KR102379948B1 - N-[2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-2h-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드의 결정질 형태 - Google Patents

N-[2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-2h-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드의 결정질 형태 Download PDF

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Abstract

본 발명은 N-[2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드의 결정질 형태, 그의 제조 공정, 그를 포함하는 제약 조성물, 및 장애의 제어에서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

N-[2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드의 결정질 형태
본 발명은 N-[2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드의 결정질 형태, 그의 제조 공정, 그를 포함하는 제약 조성물, 중간체 화합물, 및 장애의 제어에서의 그의 용도에 관한 것이다.
N-[2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드는 화학식 (I)의 화합물에 상응한다.
Figure 112018104908319-pct00001
수화물 형태의 화학식 (I)의 화합물은 인터류킨-1 수용체-연관 키나제 4 (IRAK4)를 억제한다.
인간 IRAK4 (인터류킨-1 수용체-연관 키나제 4)는 면역계의 활성화에서 주요 역할을 한다. 따라서, 이 키나제는 염증-억제 물질의 개발을 위한 중요한 치료 표적 분자이다. IRAK4는 다수의 세포에 의해 발현되며 톨-유사 수용체 (TLR) (TLR3 제외), 및 인터류킨 (IL)-1R (수용체), IL-18R, IL-33R 및 IL-36R로 이루어진 IL-1β 패밀리의 수용체의 신호 전달을 매개한다 (Janeway and Medzhitov, Annu. Rev. Immunol., 2002; Dinarello, Annu. Rev. Immunol., 2009; Flannery and Bowie, Biochemical Pharmacology, 2010).
IRAK4 녹아웃 마우스도 IRAK4가 결핍된 환자로부터의 인간 세포도 TLR (TLR3 제외) 및 IL-1β 패밀리의 자극에 반응하지 않는다 (Suzuki, Suzuki, et al., Nature, 2002; Davidson, Currie, et al., The Journal of Immunology, 2006; Ku, von Bernuth, et al., JEM, 2007; Kim, Staschke, et al., JEM, 2007).
TLR 리간드 또는 IL-1β 패밀리의 리간드가 각각의 수용체에 결합하면 MyD88 [골수 분화 일차 반응 유전자 (88)]이 수용체에 동원 및 결합하게 된다. 그 결과, MyD88은 IRAK4와 상호작용하여, 키나제 IRAK1 또는 IRAK2와 상호작용하고 그를 활성화시키는 활성 복합체를 형성시킨다 (Kollewe, Mackensen, et al., Journal of Biological Chemistry, 2004; Precious et al., J. Biol. Chem., 2009). 그의 결과로, NF (핵 인자)-kB 신호전달 경로 및 MAPK (미토겐-활성화 단백질 키나제) 신호 경로가 활성화된다 (Wang, Deng, et al., Nature, 2001). NF-kB 신호전달 경로 및 MAPK 신호전달 경로 둘 다의 활성화는 여러 면역 과정과 연관된 과정으로 이어진다. 예를 들어, 다양한 염증성 신호 분자 및 효소 예컨대 시토카인, 케모카인 및 COX-2 (시클로옥시게나제-2)의 발현이 증가되고, 염증-연관 유전자, 예를 들어 COX-2, IL-6, IL-8의 mRNA 안정성이 증가된다 (Holtmann, Enninga, et al., Journal of Biological Chemistry, 2001; Datta, Novotny, et al., The Journal of Immunology, 2004). 게다가, 이들 과정은 특정한 세포 유형, 예를 들어 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, T 세포 및 B 세포의 증식 및 분화와 연관될 수 있다 (Wan, Chi, et al., Nat Immunol, 2006; McGettrick and J. O'Neill, British Journal of Haematology, 2007).
