JP6916207B2 - インダゾールの合成 - Google Patents
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Description
・製造方法のスケールアップ/スケーラビリティ
・N2−アルキル化反応における高い位置選択性
・方法の安全性
・製造速度
・市販の出発材料の入手しやすさ
・クロマトグラフィー分離および精製ステップの回避
・結晶化を介した最終処理
・クラス3溶媒(FDAガイドラインによる)を使用した多形変態の最終調整
以下の反応手順に記載されるように、式(I)の所望のN2−アルキル化インダゾールが(IIa)からさらに低い収率で得られた:
R1は
R2はジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり;
R3は水素、アルキルまたはフッ素であり;
XはF、Cl、BrまたはIであり;
好ましくはR2=トリフルオロメチルおよびR3=HおよびX=Clである。
全収量:398mg(56%)
・ジエチルエーテルの使用は、発火点が低く、爆発性が高いために、回避しなければならない。
・製造が容易であるより一般的なメチルマグネシウムクロリドの代わりに、比較的高価なメチルマグネシウムブロミドを使用した。
・反応の総時間が非常に長い(47時間!)
・反応は、多くの望ましくない副産物の形成を伴い、結果として精製のために分取HPLCを使用しなければならなかった。
・クロマトグラフィー分離は、通常、有機溶媒の不経済な消費を必要とするため、技術的スケールでは回避すべきである。
・結晶化手順が記載されていない。研究所での慣用手段によると、化合物(I)を蒸発乾固した。この操作は、技術的スケールでは実行不可能である。
m(t)=H2O量対添加時間[kg]
m合計=三次添加を介して添加されたH2Oの総量[kg]
m開始=三次添加の開始前に存在する水の量[kg]
t=時間[時間]
tB=合計添加時間[時間])。
・ジエチルエーテルの使用は、発火点が低く、爆発性が高いために、回避しなければならない。
・製造が容易であるより一般的なメチルマグネシウムクロリドの代わりに、比較的高価なメチルマグネシウムブロミドを使用した。
・クロマトグラフィー分離は、通常、有機溶媒の大規模な不経済な消費を必要とするため、技術的スケールでは回避すべきである。
・結晶化手順が記載されていない。研究所での慣用手段によると、化合物(IIa)を乾燥するまで蒸発させた。この操作は、技術的スケールでは実行不可能である。
以下のスキームは、アニリン(XII)からの純粋な生成物(I)の全合成を示す。各ステップについて達成される最良の収率で計算すると、(V)のN2−選択的調製を介した経路について、約35%の合計平均収率が得られる。これには、最終的な結晶形態の設置も含まれる。
1.アミドカップリング(VIの調製):収率84%;
2.グリニャール反応、引き続いてクロマトグラフィー精製:(VIIa)のグリニャール反応:収率45%;(V)のグリニャール反応:収率56%。
3.当業者に公知の方法と同様の4−ブロモ−2−メチルブタン−2−オールによるアルキル化、引き続いてクロマトグラフィー精製:(VIIa)のアルキル化:収率37%;(IIa)のアルキル化:収率26%、
新規な方法の利点が非常に明確になる:
先行技術の方法では、最終結晶針形態の設置を含めないで、わずか9.8〜17.4%の合計収率しか達成することができなかった。
(式(IIa)の化合物:
場合により芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、キシレンおよびメシチレン中で反応させ、
それによって、式(I)の前記化合物を得る)
を含む方法に関する。
(式(VIIa)の化合物:
場合によりアルカリ金属ハロゲン化物、例えば塩化リチウムの存在下で反応させ、
それによって、式(IIa)の前記化合物を得る)
によって調製される、上記の式(I)の化合物を調製する方法に関する。
(式(XII)の化合物:
場合によりカップリング剤、例えば2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−三酸化物(T3P)の存在下で反応させ、
それによって、式(VIIa)の前記化合物を得る)
によって調製される、上記の式(I)の化合物を調製する方法に関する。
以下から選択される化合物:
構造:
HPLC:
使用したHPLC機器:
a)Agilent Technologies 1260 Infinity
b)Agilent 1100シリーズ
Zorbax SB−AQ、50*4.6mm、1.5μm
緩衝液:リン酸二水素アンモニウムpH:2.4
アセトニトリル
0分。5%緩衝液
8.3分。80%緩衝液
11分。80%緩衝液
210nm/4nm
1.2ml/分。
使用したHPLC機器:Agilent Technologies 1260 Infinity
A1:アセトニトリル
B1:KH2PO4 2.72g+H3PO4 2.32g+H2O 2L
Agilent Poroshell 120 EC−C18 3*50mm 2.7μ
低圧限界: 0.00bar
高圧限界: 400.00bar
流量: 1.000mL/分
最大流量勾配: 1.000mL/分2
停止時間: 8.00分
ポスト時間(post time): 5.00分
開始条件: A:5%B:95%
タイムテーブル
温度(カラム): 45.00℃
シグナル波長: 210 nm
使用したHPLC装置:Agilent Technologies、HPLC 1290 Infinity(DAD付き)
装置 1.超高速液体クロマトグラフサーモスタット制御カラムオーブン、UV検出器およびデータ評価システム
2.ステンレス鋼カラム
長さ:5cm
内径:2.1mm
充填:Acquity UPLC C18 BEH、1.7μm
試薬 1.アセトニトリル、HPLC用
2.水、分析グレード
3.リン酸85%、分析グレード
試験溶液 試料を0.25mg/mLの濃度でアセトニトリルに溶解する。
(例えば、正確に秤量した試料約25mgを、アセトニトリル100mLに溶解する)
較正溶液 参照標準*を0.25mg/mLの濃度でアセトニトリルに溶解する。
(例えば、正確に秤量した参照標準約25mgを、アセトニトリル100mLに溶解する)
*参照標準とは、高純度の化合物、すなわち97面積%HPLC超として分析されなければならない化合物を意味する
対照溶液 較正溶液と同一の対照溶液を調製する。さらに、対照溶液は少量の有機不純物を含有する。
検出感度溶液 0.35μg/mlの濃度に希釈した成分Solbrol P(CAS番号:94−13−3;プロピル4−ヒドロキシベンゾエート)(保持時間約2.75分)を含有する溶液を調製する。
HPLC条件 指定される条件はガイド値である。最適な分離を達成するために、これらを、必要に応じて、クロマトグラフの技術的可能性およびそれぞれのカラムの特性に適合させるべきである。
溶離液 A.水中0.1%リン酸85%
B.アセトニトリル
流量 1.0mL/分
カラムオーブンの温度 40℃
サンプルチャンバーの温度 室温
検出 測定波長:220 nm
帯域幅:6nm
注入体積 2.0μl
吸引速度 200μL/分
ニードル洗浄 フラッシュポート用溶媒:アセトニトリル
データレート 10Hz
細胞寸法 10mm
