CN116969926A - 三嗪酮类化合物及其衍生物和药物组合物 - Google Patents

三嗪酮类化合物及其衍生物和药物组合物 Download PDF

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CN116969926A CN202210435991.0A CN202210435991A CN116969926A CN 116969926 A CN116969926 A CN 116969926A CN 202210435991 A CN202210435991 A CN 202210435991A CN 116969926 A CN116969926 A CN 116969926A
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Abstract

本发明涉及三嗪酮类化合物及其衍生物和药物组合物。具体地，本发明提供一种式(IA)或式(IB)所示的三嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，其对3CL蛋白酶具有优异的抑制作用和药效学性能。

Description

三嗪酮类化合物及其衍生物和药物组合物
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地涉及三嗪酮类化合物及其衍生物和药物组合物。
背景技术
冠状病毒是是目前已知RNA病毒中基因组最大的病毒，可引起感冒及中东呼吸综合征(MERS)和严重急性呼吸综合征(SARS)等较严重疾病。
由新型冠状病毒新型冠状病毒(又称严重急性呼吸系统综合征2型冠状病毒(SARS-CoV-2))引发的2019新型冠状病毒肺炎(COVID-19)在世界范围迅速传播。其临床特征为呼吸道症状、发热、咳嗽、气促和呼吸困难等。尽管部分轻症患者可自愈，但仍有较多患者感染后病情快速进展，引发肺炎、严重急性呼吸综合征、肾衰竭、甚至死亡。 COVID-19传播表现为高传染性、高隐蔽性和高变异性。
目前新冠肺炎COVID-19尚未有疗效明确的治疗药物，临床治疗多采取隔离、抗病毒治疗(如α-干扰素、利巴韦林、磷酸氯喹、阿比多尔等)、免疫治疗(如康复者恢复期血浆、静注COVID-19人免疫球蛋白、托珠单抗等)、以及糖皮质激素治疗等为主。对于重型、危重型病例的治疗，一般采用呼吸支持、循环支持、抗凝治疗、急性肾损伤和肾替代治疗、和血液净化治疗等。此外还可以采用中医治疗(如清肺排毒汤、莲花清瘟胶囊等)。然而这些治疗仍不能满足临床需求。一方面，常用的抗病毒药物易引起神经毒性、腹泻、心律失常、以及肝功能异常等副作用。另一方面，现有的治疗手段对于逆转重症患者病情效果不佳，易引发合并感染，进而造成多发性、弥漫性病变。因此针对新型冠状病毒的靶向药物研究具有急迫的临床需求，对于维护卫生安全以及经济发展具有重大意义。
SARS-CoV-2的生命周期主要包括病毒附着、膜融合、基因组复制、病毒粒子组装和释放。目前针对SARS-CoV-2的小分子药物的研发主要以病毒生命周期中的一个或多个事件为靶标，如阻断刺突蛋白与血管紧张素转化酶2(ACE2)结合、抑制3CL蛋白酶和木瓜蛋白酶(PLpro)、或抑制依赖RNA的RNA聚合酶(RdRp)。
3CL蛋白酶是SARS-CoV-2产生的主要蛋白酶。SARS-CoV-2大多数功能蛋白由ORF1ab基因编码，先翻译成一个多蛋白体，再由3CL蛋白酶切割成多个有活性的蛋白，如RdRp、解旋酶以及Mpro等。此外，3CL蛋白酶还可切割胞内蛋白NEMO从而抑制干扰素信号途径的活化。因此抑制3CL蛋白酶能够有效抑制病毒的感染与复制。
然而，现有3CL蛋白酶抑制剂还存在许多缺点，如具有一定的生殖毒性和基因毒性等，对部分患者具有较大的副作用。有肾脏或肝脏问题的患者、艾滋病患者、怀孕和哺乳期的妇女、以及部分正在服用其他药物的病人不适宜使用。因而限制了3CL蛋白酶抑制剂的疗效的发挥。
因此，本领域仍需要开发更安全且具有更优药效性能的3CL蛋白酶抑制剂，从而提高疾病的治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于提高一种三嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐，其对3CL蛋白酶具有优异的抑制作用和药效学性能，且具有更好的安全性。
本发明的第一方面，提供一种式(IA)或式(IB)所示的三嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，
式中，
R1选自取代或者未取代的下组基团：C6-C20芳基、5-20元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个Ra取代；
R2、R3各自独立地选自取代或者未取代的(CH2)mR4；其中，m选自0、1、2、3、4、 5、6；(CH2)m中的一个或多个H可以被Ra取代；
R4选自取代或者未取代的下组基团：H、D、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、4-20元杂环烷基、C6-C20芳基、5-20元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个Ra取代；
Rx选自：Z或-C(R17R18)OZ；R17、R18各自独立地选自H、D、CH3或CD3；
Z选自：-C(O)OR5、-C(O)NHR5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-P(＝O)(X1R11)(X2R12)、 -P(＝O)(X1R11)(X3R14R15)、-P(＝O)(X3R14R15)(X3R14R15)、-CH2P(＝O)(X1R11)(X2R12)、 -CH2P(＝O)(X1R11)(X3R14R15)、-CH2P(＝O)(X3R14R15)(X3R14R15)、-P(＝S)(X1R11)(X2R12)、 -P(＝S)(X1R11)(X3R14R15)、-P(＝S)(X3R14R15)(X3R14R15)、-CH2P(＝S)(X1R11)(X2R12)、 -CH2P(＝S)(X1R11)(X3R14R15)、-CH2P(＝S)(X3R14R15)(X3R14R15)、-P(＝NR13)(X1R11)(X2R12)、 -P(＝NR13)(X1R11)(X3R14R15)、-P(＝NR13)(X3R14R15)(X3R14R15)、-CH2P(＝NR13)(X1R11)(X2R12)、 -CH2P(＝NR13)(X1R11)(X3R14R15)、-CH2P(＝NR13)(X3R14R15)(X3R14R15)、 -OP(＝O)(X1R11)(X2R12)、-OP(＝O)(X1R11)(X3R14R15)、-OP(＝O)(X3R14R15)(X3R14R15)、 -OCH2P(＝O)(X1R11)(X2R12)、-OCH2P(＝O)(X1R11)(X3R14R15)、-OCH2P(＝O)(X3R14R15)(X3R14R15)、-OP(＝S)(X1R11)(X2R12)、-OP(＝S)(X1R11)(X3R14R15)、 -OP(＝S)(X3R14R15)(X3R14R15)、-OCH2P(＝S)(X1R11)(X2R12)、-OCH2P(＝S)(X1R11)(X3R14R15)、-OCH2P(＝S)(X3R14R15)(X3R14R15)、-OP(＝NR13)(X1R11)(X2R12)、-OP(＝NR13)(X1R11)(X3R14R15)、 -OP(＝NR13)(X3R14R15)(X3R14R15)、-OCH2P(＝NR13)(X1R11)(X2R12)、 -OCH2P(＝NR13)(X1R11)(X3R14R15)、-OCH2P(＝NR13)(X3R14R15)(X3R14R15)；
X1、X2各自独立地选自下组：氧、硫；
X3为氮；
R5选自取代或者未取代的下组基团：C1-C20烷基、C3-C20环烷基、4-20元杂环烷基、 C6-C20芳基、5-20元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个Ra取代；
R10选自取代或者未取代的下组基团：C1-C20烷基、C3-C20环烷基、4-20元杂环烷基、 C6-C20芳基、5-20元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个Ra取代；
R11、R12、R13、R14、R15相同或不同，各自独立地选自取代或者未取代的下组基团：氢、氘、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、4-20元杂环烷基、C6-C20芳基、5-20元杂芳基；或者R11和R12与相邻的X1、X2和P结合形成取代或未取代的5-7元杂环烷基；其中，所述取代是指被一个或多个Ra取代；
或者Rx为H，限定条件是当Rx为H时R1、R2或R3中至少有一个是氘代的；
各Ra相同或不同，各自独立地选自：无、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、(C3-C18环烷基)C1-C18烷基、(4-20元杂环基)C1-C18烷基、(C1-C18烷氧基)C1-C18烷基、(C3-C18环烷基氧基)C1-C18烷基、(4-20元杂环基氧基)C1-C18烷基、乙烯基、乙炔基、(C1-C6烷基)乙烯基、氘代(C1-C6烷基)乙烯基、卤代(C1-C6烷基)乙烯基、(C1-C6烷基)乙炔基、氘代(C1-C6烷基)乙炔基、卤代(C1-C6烷基)乙炔基、(C3-C14环烷基)乙炔基、(4-14元杂环基) 乙炔基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C3-C20环烷基、4-20元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、卤素、硝基、羟基、氧代基、氰基、酯基、碳酸酯基、胺基、酰胺基、砜基或脲基。
在另一优选例中，所述化合物具有式(IIA-1)、式(IIA-2)、(IIB-1)、或(IIB-2)所示的结构
其中，
R17、R18相同或不同，各自独立地选自H、D、或CH3；
R1、R2、R3和Z的定义如上所述。
在另一优选例中，所述的化合物具有式(IIIA-1)、(IIIA-2)、(IIIB-1)、或(IIIB-2)所示的结构
其中，
R6、R7、R8、R9相同或不同，各自独立地选自H、或D；
R4a、R4b各自独立地选自取代或者未取代的下组基团：H、D、C1-C20烷基、C3-C20 环烷基、4-20元杂环烷基、C6-C20芳基、5-20元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个Ra取代；
R1、R17、R18、Ra和Z的定义如上所述。
在另一优选例中，所述的化合物具有式(IVA-1)、式(IVA-2)、(IVB-1)、或(IVB-2)所示的结构
其中，
n为0、1、2、3、4、或5；
R6、R7、R8、R9相同或不同，各自独立地选自H、或D；
R4b独立地选自取代或者未取代的下组基团：H、D、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、4-20元杂环烷基、C6-C20芳基、5-20元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个Ra取代；
R1、R17、R18、Ra和Z的定义如上所述。
在另一优选例中，所述的化合物具有式(VA-1)、式(VA-2)、(VB-1)、或(VB-2)所示的结构
其中，
n’为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3、4、或5；
Ra1独立地选自H或D；
R6、R7、R8、R9相同或不同，各自独立地选自H、或D；
R4b独立地选自取代或者未取代的下组基团：H、D、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、 4-20元杂环烷基、C6-C20芳基、5-20元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个Ra取代；
R17、R18、Ra和Z的定义如上所述。
在另一优选例中，所述的化合物具有式(VIA-1)、式(VIA-1)或(VIB-1)、或(VIB-2)所示的结构
其中，
R1、R6、R7、R8、R9、R17、R18、Ra、Ra1、Z、n和n’的定义如上所述。
在另一优选例中，所述的化合物具有式(VIIA)或其互变异构体(VIIB)所示的
R6、R7、R8、R9、Ra、Ra1、n和n’的定义如上所述；
限定条件是R6、R7、R8、R9、或各Ra中至少有一个是氘或者是氘代的；优选地R6、 R7、R8、R9、或各Ra中共含有4个以上(如4、5、6、7、8)氘；更优选地R6、R7、R8、 R9、或各Ra中共含有5个以上氘。
在另一优选例中，各Ra相同或不同，各自独立地选自：无、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷基、(4-6元杂环基)C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、(C3-C6环烷基氧基)C1-C6烷基、(4-6元杂环基氧基)C1-C6烷基、乙烯基、乙炔基、(C1-C6烷基)乙烯基、氘代(C1-C6烷基)乙烯基、卤代(C1-C6烷基)乙烯基、(C1-C6烷基) 乙炔基、氘代(C1-C6烷基)乙炔基、卤代(C1-C6烷基)乙炔基、(C3-C14环烷基)乙炔基、(4-14 元杂环基)乙炔基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4-6 元杂环基、苯基、萘基、5-6元杂芳基、卤素、硝基、羟基、氧代基、氰基、-COO-C1-C6 烷基、-COO-C3-C6环烷基、-COO-4-6元杂环烷基、-COO-苯基、-COO-萘基、-COO-5-6 元杂芳基、-OCOO-C1-C6烷基、-OCOO-C3-C6环烷基、-OCOO-4-6元杂环烷基、-OCOO- 苯基、-OCOO-萘基、-OCOO-5-6元杂芳基、胺基、酰胺基、砜基或脲基。
在另一优选例中，R5选自取代或未取代的下组基团：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、C1-C6烷基苯基、C1-C6烷基NH2、C1-C6烷基NHC1-C6烷基、C1-C6烷基N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基NH苯基、C1-C6烷基NH苄基、C1-C6烷基N(C1-C6烷基)(苯基)、C1-C6 烷基N(C1-C6烷基)(苄基)。
在另一优选例中，R1选自取代或未取代的苯并吡唑基，其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：D、卤素(优选氯)、C1-C3烷基(如甲基、乙基)、卤代 C1-C3烷基(如CF3)、氘代C1-C3烷基(如CD3)，优选地，R1选自：
在另一优选例中，Z选自：-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NHR5、-C(O)NR5R10、 -P(＝O)(OR11)(OR12)、-P(＝O)(OR11)(NR14R15)，其中R5、R10、R11、R12、R14和R15的定义如上所述。
在另一优选例中，R11、R12、R14和R15各自独立地选自取代或者未取代的下组基团：氢、氘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-6元杂环烷基、苯基、萘基、5-6元杂芳基、C1-C6 烷基-COO-C1-C6烷基、C1-C6烷基COO-C3-C6环烷基、C1-C6烷基-COO-4-6元杂环烷基、C1-C6烷基-COO-苯基、C1-C6烷基-COO-萘基、C1-C6烷基-COO-5-6元杂芳基、C1-C6 烷基-OCOO-C1-C6烷基、C1-C6烷基OCOO-C3-C6环烷基、C1-C6烷基-OCOO-4-6元杂环烷基、C1-C6烷基-OCOO-苯基、C1-C6烷基-OCOO-萘基、C1-C6烷基-OCOO-5-6元杂芳基。
