアミン、トロメタミン、コリンなどが挙げられ、さらに特に好ましい具体例としては、エタノールアミン、トロメタミン、カチオン部がコリンである四級アンモニウム塩が挙げられる。
　Ｂ＋とは、ｎ個のアミノ基に水素イオンをそれぞれ１個加えた有機アンモニウムカチオンを意味するか、若しくはｎ価の四級アンモニウム塩のカチオン部を意味し、同一若しくは異なっていてもよい有機アンモニウムカチオン又は四級アンモニウム塩のカチオン部の組み合わせにより、ｎ価のカチオンになっていてもよく、好ましい具体例としては、水酸基を有する有機アンモニウムカチオン及び水酸基を有する四級アンモニウム塩のカチオン部などが挙げられる。特に好ましい具体例としては、ｎが１である下記式（ＶＩ）で表される有機アンモニウムカチオンなどが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　さらに特に好ましい具体例としては、下記式（ＶＩＩ）で表される有機アンモニウムカチオンが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　本発明の有機アミン塩または四級アンモニウム塩の概念には、当該有機アミン塩または四級アンモニウム塩の溶媒和物も含まれる。溶媒和物を形成する溶媒としては、有機アミン塩または四級アンモニウム塩の製造過程で用いられる溶媒や製造後に付着する溶媒が考えられる。溶媒和物を形成する溶媒の具体例としては、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒、メタノールなどのアルコール系溶媒、及び水が挙げられる。溶媒和物を形成する可能性が高い溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、１－プロパノール及び水が挙げられる。
　本製造法で用いる溶媒は、反応を阻害するもので無ければ特に限定されないが、水溶性溶媒、酢酸エステル又は水が望ましい。より望ましくはアセトニトリル、アセトン、アセトンと水との混合溶媒、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸エチルであり、さらに望ましくはアセトニトリル、アセトンと水の混合溶媒、テトラヒドロフラン又は１－プロパノールである。
　なお水溶性溶媒とは、水と任意の割合で溶解する溶媒をいう。
　本製造法において、有機アミンまたは四級アンモニウム塩は、溶媒に溶解させずにそのまま反応系中に加えても、有機アミンまたは四級アンモニウム塩の溶液として系中に加えてもよいが、工業的製造法としては取り扱いの容易さから有機アミンまたは四級アンモニウム塩の溶液で加えることが望ましい。有機アミンまたは四級アンモニウム塩の溶液の溶媒としては、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール又は水が望ましく、より望ましくはメタノール又は水である。反応系中に加える順番は、化合物Ａの溶液に有機アミンまたは四級アンモニウム塩を加えても、有機アミンまたは四級アンモニウム塩の溶液に化合物Ａを加えても良いが、化合物Ａの溶液に有機アミンまたは四級アンモニウム塩を加えることが望ましい。
　本製造法においては、工業的製造法の取り扱いを容易にするため、また望む性質をもつ生成物を再現性よく得るためにも、生じる塩は結晶化して取り出すことが望ましい。
　結晶化の際には、貧溶媒を用いても良い。かかる貧溶媒としては酢酸エチル、アセトニトリル、１－プロパノール又は２－プロパノールが望ましく、さらに望ましくはアセトニトリル、１－プロパノール又は２－プロパノールである。貧溶媒を加える際は、少量ずつ徐々に加えることが望ましい。化合物Ａと有機アミンまたは四級アンモニウム塩に対して良溶媒であり、生成物である有機アミン塩または四級アンモニウム塩に対して貧溶媒である溶媒を使用して反応を行うことにより、生成物の形成とその結晶化を同時に行って生成物の結晶を得ることもできる。
　結晶化の際には、必要に応じて種晶を加えても良い。かかる種晶は、目的とする化合物を含む溶液の入った容器の内壁をスパーテルでこするなど、当業者に良く知られた方法で取得可能である。
　具体的には、例えば、有機アミンまたは四級アンモニウム塩がエタノールアミン又はコリンである場合、溶媒としてアセトニトリルを使用することにより、化合物Ａのエタノールアミン塩又はコリン塩の結晶を製造することができる。有機アミンがトロメタミンである場合は、溶媒としてテトラヒドロフランを使用し、化合物Ａのトロメタミン塩が生成した後テトラヒドロフラン溶媒にアセトニトリルを添加して結晶化させることができ、また、溶媒としてアセトンと水との混合溶媒を使用し、化合物Ａのトロメタミン塩が生成した後上記混合溶媒を１－プロパノールに置換して結晶化させることができる。
　化合物Ａと有機アミンまたは四級アンモニウム塩が反応する際の反応溶液・懸濁液の温度は、反応が進行する温度であれば溶媒の凝固点から沸点の間で実施できる。望ましくは、内温－７８℃から８０℃であり、さらに望ましくは内温０℃から７０℃であり、さらに望ましくは、内温１０℃から６０℃である。また、有機アミン塩または四級アンモニウム塩を晶析させる際の溶液・懸濁液の温度は、晶析が進行する温度であれば溶媒の凝固点から沸点の間で実施できる。望ましくは、内温－７８℃から５０℃であり、さらに望ましくは内温－１０℃から４０℃であり、さらに望ましくは、内温０℃から３０℃である。