平衡時間 10分(開始条件で)
勾配
アッセイ(含量)の計算 アッセイを、線形回帰を使用し、有効なクロマトグラフデータシステム(例えば、Empower)を用いて、試料重量およびアッセイおよび参照標準の重量を考慮して計算する。
使用したHPLC機器:Agilent Technologies 1260 Infinity
A1:アセトニトリル
B1:KH2PO4 1.36+K2HPO4 1.74+H2O 2L
Eclipse XDB−C18 3*150mm 3,5μ
低圧限界: 0.00bar
高圧限界: 400.00bar
流量: 0.500mL/分
停止時間: 35.00分
ポスト時間(post time): 10.00分
開始条件:A:95%B:5%
タイムテーブル
温度(カラム): 35.00℃
シグナル波長: 220 nm
ヘッドスペースガスクロマトグラフィー(GC−HS)を介した残留溶媒分析
分割注入およびFID(カラム:Restek Rxi Sil MS;長さ:20μm;内径:0.18mm;df=1μm)を用いるAgilent 6890ガスクロマトグラフ。インジェクター温度160℃、流量1.2ml/分(H2)分割比18、オーブン温度40℃(4.5分)−14℃/分−70℃−90℃/分−220℃(1.69分)。検出器:温度300℃、400ml/分(合成空気)、40ml/分(H2)、30ml/分(N2)、速度20Hz。
Perkin Elmer Turbomatrix 40ヘッドスペースサンプラー:オーブン80℃、ニードル150℃、移送ライン160℃、システム圧力140kPa、平衡時間32分、加圧4.0分、注入時間0.04分(サンプラー)0.05分(GC)。
試料濃度:DMF2ml中物質20mg
粒度分析
装置はSympatec GmbHによって開発および製造された。
構成部品は以下の通りである:
・ターンテーブルおよび回転ブラシを備えたRODOS乾式分散システム
・検出器およびデータ収集ユニットを備えたHELOSレーザー光学ベンチシステム
・システム制御、データ変換およびレポート生成のためのHELOSソフトウェア
結晶形態AのN−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド(I)をターンテーブル上に適用する。粒子が加圧空気流中にブラッシングされ、分散される。レーザービームを通過させると、エアロゾルが回折パターンを生成し、これをフラウンホーファーモデルに従って検出および分析する((欧州薬局方8.0、2.9.31レーザー光回折による粒度分析、01/2010:20931、333〜336頁)。結果を、表およびグラフィックスの表示および印刷のためのユーザー選択の後にフォーマットする。データをμmおよび体積パーセントで報告する。
分散媒: 乾燥空気
空気圧: 4.0bar
焦点: 100mm
気流: 2.6m3/時間
光学濃度: 3〜12%
検出時間: 分.1秒(未満)
回転: 18%
試料量: 約200mg
使用した機器:サーモスタット制御カラムオーブン、質量分析計(Agilent 6420 Triple Quad−MS)、UV検出器およびデータ評価システムを備えた超高速液体クロマトグラフ(Agilent 1290)
カラム Zorbax Eclipse Plus C8
長さ:50mm
内径:2.1mm
粒度:1.8μm
温度:40℃
移動相 溶離液A 0.1%ギ酸水溶液
(圧縮率:45*10−6/bar)
溶離液B アセトニトリルは0.1%ギ酸
(圧縮率:120*10−6/bar)を含有する
流量 0.8mL/分
試験溶液 試料を10.0mg/mLの濃度でメタノールに溶解する。
(例えば、正確に秤量した試料約20mgを、メタノール2mLに溶解する)
較正溶液 (VI)の特徴づけられた標準を0.2、0.3、0.4、0.5、0.6および0.75μg/mLの濃度でメタノールに溶解する。
カラムオーブンの温度 40℃
オートサンプラーの温度 10℃
検出(定量化に使用されない) 測定波長:220 nm
帯域幅:6nm
注入体積 1.5μL
データレート 2.5Hz
検出セル 10mm
平衡時間 5分(開始条件で)
勾配
MSDパラメータ(定量化に使用される) ここに記載される条件は、Agilent 6420 Triple Quad−MSで適用可能である
イオン源 エレクトロスプレーイオン化(ESI)
時間フィルタリング ピーク幅0.07mm
定量化に使用される複数の反応監視 前駆体イオン281.1、生成物イオン194.9
フラグメンター 85V
衝突エネルギー 5V
ソースパラメータ
ガス温度 350℃
乾燥ガス 13L/分
Neb.圧力 50psi
VCap 3000V
回収率 回収率(W)を決定するために、試料に(VI)の較正溶液を添加し、次いで測定に供する
回収率を計算する式
アノード材料 Cu
K−α1[Å] 1,54060
発生装置設定 40mA、40kV
一次ビームモノクロメータ 焦点を合わせるX線鏡
回転試料 はい
スキャン軸 ゴニオ
開始位置[2θ°] 2.0066
終了位置[2θ°] 37.9906
以下の実施例が本発明を説明する。
メチル5−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−6−カルボキシレート(VIIa)
変形番号1
メチル5−アミノ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート(XII)30gを6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸(XI)28.5gと共にTHF235ml(210g)に20〜25℃で懸濁した。 N,N−ジイソプロピルエチルアミン40ml(30.4g)を添加した。次いで、混合物、黄色溶液を0〜3℃に冷却した。この混合物に、プロピルホスホン酸無水物(T3P)の酢酸エチル中50重量%溶液187ml(199.7g)を0℃で45分間にわたって添加した。滴下漏斗をTHF17ml(15g)ですすいだ。添加が完了した後、反応混合物を0℃で2時間攪拌した。溶液は赤くなっていた。次いで、冷反応混合物を1.5℃に保たれた水1.2Lに45分間にわたって滴下した。滴下漏斗をTHF17ml(15g)ですすいだ。混合物のpHはpH1.6(pH1〜2)であると測定された。次いで、1.5℃で28〜30重量%の水酸化アンモニウム溶液45ml(40g)を添加することによって混合物のpHを7.5に調整した。撹拌を1.5℃で1時間続けた。次いで、得られた懸濁液を1時間以内に周囲温度(20〜25℃)に加温し、攪拌を15分間続けた。沈殿を濾別し、水100mlおよびその後、エタノール2×76ml(60g)で洗浄した。生成物を、45℃で22時間、真空下(160mbar)およびのN2−フラックスで、乾燥オーブン中で乾燥させた。
収量:52.8g(92.4%、純度99.3面積%HPLC)
HPLC(方法B):Rt=5.6分。
MS(ESI pos):m/z=365(M+H)+
1H NMR(500 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]:3.98(s,3 H),8.21(d,1H),8.25(s,1H),8.31(s,1H),8.39(t,1H),8.48(d,1H),9.16(s,1H),12.57(s,1H),13.45(br s,1H).