在另一优选例中，Rx或Z选自：
在另一优选例中，R4独立地选自取代或者未取代的下组基团：苯基、5-6元杂芳基(如咪唑基、三氮唑等)。
在另一优选例中，R2、R3各自独立地选自取代或者未取代的下组基团：(CH2)R4、(CHD)R4、(CD2)R4；其中，R4的定义如上所述。
在另一优选例中，R3选自：
在另一优选例中，R2选自：
在另一优选例中，R1、R2、R3、Rx、Z、R4、R4a、R4b、R5、R6、R7、R8、R9、R10、 R11、R12、R13、R14、R15具有实施例中各具体化合物所对应基团。
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
或者选自：
或者选自：
或者选自：
或者选自：
或者选自：
或者选自：
或者选自：
或者选自：
或者选自：
或者选自：
本发明第二方面，提供一种制备第一方面所述的三嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型的方法，所述的方法包括步骤：
(1)在碱性条件下(如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaH、或tBuONa等)，式(X-I) 化合物与R2X1反应，得到式(X-II)化合物；
(2)在酸(如HCl、TFA、MsOH、或TfOH等)存在下，式(X-II)化合物脱去叔丁基，得到式(X-III)化合物式(X-III)；
(3)在碱性条件下(如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaH、或tBuONa等)，式(X-III) 化合物与R3X2反应，得到式(X-IV)化合物；
(4)在碱性条件下(如LiHMDS或KHMDS等)，式(X-III)化合物与R1NH2反应，得到式(X-V)化合物；
(5)在碱性条件下(如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaH、tBuONa、LiHMDS或KHMDS 等)，式(X-V)化合物与RxX3反应，得到式(IA)和式(IB)化合物；
其中，X1、X2、或X3为离去基团(如H、Cl、I、OMs、OTs、B(OH)2、等)；
R1、R2、R3、Rx的定义如上所述。
本发明第三方面，提供一种药物组合物，其中，所述的组合物包含：
1)治疗有效量的如第一方面所述的三嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型；和2)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的三嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型的含量为0.01-99.99wt.％，较佳地0.1-99.9wt.％，更佳地1-99wt.％，更佳地5-95wt.％，更佳地10-90 wt.％，更佳地20-80wt.％，最佳地30-70wt.％，以组合物的重量计。
在另一优选例中，所述药物组合物还包含其它活性成分。
在另一优选例中，所述其它活性成分为用于预防和/或治疗选自下组的疾病的活性成分：炎症、感染、免疫性疾病、代谢性疾病，或其组合。
在另一优选例中，所述药物组合物还包含选自下组的药物：干扰素α(标准INFα和聚乙醇化的INFα)、remdesivir,galidesivir,favilavir/avifavir,mulnupiravir(MK-4482/EIDD 2801),AT-527,AT-301,BLD-2660,favipiravir,camostat,SLV213emtrictabine/tenofivir, clevudine,dalcetrapib,boceprevir,ABX464,dexamethasone,hydrocortisone,convalescent plasma,gelsolin(Rhu-p65N),monoclonal antibodies,regdanvimab(Regkirova),ravulizumab (Ultomiris),VIR-7831A/I R-7832,BRII-196/BRI1-198,COVI-AMG/COVI DROPS (STI-2020),bamlanivimab(LY-CoV555),mavrilimab,Ieronlimab(PRO140),AZD7442, lenzilumab,infliximab,adalimumab,JS016,STI-1499(COVIGUARD),Ianadelumab (Takhzyro),canakinumab(llaris),gimsilumab,otilimab,casirivimab/imdevimab(REGN-Cov2), MK-7110(CD24Fc/SACCOVID),heparin,apixaban,tocilizumab(Actemra),sarilumab (Kevzara),apilimod dimesylate,DNL758,PB1046,dapaglifozin,abivertinib,ATR-002,bemcentinib,acalabrutinib,baricitinib,losmapimod,famotidine,niclosamide,diminazene, TLR3/7/8/9激动剂(如RG-7854、GS9620等),或其组合。
在另一优选例中，所述其它活性成分为用于预防和/或治疗选自下组的疾病的活性成分：冠状病毒感染(如SARS、MERS、新型冠状病毒SARS-CoV-2等)。
在另一优选例中，所述药物组合物的剂型为口服制剂或肠道外给药制剂(如注射剂、输液剂)。
在另一优选例中，所述药物组合物的剂型选自下组：注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用擦剂。
在另一优选例中，所述药物组合物为控释型、缓释型制剂或纳米制剂。
本发明第四方面，提供一种第一方面所述的三嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，或如第三方面所述的药物组合物的用途，用于制备3CL水解酶抑制剂的药物制剂或药物；和/或用于制备预防和/或治疗冠状病毒感染(如SARS、MERS、新型冠状病毒SARS-CoV-2等)的药物制剂或药物。
在另一优选例中，所述冠状病毒感染引起的相关疾病选自下组：感冒、呼吸道感染、肺炎及其病毒感染导致的并发症、或其组合。
本发明第五方面，提供一种抑制3CL水解酶活性的方法，包括步骤：将第一方面所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型或第三方面所述的药物组合物与3CL水解酶接触，从而抑制3CL水解酶的活性。
本发明第六方面，提供一种3CL水解酶抑制剂，所述的抑制剂包含抑制有效量的如本发明第一方面所述的三嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型。
本发明第七方面，提供一种预防和/或治疗选自如下病毒引起的相关疾病的方法：冠状病毒感染(如SARS、MERS、新型冠状病毒SARS-CoV-2等)，将治疗有效量的如本发明第一方面所述的三嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型施用于所需患者。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外开发了一种三嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，其对3CL蛋白酶具有优异的有选择性抑制作用和更好药效学性能。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
应当理解，本领域的普通技术人员可以选择本发明的化合物上的取代基和取代型式以产生化学上稳定的化合物，所述化合物可以通过本领域己知的技术以及下文所阐述的方法合成。如果被超过一个取代基团取代，应当理解，这多个基团可以是在同一个碳上或在不同碳上，只要产生稳定的结构即可。
如本文所用，“R1”、“R1”和“R1”的含义相同，可相互替换，其它类似定义的含义相同。
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。如本文所用，所述的取代是指基团一个或多个(优选为1、2、3或4个)氢和/或氘各自独立地被取代基取代。
如本文所用，术语“烷基”指只含碳原子的直链(即，无支链)或支链饱和烃基，或直链和支链组合的基团。当烷基前具有碳原子数限定(如C1-C20烷基)指所述的烷基含有1-20个碳原子，例如，C1-C6烷基指含有1-6个碳原子的烷基，代表性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
如本文所用，术语“环烷基”指具有饱和的或部分饱和的单元环，二环或多环(稠环、桥环或螺环)环系基团。当某个环烷基前具有碳原子数限定(如C3-C20)时，指所述的环烷基具有3-20个碳原子。在一些优选实施例中，术语“C3-C8环烷基”指具有3-8个碳原子的饱和或部分饱和的单环或二环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、或类似基团。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的二环或多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳二环或多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。如下是环烷基的代表性实例，包括但不限于：
如本文所用，术语“环烯基”指环碳链上具有至少一个碳-碳双键的单元环，二环或多环(稠环、桥环或螺环)，但不能为芳香结构，当环烯基前具有碳原子数限定(如C3-C8)时，指所述的环烯基含有3-8个环碳原子。
如本文所用，术语“羰基”为＝O基团，且双键(＝)与碳连接形成有机官能团(C＝O)。
如本文所用，术语"氰基"表示-CN。
术语“杂环烷基”又称为“杂环基”，是指完全饱和的或部分不饱和的的环状基团(包含但不限于如4-7元单环(优选5-7元，更优选5-6元)，7-11元双环，或8-16元三环系统)，其中至少有一个杂原子存在于至少有一个碳原子的环中。当杂环烷基前有元数限定时，指的是杂环烷基的环原子个数，例如4-20元杂环烷基指的是具有4-20个环原子的杂环烷基，每个含有杂原子的杂环上可以带有一个或多个(如1、2、3或4个)杂原子，这些杂原子选自氮原子、氧原子或硫原子，其中氮原子或硫原子可以被氧化，氮原子也可以被季铵化。杂环基团可以连接到环或环系分子的任何杂原子或碳原子的残基上。典型的单环杂环包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、六氢吖庚因基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啡啉基、硫代吗啡啉基、硫代吗啡啉亚砜基、硫代吗啡啉砜基、1,3-二噁烷基和四氢-1,1-二氧噻吩等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接；杂环基团可以是取代的或者非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个一下基团，其独立地选自烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷硫基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷硫基、氧代基、羧基和羧酸酯基。
术语“芳基”是指芳香环状烃类化合物基团，例如具有1、2、3、4或5个环，尤其指单环和双环基团，如苯基、联苯基或萘基。凡含有两个或两个以上芳香环(双环等)，芳基基团的芳香环可由单键联接(如联苯)，或稠合(如萘、蒽等等)。当芳基前有碳原子数限定时，指的是芳基的环碳原子个数，例如C6-C20芳基指的是具有6-20个环碳原子的芳基，“取代的芳基”是指芳基中的一个或多个(优选为1-3)位置被取代，可在任何位置上取代。典型的取代包括但不限于一个或多个以下基团：如氢，氘，卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者如三氟甲基或包含Cl3的烷基)、腈基、硝基、氧(如＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳环、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、 P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe,P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、 P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe, NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra、或NRbP(＝O)2Re，其中在此出现的Ra可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环，Rb、Rc和Rd可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、杂环基或芳基，或者说Rb和 Rc与N原子一起可以形成杂环；Re可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环。上述典型的取代基可以任选取代。典型的取代还包括稠环取代基，尤其是稠环烷基、稠环烯基、稠环杂环基或稠环芳环基，上述环烷基、环烯基、杂环基和杂环芳基可以任选取代。
术语“杂芳基”指具有一个到多个(优选为1、2、3或4个)杂原子的芳族杂环系，其可以是单环(单环的)或者稠合在一起或共价地连接的多环(二环的、三环的或多环的)，每个含有杂原子的杂环上可以带有一个多个(如1、2、3、4个)各自独立选自下组的杂环子：氧、硫和氮。当杂芳基前有元数限定时，指的是杂芳基的环原子个数，例如4-20元杂芳基指的是具有4-20个环原子的杂芳基。杂芳基优选5至10元环，更优选为5元或6元，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三氮嗪基、三氮唑基及四氮唑基等。“杂芳基”可以是取代的或者非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷硫基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷硫基、氧代基、羧基和羧酸酯基。
在本发明中，术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
在本发明中，术语“卤代”是指被卤素取代。
术语“胺基”是指带有结构的-NRR'基团，其中R和R'可以独立的代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环，如上文所定义。R和R'在二烷基胺片段中可以相同或不同。胺基的实例包括但不限于：NH2、NHCH3、N(CH3)2等。
术语“醚基”是指带有结构的-OR基团，其中R可以代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基，优选地，R可以代表氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8环烯基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的C5-C10杂芳基、取代或未取代的C4-C8杂环烷基，其中烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环烷基如上文所定义。