다양한 염증성 장애의 병리상태에서의 IRAK4의 중추적 역할은 야생형 (WT) 마우스와 IRAK4의 키나제-불활성화 형태 (IRAK4 KDKI)를 갖는 유전자 변형 동물의 직접적 비교에 의해 이미 밝혀졌다. IRAK4 KDKI 동물은 다발성 경화증, 아테롬성동맥경화증, 심근경색 및 알츠하이머병의 동물 모델에서 개선된 임상 양상을 갖는다 (Rekhter, Staschke, et al., Biochemical and Biophysical Research Communication, 2008; Maekawa, Mizue, et al., Circulation, 2009; Staschke, Dong, et al., The Journal of Immunology, 2009; Kim, Febbraio, et al., The Journal of Immunology, 2011; Cameron, Tse, et al., The Journal of Neuroscience, 2012). 게다가, 동물 모델에서의 IRAK4의 결실이 개선된 항바이러스 반응과 동시에 감소된 전신 염증에 의해 바이러스-유발된 심근염으로부터 보호하는 것으로 발견되었다 (Valaperti, Nishii, et al., Circulation, 2013). 또한 IRAK4의 발현은 보그트-코야나기-하라다(Vogt-Koyanagi-Harada) 증후군의 정도와 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다 (Sun, Yang, et al., PLoS ONE, 2014).
선천성 면역에서의 IRAK4의 필수적인 역할뿐만 아니라, IRAK4가 적응 면역의 성분인 Th17 T 세포로 불리는 것의 분화에 영향을 미친다는 암시가 또한 존재한다. IRAK4 키나제 활성의 부재 하에, WT 마우스에 비해 더 적은 IL-17-생산 T 세포 (Th17 T 세포)가 생성된다. IRAK4의 억제는 따라서 아테롬성동맥경화증, 제1형 당뇨병, 류마티스 관절염, 척추관절염, 홍반성 루푸스, 건선, 백반증, 만성 염증성 장 질환 및 바이러스성 장애, 예를 들어 HIV (인간 면역결핍 바이러스), 간염 바이러스의 예방 및/또는 치료에 적합하다 (Staschke, et al., The Journal of Immunology, 2009; Zambrano-Zaragoza, et al., International Journal of Inflammation, 2014).
TLR (TLR3 제외) 및 IL-1 수용체 패밀리의 MyD88-매개 신호 캐스케이드에서의 IRAK4의 중추적 역할 덕분에, IRAK4의 억제는 언급된 수용체에 의해 매개되는 장애의 예방 및/또는 치료에 이용될 수 있다. TLR 및 또한 IL-1 수용체 패밀리의 성분은 류마티스 관절염, 대사 증후군, 당뇨병, 골관절염, 쇼그렌 증후군 및 패혈증의 발병기전에 수반된다 (Scanzello, Plaas, et al. Curr Opin Rheumatol, 2008; Roger, Froidevaux, et al., PNAS, 2009; Gambuzza, Licata, et al., Journal of Neuroimmunology, 2011; Fresno, Archives Of Physiology And Biochemistry, 2011; Volin and Koch, J Interferon Cytokine Res, 2011; Akash, Shen, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 2012; Goh and Midwood, Rheumatology, 2012; Dasu, Ramirez, et al., Clinical Science, 2012; Ramirez and Dasu, Curr Diabetes Rev, 2012; Li, Wang, et al., Pharmacology & Therapeutics, 2013; Sedimbi, Hagglof, et al., Cell Mol Life Sci, 2013; Talabot-Aye, et al., Cytokine, 2014). 피부 질환 예컨대 건선, 아토피성 피부염, 킨들러 증후군, 알레르기성 접촉성 피부염, 화농성 여드름(acne inversa) 및 심상성 여드름(acne vulgaris)은 IRAK4-매개 TLR 신호전달 경로와 연관된다 (Gilliet, Conrad, et al., Archives of Dermatology, 2004; Niebuhr, Langnickel, et al., Allergy, 2008; Miller, Adv Dermatol, 2008; Terhorst, Kalali, et al., Am J Clin Dermatol, 2010; Viguier, Guigue, et al., Annals of Internal Medicine, 2010; Cevikbas, Steinhoff, J Invest Dermatol, 2012; Minkis, Aksentijevich, et al., Archives of Dermatology, 2012; Dispenza, Wolpert, et al., J Invest Dermatol, 2012; Minkis, Aksentijevich, et al., Archives of Dermatology, 2012; Gresnigt and van de Veerdonk, Seminars in Immunology, 2013; Selway, Kurczab, et al., BMC Dermatology, 2013; Sedimbi, Hagglof, et al., Cell Mol Life Sci, 2013; Wollina, Koch, et al. Indian Dermatol Online, 2013; Foster, Baliwag, et al., The Journal of Immunology, 2014).