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):[ppm]=3.97(s,3 H),8.13−8.27(m,2 H),8.30(s,1 H),8.33−8.45(m,1 H),8.45−8.51(m,1 H),9.15(s,1 H),12.57(s,1 H),13.44(br s,1 H).
この手順を、(XII)2.5kgを用いて技術的スケールで行った。2つの反応をこのスケールで行った。各反応物を後処理および単離のために4つのバッチに分割した:
メチル5−アミノ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート(XII)2000g(10.46mol)、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸(XI)1899g(9.94mol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン2028g(15.69mol)をTHF14.2kg中で混合した。0〜5℃で、T3Pの酢酸エチル中溶液(50重量%)13.3kgを30分以内に滴加した。撹拌を同じ温度で2時間続けた。
後処理:
反応混合物を周囲温度(20℃)に加温した。温度を20〜25℃に保ちながら水3000gを添加した。攪拌を10分間続けた。4N炭酸ナトリウム水溶液を用いて、pHを約7.4(7〜8)に調整した。攪拌を10分間続けた。必要であれば、4N炭酸ナトリウム水溶液を用いて、pHを再び7.4に調整した。
撹拌の限界に達するまで、溶媒(THF/酢酸エチル)を減圧下(約200mbar、内部温度45〜50℃)で蒸発させた。エタノール4.7kgと水14.0kgの混合物を添加し、4N炭酸ナトリウム水溶液を用いて、pHを再びpH7.4(7〜8)に調整した。
混合物を50℃で1時間撹拌し、その後、20〜25℃に冷却した。撹拌を同じ温度で10分間続けた。沈殿した結晶を濾過し、エタノールと水の混合物(エタノール1.3kgと水4kg)で洗浄し、乾燥オーブン(45℃、N2フラックス、少なくとも12時間)中、真空下で乾燥させた。
上記の手順に従って、出発物質(メチル5−アミノ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート)2kgを使用する4つのバッチを技術実験室で製造した:
収量:
バッチ番号1:3476g(95%)
バッチ番号2:3449g(95%)
バッチ番号3:3476g(95%)
バッチ番号4:3494g(96%)
全てのバッチの純度は98面積%(HPLC)超と決定された。
HPLC(方法A):Rt=6.5分。
MS(ESI pos):m/z=365(M+H)+
1H NMR(500 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]:3.98(s,3 H),8.21(d,1H),8.25(s,1H),8.31(s,1H),8.39(t,1H),8.48(d,1H),9.16(s,1H),12.57(s,1H),13.45(br s,1H).
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=3.97(s,3 H),8.13−8.27(m,2 H),8.30(s,1 H),8.33−8.45(m,1 H),8.45−8.51(m,1 H),9.15(s,1 H),12.57(s,1 H),13.44(br s,1 H).
N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド(IIa)
以下の節で、反応手順および後処理の様々な変形を記載する。これらの手順は、それぞれの技術プラントの所定の条件で方向づけられる。以下の実験を、不活性ガス(N2またはAr)を用いて水および空気を排除して行った。
メチル5−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−6−カルボキシレート(VIIa)50g(137.26mmol)をTHF800mlに溶解した。常圧(1気圧)下、THF約300mlを70℃で留去した。次いで、溶液を0〜3℃に冷却した。
溶液をこの温度に保ち、THF中3Mのメチルマグネシウムクロリド457.5ml(1372.55mmol)と塩化リチウム29.1g(686.27mmol)の冷却混合物に0〜3℃で120分以内で滴加した。添加が完了した後、試料を混合物から取り出し、HPLC分析に供すると、変換が完了したことを示した。混合物を、0〜3℃で、25分間にわたって半飽和塩化ナトリウム水溶液500mlに慎重に注ぎ入れた(注意:発熱性!最初の50mlの間に、29℃までの強い温度上昇が観察された!)。懸濁液を受け、20重量%クエン酸水溶液358mlを添加した(pHは8.08から4.28に低下した)ら、これが溶解した。撹拌を20〜25℃で10分間続けた。酢酸エチル500mlを添加し、撹拌を10分間続けた。相を分離した。ムルム(mulm)を有機相に添加した。活性炭5gを有機相に添加した。混合物を78℃(内部温度)に加熱し、その温度で30分間撹拌し、その後、50℃(内部温度)に冷却した。温溶液をcelite(登録商標)上で濾過し、酢酸エチル125mlで2回洗浄した。混合物を周囲圧力(1気圧)および110℃で約150mlに濃縮した。トルエン350mlを添加し、200mlを周囲圧力(1気圧)および110℃で留去した。生成物が沈殿した。60℃の内部温度で、n−ヘプタン200mlを45分間にわたって添加した。混合物を0〜3℃に冷却し、この温度で2時間撹拌した。生成物を濾過し、トルエン/n−ヘプタン(1:1)50mlの混合物で2回洗浄した。沈殿した生成物を乾燥オーブン中40℃および20mbarで48時間超乾燥させた。
収量:39.42g(78.83%、純度97.84面積%HPLC)
HPLC(方法A):Rt=5.8分。
MS(ESIpos):m/z=365(M+H)+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.63(s,6H),5.99(s,1H),7.50(s,1H),8.06(s,1H),
8.17(d,1H),8.37(t,1H),8.46(d,1H),8.78(s,1H),12.33(s,1H),12.97(br s,1H).