术语“硫醚基”是指带有结构的-SR基团，其中R可以代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基，优选地，R可以代表氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8环烯基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的C5-C10杂芳基、取代或未取代的C4-C8杂环烷基，其中烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环烷基如上文所定义。
术语“酰基”是指带有结构-COR的基团，其中R代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环。优选地，酰基为“C2-C6酰基”(如-COC1-C5烷基)。酰基的实例包括但不限：-COCH3、 -COCH2CH3、-COCH2CH2CH3、-COCH2CH(CH3)2。
术语“酯基”是指带有结构-COOR或-OCOR的基团，其中R代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环。优选地，酯基为“C2-C6酯基”(如-COOC1-C5烷基或-OCOC1-C5烷基)。酯基的实例包括但不限：-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOCH2CH2CH3、 -COOCH2CH(CH3)2、-OCOCH3、-OCOCH2CH3、-OCOCH2CH2CH3、-OCOCH2CH(CH3)2。
术语“碳酸酯基”是指带有结构-OCOOR的基团，其中R代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环。优选地，碳酸酯基为“C2-C6碳酸酯基”(如-OCOOC1-C5烷基)。碳酸酯基的实例包括但不限：-OCOOCH3、-OCOOCH2CH3、-OCOOCH2CH2CH3、 -OCOOCH2CH(CH3)2。
术语“酰胺基”指具R-CO-NR-基团或-CO-NRR'基团，其中R为氢或烷基，当酰胺基前具有碳原子数限定(如C2-C8酰胺基)指所述的酰胺基含有2-8个碳原子，R和R'各自独立为氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基，优选地，R可以代表氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8环烯基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的C5-C10杂芳基、取代或未取代的C4-C8杂环烷基，其中烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环烷基如上文所定义。酰胺基的实例包括但不限于：-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2等。
术语“磺酰胺基”是指带有结构的-SO2NRR'基团，其中R和R'各自独立为氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基，优选地，R可以代表氢、取代或未取代的 C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8环烯基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的C5-C10杂芳基、取代或未取代的C4-C8杂环烷基，其中烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环烷基如上文所定义。磺酰胺基的实例包括但不限：-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、CH3SO2NH-、CH3SO2NCH3-等。
术语“砜基”是指带有结构-SO2R'的基团，其中R'可以独立的代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环，如上文所定义。砜基的实例包括但不限于：-SO2CH3、-SO2CH2CH3、 -SO2-环丙基、-SO2-环丁基、-SO2-环戊基、-SO2-环己基。
术语“脲基”是指带有结构-NRCONR'R"的基团，其中R、R'和R"可以独立的代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环，如上文所定义。R、R'和R"在二烷基胺片段中可以相同或不同。脲基的实例包括但不限于：-NHCONH2、-NHCONHCH3、-NHCON(CH3)2等。优选地，脲基为C1-C6烷基脲基，即R、R'和R"的碳原子总数为1-6。
术语“烷氧基”指R-O-基团，其中R为烷基，烷基为如上本文所定义，当烷氧基前具有碳原子数限定，如C1-C6烷氧基基指所述的烷氧基中的烷基具有1-6个碳原子。烷氧基的代表性示例包括(但不限于)：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基，或类似基团。
本发明中，术语“氘代”是指被氘(D)取代。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氨基"表示-NH2。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"硝基"表示-NO2。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氰基"表示-CN。
在本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。所述取代基例如(但并不限于)：氘、卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者如三氟甲基或包含Cl3的烷基)、腈基、硝基、氧(如＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳环、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、 NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、 OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe、NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、 NRbC(＝O)Ra、或NRbP(＝O)2Re，其中在此出现的Ra可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环，Rb、Rc和Rd可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、杂环或芳环，或者说Rb和Rc与N原子一起可以形成杂环；Re可以独立表示氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环。上述典型的取代基，如烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环可以任选取代。典型的取代还包括螺环、桥环或稠环取代基，尤其是螺环烷基、螺环烯基、螺环杂环(不包括杂芳环)、桥环烷基、桥环烯基、桥环杂环 (不包括杂芳环)、稠环烷基、稠环烯基、稠环杂环基或稠环芳环基，上述环烷基、环烯基、杂环基和杂环芳基可以任选取代。
本发明中，“3CL水解酶”、“3CL蛋白酶”、“3CLpro”具有相同含义。
活性成分
如本文所用，“本发明化合物”、“本发明的三嗪酮类化合物”、或“本发明式(IA)或式 (IB)化合物”或“式(IA)或式(IB)化合物”可互换使用，指具有式(IA)或式(IB)所示的三嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。此外，当本发明中的化合物含一个碱性片段时，它包括但不限于吡啶或咪唑，含一个酸性片段时，包括但不限于羧酸，可能形成的两性离子(“内盐”)包含在术语“盐”的范围内。药学上可接受的(即无毒，生理可接受的)盐是首选，虽然其他盐类也有用，例如可以用在制备过程中的分离或纯化步骤。本发明的化合物可能形成盐，例如，化合物与一定量如等当量的酸或碱反应，在介质中盐析出来，或在水溶液中冷冻干燥得来。
本发明中的化合物含有的碱性片段，包括但不限于胺或吡啶或咪唑环，可能会和有机或无机酸形成盐。可以成盐的典型的酸式盐包括醋酸盐(如用醋酸或三卤代醋酸，如三氟乙酸)、己二酸盐、藻朊酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二甘醇酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基乙磺酸盐(如，2-羟基乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐(如，2-萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐(如3-苯丙酸盐)、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐，水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的)、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(如对甲苯磺酸盐)、十二烷酸盐等等
本发明的某些化合物可能含有的酸性片段，包括但不限于羧酸，可能会和各种有机或无机碱形成盐。典型的碱形成的盐包括铵盐、碱金属盐如钠、锂、钾盐，碱土金属盐如钙、镁盐，和有机碱形成的盐(如有机胺)，如苄星、二环已基胺、海巴胺(与N,N-二(去氢枞基)乙二胺形成的盐)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺，以及和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等等形成的盐。碱性含氮基团可以与卤化物季铵盐，如小分子烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)，二烷基硫酸盐(如，硫酸二甲酯、二乙酯，二丁酯和二戊酯)，长链卤化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十四烷基的氯化物、溴化物及碘化物)，芳烷基卤化物(如苄基和苯基溴化物)等等。
术语“溶剂合物”指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
本发明中的化合物、盐或溶剂化物，可能存在的互变异构形式(例如酰胺和亚胺醚)。所有这些互变异构体都是本发明的一部分。
所有化合物的立体异构体(例如，那些由于对各种取代可能存在的不对称碳原子)，包括其对映体形式和非对映形式，都属于本发明的设想范围。本发明中的化合物独立的立体异构体可能不与其他异构体同时存在(例如，作为一个纯的或者实质上是纯的光学异构体具有特殊的活性)，或者也可能是混合物，如消旋体，或与所有其他立体异构体或其中的一部分形成的混合物。本发明的手性中心有S或R两种构型，由理论与应用化学国际联合会(IUPAC)1974年建议定义。外消旋形式可通过物理方法解决，例如分步结晶，或通过衍生为非对映异构体分离结晶，或通过手性柱色谱法分离。单个的光学异构体可通过合适的方法由外消旋体得到，包括但不限于传统的方法，例如与光学活性酸成盐后再结晶。
本发明中的化合物，依次通过制备、分离纯化获得的该化合物其重量含量等于或大于90％，例如，等于或大于95％，等于或大于99％(“非常纯”的化合物)，在正文描述列出。此处这种“非常纯”本发明的化合物也作为本发明的一部分。
本发明的化合物所有的构型异构体都在涵盖的范围之内，无论是混合物、纯的或非常纯的形式。在本发明化合物的定义包含顺式(Z)和返式(E)两种烯烃异构体，以及碳环和杂环的顺式和反式异构体。
在整个说明书中，基团和取代基可以被选择以提供稳定的片段和化合物。
特定官能团和化学术语定义都详细介绍如下。对本发明来说，化学元素与Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.中定义的一致。特定官能团的定义也在其中描述。此外，有机化学的基本原则以及特定官能团和反应性在“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University ScienceBooks,Sausalito:1999,也有说明，其全部内容纳入参考文献之列。
本发明的某些化合物可能存在于特定的几何或立体异构体形式。本发明涵盖所有的化合物，包括其顺式和反式异构体、R和S对映异构体、非对映体、(D)型异构体、(L) 型异构体、外消旋混合物和其它混合物。另外不对称碳原子可表示取代基，如烷基。所有异构体以及它们的混合物，都包涵在本发明中。
按照本发明，同分异构体的混合物含有异构体的比率可以是多样的。例如，在只有两个异构体的混合物可以有以下组合：50:50，60:40，70:30，80:20，90:10，95:5，96:4， 97:3，98:2，99:1，或100:0，异构体的所有比率都在本发明范围之内。本专业内一般技术人员容易理解的类似的比率，及为更复杂的异构体的混合物的比率也在本发明范围之内。
本发明还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。不过实际上对一个或更多的原子被与其原子量或质量序数不同的原子取代通常会出现。可以列为本发明的化合物同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯同位素，分别如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他其他同位素原子都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如3H和14C 的放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚，即3H和碳-14，即14C，它们的制备和检测比较容易。是同位素中的首选。此外，较重同位素取代如氘，即2H，由于其很好的代谢稳定性在某些疗法中有优势，例如在体内增加半衰期或减少用量，因此，在某些情况下可以优先考虑。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用批露在示例中的方案可以制备。
如果要设计一个本发明的化合物特定的对映体的合成，它可以不对称合成制备，或用手性辅剂衍生化，将所产生的非对映混合物分离，再除去手性辅剂而得到纯的对映体。另外，如果分子中含有一个碱性官能团，如氨基酸，或酸性官能团，如羧基，可以用合适的光学活性的酸或碱的与之形成非对映异构体盐，再通过分离结晶或色谱等常规手段分离，然后就得到了纯的对映体。
如本文所述，本发明中的化合物可与任何数量取代基或官能团取而扩大其包涵范围。通常，术语“取代”不论在术语“可选”前面或后面出现，在本发明配方中包括取代基的通式，是指用指定结构取代基，代替氢自由基。当特定结构中的多个在位置被多个特定的取代基取代时，取代基每一个位置可以是相同或不同。本文中所使用的术语“取代”包括所有允许有机化合物取代。从广义上讲，允许的取代基包括非环状的、环状的、支链的非支链的、碳环的和杂环的，芳环的和非芳环的有机化合物。在本发明中，如杂原子氮可以有氢取代基或任何允许的上文所述的有机化合物来补充其价态。此外，本发明是无意以任何方式限制允许取代有机化合物。本发明认为取代基和可变基团的组合在以稳定化合物形式在疾病的治疗上是很好的，例如传染病或增生性疾病。此处术语“稳定”是指具有稳定的化合物，在足够长的时间内检测足以维持化合物结构的完整性，最好是在足够长的时间内都在效，本文在此用于上述目的。