　化合物Ａと有機アミンまたは四級アンモニウム塩が反応する際の反応時間は、分解反応が起こらない限りの時間であれば実施できるが、望ましくは１分から５時間であり、さらに望ましくは１分から３時間である。また、有機アミン塩または四級アンモニウム塩を晶析させる撹拌時間としては、分解が起こらず晶析が進行する限りの時間であれば実施できるが、望ましくは１時間から４８時間であり、さらに望ましくは２時間から２４時間である。
　本製造法においては、原料の化合物Ａとして、化合物Ａの溶媒和物を用いても良い。かかる溶媒和物の具体例としてはメタノール和物、２－プロパノール和物、２－ブタノール和物などが挙げられる。
　本発明の医薬の形態の具体例としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤若しくはシロップ剤などの経口投与剤、直腸投与剤、経皮吸収剤又は注射剤が挙げられる。
　本発明の医薬は他の治療剤と併用しても良く、また混合剤として投与しても良い。
　本発明の医薬は、化合物Ａの有機アミン塩または四級アンモニウム塩を有効成分とする。
　本発明の医薬は、化合物Ａの有機アミン塩または四級アンモニウム塩のみで構成されても良い。しかし、本発明の医薬は、医薬として適切な性質を付与するため、化合物Ａの有機アミン塩または四級アンモニウム塩を有効成分とし、さらにその他の成分を加えた組成物とすることが好ましい。
　それらの組成物は、治療用に許容しうるビヒクルを加え、常法により製造することができる。すなわち、経口剤には通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、可塑剤、コーティング剤などのビヒクルを使用することができる。経口用液剤は、水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシルなどの形態であってもよく、あるいは使用前に水又はほかの適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤あるいは乳化剤のような通常の添加剤を含むことができる。直腸内投与する場合は坐剤として投与することができる。坐剤はカカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウム又はそれらの混合物など、適当な物質を基剤として、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤などを加えることができる。注射剤は、水性あるいは用時溶解型剤形を構成しうる注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリコールなどの溶解剤ないし溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤などの製剤成分が使用される。
　本発明の「有機アミン塩または四級アンモニウム塩を有効成分とする医薬」の概念を別の表現で表す場合、「医薬としての使用のための有機アミン塩または四級アンモニウム塩」又は「有機アミン塩または四級アンモニウム塩を用いる治療方法」と表現することもできる。
　医薬がトロンボポエチン受容体活性化剤の場合は、本発明は「トロンボポエチン受容体活性剤としての使用のための有機アミン塩または四級アンモニウム塩」又は「有機アミン塩または四級アンモニウム塩を用いるトロンボポエチン受容体活性化による治療の方法」と表現することもできる。
　医薬が血小板増多剤の場合は、本発明は「血小板増多剤としての使用のための有機アミン塩または四級アンモニウム塩」または「有機アミン塩または四級アンモニウム塩を用いる血小板増多による治療方法」と表現することもできる。
　医薬が血小板減少症治療剤の場合は、本発明は「血小板減少症治療剤としての使用のための有機アミン塩または四級アンモニウム塩」または「有機アミン塩または四級アンモニウム塩を用いる血小板減少症の治療方法」と表現することもできる。
　本発明の医薬をヒトに投与する場合は、その投与量を患者の年齢、状態、症状等により決定するが通常成人の場合、経口剤あるいは直腸内投与では０．１～１０００ｍｇ/ヒト/日程度、注射剤で０．０５ｍｇ～５００ｍｇ/ヒト/日程度である。これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の年齢、状態、症状等にあわせて適宜決定されるものである。
　本発明の有機アミン塩または四級アンモニウム塩又は当該有機アミン塩または四級アンモニウム塩を有効成分とする医薬を使用する場面としては、トロンボポエチンレセプター親和性及びアゴニスト活性を有する化合物を使用することにより病態の改善が期待できる、すなわちトロンボポエチンレセプター活性化作用が有効な疾患の予防、治療、改善が期待できる場面が挙げられる。そのような具体的な疾患としては、血小板数の異常を伴う血液疾患が挙げられる。より詳細には巨核球による造血過程の異常に起因するヒトを含む哺乳類の疾患、とりわけ血小板減少を伴う疾患の治療や予防に有用である。このような疾患としては例えば、癌化学療法及び又は癌放射線療法に伴う血小板減少、C型肝炎等の抗ウイルス療法に伴う血小板減少、骨髄移植、手術、及び重症感染症による血小板減少、あるいは消化管出血等をあげることができるが、これらに限定されることはない。血小板減少を伴う代表的な疾患である再生不良性貧血や特発性血小板減少性紫斑病、骨髄異形成症候群、肝疾患、HIV感染症、トロンボポエチン欠損症なども本発明の医薬適用対象である。また、本発明は末梢血幹細胞放出促進剤、巨核球性白血病細胞の分化誘導剤、血小板ドナーの血小板増多剤などとして使用することもできる。またこの他、血管内皮及び内皮前駆細胞の分化増殖により、血管新生療法に用いたり、動脈硬化症、心筋梗塞、不安定狭心症、末梢動脈閉塞症などを予防・治療したりする場面が想定されるが、これらに限定されることはない。