変形番号1の手順に従って13のバッチを製造した。以下の表は、それぞれの収率を要約している。メチル5−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−6−カルボキシレート(VIIa)を出発材料として使用することに関して、1kgスケールで反応を行った。ほとんどの場合、2つのバッチを、活性炭で処理した後、合体させた:
メチル5−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−6−カルボキシレート(VIIa)30g(82.353mmol)をTHF480mlに溶解した。常圧(1気圧)下、THF約180mlを70℃で留去した。次いで、混合物(わずかな懸濁液)を0〜3℃に冷却した。
溶液をこの温度に保ち、THF中3Mのメチルマグネシウムクロリド274.5ml(823.528mmol)と塩化リチウム17.5g(411.764mmol)の冷却混合物に0〜3℃で120分以内で滴加した。添加が完了した15分後、試料を混合物から取り出し、HPLC分析(方法A)に供すると、(VI)が完全に変換されたことを示した。混合物を、0〜3℃で、15分間にわたって水300mlに慎重に注ぎ入れた(注意:発熱性!最初の50mlの間に、強い温度上昇が観察された!)。20重量%クエン酸水溶液310mlを添加した(pHは4.05に低下した)。撹拌を20〜25℃で60分間続けた。酢酸エチル300mlを添加し、撹拌を30分間続けた。相を分離した。ムルム(mulm)を有機相に添加した。有機相を水450mlで2回洗浄した。有機相を65℃(内部温度)および周囲圧力(1気圧)で350mlに濃縮した。酢酸エチル250mlを添加した。活性炭6gを有機相に添加した。混合物を65℃(内部温度)に加熱し、その温度で120分間撹拌し、その後、50℃(内部温度)に冷却した。温溶液をcelite(登録商標)上で濾過し、酢酸エチル125mlで2回洗浄した。混合物を周囲圧力(1気圧)および110℃で約150mlに濃縮した。トルエン300mlを添加し、200mlを周囲圧力(1気圧)および110℃で留去した。生成物が沈殿した。60℃の内部温度で、n−ヘプタン200mlを45分間にわたって添加した。混合物を0〜3℃に冷却し、この温度で2時間撹拌した。生成物を濾過し、トルエン/n−ヘプタン(1:1)50mlの混合物で2回洗浄した。沈殿した生成物を乾燥オーブン中40℃および20mbarで48時間超乾燥させた。
収量:24.0g(80%、純度:95.8面積%HPLC)
HPLC(方法A):Rt=5.8分。
MS(ESI pos):m/z=365(M+H)+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.63(s,6H),5.99(s,1H),7.50(s,1H),8.06(s,1H),
8.17(d,1H),8.37(t,1H),8.46(d,1H),8.78(s,1H),12.33(s,1H),12.97(br s,1H).
メチル5−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−6−カルボキシレート(VIIa)30g(82.353mmol)をTHF600mlに溶解した。常圧(1気圧)下、THF約150mlを70℃で留去した。次いで、混合物(わずかな懸濁液)を0〜3℃に冷却した。
溶液をこの温度に保ち、THF中3Mのメチルマグネシウムクロリド274.5ml(823.528mmol)と塩化リチウム17.5g(411.76mmol)の冷却混合物に0〜3℃で120分以内で滴加した。滴下漏斗をTHF10mlで2回すすいだ。添加が完了した15分後、試料を混合物から取り出し、HPLC分析に供すると、(VIIa)が完全に変換されたことを示した。混合物を、0〜3℃で、10分間にわたって水300mlに慎重に注ぎ入れた(注意:発熱性!最初の50mlの間に、25℃までの強い温度上昇が観察された!)。20重量%クエン酸水溶液250mlを添加した(pHは8から4に低下した)。撹拌を20〜25℃で30分間続けた。酢酸エチル300mlを添加し、撹拌を10分間続けた。相を分離した。ムルム(mulm)を有機相に添加した。有機相を1%塩化ナトリウム水溶液200mlで2回洗浄した。相を分離した。有機相を65℃(内部温度)および周囲圧力(1気圧)で250mlに濃縮した。酢酸エチル150mlおよび活性炭6gを有機相に添加した。混合物を65℃(内部温度)に加熱し、その温度で120分間撹拌し、その後、50℃(内部温度)に冷却した。温溶液をcelite(登録商標)上で濾過し、酢酸エチル50mlで2回洗浄した。混合物を周囲圧力(1気圧)および110℃で約100mlに濃縮した。イソプロパノール300mlを添加した。300mlを周囲圧力(1気圧)および110℃で留去した。イソプロパノール300mlを再び添加し、110℃で留去した(約355ml)。得られた懸濁液を20〜25℃に冷却した。水45mlを45分間にわたって添加した。混合物を1時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、水/イソプロパノール(1:1)混合物50mlで洗浄した。沈殿した生成物を乾燥オーブン中50℃および20mbarで48時間超乾燥させた。
収量:24.9g(83%、純度:97.84面積%HPLC)
HPLC(方法A):Rt=5.8分。
MS(ESI pos):m/z=365(M+H)+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.63(s,6H),5.99(s,1H),7.50(s,1H),8.06(s,1H),
8.17(d,1H),8.37(t,1H),8.46(d,1H),8.78(s,1H),12.33(s,1H),12.97(br s,1H).
この変形を、kgスケール(10kg超)の技術的バッチの製造に使用した。
メチル5−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−6−カルボキシレート(VIIa)60g(164.706mmol)をTHF1500mlに溶解した。常圧(1気圧)下、THF約600mlを70℃で留去した。次いで、混合物(黄色溶液)を0〜3℃に冷却した。
溶液をこの温度に保ち、THF中3Mのメチルマグネシウムクロリド550ml(1647.06mmol)と塩化リチウム35g(823.53mmol)の冷却混合物に0〜3℃で120分以内で滴加した。添加が完了した15分後、試料を混合物から取り出し、HPLC分析に供すると、(VIIa)の変換が完了したことを示した。混合物を、0〜3℃で、15分間にわたって水600mlに慎重に注ぎ入れた(注意:発熱性!最初の50mlの間に、強い温度上昇が観察された!)。20重量%クエン酸水溶液600mlを添加した(pHは4に低下した)。撹拌を20〜25℃で30分間続けた。相を分離した。有機相を1重量%塩化ナトリウム水溶液400mlで2回洗浄した。ムルム(mulm)を有機相に添加した。相を分離した。有機相を65℃(内部温度)および周囲圧力(1気圧)で700mlに濃縮した。酢酸エチル500mlおよび活性炭12gを有機相に添加した。混合物を65℃(内部温度)に加熱し、その温度で120分間撹拌し、その後、50℃(内部温度)に冷却した。温溶液をcelite(登録商標)上で濾過し、酢酸エチル200mlで2回洗浄した。濃縮を減圧下(200mbar)で続けた。トルエンへの溶媒交換を行った(残っている体積は約850mL)。得られた懸濁液を0〜3℃に冷却した。沈殿した生成物を濾過し、トルエン50mlで洗浄した。沈殿した生成物を乾燥オーブン中50℃および20mbarで48時間超乾燥させた。
収量:51.2g(85.3%、純度96.51面積%HPLC)
HPLC(方法A):Rt=5.8分。
MS(ESI pos):m/z=365(M+H)+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.63(s,6H),5.99(s,1H),7.50(s,1H),8.06(s,1H),
8.17(d,1H),8.37(t,1H),8.46(d,1H),8.78(s,1H),12.33(s,1H),12.97(br s,1H).