本发明所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本发明所涉及的化合物，也包含在本发明范围中。
制备方法
下面更具体地描述本发明化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
典型地，本发明化合物的制备工艺流程如下，其中所用原料和试剂如无特殊说明，均可通过商业途径购买。
示例性地，本发明化合物是如下制备的：
(1)在碱性条件下(如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaH、或tBuONa等)，式(X-I) 化合物与R2X1反应，得到式(X-II)化合物；
(2)在酸(如HCl、TFA、MsOH、或TfOH等)存在下，式(X-II)化合物脱去叔丁基，得到式(X-III)化合物式(X-III)；
(3)在碱性条件下(如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaH、或tBuONa等)，式(X-III) 化合物与R3X2反应，得到式(X-IV)化合物；
(4)在碱性条件下(如LiHMDS或KHMDS等)，式(X-III)化合物与R1NH2反应，得到式(X-V)化合物；
(4)碱性条件下(如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaH、tBuONa、LiHMDS或KHMDS 等)，式(X-V)化合物在与RxX3反应，得到式(IA)和式(IB)化合物；
其中，X1、X2、或X3为离去基团(如H、Cl、I、OMs、OTs、B(OH)2、等)。
R1、R2、R3和Rx如上所述。
药物组合物和施用方法
本发明还提供了一种药物组合物，所述的组合物包含：
1)治疗有效量的本发明所述的三嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型；和
2)药学上可接受的载体。
在一个优选例中，所述的三嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型的含量为0.01-99.99wt.％，较佳地0.1-99.9wt.％，更佳地1-99wt.％，更佳地5-95wt.％，更佳地10-90 wt.％，更佳地20-80wt.％，最佳地30-70wt.％，以组合物的重量计。
本发明提供了一种制备药物组合物的方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与本发明所述的三嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、晶型或前药进行混合，从而形成药物组合物。
应理解，本发明化合物可以与已知的治疗或改进相似病状的其他药物联用。联合给药时，原来药物的给药方式和剂量可以保持不变，而同时或随后服用本发明化合物。当本发明化合物与其它一种或几种药物同时服用时，可以优选使用同时含有一种或几种已知药物和本发明化合物的药用组合物。药物联用也包括在重叠的时间段服用本发明化合物与其它一种或几种已知药物。当本发明化合物与其它一种或几种药物进行药物联用时，本发明化合物或已知药物的剂量可能比它们单独用药的剂量低。
本发明所述的其它活性性成分包括但并不限于：干扰素α(标准INFα和聚乙醇化的INFα)、remdesivir,galidesivir,favilavir/avifavir,mulnupiravir(MK-4482/EIDD2801), AT-527,AT-301,BLD-2660,favipiravir,camostat,SLV213 emtrictabine/tenofivir,clevudine, dalcetrapib,boceprevir,ABX464,dexamethasone,hydrocortisone,convalescent plasma, gelsolin(Rhu-p65N),monoclonal antibodies,regdanvimab(Regkirova),ravulizumab (Ultomiris),VIR-7831A/I R-7832,BRII-196/BRI1-198,COVI-AMG/COVI DROPS (STI-2020),bamlanivimab(LY-CoV555),mavrilimab,Ieronlimab(PRO140),AZD7442, lenzilumab,infliximab,adalimumab,JS016,STI-1499(COVIGUARD),Ianadelumab (Takhzyro),canakinumab(llaris),gimsilumab,otilimab,casirivimab/imdevimab(REGN-Cov2), MK-7110(CD24Fc/SACCOVID),heparin,apixaban,tocilizumab(Actemra),sarilumab (Kevzara),apilimod dimesylate,DNL758,PB1046,dapaglifozin,abivertinib,ATR-002, bemcentinib,acalabrutinib,baricitinib,losmapimod,famotidine,niclosamide,diminazene, TLR3/7/8/9激动剂(如RG-7854、GS9620等),或其组合。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有0.1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有1-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸； (b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶； (c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和 (i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的其他化合物(如抗病毒药物) 联合给药。
本发明治疗方法可以单独施用，或者与其它治疗手段或者治疗药物联用。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明所涉及的冠状病毒感染包括(但并不限于)：SARS、MERS、新型冠状病毒SARS-CoV-2等。
用途
本发明还提供一种三嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，或如本发明所述的药物组合物的用途，用于制备3CL水解酶抑制剂药物制剂或药物；和/或用于制备预防和/或治疗冠状病毒感染(如SARS、MERS、新型冠状病毒SARS-CoV-2等)的药物制剂或药物。
在本发明中，术语“预防”表示预防疾病和/或它的附随症状的发作或者保护对象免于获得疾病的方法。本文中使用的"预防"还包括延迟疾病和/或它的附随症状的发作和降低对象的得病的风险。
在本发明中，术语“治疗”是指哺乳动物中的疾病的任何治疗，包括(但不限于)：(a)抑制所述疾病，即，减慢或阻止临床症状的发展；和/或(b)缓解所述疾病，即，造成临床症状的消退，和/或(c)减轻或消除疾病和/或它的附随症状。
典型地，本发明所述的式(I)化合物用于制备预防和/或者冠状病毒感染(如SARS、MERS、新型冠状病毒SARS-CoV-2等)的药物。
本发明还提供一种预防和/或治疗包括(但不限于)由如下病毒引起的相关疾病的方法：冠状病毒感染(如SARS、MERS、新型冠状病毒SARS-CoV-2等)，所述的方法包括步骤：将治疗有效量的如本发明所述的三嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型施用于所需患者。
在本发明应该理解的是，术语“病症”包括疾病及其症状。
3CL蛋白酶(3CLpro)抑制剂
本发明还提供一种3CL蛋白酶抑制剂，所述的抑制剂包含抑制有效量的本发明所述的三嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明所述的化合物在体内(如大鼠体内)具有更优的代谢性质、药效性能、以及安全性；
(2)本发明所述的化合物或其代谢产物对3CL蛋白酶具有优异的有选择性抑制作用。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress, 1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。
NMR是使用Bruker AVANCE-400核磁仪检测的，测定溶剂包含氘代二甲亚砜(DMSO-d6)、氘代丙酮(CD3COCD3)、氘代氯仿(CDCl3)及氘代甲醇(CD3OD)等，内标采用四甲基硅烷(TMS)，化学位移以百万分之一(ppm)的单位计量。
液质联用色谱(LC-MS)是使用Agilent 1200Infinity Series质谱仪检测的。HPLC的测定使用Agilent 100高压色谱仪(Microsorb 5micron C18 100x 3.0mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛GF254硅胶板，TLC采用的是0.15-0.20mm，制备薄层色谱采用的是0.4mm-0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶作为载体。
本发明实施例中的起始原料都是已知并有市售的，或者可以采用或按照本领域已报道的文献资料合成的。
除特殊说明外，本发明所有反应均在干燥的惰性气体(如氮气或氩气)保护下通过连续磁力搅拌进行，反应温度单位均为摄氏度。
对照化合物1(E)-6-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑 -3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮的制备
第一步：3-(叔丁基)-6-(乙硫基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备
3-(叔丁基)-6-(乙硫基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(1g,4.36mmol)、碳酸钾(0.78g, 5.67mmol,1.3eq)和1-(溴甲基)-2,4,5-三氟苯基(0.63mL,4.8mmol,1.1eq)的MeCN(8 mL)溶液在80°搅拌2h。反应液冷却到室温然后用EtOAc稀释后过滤。滤液减压浓缩，得到的残余物用硅胶柱层析分离得到目标产物(1.45g,产率：89％)。
LC-MS:m/z 374(M+H)+。
第二步：6-(乙硫基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备
3-(叔丁基)-6-(乙硫基)-1-(2,4,5-三氟苯基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(1g,2.67mmol) 的TFA(2mL)溶液在室温搅拌4h，然后减压浓缩。残余物加入甲苯再次减压浓缩，残余物用二异丙醚打浆得到目标产物(0.76g,产率：90％)。无需纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS:m/z 318(M+H)+。
第三步：6-(乙硫基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备
6-(乙硫基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(0.5g,1.57mmol)、3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐(0.4g,2.36mmol,1.5eq)和碳酸钾(0.66g,4.72mmol,3 eq)的DMF(4mL)溶液在60℃搅拌3.5h。得到的混合物冷却至室温，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭，然后过滤。得到的固体用水洗涤，然后用硅胶柱层析分离得到目标产物(0.26 g,产率：40％)。
LC-MS:m/z 413(M+H)+。
第四步：(E)-6-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮的制备
在0℃下，6-(乙硫基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5- 三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(100mg,0.242mmol)和6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(57.3mg,0.315 mmol,1.3eq)的THF(2mL)溶液中滴加LHMDS(1M in THF；0.49mL,2eq)。得到的反应液在0℃反应2.5h，然后在室温反应40min。得到的反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，，然后用EtOAc萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥后过滤。滤液减压浓缩，得到的残余物用制备液相分离得到目标产物(19.3mg,产率：15％)。
LC-MS:m/z 532(M+H)+。
按照对照化合物1同样制备方法，以不同起始原料合成以下化合物：
实施例I-1(E)-6-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-3-((1-(甲基-d3)-1H-1,2,4-三唑 -3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮
LC-MS:m/z 535(M+H)+。
实施例I-2(E)-6-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮
LC-MS:m/z 535(M+H)+。
实施例I-3(E)-6-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-3-((1-(甲基-d3)-1H-1,2,4- 三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮
LC-MS:m/z 538(M+H)+。
实施例I-4(E)-6-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-3-((1-(甲基-d3)-1H-1,2,4- 三唑-3-基)甲基)-1-((2,4,5-三氟苯基)甲基-d2)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮
LC-MS:m/z 540(M+H)+。
实施例I-5(E)-6-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-3-((1-(甲基-d3)-1H-1,2,4- 三唑-3-基)甲基-d2)-1-((2,4,5-三氟苯基)甲基-d2)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮
LC-MS:m/z 542(M+H)+。