　以下に合成例、試験例、製剤例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
　なお実施例中、ＬＣは液体クロマトグラフィー、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー、ＭＳは質量スペクトル分析、ＬＣ／ＭＳは液体クロマトグラフィー-質量分析、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳは、液体クロマトグラフィー-タンデム型質量分析、ＴＧは熱重量分析、Ｃｍａｘは最高血漿中濃度、Ｔｍａｘは最高血漿中濃度到達時間、ＡＵＣは血漿中濃度時間曲線下面積を示す。
　尚、機器分析はそれぞれ以下の装置条件を用いて行った。
1H-NMRは300MHzで測定した。
ＴＧは、ＴＧ８１２０（リガク社製）で測定した。
参考合成例１
　３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸
　３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸は、米国公開公報ＵＳ２００６０９４６９４記載の方法により合成した。
参考合成例２
　３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸カリウム塩
　３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸カリウム塩は、米国公開公報ＵＳ２００６０９４６９４に記載の方法により合成した。
合成例　１
３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸エタノールアミン塩
　３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸（10.25 g, 21.92 mmol）のアセトニトリル懸濁液（218 mL）に、エタノールアミン（1.47 g, 24.07 mmol）のメタノール溶液（24.0 mL）を加えて、室温で２時間５０分撹拌させた。生じた析出物をろ取し、アセトニトリルで洗浄、減圧下乾燥することで、目的物10.88 g（94%収率）を得た。
形状：淡黄色固体
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.84 (2H, t, J=5.0Hz), 3.56 (2H, t, J=5.0Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.0&7.5Hz), 7.40 (2H, d, J=8.5Hz), 7.46 (1H, d, J=7.5Hz), 7.62 (1H, s), 7.73 (2H, d, J=8.5Hz), 7.91 (1H, d, J=8.0Hz), 8.50 (1H, s)
合成例　２
３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸トロメタミン塩
　３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸（9.4 g, 20.1 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（100 mL）にトロメタミン（2.7 g, 22.3 mmol）水溶液（20 mL）を加え、続いてアセトニトリル（400 mL）を加え、室温で１日撹拌させた。生じた析出物をろ取し、減圧下乾燥することで、目的物11.3 g（95%収率）を得た。
形状：白色～淡黄緑色固体
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (9H, s), 2.38 (3H, s), 3.45 (6H, s), 7.29 (1H, dd, J=8.0&7.5Hz), 7.40 (2H, d, J=8.5Hz), 7.47 (1H, d, J=7.5Hz), 7.64 (1H, s), 7.72 (2H, d, J=8.5Hz), 7.89 (1H, d, J=8.0Hz), 8.51 (1H, s)
合成例３
３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸トロメタミン塩
　３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸（4.7 g, 10.0 mmol）のアセトン（130 mL）と水（5.2 mL）の混合溶液にトロメタミン（1.27 g, 10.5 mmol）水溶液（4.7 mL）を加え、５０℃にて３０分攪拌させた。溶媒を１－プロパノールに置換させ、生じた析出物をろ取し、減圧下乾燥することで、目的物5.14 g（91%収率）を得た。
形状：淡黄色固体
合成例４
３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸コリン塩
　３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸（9.40 g, 20.11 mmol）のアセトニトリル懸濁液（300 mL）に、コリンの3.5 Mメタノール溶液（6.11 mL, 21.39 mmol）を加え、室温で４０分撹拌させた。種晶（およそ10 mg）を投入し、室温で１５時間撹拌させた。生じた析出物をろ取し、アセトニトリルで洗浄、減圧下乾燥することで、目的物10.05 g（82.3%収率）を得た。