폐 장애 예컨대 폐 섬유증, 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 급성 폐 손상 (ALI), 간질성 폐 질환 (ILD), 사르코이드증 및 폐고혈압은 또한 다양한 TLR-매개 신호전달 경로와의 연관성을 보여준다. 폐 장애의 발병기전은 감염성으로 매개되거나 또는 비-감염성으로 매개되는 과정일 수 있다 (Ramirez Cruz, Maldonado Bernal, et al., Rev Alerg Mex, 2004; Jeyaseelan, Chu, et al., Infection and Immunity, 2005; Seki, Tasaka, et al., Inflammation Research, 2010; Xiang, Fan, et al., Mediators of Inflammation, 2010; Margaritopoulos, Antoniou, et al., Fibrogenesis & Tissue Repair, 2010; Hilberath, Carlo, et al., The FASEB Journal, 2011; Nadigel, Prefontaine, et al., Respiratory Research, 2011; Kovach and Standiford, International Immunopharmacology, 2011; Bauer, Shapiro, et al., Mol Med, 2012; Deng, Yang, et al., PLoS One, 2013; Freeman, Martinez, et al., Respiratory Research, 2013; Dubaniewicz, A., Human Immunology, 2013). TLR 및 또한 IL-1R 패밀리 구성원은 또한 다른 염증성 장애 예컨대 베체트병, 통풍, 홍반성 루푸스, 성인-발병 스틸병 및 만성 염증성 장 질환 예컨대 궤양성 결장염 및 크론병의 발병기전, 및 이식 거부에 수반되고, 따라서 여기서 IRAK4의 억제는 적합한 치료 접근법이다 (Liu-Bryan, Scott, et al., Arthritis & Rheumatism, 2005; Christensen, Shupe, et al., Immunity, 2006; Cario, Inflammatory Bowel Diseases, 2010; Nickerson, Christensen, et al., The Journal of Immunology, 2010; Rakoff-Nahoum, Hao, et al., Immunity, 2006; Heimesaat, Fischer, et al., PLoS ONE, 2007; Kobori, Yagi, et al., J Gastroenterol, 2010; Shi, Mucsi, et al., Immunological Reviews, 2010; Leventhal and Schroppel, Kidney Int, 2012; Chen, Lin, et al., Arthritis Res Ther, 2013; Hao, Liu, et al., Curr Opin Gastroenterol, 2013; Kreisel and Goldstein, Transplant International, 2013; Li, Wang, et al., Pharmacology & Therapeutics, 2013; Walsh, Carthy, et al., Cytokine & Growth Factor Reviews, 2013; Zhu, Jiang, et al., Autoimmunity, 2013; Yap and Lai, Nephrology, 2013). 화학식 (I)의 화합물의 작용 메카니즘 때문에, 이들은 또한 TLR 및 IL-1R 패밀리-매개 장애 자궁내막증 및 아테롬성동맥경화증의 예방 및/또는 치료 용도에 적합하다 (Akoum, Lawson, et al., Human Reproduction, 2007; Allhorn, Boing, et al., Reproductive Biology and Endocrinology, 2008; Lawson, Bourcier, et al., Journal of Reproductive Immunology, 2008; Seneviratne, Sivagurunathan, et al., Clinica Chimica Acta, 2012; Sikora, Mielczarek-Palacz, et al., American Journal of Reproductive Immunology, 2012; Falck-Hansen, Kassiteridi, et al., International Journal of Molecular Sciences, 2013; Khan, Kitajima, et al., Journal of Obstetrics and Gynaecology Research, 2013; Santulli, Borghese, et al., Human Reproduction, 2013; Sedimbi, Hagglof, et al., Cell Mol Life Sci, 2013).