实施例I-6(E)-6-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-3-((1-(甲基-d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟-3,6-d2-苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮
LC-MS:m/z 537(M+H)+。
实施例I-7(E)-6-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟-3,6-d2-苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮
LC-MS:m/z 537(M+H)+。
实施例I-8(E)-6-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-3-((1-(甲基-d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-((2,4,5-三氟-3,6-d2-苯基)甲基-d2)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮
LC-MS:m/z 539(M+H)+。
实施例I-9(E)-6-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-((2,4,5-三氟-3,6-d2-苯基)甲基-d2)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮
LC-MS:m/z 539(M+H)+。
实施例I-10(E)-6-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-7-d)亚氨基)-3-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮
LC-MS:m/z 536(M+H)+。
实施例I-11(E)-6-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-4-d)亚氨基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮
LC-MS:m/z 536(M+H)+。
实施例I-12(E)-6-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3-d)亚氨基)-3-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮
LC-MS:m/z 536(M+H)+。
实施例I-13(E)-6-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-4,7-d2)亚氨基)-3-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮
LC-MS:m/z 537(M+H)+。
实施例I-14(E)-6-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,4-d2)亚氨基)-3-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮
LC-MS:m/z 537(M+H)+。
实施例I-15(E)-6-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,7-d2)亚氨基)-3-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮
LC-MS:m/z 537(M+H)+。
实施例I-16(E)-6-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,7,4-d3)亚氨基)-3-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮
LC-MS:m/z 538(M+H)+。
实施例I-17(E)-6-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-7-d)亚氨基)-3-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮
LC-MS:m/z 539(M+H)+。
实施例I-18(E)-6-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-4-d)亚氨基)-3-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮
LC-MS:m/z 539(M+H)+。
实施例I-19(E)-6-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3-d)亚氨基)-3-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮
LC-MS:m/z 539(M+H)+。
实施例I-20(E)-6-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-4,7-d2)亚氨基)-3-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮
LC-MS:m/z 540(M+H)+。
实施例I-21(E)-6-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,4-d2)亚氨基)-3-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮
LC-MS:m/z 540(M+H)+。
实施例I-22(E)-6-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,7-d2)亚氨基)-3-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮
LC-MS:m/z 540(M+H)+。
实施例I-23(E)-6-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,7,4-d3)亚氨基)-3-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮
LC-MS:m/z 541(M+H)+。
实施例A1(E)-((4-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3- 基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯和 (E)-(2-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-5-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧 -3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丁酸酯的制备
在Schlenk管中加入(E)-6-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮(64mg，0.12mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，搅拌溶解，随后加入氢化钠(14mg，0.35mmol)。得到的混合物在室温搅拌10分钟后滴加异丁酸氯甲酯(63mg，0.46mmol)，加完后反应物在60℃反应23小时。得到的混合物经制备液相纯化，得到目标化合物A1-A(11mg，收率:15％)和A1-B(19mg，收率:25％)。
实施例A1-A(E)-((4-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑 -3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯
LC-MS:m/z 632(M+H)+。
实施例A1-B(E)-(2-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-5-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3- 基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丁酸酯
LC-MS:m/z 632(M+H)+。
按照实施例A1同样方法，以不同起始原料合成以下化合物：
实施例A2-A(E)-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-1-((1-甲基-1H-1,2,4- 三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯
LC-MS:m/z 635(M+H)+。
实施例A2-B(E)-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-5-((1-甲基-1H-1,2,4- 三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丁酸酯
LC-MS:m/z 635(M+H)+。
实施例A3-A(E)-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3-d)亚氨基)-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯
LC-MS:m/z 636(M+H)+。
实施例A3-B(E)-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3-d)亚氨基)-5-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丁酸酯
LC-MS:m/z 636(M+H)+。
实施例A4-A(E)-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-4-d)亚氨基)-1-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯
LC-MS:m/z 636(M+H)+。
实施例A4-B(E)-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-4-d)亚氨基)-5-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丁酸酯
LC-MS:m/z 636(M+H)+。
实施例A5-A(E)-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-7-d)亚氨基)-1-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯
LC-MS:m/z 636(M+H)+。
实施例A5-B(E)-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-7-d)亚氨基)-5-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丁酸酯
LC-MS:m/z 636(M+H)+。
实施例A6-A(E)-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,4-d2)亚氨基)-1-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯
LC-MS:m/z 637(M+H)+。
实施例A6-B(E)-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,4-d2)亚氨基)-5-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丁酸酯
LC-MS:m/z 637(M+H)+。
实施例A7-A(E)-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,7-d2)亚氨基)-1-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯
LC-MS:m/z 637(M+H)+。
实施例A7-B(E)-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,7-d2)亚氨基)-5-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丁酸酯
LC-MS:m/z 637(M+H)+。
实施例A8-A(E)-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-4,7-d2)亚氨基)-1-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯
LC-MS:m/z 637(M+H)+。
实施例A8-B(E)-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-4,7-d2)亚氨基)-5-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丁酸酯
LC-MS:m/z 637(M+H)+。
实施例A9-A(E)-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,4,7-d3)亚氨基)-1-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯
LC-MS:m/z 638(M+H)+。
实施例A9-B(E)-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,4,7-d3)亚氨基)-5-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丁酸酯
LC-MS:m/z 638(M+H)+。
实施例A10-A(E)-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-1-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧基) 甲基异丁酸酯
LC-MS:m/z 638(M+H)+。
实施例A10-B(E)-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-5-((1-(甲基-d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丁酸酯
LC-MS:m/z 638(M+H)+。
实施例A11-A(E)-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3-d)亚氨基)-1-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧基) 甲基异丁酸酯
LC-MS:m/z 639(M+H)+。
实施例A11-B(E)-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3-d)亚氨基)-5-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丁酸酯
LC-MS:m/z 639(M+H)+。