イソプロパノール/水中での撹拌を介した精製
粗生成物の純度に応じて、好ましくは1:1のイソプロパノールと水との混合物中での撹拌を介した追加の精製ステップを行うことができる。粗生成物の純度に応じて、粗出発材料に対して2〜10容量の範囲で撹拌を行う。以下の実施例は、3容量のイソプロパノール/水中での撹拌を記載する:
純度95面積%(HPLC)のN−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド(IIa)7.5gを、水とイソプロパノールの1:1(体積)混合物22.5ml中、20℃で2時間撹拌した。次いで、懸濁液を濾過し、生成物を同じ溶媒混合物4mlで洗浄した。生成物を、乾燥オーブン中、真空下(100mbar未満)50℃で乾燥させた。
収量:6.8g(90.7%、純度98面積%HPLC超)
HPLC(方法A):Rt=5.8分。
MS(ESIpos):m/z=365(M+H)+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.63(s,6H),5.99(s,1H),7.50(s,1H),8.06(s,1H),
8.17(d,1H),8.37(t,1H),8.46(d,1H),8.78(s,1H),12.33(s,1H),12.97(br s,1H).
3−ヒドロキシ−3−メチルブチル−4−メチルベンゼンスルホネート(VI)
変形番号1
この変形を、kgスケールの技術的バッチの製造に使用した。
3−メチルブタン−1,3−ジオール(IX)100gのジクロロメタン200ml(264g)中溶液に、トリエチルアミン147ml(107g)を4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)6.0gと共に添加した。次いで、反応混合物を0℃(0±5℃)に冷却した。
並行して、4−トルエンスルホニルクロリド(X)192gをジクロロメタン400ml(528g)に溶解した。次いで、得られたわずかに濁った溶液を0〜5℃で1.5時間にわたって反応混合物に滴下した。反応温度が5℃に達したら、添加を一時停止し、内部温度が0℃に低下したら続けた。添加が完了した後、反応混合物を1時間にわたって周囲温度(20〜25℃)に加温した。次いで、反応混合物を周囲温度で12〜18時間(好ましくは15時間)連続的に撹拌した。
その後、水500mlを反応混合物に添加した。混合物を20〜25℃でさらに2時間撹拌した。相を分離した。ムルムに水相に回収した。水500mlを有機相に添加し、2N HCl水溶液5mlを用いてpHを1.9に調整した。相を分離した後、1/2飽和NaCl水溶液500mlを有機相に添加した。飽和NaHCO3水溶液を用いてpHを7に調整した。相を分離し、有機相を40℃で真空下(14mbarまで)での回転蒸発を介して濃縮した。生成物を粘性黄色油として得た。
収量:222.3g(89.6%、純度:91.9面積%HPLC)
HPLC(方法A):Rt=5.3分。
MS(ESI pos):m/z=241[M−OH]+
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.12(s,6H),1.78(t,2H),2.50(s,3H),4.20(t,2H),4.47(br s,1H),7.56(d,2H),7.87(d,2H).
この手順を、(IX)1.5kgを用いて技術的スケールで行った。9つのバッチを製造した。概要を以下の表に示す。
3−メチルブタン−1,3−ジオール400gを、周囲温度(20〜25℃)で、トルエン607ml(528g)中で乳化させた。エマルジョンを0℃に冷却した。トリエチルアミン589ml(427.5g)を15分間にわたって添加した(わずかに発熱性)。4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)23.5gを添加した。10分以内に、反応混合物が溶液に変化した。
並行して、4−トルエンスルホニルクロリド768.8gをトルエン1214ml(1056g)に溶解した(吸熱性!)。得られたわずかに濁った溶液を濾過し、濾液を0℃で2時間以内に反応混合物に滴下した。添加が完了した後、撹拌を0℃で12〜18時間(好ましくは15時間)続けた。白色沈殿が形成した(トリエチルアンモニウムクロリド)。沈殿を濾別し、得られた透明な溶液(2603g)を、実施例番号5変形番号2と同様にN−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド(IIa)のアルキル化において3−ヒドロキシ−3−メチルブチル−4−メチルベンゼンスルホネート(VI)の30〜35重量%溶液として使用した。
HPLC(方法B):Rt=4.68分。
この変形を、kgスケールの技術的バッチの製造に使用した。
3−メチルブタン−1,3−ジオール(IX)1.57kgを、周囲温度(20〜25℃)で、トルエン4.0kg中で乳化させた。溶媒2kgを周囲圧力(T≧110℃)で留去した。エマルジョンを0℃(内部温度)に冷却した。トリメチルアミン1.63kgおよび4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)89gをトルエン0.1kgのと共に添加し、15分間撹拌した(わずかに発熱性)。
並行して、4−トルエンスルホニルクロリド2.65kgのをトルエン3.7kgに溶解した(吸熱性!そのため、周囲温度まで加温した)。得られたわずかに濁った溶液を濾過し、フィルタをトルエン0.11kgで洗浄した。得られた濾液を0℃で5時間以内に反応混合物に滴下した。添加が完了した後、撹拌を0℃で12〜18時間(好ましくは15時間)続けた。白色沈殿が形成した(トリエチルアンモニウムクロリド)。沈殿を濾別し、沈殿をトルエン3x1.88kgで洗浄した。得られた透明な溶液(14.4kg)は、25.4重量%の3−ヒドロキシル−3−メチルブチル−4−メチルベンゼンスルホネート(VI)の含量を有すると測定され、さらに後処理することなく、N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド(IIa)のアルキル化反応に使用した。この溶液を、実施例番号5変形番号3に示される変換に使用した。
HPLC(方法C):Rt=2.68分。
2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−2H−インダゾール−6−カルボキシレート(V)
この変形を、kgスケールの技術的バッチの製造に使用した。