이미 언급된 장애에 더하여, IRAK4-매개 TLR 과정은 눈 장애 예컨대 망막 허혈, 각막염, 알레르기성 결막염, 건성 각결막염, 황반 변성 및 포도막염의 발병기전에서 설명되었다 (Kaarniranta and Salminen, J Mol Med (Berl), 2009; Sun and Pearlman, Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2009; Redfern and McDermott, Experimental Eye Research, 2010; Kezic, Taylor, et al., J Leukoc Biol, 2011; Chang, McCluskey, et al., Clinical & Experimental Ophthalmology, 2012; Guo, Gao, et al., Immunol Cell Biol, 2012; Lee, Hattori, et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2012; Qi, Zhao, et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2014).
TLR-매개 과정에서의 IRAK4의 중추적 역할 때문에, IRAK4의 억제는 또한 심혈관 및 신경계 장애, 예를 들어 심근 재관류 손상, 심근경색, 고혈압 (Oyama, Blais, et al., Circulation, 2004; Timmers, Sluijter, et al., Circulation Research, 2008; Fang and Hu, Med Sci Monit, 2011; Bijani, International Reviews of Immunology, 2012; Bomfim, Dos Santos, et al., Clin Sci (Lond), 2012; Christia and Frangogiannis, European Journal of Clinical Investigation, 2013; Thompson and Webb, Clin Sci (Lond), 2013;), 및 또한 알츠하이머병, 졸중, 두개뇌 외상 및 파킨슨병 (Brough, Tyrrell, et al., Trends in Pharmacological Sciences, 2011; Carty and Bowie, Biochemical Pharmacology, 2011; Denes, Kitazawa, Cheng, et al., The Journal of Immunology, 2011; Lim, Kou, et al., The American Journal of Pathology, 2011; Beraud and Maguire-Zeiss, Parkinsonism & Related Disorders, 2012; Denes, Wilkinson, et al., Disease Models & Mechanisms, 2013; Noelker, Morel, et al., Sci. Rep., 2013; Wang, Wang, et al., Stroke, 2013)의 치료 및/또는 예방을 가능하게 한다.
소양증 및 통증, 예를 들어 암 통증, 수술후 통증, 염증-유발 및 만성 통증의 경우에 IRAK4를 통한 TLR 신호 및 IL-1 수용체 패밀리-매개 신호의 수반 때문에, IRAK4의 억제를 통해 언급된 적응증에서 치료 효과가 있을 것으로 가정할 수 있다 (Wolf, Livshits, et al., Brain, Behavior, and Immunity, 2008; Kim, Lee, et al., Toll-like Receptors: Roles in Infection and Neuropathology, 2009; del Rey, Apkarian, et al., Annals of the New York Academy of Sciences, 2012; Guerrero, Cunha, et al., European Journal of Pharmacology, 2012; Kwok, Hutchinson, et al., PLoS ONE, 2012; Nicotra, Loram, et al., Experimental Neurology, 2012; Chopra and Cooper, J Neuroimmune Pharmacol, 2013; David, Ratnayake, et al., Neurobiology of Disease, 2013; Han, Zhao, et al., Neuroscience, 2013; Liu and Ji, Pflugers Arch., 2013; Stokes, Cheung, et al., Journal of Neuroinflammation, 2013; Zhao, Zhang, et al., Neuroscience, 2013; Liu, Y. Zhang, et al., Cell Research, 2014).
이는 또한 일부 종양학 장애에 적용된다. 특정한 림프종, 예를 들어 ABC-DLBCL (활성화된 B-세포 미만성 대-세포 B-세포 림프종), 외투 세포 림프종 및 발덴스트롬병, 및 또한 만성 림프성 백혈병, 흑색종 및 간 세포 암종은, IRAK4 억제제에 의해 치료될 수 있는 MyD88에서의 돌연변이 또는 MyD88 활성에서의 변화를 특징으로 한다 (Ngo, Young, et al., Nature, 2011; Puente, Pinyol, et al., Nature, 2011; Srivastava, Geng, et al., Cancer Research, 2012; Treon, Xu, et al., New England Journal of Medicine, 2012; Choi, Kim, et al., Human Pathology, 2013; (Liang, Chen, et al., Clinical Cancer Research, 2013). 또한, MyD88은 ras-의존성 종양에서 중요한 역할을 하고, 따라서 IRAK4 억제제는 또한 그의 치료에 적합하다 (Kfoury, A., K. L. Corf, et al., Journal of the National Cancer Institute, 2013).