实施例A12-A(E)-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-4-d)亚氨基)-1-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧基) 甲基异丁酸酯
LC-MS:m/z 639(M+H)+。
实施例A12-B(E)-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-4-d)亚氨基)-5-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丁酸酯
LC-MS:m/z 639(M+H)+。
实施例A13-A(E)-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-7-d)亚氨基)-1-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧基) 甲基异丁酸酯
LC-MS:m/z 639(M+H)+。
实施例A13-B(E)-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-7-d)亚氨基)-5-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丁酸酯
LC-MS:m/z 639(M+H)+。
实施例A14-A(E)-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,4-d2)亚氨基)-1-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧基) 甲基异丁酸酯
LC-MS:m/z 640(M+H)+。
实施例A14-B(E)-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,4-d2)亚氨基)-5-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丁酸酯
LC-MS:m/z 640(M+H)+。
实施例A15-A(E)-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,7-d2)亚氨基)-1-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧基) 甲基异丁酸酯
LC-MS:m/z 640(M+H)+。
实施例A15-B(E)-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,7-d2)亚氨基)-5-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丁酸酯
LC-MS:m/z 640(M+H)+。
实施例A16-A(E)-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-4,7-d2)亚氨基)-1-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧基) 甲基异丁酸酯
LC-MS:m/z 640(M+H)+。
实施例A16-B(E)-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-4,7-d2)亚氨基)-5-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丁酸酯
LC-MS:m/z 640(M+H)+。
实施例A17-A(E)-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,4,7-d3)亚氨基)-1-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧基) 甲基异丁酸酯
LC-MS:m/z 641(M+H)+。
实施例A17-B(E)-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,4,7-d3)亚氨基)-5-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丁酸酯
LC-MS:m/z 641(M+H)+。
实施例B1(E)-1-((4-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑 -3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧)乙基异丙基碳酸酯和(E)-1-(2-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-5-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6- 二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)乙基异丙基碳酸酯的制备
在圆底烧瓶中依次加入(E)-6-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-3-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮(64mg，0.12mmol)、碳酸铯(74.7mg，0.23mmol)、异丙基碳酸-1-氯乙酯(28.7mg，0.17mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。反应液在室温反应20小时。粗品经制备液相纯化得到目标化合物B1-A(8.7mg，产率：11％)B1-B(4mg，产率：5％)。
实施例B1-A(E)-1-((4-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧)乙基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 662(M+H)+。
实施例B1-B(E)-1-(2-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-5-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)乙基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 662(M+H)+。
按照实施例B1同样方法，以不同起始原料合成以下化合物：
实施例B2-A(E)-1-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-1-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧)乙基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 665(M+H)+。
实施例B2-B(E)-1-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-5-((1-甲基-1H-1,2,4- 三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)乙基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 665(M+H)+。
实施例B3-A(E)-1-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3-d)亚氨基)-1-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧)乙基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 666(M+H)+。
实施例B3-B(E)-1-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3-d)亚氨基)-5-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)乙基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 666(M+H)+。
实施例B4-A(E)-1-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-4-d)亚氨基)-1-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧)乙基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 666(M+H)+。
实施例B4-B(E)-1-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-4-d)亚氨基)-5-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)乙基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 666(M+H)+。
实施例B5-A(E)-1-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-7-d)亚氨基)-1-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧)乙基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 666(M+H)+。
实施例B5-B(E)-1-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-7-d)亚氨基)-5-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)乙基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 666(M+H)+。
实施例B6-A(E)-1-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,4-d2)亚氨基)-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧)乙基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 667(M+H)+。
实施例B6-B(E)-1-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,4-d2)亚氨基)-5-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)乙基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 667(M+H)+。
实施例B7-A(E)-1-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,7-d2)亚氨基)-1-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧)乙基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 667(M+H)+。
实施例B7-B(E)-1-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,7-d2)亚氨基)-5-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)乙基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 667(M+H)+。
实施例B8-A(E)-1-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-4,7-d2)亚氨基)-1-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧)乙基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 667(M+H)+。
实施例B8-B(E)-1-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-4,7-d2)亚氨基)-5-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)乙基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 667(M+H)+。
实施例B9-A(E)-1-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,4,7-d3)亚氨基)-1-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧)乙基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 668(M+H)+。
实施例B9-B(E)-1-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,4,7-d3)亚氨基)-5-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)乙基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 668(M+H)+。
实施例B10-A(E)-1-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-1-((1-(甲基-d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧)乙基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 669(M+H)+。
实施例B10-B(E)-1-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-5-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)乙基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 669(M+H)+。
实施例B11-A(E)-1-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3-d)亚氨基)-1-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧)乙基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 669(M+H)+。
实施例B11-B(E)-1-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3-d)亚氨基)-5-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)乙基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 669(M+H)+。
实施例B12-A(E)-1-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-4-d)亚氨基)-1-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧)乙基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 669(M+H)+。