形状：淡黄色固体
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (9H, s), 2.39 (3H, s), 3.10 (9H, s), 3.37-3.40 (2H, m), 3.80-3.85 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J=8.1&7.5Hz), 7.38-7.41 (3H, m), 7.55 (1H, s), 7.74 (2H, d, J=8.4Hz), 7.92 (1H, d, J=8.1Hz), 8.61 (1H, s)
試験例　１
イヌ経口吸収性試験
　３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸の遊離体（化合物Ａ）、カリウム塩及び有機アミン塩（エタノールアミン塩、トロメタミン塩）並びに四級アンモニウム塩（コリン塩）を、ビーグルイヌにカプセルを用いて１頭当たり３６０ｍｇの投与量で経口投与した。投与後0.5, 1, 2, 4, 6, 8及び24時間に採血を行い、血漿サンプルを得た。それらのイヌ血漿中濃度の測定は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて実施した。得られた血漿中濃度を用いて、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）及び血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。図１に化合物Ａ、カリウム塩及び各種有機アミン塩または四級アンモニウム塩を１頭当たり３６０ｍｇでイヌに経口投与した後の血漿中濃度推移を示す。
　なお図１中で、化合物Ａは＊（Free Acid）で、カリウム塩は◆（Potassium Salt）で、コリン塩は□（Choline Salt）で、エタノールアミンは▲（Ethanolamine Salt）で、そしてトロメタミン塩は○（Tromethamine Salt）で表される。
　本発明の有機アミン塩または四級アンモニウム塩は、化合物Ａや国際公開第０４／１０８６８３号パンフレットに例示のあるカリウム塩に比較し著しく体内動態特性の向上が見られた。すなわち、最大血漿中濃度で比較すると、カリウム塩は化合物Ａの７．２倍であったのに対し、有機アミン塩または四級アンモニウム塩は、カリウム塩のさらに１．７乃至２．２倍であり、化合物Ａの１２．０倍乃至１５．７倍という明らかな向上が見られた。また、血漿中濃度時間曲線下面積で比較すると、カリウム塩は化合物Ａの６．３倍であったのに対し、有機アミン塩または四級アンモニウム塩は、カリウム塩のさらに２．９乃至４．４倍であり、化合物Ａの１８．４乃至２７．６倍という著しい向上が見られた。上述のように、カリウム塩に対し、有機アミン塩または四級アンモニウム塩（とりわけ、コリン塩、エタノールアミン塩、トロメタミン塩）において、このような体内動態特性の著しい向上がみられることは、当業者であっても予想できない効果であり、本発明の有用性を示すデータであると考える。
　以下の試験例２～４で、３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸の、それぞれエタノールアミン塩（１）、トロメタミン塩（２）、コリン塩（３）及びカリウム塩（４）の温度、湿度、光に対する安定性を評価した。なお評価方法は、以下に示す類縁物質増加（％）の他、重量変化（％）及びＴＧ減量変化（％）を適宜選択して評価した。
類縁物質増加（％）；
　処理前及び処理後の各試料を以下の条件の高速液体クロマトグラフィーで測定し、各資料の類縁物質の面積百分率（%）の総和を算出した。
カラム：L-column ODS（（財）化学物質評価研究機構　内径４.６ｍｍ，長さ２５０ｍｍ）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長；２５４ｎｍ）
カラム温度：４０℃
流量：１.０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ
移動相：（ａ）0.01M　ギ酸アンモニウム緩衝液（pH3.0）
　　　 （ｂ）アセトニトリル
上記（ａ）（ｂ）液を用い、グラジェントによる測定を行った。
　類縁物質の初期値からの増加は、化合物が分解した可能性を示唆する。そのため、類縁物質増加は化合物の安定性の指標となる。
重量変化（%）；
　各試料の処理前後の試料重量を測定し、重量差より増加率を百分率（％）で算出した。処理前後での重量変化の大きさは化合物の安定性の指標となる。
TG減量変化（％）；
　処理前及び処理後の各試料を約5ｍｇ量り、アルミパンにつめ、開放条件でTG測定し、各試料のＴＧでの減量率を百分率（％）で算出した。測定条件を以下に示す。
　測定条件；
　　装置：ＴＧ８１２０（リガク社製）
　　測定範囲：室温～105℃
　　昇温速度：5℃／分
　　雰囲気：空気 50mL／分
　ＴＧ減量の初期値からの増加は、吸湿や化合物分解などの可能性を示唆する。そのため、ＴＧ減量変化の大きさは化合物の安定性の指標となる。
なお、各サンプルのＴＧ減量及び類縁物質の初期値を表１に示す。
（表１）
──────────────────────────────────
　　　　　　　　（１）　　　　　（２）　　　　（３）　　　　（４）
──────────────────────────────────
類縁物質（％）　０．３４　　　０．０７　　　０．３４　　　１．８６
ＴＧ減量（％）　０．６４　　　０．１１　　　１．１９　　　３．１８