염증성 장애 예컨대 CAPS (크리오피린-연관 주기성 증후군) 예컨대 FCAS (가족성 한랭 자가염증성 증후군), MWS (머클-웰스 증후군), NOMID (신생아-발병 다기관 염증성 질환) 및 CONCA (만성 영아, 신경계, 피부, 및 관절) 증후군; FMF (가족성 지중해열), HIDS (과다-IgD 증후군), TRAPS (종양 괴사 인자 수용체 1-연관 주기성 증후군), 소아 특발성 관절염, 성인-발병 스틸병, 아다만티아데스-베체트병, 류마티스 관절염, 골관절염, 건성 각결막염 및 쇼그렌 증후군은 IL-1 신호 경로를 차단함으로써 치료되고; 따라서 여기서도, IRAK4 억제제는 언급된 질환의 치료에 적합하다 (Narayanan, Corrales, et al., Cornea, 2008; Henderson and Goldbach-Mansky, Clinical Immunology, 2010; Dinarello, European Journal of Immunology, 2011; Gul, Tugal-Tutkun, et al., Ann Rheum Dis, 2012; Pettersson, Annals of MedicinePetterson, 2012; Ruperto, Brunner, et al., New England Journal of Medicine, 2012; Nordstrom, Knight, et al., The Journal of Rheumatology, 2012; Vijmasi, Chen, et al., Mol Vis, 2013; Yamada, Arakaki, et al., Opinion on Therapeutic Targets, 2013). IL-33R의 리간드인 IL-33은, 특히 급성 신부전의 발병기전에 수반되고, 따라서 예방 및/또는 치료를 위한 IRAK4의 억제는 적합한 치료 접근법이다 (Akcay, Nguyen, et al., Journal of the American Society of Nephrology, 2011). IL-1 수용체 패밀리의 성분은 심근 경색, 여러 폐 장애 예컨대 천식, COPD, 특발성 간질성 폐렴, 알레르기성 비염, 폐 섬유증 및 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)과 연관되고, 따라서 예방 및/또는 치료 작용이 IRAK4의 억제를 통해 언급된 적응증에서 예상된다 (Kang, Homer, et al., The Journal of Immunology, 2007; Imaoka, Hoshino, et al., European Respiratory Journal, 2008; Couillin, Vasseur, et al., The Journal of Immunology, 2009; Abbate, Kontos, et al., The American Journal of Cardiology, 2010; Lloyd, Current Opinion in Immunology, 2010; Pauwels, Bracke, et al., European Respiratory Journal, 2011; Haenuki, Matsushita, et al., Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2012; Yin, Li, et al., Clinical & Experimental Immunology, 2012; Abbate, Van Tassell, et al., The American Journal of Cardiology, 2013; Alexander-Brett, et al., The Journal of Clinical Investigation, 2013; Bunting, Shadie, et al., BioMed Research International, 2013; Byers, Alexander-Brett, et al., The Journal of Clinical Investigation, 2013; Kawayama, Okamoto, et al., J Interferon Cytokine Res, 2013; Martinez-Gonzalez, Roca, et al., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 2013; Nakanishi, Yamaguchi, et al., PLoS ONE, 2013; Qiu, Li, et al., Immunology, 2013; Li, Guabiraba, et al., Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2014; Saluja, Ketelaar, et al., Molecular Immunology, 2014).
선행 기술은 다수의 IRAK4 억제제를 개시한다 (예를 들어, 문헌 [Annual Reports in Medicinal Chemistry (2014), 49, 117 - 133] 참조).
US8293923 및 US20130274241은 3-치환된 인다졸 구조를 갖는 IRAK4 억제제를 개시한다.