5−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−6−カルボキシレート(VIIa)1200g、N,N−ジイソプロピルエチルアミン12.0Lおよびトルエン7.5Lを周囲温度温度(20〜25℃)で混合した。得られた黄色懸濁液を内部温度111℃(ジャケット温度120℃)に加熱した。3−ヒドロキシ−3−メチルブチル−4−メチルベンゼン−スルホネート(VI)4255gのトルエン4.25L中溶液を、シリンジポンプを介して10時間にわたって反応混合物にゆっくり添加した。添加が完了した後、滴下漏斗をトルエン0.25Lですすいだ。次いで、反応混合物を内部温度104℃に冷却し、その温度で12〜18時間(好ましくは15時間)撹拌した。次いで、反応混合物を45℃(ジャケット温度)に冷却した。反応混合物の体積を、真空下(113〜70mbar)45℃〜53℃(ジャケット温度)で、粘性の十分攪拌可能な残渣に減少させた(留出物約19.6Lを除去した)。内部温度28〜33℃(注意:酢酸エチルの急速添加による結晶化を防ぐ)で、酢酸エチル12L、引き続いて水12Lを添加した。混合物を内部温度22℃で5分間撹拌した。相を分離した。ムルムに水相に添加した。水相を酢酸エチル3.85Lで抽出した。有機相を合わせ、水12Lを添加した。濃酢酸を用いて混合物のpHを10〜6.9(6〜7)に調整した。有機相を真空下(45mbarまで)40℃で蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン1Lに溶解し、蒸発乾固した。これをさらに2回繰り返した。得られた残渣(1.772kg)をジクロロメタン26.58Lに溶解した(15L/kg)。得られた溶液を20L/kg(3.6重量%)の濃度に調整し、その後、カラムクロマトグラフィー(chromasil13μm;勾配:酢酸エチル/n−ヘキサン10:90から100:0)に供した。得られた純粋な生成物を、後のステップのためにTHF中10〜15重量%溶液として提供した。
4つの反応をそれぞれ1.2kgスケールで実行した。これらをカラムクロマトグラフィーのための1つのバッチに含めた。さらに3回の反応を同じスケールで実行し、同様にカラムクロマトグラフィーのための1つのバッチに含めた。以下の表は、収量および純度に関する結果を示す:
MS(ESI pos):m/z=451(M+H)+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.16(s,6H),2.00−2.13(m,2H),3.96(s,3H),4.45−4.64(m,3H),8.20(d,1H),8.34−8.42(m,1H),8.42−8.49(m,2H),8.55(s,1H),9.05(s,1H),12.52(s,1H).
あるいは、精製された生成物を純粋な固体として得るために、結晶化を行うことができる:
2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−2H−インダゾール−6−カルボキシレート(V)のTHF中15重量%溶液300gを真空下(300〜320mbar)43℃ジャケット温度で濃縮した。攪拌可能性の限界に達するまで(残渣199.6g)、蒸留を続けた。周囲圧力およびジャケット温度43℃で、n−ヘプタン255gを15分間にわたって残渣に添加した。撹拌を1時間続けた後、混合物を1時間以内に20℃に冷却した。混合物をその温度で12〜18時間(好ましくは15時間)撹拌した。生成物を濾過し、n−ヘプタン25gで2回洗浄し、真空下(200mbar未満)40℃で、乾燥オーブン中で乾燥させた。
N−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド(I)
変形番号1
以下の実験を、不活性ガス(N2またはAr、好ましくはAr)を用いて水および空気を排除して行った。
無水THF4.0kgを不活性雰囲気下、反応容器に入れ、−15℃(内部温度)に冷却した。THF中3Mメチルマグネシウムクロリド溶液の4.61kgを添加した。滴下漏斗をTHF 0.433kgですすいだ。
並行して、メチル2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−2H−インダゾール−6−カルボキシレート(V)の10.1重量%溶液9.901kgを、真空下40℃で濃縮した。約5kgを留去し、残渣2.087kgを残した。残渣にTHF4.279kgを添加して、(V)のTHF中15重量%溶液を得た。
メチル2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−2H−インダゾール−6−カルボキシレート(V)のTHF中15重量%溶液を、少なくとも1時間45分間にわたって、−15℃でグリニャール試薬にゆっくり添加した。容器およびポンプをTHF0.3kgですすいだ。撹拌を同じ温度で30〜40分間続けた。一方、クエン酸の15重量%水溶液(クエン酸一水和物2.8kg+水14.267kg)を反応容器に入れ、0℃(内部温度)に冷却した。冷反応混合物(0〜10℃)をクエン酸水溶液に30分以内に添加した。これをTHF1kgですすいだ。次いで、クエンチした反応混合物を周囲温度(20〜25℃)まで40分間にわたって加温させた。相を分離した。水相を酢酸エチル10Lで抽出した。有機相を合わせ、水6.66Lで洗浄した(相を15分間撹拌した)。合わせた有機相を、攪拌可能性の限界に達するまで濃縮した(45℃ジャケット温度、真空150mbar〜70mbar、約3〜4L残量)。エタノール6kgを残渣に添加した。溶液を真空下で濃縮し(ジャケット温度45〜最大60℃;留出物8.5L)、再びエタノール6kgを添加した。溶液を再び真空下で濃縮した(留出物:7.95L)。次いで、エタノール6kgを残渣に添加した。
粗結晶化:
得られた溶液を内部温度31〜32℃に加熱した。水18Lを1時間以内に添加して、黄色がかった懸濁液を得た。混合物を1時間以内に20℃に冷却し、20分間撹拌した。沈殿を濾過し、エタノール0.416kg+水1.25kgの混合物で2回洗浄した。母液を再度濾過し、沈殿をエタノール/水(1:3)1.7kgの混合物で洗浄した。粗生成物を真空下(200mbar未満)40℃で、乾燥オーブン中で12〜18時間(好ましくは15時間)乾燥させた。
再結晶(3つの反応(粗生成物のバッチ)を精製のために1つのバッチに合わせた):
合わせた粗生成物(2.855kg)をトルエン/アセトンの9:1混合物18.27kgに懸濁した。次いで、混合物を内部温度80℃に加熱し、トルエン/アセトンの9:1混合物6.67kgを1.1Lずつ添加した。生成物が溶解したら、混合物を55℃に冷却した。次いで、ゆっくり52℃に冷却し、その温度で1時間撹拌した。生成物は53℃で結晶化し始めた。(結晶の種子付けは任意である)。攪拌を52℃(内部温度)で1時間続けた。次いで、懸濁液を2時間以内に20℃に冷却した。懸濁液を20℃で12〜18時間(好ましくは15時間)撹拌した。生成物を濾過し、トルエン/アセトン9:1 1.11kg、その後、トルエン1.11kgで洗浄した。生成物を真空下(200mbar未満)40℃で、乾燥オーブン中で12〜18時間(好ましくは15時間)乾燥させた。
定義された晶癖を得るために、純粋な生成物をエタノールおよび水による結晶化(上記のように、エタノール/水からの最初の結晶化と同様)に供する。よって、生成物の針が高純度で得られる:エタノール8.37kgを精製された生成物2.32kgに添加する。混合物を32℃に加温する。その温度で、水25.1kgを1時間にわたって添加する。得られた懸濁液を1時間以内に20℃に冷却し、20分間撹拌した。生成物を濾過し、エタノール/水(1:3)の混合物7.43kgで洗浄する。沈殿をエタノール/水(1:3)の混合物7.43kgでさらに2回洗浄する。生成物を真空下(200mbar未満)50℃で、乾燥オーブン中で12〜18時間(好ましくは15時間)乾燥させた。
MS(ESI pos):m/z=451(M+H)+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.15(s,6H),1.62(s,6H),1.99−2.08(m,2H),4.45−4.50(m,2H),4.51(s,1H),5.94(s,1H),7.57(s,1H),8.16(d,1H),8.35(s,1H),8.36−8.39(m,1H),8.43−8.47(m,1H),8.71(s,1H),12.35(s,1H).