实施例B12-B(E)-1-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-4-d)亚氨基)-5-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)乙基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 669(M+H)+。
实施例B13-A(E)-1-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-7-d)亚氨基)-1-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧)乙基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 669(M+H)+。
实施例B13-B(E)-1-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-7-d)亚氨基)-5-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)乙基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 669(M+H)+。
实施例B14-A(E)-1-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,4-d2)亚氨基)-1-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧)乙基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 670(M+H)+。
实施例B14-B(E)-1-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,4-d2)亚氨基)-5-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)乙基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 670(M+H)+。
实施例B15-A(E)-1-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,7-d2)亚氨基)-1-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧)乙基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 671(M+H)+。
实施例B15-B(E)-1-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,7-d2)亚氨基)-5-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)乙基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 670(M+H)+。
实施例B16-A(E)-1-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-4,7-d2)亚氨基)-1-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧)乙基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 670(M+H)+。
实施例B16-B(E)-1-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-4,7-d2)亚氨基)-5-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)乙基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 670(M+H)+。
实施例B17-A(E)-1-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,4,7-d3)亚氨基)-1-((1-(甲基-d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧) 乙基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 671(M+H)+。
实施例B17-B(E)-1-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,4,7-d3)亚氨基)-5-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)乙基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 671(M+H)+。
实施例C1-A(E)-((4-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑 -3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧)甲基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 648(M+H)+。
实施例C1-B(E)-(2-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-5-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑 -3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 648(M+H)+。
实施例C2-A(E)-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-1-((1-甲基-1H-1,2,4- 三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧)甲基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 651(M+H)+。
实施例C2-B(E)-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-5-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 651(M+H)+。
实施例C3-A(E)-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3-d)亚氨基)-1-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧)甲基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 652(M+H)+。
实施例C3-B(E)-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3-d)亚氨基)-5-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 652(M+H)+。
实施例C4-A(E)-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-4-d)亚氨基)-1-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧)甲基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 652(M+H)+。
实施例C4-B(E)-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-4-d)亚氨基)-5-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 652(M+H)+。
实施例C5-A(E)-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-7-d)亚氨基)-1-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧)甲基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 652(M+H)+。
实施例C5-B(E)-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-7-d)亚氨基)-5-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 652(M+H)+。
实施例C6-A(E)-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,4-d2)亚氨基)-1-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧)甲基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 653(M+H)+。
实施例C6-B(E)-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,4-d2)亚氨基)-5-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 653(M+H)+。
实施例C7-A(E)-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,7-d2)亚氨基)-1-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧)甲基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 653(M+H)+。
实施例C7-B(E)-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,7-d2)亚氨基)-5-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 653(M+H)+。
实施例C8-A(E)-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-4,7-d2)亚氨基)-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧)甲基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 653(M+H)+。
实施例C8-B(E)-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-4,7-d2)亚氨基)-5-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 653(M+H)+。
实施例C9-A(E)-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,4,7-d3)亚氨基)-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧)甲基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 654(M+H)+。
实施例C9-B(E)-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,4,7-d3)亚氨基)-5-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 654(M+H)+。
实施例C10-A(E)-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-1-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧)甲基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 654(M+H)+。
实施例C10-B(E)-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-5-((1-(甲基-d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 654(M+H)+。
实施例C11-A(E)-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3-d)亚氨基)-1-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧)甲基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 655(M+H)+。
实施例C11-B(E)-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3-d)亚氨基)-5-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 655(M+H)+。
实施例C12-A(E)-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-4-d)亚氨基)-1-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧)甲基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 655(M+H)+。
实施例C12-B(E)-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-4-d)亚氨基)-5-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 655(M+H)+。
实施例C13-A(E)-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-7-d)亚氨基)-1-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧)甲基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 655(M+H)+。
实施例C13-B(E)-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-7-d)亚氨基)-5-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 655(M+H)+。
实施例C14-A(E)-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,4-d2)亚氨基)-1-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧)甲基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 656(M+H)+。