WO2013106254 및 WO2011153588은 2,3-이치환된 인다졸 유도체를 개시한다.
WO2007091107은 뒤시엔느 근육 이영양증의 치료를 위한 2-치환된 인다졸 유도체를 기재한다. 개시된 화합물은 6-히드록시알킬 치환을 갖지 않는다.
WO2015/091426은 인다졸 (그의 알킬 기가 카르복스아미드 구조에 의해 위치 2에서 치환됨)을 기재한다.
WO2015/104662는 질환 또는 장애의 치료 및 예방에 유용한 키나제 억제제, 특히 IRAK4 억제제, 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체로서 치료상 유용한 화학식 (I)의 인다졸 화합물, 특히 키나제 효소, 특히 IRAK4 효소에 의해 매개되는 질환 또는 장애에서의 그의 용도를 개시한다.
Figure 112018104908319-pct00002
본 출원의 우선일 후에 공개된 WO2016/083433은 하기 화학식의 신규 치환된 인다졸,
Figure 112018104908319-pct00003
그의 제조 방법, 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 단독으로 또는 조합으로의 그의 용도, 및 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 특히 자궁내막증 및 자궁내막증-연관 통증 및 자궁내막증과 연관된 다른 증상 예컨대 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란, 및 배변곤란, 림프종, 류마티스 관절염, 척추관절염 (특히 건선성 척추관절염 및 베크테레브병), 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 황반 변성, COPD, 통풍, 지방간 질환, 인슐린 저항성, 종양 질환, 및 건선을 치료 및/또는 예방하기 위한 약물을 제조하기 위한 그의 용도를 기재한다.
따라서, 제약 가공 및 제약 조성물에 유리하게 사용될 수 있는 우수한 생리화학적 특성을 갖는 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태에 대한 필요가 존재한다.
신규 IRAK4 억제제는 과다반응 면역계를 특징으로 하는 증식성 및 염증성 장애의 치료 및 예방에 특히 적합할 것이다. 염증성 피부 장애, 심혈관 장애, 폐 장애, 눈 장애, 자가면역 장애, 부인과 장애, 특히 자궁내막증, 및 암이 특히 본원에 언급될 것이다.
하기 요건에 특히 초점을 둔 기술적 규모로의 인다졸 (I)의 제조를 가능하게 할 공정이 개시되었다:
● 제조 공정의 규모-확장/확장가능성
● N2-알킬화 반응에서의 높은 위치선택성
● 공정 안정성
● 제조 속도
● 상업용 출발 물질의 용이한 이용가능성
● 크로마토그래피 분리 및 정제 단계의 회피
● 결정화를 통한 최종 가공
● 부류 3 용매를 사용한 다형체 변형의 최종 조정 (FDA 가이드라인에 따름)
놀랍게도, 상기 언급된 요건 모두를 충족시키는 공정이 개시될 수 있었다.
놀랍게도 화학식 (I)의 화합물의 하기 결정질 형태가 확인되었으며, 이는 수화물, 무수물 및 포름아미드 용매화물이다. 또한, 무정형 형태가 존재한다. 모두 함께, 다형체 형태, 슈도-다형체 형태 및 무정형 형태는 화학식 (I)의 화합물의 상이한 고체 형태이다.
Figure 112018104908319-pct00004
놀랍게도 화학식 (I)의 화합물의 수화물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 고체 형태에 비해 유익한 특성을 보여주며, 이는 예를 들어 비제한적으로 안정성 (예를 들어 열역학적 안정성, 기계적 안정성, 화학적 안정성 및/또는 저장 안정성), 다른 성분들에 대한 상용성, 순도, 흡습성, 용해도 (열역학적 및/또는 동역학적), 결정화 특성, 체질, 생체이용률, 유해 효과, 약동학적 거동, 효능, 화학적 합성 동안의 유익한 특성 (예를 들어 후처리 또는 단리에 관해 예를 들어 개선된 여과성일 수 있음) 및/또는 제약 조성물의 제조 동안의 유익한 특성이다.
따라서 수화물은 제약 분야에 사용하기에 적합하며, 특히 제약 조성물의 제조, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물의 수화물을 함유하는 정제의 제조에 적합하다.