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.15(s,6H),1.63(s,6H),2.00−2.09(m,2H),4.43−4.55(m,3H),5.94(s,1H),7.57(s,1H),8.16(d,1H),8.34−8.39(m,2H),8.45(d,1H),8.72(s,1H),12.36(s,1H).
3−ヒドロキシ−3−メチルブチル−4−メチルベンゼンスルホネート(VI)のトルエン中約30〜35重量%溶液を、実施例番号3変形番号2に示される手順と同様にして新たに調製した。
N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド(IIa)100gをトルエン560.5gに懸濁した。混合物を30分以内に104℃(110℃)に加熱した。5時間以内に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン212.8gおよび(VI)のトルエン中35重量%溶液1013gを5時間以内に反応混合物に同時に添加した。それによると、反応中に過剰の塩基が常に存在することが重要である。添加が完了した後、反応混合物を104℃(110℃)で一晩(18時間)攪拌した。次いで、反応混合物(2相が形成した)を45℃に冷却し、真空下(約50mbarまで)で約750mlの粘性の攪拌可能な残留体積まで濃縮した(1189.9gを留去した)。次いで、残渣を20℃に冷却し、酢酸エチル920g、引き続いて濃酢酸110gと水840gの混合物を添加した。混合物を20℃で5分間攪拌した。相を分離した。水相を最初に酢酸エチル840g、次いで420gで再抽出した。有機相を合わせ、水840gを添加した。相を分離した。相を再び合わせ、混合物を50℃(内部温度)に加熱し、その温度で1時間撹拌した。相を分離し、有機相を真空下50〜60℃の温度で約213.4gの残留体積まで濃縮した。
イソプロパノール840gを残渣に添加した。残りの酢酸エチル全てを除去するために、溶媒を蒸発させて約380.9gの最終残渣を得た。この手順を、必要に応じて繰り返すことができる。イソプロパノール残渣(380.9g)に、イソプロパノール187.6gおよびイソプロパノール419gを添加した。これにより、粗生成物(I)のイソプロパノール中27.3重量%溶液(純度:78.4面積%HPLC)が得られた。
HPLC(方法C):Rt=3.58分。
この溶液316.9gを以下の沈殿手順に使用した:溶液を25℃に保った。30分以内に、水984.4gを添加した。種結晶(1%;0.33g)を添加した。攪拌を30分間続けた。2時間以内に、水564gを添加した。得られた懸濁液を1時間撹拌し、濾過した。沈殿をイソプロパノール15.4gと水46.8gの混合物、引き続いて水62.1gで洗浄した。生成物を、乾燥オーブン中、真空下50℃で18時間乾燥させる。
この手順を使用して、粗生成物が純度89.2面積%(84.4重量%)で、収率81%で得られた。
HPLC(方法C):Rt=3.55分。
上記の後処理で得られた物質を、変形番号1の手順に記載される結晶化と同様に、活性炭の存在下でトルエン/アセトン9:1からの反復結晶化によって精製することができる。エタノールおよび水での再結晶を介して、明確な結晶形態を得ることができる(手順変形番号1も参照)。例をここで示す:
粗生成物(I)23.0g(89面積%HPLC;86重量%;方法D)をトルエン/アセトン混合物(9:1)70gに懸濁した。混合物を内部温度80〜82℃に加熱する(わずかな還流が観察される)。トルエン/アセトン混合物(9:1)87gを添加した。透明な溶液が得られた。活性炭4.6gを添加した。撹拌をその温度で30分間続けた。熱溶液をharbolite(登録商標)900 2.5g上で濾過した。フィルタをトルエン/アセトン混合物(9:1)9.5gですすいだ。濾液の結晶化は60℃で開始した。混合物を内部温度60〜62℃で1時間撹拌した。次いで、懸濁液を2.5時間以内に22℃に冷却し、約16時間(一晩)攪拌した。精製した生成物を濾過し、トルエン/アセトン混合物(9:1)20gで洗浄し、真空下50℃で24時間、乾燥オーブン中で乾燥させた。
収量:14.9g(64.8%;純度:96.2面積%HPLC;94.1重量%)
HPLC(方法C):Rt=3.47分。
精製された生成物14.9gが得られ、その13.6gを再度、再結晶に供した:
精製した(I)13.6gをトルエン/アセトン混合物(9:1)85.7gに懸濁した。混合物を内部温度80〜82℃に加熱する。トルエン/アセトン混合物(9:1)32.7gを添加した。透明な溶液が得られた。活性炭2.8gを添加した。撹拌をその温度で30分間続けた。熱溶液をharbolite(登録商標)900 2.5g上で濾過した。フィルタをトルエン/アセトン混合物(9:1)10gですすいだ。濾液の結晶化は70℃で開始した。混合物を内部温度70℃で1時間撹拌した。次いで、懸濁液を4時間以内に22℃に冷却し、約18時間撹拌した。精製した生成物を濾過し、トルエン/アセトン混合物(9:1)10gで洗浄し、真空下50℃で24時間、乾燥オーブン中で乾燥させた。
収量:11.5g(84.6%;純度:97.7面積%HPLC;91.5重量%)
HPLC(方法C):Rt=3.48分。
精製した生成物11.5gが得られ、そのうち9gを、正しい結晶形態を得て、トルエンの封入物(7.3重量%)を除去するために、エタノール/水による結晶化に供した。
精製した(I)9.0gにエタノール32.4gを添加し、混合物を32℃(内部温度)に加温した。水92.7gを1時間以内で溶液に添加した。得られた懸濁液をその温度で30分間攪拌した。懸濁液を1時間以内に22℃に冷却する。結晶生成物を濾過し、水6.6gとエタノール3.3gの混合物で洗浄し、真空下50℃で24時間乾燥オーブン中で乾燥させた。
収量:8.0g(88.9%;純度:99.3面積%HPLC;101重量%)
HPLC(方法C):Rt=3.52分。
MS(ESI pos):m/z=451(M+H)+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.15(s,6H),1.62(s,6H),1.99−2.08(m,2H),4.45−4.50(m,2H),4.51(s,1H),5.94(s,1H),7.57(s,1H),8.16(d,1H),8.35(s,1H),8.36−8.39(m,1H),8.43−8.47(m,1H),8.71(s,1H),12.35(s,1H).