实施例C14-B(E)-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,4-d2)亚氨基)-5-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 656(M+H)+。
实施例C15-A(E)-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,7-d2)亚氨基)-1-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧)甲基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 656(M+H)+。
实施例C15-B(E)-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,7-d2)亚氨基)-5-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 656(M+H)+。
实施例C16-A(E)-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-4,7-d2)亚氨基)-1-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧)甲基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 656(M+H)+。
实施例C16-B(E)-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-4,7-d2)亚氨基)-5-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 656(M+H)+。
实施例C17-A(E)-((4-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,4,7-d3)亚氨基)-1-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-氧-5-(2,4,5-三氟苄基)-1,4,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-基)氧)甲基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 657(M+H)+。
实施例C17-B(E)-(2-((6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基-3,4,7-d3)亚氨基)-5-((1-(甲基 -d3)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4,6-二氧-3-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-1-基)甲基异丙基碳酸酯
LC-MS:m/z 657(M+H)+。
实施例D生物学测试例
生物学测试评价
以下生物学测试例进一步描述解释本发明，但这些实例并非意味着限制本发明的范围。
化合物对3CL水解酶抑制活性测试
(1)含有1mg 3CL水解酶底物的样品管内加入DMSO稀释至终浓度为l mM，得到的混合物在室温避光震摇10分钟后分装成每管30uL。
(2)取1管分装好的底物，加入1500μL缓冲液(50mM Tris,lmM EDTA,pH 7.3)稀释。得到的稀释溶液在室温避光震摇5分钟。
(3)含有缓冲液的96孔板中加入5μM Mpro以及lμL不同浓度的化合物，保持终体积为50μL。
(4)吸取50uL稀释好的底物，快速加入96孔板中，并立即使用多功能酶标仪测量。
(5)计算抑制活性IC50。
由检测结果可以看出，本发明化合物具有良好的3CL水解酶抑制活性。
药代动力学测试评价
ICR小鼠，体重20-30g，禁食过夜后，口服给予5mg/kg本发明化合物或对照化合物的混悬液[0.5％CMC+0.1％TW80水溶液]。分别在给于本发明化合物后0.083，0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，12.0和24h采血，用LC/MS/MS测定血浆中本发明化合物或对照化合物的浓度。
表1药代动力学参数总结(n＝3/采样点，均值)
由检测结果看出，本发明化合物实施例I-11、实施例A4-A和实施例A4-B具有比对照化合物1更优良的药代动力学特性。
药代动力学测试评价
雄性SD大鼠，体重220g左右，禁食过夜后，口服给予3mg/kg本发明化合物或对照化合物的混悬液[0.5％CMC+0.1％TW80水溶液]。分别在给于本发明化合物后0.083， 0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，12.0和24h采血，用LC/MS/MS测定血浆中本发明化合物或对照化合物的浓度。
由检测结果看出，本发明化合物具有良好的药代动力学特性。
在本发明提及的所有文献都在本发明中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本发明所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式(IA)或式(IB)所示的三嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，
式中，
R1选自取代或者未取代的下组基团：C6-C20芳基、5-20元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个Ra取代；
R2、R3各自独立地选自取代或者未取代的(CH2)mR4；其中，m选自0、1、2、3、4、5、6，(CH2)m中的一个或多个H可以被Ra取代；
R4选自取代或者未取代的下组基团：H、D、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、4-20元杂环烷基、C6-C20芳基、5-20元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个Ra取代；
Rx选自：Z或-C(R17R18)OZ；R17、R18各自独立地选自H、D、CH3或CD3；
Z选自：-C(O)OR5、-C(O)NHR5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-P(＝O)(X1R11)(X2R12)、-P(＝O)(X1R11)(X3R14R15)、-P(＝O)(X3R14R15)(X3R14R15)、-CH2P(＝O)(X1R11)(X2R12)、-CH2P(＝O)(X1R11)(X3R14R15)、-CH2P(＝O)(X3R14R15)(X3R14R15)、-P(＝S)(X1R11)(X2R12)、-P(＝S)(X1R11)(X3R14R15)、-P(＝S)(X3R14R15)(X3R14R15)、-CH2P(＝S)(X1R11)(X2R12)、-CH2P(＝S)(X1R11)(X3R14R15)、-CH2P(＝S)(X3R14R15)(X3R14R15)、-P(＝NR13)(X1R11)(X2R12)、-P(＝NR13)(X1R11)(X3R14R15)、-P(＝NR13)(X3R14R15)(X3R14R15)、-CH2P(＝NR13)(X1R11)(X2R12)、-CH2P(＝NR13)(X1R11)(X3R14R15)、-CH2P(＝NR13)(X3R14R15)(X3R14R15)、-OP(＝O)(X1R11)(X2R12)、-OP(＝O)(X1R11)(X3R14R15)、-OP(＝O)(X3R14R15)(X3R14R15)、-OCH2P(＝O)(X1R11)(X2R12)、-OCH2P(＝O)(X1R11)(X3R14R15)、-OCH2P(＝O)(X3R14R15)(X3R14R15)、-OP(＝S)(X1R11)(X2R12)、-OP(＝S)(X1R11)(X3R14R15)、-OP(＝S)(X3R14R15)(X3R14R15)、-OCH2P(＝S)(X1R11)(X2R12)、-OCH2P(＝S)(X1R11)(X3R14R15)、-OCH2P(＝S)(X3R14R15)(X3R14R15)、-OP(＝NR13)(X1R11)(X2R12)、-OP(＝NR13)(X1R11)(X3R14R15)、-OP(＝NR13)(X3R14R15)(X3R14R15)、-OCH2P(＝NR13)(X1R11)(X2R12)、-OCH2P(＝NR13)(X1R11)(X3R14R15)、-OCH2P(＝NR13)(X3R14R15)(X3R14R15)；
X1、X2各自独立地选自下组：氧、硫；
X3为氮；
R5选自取代或者未取代的下组基团：C1-C20烷基、C3-C20环烷基、4-20元杂环烷基、C6-C20芳基、5-20元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个Ra取代；
R10选自取代或者未取代的下组基团：C1-C20烷基、C3-C20环烷基、4-20元杂环烷基、C6-C20芳基、5-20元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个Ra取代；
R11、R12、R13、R14、R15相同或不同，各自独立地选自取代或者未取代的下组基团：氢、氘、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、4-20元杂环烷基、C6-C20芳基、5-20元杂芳基；或者R11和R12与相邻的X1、X2和P结合形成取代或未取代的5-7元杂环烷基；其中，所述取代是指被一个或多个Ra取代；
或者Rx为H，限定条件是当Rx为H时R1、R2或R3中至少有一个是氘代的；
各Ra相同或不同，各自独立地选自：无、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、(C3-C18环烷基)C1-C18烷基、(4-20元杂环基)C1-C18烷基、(C1-C18烷氧基)C1-C18烷基、(C3-C18环烷基氧基)C1-C18烷基、(4-20元杂环基氧基)C1-C18烷基、乙烯基、乙炔基、(C1-C6烷基)乙烯基、氘代(C1-C6烷基)乙烯基、卤代(C1-C6烷基)乙烯基、(C1-C6烷基)乙炔基、氘代(C1-C6烷基)乙炔基、卤代(C1-C6烷基)乙炔基、(C3-C14环烷基)乙炔基、(4-14元杂环基)乙炔基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C3-C20环烷基、4-20元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、卤素、硝基、羟基、氧代基、氰基、酯基、碳酸酯基、胺基、酰胺基、砜基或脲基。
2.如权利要求1所述的三嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，其特征在于，所述化合物具有式(IIA-1)、式(IIA-2)、(IIB-1)、或(IIB-2)所示的结构
其中，
R17、R18相同或不同，各自独立地选自H、D、或CH3；
R1、R2、R3和Z的定义如权利要求1所述。
3.如权利要求1所述的三嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，其特征在于，所述的化合物具有式(IIIA-1)、(IIIA-2)、(IIIB-1)、或(IIIB-2)所示的结构
其中，
R6、R7、R8、R9相同或不同，各自独立地选自H、或D；
R4a、R4b各自独立地选自取代或者未取代的下组基团：H、D、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、4-20元杂环烷基、C6-C20芳基、5-20元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个Ra取代；
R1、R17、R18、Ra和Z的定义如权利要求1所述。
4.如权利要求1所述的三嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，其特征在于，所述的化合物具有式(IVA-1)、式(IVA-2)、(IVB-1)、或(IVB-2)所示的结构
其中，
n为0、1、2、3、4、或5；
R6、R7、R8、R9相同或不同，各自独立地选自H、或D；
R4b独立地选自取代或者未取代的下组基团：H、D、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、4-20元杂环烷基、C6-C20芳基、5-20元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个Ra取代；
R1、R17、R18、Ra和Z的定义如权利要求1所述。
5.如权利要求1所述三嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，其特征在于，所述的化合物具有式(VA-1)、式(VA-2)、(VB-1)、或(VB-2)所示的结构
其中，
n’为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3、4、或5；
Ra1选自H或D；
R6、R7、R8、R9相同或不同，各自独立地选自H、或D；
R4b独立地选自取代或者未取代的下组基团：H、D、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、4-20元杂环烷基、C6-C20芳基、5-20元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个Ra取代；
R17、R18、Ra和Z的定义如权利要求1所述。
6.如权利要求1所述的三嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，其特征在于，所述的化合物具有式(VIA-1)、式(VIA-1)或(VIB-1)、或(VIB-2)所示的结构
其中，
R1、R6、R7、R8、R9、R17、R18、Ra、Ra1、Z、n和n’的定义如权利要求5所述。
7.如权利要求1所述的三嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，其特征在于，所述的化合物具有式(VIIA)或其互变异构体(VIIB)所示的
R6、R7、R8、R9、Ra、Ra1、n和n’的定义如权利要求5所述；
限定条件是R6、R7、R8、R9、或各Ra中至少有一个是氘或者是氘代的；优选地R6、R7、R8、R9、或各Ra中共含有4个以上氘；更优选地R6、R7、R8、R9、或各Ra中共含有5个以上氘。
8.如权利要求1所述的三嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，其特征在于，所述化合物选自下组：
或者选自：
或者选自：
或者选自：
或者选自：
或者选自：
或者选自：
或者选自：
或者选自：
或者选自：
或者选自：
9.一种药物组合物，其特征在于，所述的组合物包含：
1)治疗有效量的如权利要求1所述的三嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型；和2)药学上可接受的载体。
10.一种权利要求1所述的三嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，或如权利要求9所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备3CL水解酶抑制剂的药物制剂或药物；和/或用于制备预防和/或治疗冠状病毒感染(如SARS、MERS、新型冠状病毒SARS-CoV-2等)的药物制剂或药物。
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