수화물 형태의 화학식 (I)의 화합물은 피리딘, THF, 피콜린, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 아세톤, 에틸아세테이트 및 2-피콜린 중 화학식 (I)의 화합물의 용액의 증발에 의해 단리될 수 있다.
수화물에 더하여, 화학식 (I)의 화합물의 무수물 및 포름아미드 용매화물이 결정화 실험 동안 발생한다.
무수물 형태의 화학식 (I)의 화합물은 이소부탄올, 1-부탄올, 테트라히드로푸란/물 (95/5 % ww) 중 화학식 (I)의 화합물의 용액의 증발에 의해 단리될 수 있다.
포름아미드 용매화물 형태의 화학식 (I)의 화합물은 포름아미드 중에서의 교반에 의해 단리될 수 있다.
본 발명의 실시양태는 화학식 (I)의 화합물의 수화물, 무수물 및 포름아미드 용매화물의 화학식 (I)의 화합물의 각각의 단일 결정질 형태뿐만 아니라 상기 언급된 것 중 2 또는 3종의 결정질 형태를 포함하는 혼합물이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 그의 수화물, 그의 무수물, 그의 포름아미드 용매화물, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태 및 추가로 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 바람직하게는 화학식 (I)의 화합물의 수화물, 무수물 및 포름아미드 용매화물을 포함하는 군으로부터 선택되는 결정질 형태 중 1종만을 주로 포함하고 화학식 (I)의 화합물의 또 다른 형태의 유의한 분획은 포함하지 않는다. 보다 바람직하게는 제약 조성물은 조성물에 존재하는 화학식 (I)의 화합물의 모든 형태의 총량에 대해 85 wt% 초과, 보다 바람직하게는 90 wt% 초과, 가장 바람직하게는 95 wt% 초과의 화학식 (I)의 화합물의 수화물을 함유한다.
수화물 형태의 화학식 (I)의 화합물을 주로 포함하고 화학식 (I)의 화합물의 또 다른 고체 형태, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물의 또 다른 다형체 또는 슈도다형체 형태의 유의한 분획은 포함하지 않는 제약 조성물이 바람직하다. 제약 조성물은 바람직하게는 조성물에 존재하는 화학식 (I)의 화합물의 모든 형태의 총량에 대해 85 wt% 초과, 보다 바람직하게는 90 wt% 초과, 보다 바람직하게는 95 wt% 초과의 수화물 형태의 화학식 (I)의 화합물을 함유한다.
무수물 형태의 화학식 (I)의 화합물을 주로 포함하고 화학식 (I)의 화합물의 또 다른 고체 형태, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물의 또 다른 다형체 또는 슈도다형체 형태의 유의한 분획은 포함하지 않는 제약 조성물이 추가로 바람직하다. 제약 조성물은 바람직하게는 조성물에 존재하는 화학식 (I)의 화합물의 모든 형태의 총량에 대해 85 wt% 초과, 보다 바람직하게는 90 wt% 초과, 보다 바람직하게는 95 wt% 초과의 무수물 형태의 화학식 (I)의 화합물을 함유한다.
포름아미드 용매화물 형태의 화학식 (I)의 화합물을 주로 포함하고 화학식 (I)의 화합물의 또 다른 고체 형태, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물의 또 다른 다형체 또는 슈도다형체 형태의 유의한 분획은 포함하지 않는 제약 조성물이 추가로 바람직하다. 제약 조성물은 바람직하게는 조성물에 존재하는 화학식 (I)의 화합물의 모든 형태의 총량에 대해 85 wt%, 보다 바람직하게는 90 wt%, 보다 바람직하게는 95 wt%의 포름아미드 용매화물 형태의 화학식 (I)의 화합물을 함유한다.