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.15(s,6H),1.63(s,6H),2.00−2.09(m,2H),4.43−4.55(m,3H),5.94(s,1H),7.57(s,1H),8.16(d,1H),8.34−8.39(m,2H),8.45(d,1H),8.72(s,1H),12.36(s,1H).
3−ヒドロキシ−3−メチルブチル−4−メチルベンゼンスルホネート(VI)のトルエン(11.27kg)中25.4重量%溶液を、実施例番号3変形番号3に示される手順と同様にして新たに調製した。
N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド(IIa)1.01kgをトルエン5.66kgおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミン1.72kgに懸濁した。混合物を加熱還流した(110℃以上)。3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−4−メチルベンゼンスルホネート(VI)のトルエン中25.4重量%溶液を10時間以内で反応混合物に添加した。添加が完了した後、ポンプおよび接続部をトルエン0.35kgですすぎ、反応混合物を還流で14〜24時間(好ましくは18時間)攪拌した。次いで、反応混合物を60℃(内部温度)に冷却し、トルエン1.3kgを添加し、混合物を真空下(最終圧力:90mbar)で約8.3lの粘性の攪拌可能な残留体積まで濃縮した(13.8lを留去した)。次いで、残渣を50℃に冷却し、酢酸ブチル9.3kg、引き続いて濃酢酸1.1kgと水8.5kgの混合物を添加した。混合物を50℃で1時間攪拌した。相を分離した。水相を酢酸ブチル8.5kgで抽出した。有機相を合わせ、半飽和NaCO3水溶液8.49kgを添加した。混合物を50℃で少なくとも15分間撹拌した。相を分離し、有機相を水6.1kgで抽出した。次いで、有機相を真空下ジャケット温度50〜60℃で約6.3lの残留体積まで濃縮した(18.7lを留去した)。酢酸ブチル6.1kgを添加し、混合物を再び真空下50〜60℃で濃縮した(残留体積:5.9l;5.9l留去した)。次いで、混合物を93℃(内部温度)に加温し、この温度で1時間撹拌した。30分以内に、得られた溶液を83℃に冷却し、標的生成物2gを種子付けした(種子付けは任意である)。得られた懸濁液を10分間撹拌した。次いで、混合物を2時間以内に60℃に冷却し、この温度で30分間撹拌した。次いで、懸濁液を少なくとも30分間で78℃に加温し、この温度で少なくとも30分間撹拌した。次いで、混合物を少なくとも6時間で22℃に冷却した。懸濁液をその温度で少なくとも10分間撹拌し、その後濾過した。沈殿を酢酸ブチル1.1kgで洗浄し、真空下60℃で21時間乾燥オーブン中で乾燥させた。
収量:2.11kg(61.6%;純度:98.6面積%HPLC)
HPLC(方法C):Rt=3.50分。
MS(ESI pos):m/z=451(M+H)+
cGMP品質を有する定義された結晶形態の生成物を得るために、以下の再結晶手順を行う:
N−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド(I)7.5kgを55℃でエタノール39.9kgに溶解した。得られた溶液を清澄濾過に供し、フィルタをエタノール5kgで洗浄した。溶液を65℃に加熱し、この温度で撹拌した。水131.6kgを混合物にゆっくり添加した。水の全量(131.6kg)の15%(19.7kg)を直接添加し、さらに21%(28.0kg)を2時間以内に添加し、その後さらに13%(16.7kg)を1時間以内に添加し、さらに21%(28.0kg)を0.5時間以内に、残りの30%(39.2kg)を0.5時間以内に添加した。添加が完了した後、得られた懸濁液を65℃で1時間撹拌し、その後、5時間以内に20℃に冷却した。懸濁液をこの温度で5時間撹拌し、濾過し、沈殿をエタノール3.5kgと水8.7kgの混合物で2回洗浄した。生成物を、乾燥オーブン中、真空下(70℃、40mbar以下)で乾燥させた。
収量:7.2kg(96.0%;純度:98.7面積%HPLC)
含量(使用のためのアッセイ):96.5重量%
エタノール0.13重量%未満
3−ヒドロキシ−3−メチルブチル4−メチルベンゼンスルホネート(VI)20ppm未満
HPLC(方法C):Rt=3.50分。
MS(ESI pos):m/z=451(M+H)+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.15(s,6H),1.62(s,6H),1.99−2.08(m,2H),4.45−4.50(m,2H),4.51(s,1H),5.94(s,1H),7.57(s,1H),8.16(d,1H),8.35(s,1H),8.36−8.39(m,1H),8.43−8.47(m,1H),8.71(s,1H),12.35(s,1H).
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.15(s,6H),1.63(s,6H),2.00−2.09(m,2H),4.43−4.55(m,3H),5.94(s,1H),7.57(s,1H),8.16(d,1H),8.34−8.39(m,2H),8.45(d,1H),8.72(s,1H),12.36(s,1H).
X線ディフラクトグラムを図1に示す。
Claims (11)
- 前記芳香族炭化水素溶媒がトルエンである、請求項1に記載の方法。
- 前記有機塩基がN,N−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項1または2に記載の方法。
- 式(I)の前記化合物が、場合により活性炭の存在下での結晶化、場合により引き続いて溶媒、例えばエタノールからのさらなる結晶化によって精製される、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 式(I)の前記化合物が、針の形態にある結晶である、請求項8に記載の方法。
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