──────────────────────────────────
　試験例２
熱安定試験
　３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸の、それぞれエタノールアミン塩（１）、トロメタミン塩（２）、コリン塩（３）及びカリウム塩（４）の熱安定性を以下の通りに評価した。
（処理条件）
　試料を褐色ガラス製容器に入れ、蓋をして、60℃／湿度なりゆきの条件下で2週間放置した。２週間後に試料を取り出し、類縁物質増加（％）を評価した。
結果を表２に示す。
（表２）
──────────────────────────────────
　　　　　　　　（１）　　　　（２）　　　　（３）　　　　（４）
──────────────────────────────────
類縁物質増加　　０．１６　　－０．０１　　－０．０１　　　２．４６
──────────────────────────────────
　本発明有機アミン塩または四級アンモニウム塩は、本熱安定性試験条件下での類縁物質の増加がカリウム塩に比べ格段に低く、顕著な安定性を示した。
　試験例３
湿度安定試験
　３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸の、それぞれエタノールアミン塩（１）、トロメタミン塩（２）、コリン塩（３）及びカリウム塩（４）の湿度安定性を以下の通りに評価した。
（処理条件）
　試料約１ｇを透明なガラス製容器に入れ、開放のまま、25℃／90％ＲＨ（相対湿度）の条件下で2週間放置した。２週間後に試料を取り出し、類縁物質増加（％）、重量変化（％）及びＴＧ減量変化（％）を評価した。
結果を表３に示す。
（表３）
──────────────────────────────────
　　　　　　　　（１）　　　　（２）　　　　（３）　　　　（４）
──────────────────────────────────
類縁物質増加　　０．０４　　－０．０３　　－０．０１　　　　０．３９
重量変化　　　　０．２９　　　０．００　　　０．１０　　　２３．２２
ＴＧ減量変化　－０．２６　　－０．１３　　　０．６６　　　　７．８６
──────────────────────────────────
　本発明有機アミン塩または四級アンモニウム塩は、本湿度安定性試験条件下での類縁物質増加、重量変化及びＴＧ減量変化がカリウム塩に比べ格段に低く、顕著な安定性を示した。これは、カリウム塩に対し、本発明の有機アミン塩または四級アンモニウム塩が非常に有用であることを示すデータである。
　試験例４
光安定試験
　３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸の、それぞれエタノールアミン塩（１）、トロメタミン塩（２）、コリン塩（３）及びカリウム塩（４）の光安定性を以下の通りに評価した。
（処理条件）
　試料約１ｇを透明なガラス製容器に入れ、開放のまま、25℃／60％ＲＨ（相対湿度）の条件下で、光安定性試験装置にて200W（ワット）・ｈｒ・ｍ２の光を５７時間露光した。２週間後に試料を取り出し、類縁物質増加（％）、重量変化（％）及びＴＧ減量変化（％）を評価した。
結果を表４に示す。
（表４）
──────────────────────────────────
　　　　　　　　（１）　　　　（２）　　　　（３）　　　　（４）
──────────────────────────────────
類縁物質増加　－０．０１　　　０．０１　　　０．００　　　０．２７
重量変化　　　　０．２３　　　０．０１　　　０．１７　　　９．３６
ＴＧ減量変化　－０．２５　　－０．１３　　　０．５８　　　３．１６
──────────────────────────────────
　本発明有機アミン塩または四級アンモニウム塩は、本光安定性試験条件下での類縁物質増加、重量変化及びＴＧ減量変化がカリウム塩に比べ格段に低く、顕著な安定性を示した。
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分　式（Ｉ）で表される化合物　　　　　　　　１０ｍｇ
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　７００ｍｇ
　　　コーンスターチ　　　　　　　　　　　　２７４ｍｇ
　　　ＨＰＣ－Ｌ　　　　　　　　　　　　　　　１６ｍｇ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０００ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒　孔径0.5～1mm）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で篩過し顆粒剤を得る。
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分　式（Ｉ）で表される化合物　　　　　　　　１０ｍｇ
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　７９ｍｇ
　　　コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　１ｍｇ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。10倍散１００ｍｇを5号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分　式（Ｉ）で表される化合物　　　　　　　　１５ｍｇ
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　９０ｍｇ
　　　コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　４２ｍｇ
　　　ＨＰＣ－Ｌ　　　　　　　　　　　　　　　　３ｍｇ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L）水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で篩過し整粒し、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分　式（Ｉ）で表される化合物　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９０ｍｇ
　　　微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　３０ｍｇ
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　５ｍｇ
　　　CMC-Na　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５ｍｇ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、CMC-Na(カルボキシメチルセルロース　ナトリウム塩)を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し１５０ｍｇの錠剤を得る。
製剤例５
　静脈注射用製剤は次のように製造する。
式（Ｉ）で表される化合物　　　　　　１００ｍｇ
飽和脂肪酸グルセリド　　　　　　　１０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、1分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
　本発明の有機アミン塩または四級アンモニウム塩は、トロンボポエチンレセプター活性化剤や血小板増多剤などの医薬の有効成分として有用である。

　なお、２０１０年１１月２日に出願された日本特許出願２０１０－２４６６３２号の明細書、特許請求の範囲、要約書及び図面の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。

Claims (16)

  1. 　３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸の有機アミン塩または四級アンモニウム塩。
  2. 　有機アミンまたは四級アンモニウム塩が、水酸基を有する有機アミンまたは四級アンモニウム塩である、請求項１に記載の有機アミン塩または四級アンモニウム塩。
  3. 　水酸基を有する有機アミンまたは四級アンモニウム塩が、エタノールアミン、トロメタミン又はコリンである、請求項２に記載の有機アミン塩または四級アンモニウム塩。
  4. 　３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸のエタノールアミン塩。
  5. 　３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸のトロメタミン塩。
  6. 　３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸のコリン塩。
  7. 　請求項１乃至請求項６の何れか１項に記載の有機アミン塩または四級アンモニウム塩を有効成分とする医薬。
  8. 　医薬がトロンボポエチン受容体活性化剤である、請求項７に記載の医薬。
  9. 　医薬が血小板増多剤である、請求項７に記載の医薬。
  10. 　３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸と、有機アミンまたは四級アンモニウム塩とを、溶媒中で反応させることを特徴とする３－｛［（（２Ｅ）－２－｛１－［５－（４－ｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－３－チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸の有機アミン塩または四級アンモニウム塩の製造方法。
  11. 　０～７０℃で反応させ、生成した有機アミン塩または四級アンモニウム塩を結晶化させる、請求項１０に記載の製造方法。
  12. 　有機アミンまたは四級アンモニウム塩が、エタノールアミン、トロメタミン又はコリンである、請求項１０又は請求項１１に記載の製造方法。
  13. 　有機アミンがエタノールアミンであり、溶媒がアセトニトリルである、請求項１０又は請求項１１に記載の製造方法。
  14. 　有機アミンがトロメタミンであり、溶媒がテトラヒドロフランであり、有機アミン塩生成後溶媒にアセトニトリルを添加して結晶化させる、請求項１０又は請求項１１に記載の製造方法。
  15. 　有機アミンがトロメタミンであり、溶媒がアセトンと水との混合溶媒であり、有機アミン塩生成後溶媒を１－プロパノールに置換して結晶化させる、請求項１０又は請求項１１に記載の製造方法。
  16. 　有機アミンまたは四級アンモニウム塩がコリンであり、溶媒がアセトニトリルである、請求項１０又は請求項１１に記載の製造方法。
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