화학식 (I)의 화합물의 상이한 형태는 X선 분말 회절, 시차 주사 열량측정 (DSC), IR-, 라만-, NIR-, FIR- 및 13C-고체-상태-NMR-분광분석법에 의해 구별될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 상이한 형태는 X선 분말 회절, DSC- 및 TGA-온도기록도에 의해 특징화되었다:
도 1: 화합물 (I)의 수화물의 X선 분말 회절도
도 2: 화합물 (I)의 무수물의 X선 분말 회절도
도 3: 화합물 (I)의 포름아미드 용매화물의 X선 분말 회절도
도 4: 화합물 (I)의 수화물의 DSC- 및 TGA-온도기록도
도 5: 화합물 (I)의 무수물의 DSC- 및 TGA-온도기록도
도 6: 포름아미드 용매화물의 DSC- 및 TGA-온도기록도
화학식 (I)의 화합물의 수화물은 각각 2세타 값 ± 0.2°로서 제시된 적어도 하기 반사: 9.4, 10.8, 15.0, 바람직하게는 적어도 하기 반사: 9.4, 10.8, 15.0, 16.0, 17.0, 보다 바람직하게는 적어도 하기 반사: 9.4, 10.8, 15.0, 16.0, 17.0, 20.1, 22.9, 가장 바람직하게는 적어도 하기 반사: 9.4, 10.8, 15.0, 16.0, 17.0, 20.1, 22.9, 24.3, 26.6, 29.8을 나타내는, (25℃에서의 및 방사선원으로서 Cu-K 알파 1을 사용한) X선 분말 회절도를 명백하게 특징으로 할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 수화물은 또한 도 1에 제시된 바와 같은 (25℃에서의 및 방사선원으로서 Cu-K 알파 1을 사용한) X선 분말 회절도를 명백하게 특징으로 할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 무수물은 각각 2세타 값 ± 0.2°로서 제시된 적어도 하기 반사: 8.6, 10.3, 14.6, 바람직하게는 적어도 하기 반사: 8.6, 10.3, 14.6, 17.3, 19.8, 보다 바람직하게는 적어도 하기 반사: 8.6, 10.3, 14.6, 17.3, 19.8, 22.2, 23.7, 가장 바람직하게는 적어도 하기 반사: 8.6, 10.3, 14.6, 17.3, 19.8, 22.2, 23.7, 24.5, 25.9, 29.3을 나타내는, (25℃에서의 및 방사선원으로서 Cu-K 알파 1을 사용한) X선 분말 회절도를 명백하게 특징으로 할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 무수물은 또한 도 2에 제시된 바와 같은 (25℃에서의 및 방사선원으로서 Cu-K 알파 1을 사용한) X선 분말 회절도를 명백하게 특징으로 할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 포름아미드 용매화물은 각각 2세타 값 ± 0.2°로서 제시된 적어도 하기 반사: 5.5, 10.0, 11.5, 바람직하게는 적어도 하기 반사: 5.5, 10.0, 11.5, 11.7, 20.7, 21.3, 보다 바람직하게는 적어도 하기 반사: 5.5, 10.0, 11.5, 11.7, 20.7, 21.3, 23.6, 24.6, 가장 바람직하게는 적어도 하기 반사: 5.5, 10.0, 11.5, 11.7, 20.7, 21.3, 23.6, 24.6, 26.6을 나타내는, (25℃에서의 및 방사선원으로서 Cu-K 알파 1을 사용한) X선 분말 회절도를 명백하게 특징으로 할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 포름아미드 용매화물은 또한 도 3에 제시된 바와 같은 (25℃에서의 및 방사선원으로서 Cu-K 알파 1을 사용한) X선 분말 회절도를 명백하게 특징으로 할 수 있다.
제조 공정:
N2-치환된 인다졸의 제조는 문헌, 예를 들어 문헌 [M.-H. Lin, H.-J. Liu, W.-C. Lin, C.-K. Kuo, T.-H. Chuang, Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 11376]에 기재되었다. 그러나, 이들 절차는 그것을 기술적 규모에 부적합하게 하는 상당한 단점을 갖는다. 직접적 알킬화 단계를 수반하지 않는 복잡한 순서의 합성 단계를 통해 N2-치환된 인다졸을 선택적으로 제조하는 것이 가능하다. 그러나, 이들 순서는 길고 장황하며, 상당한 손실을 수반하여 결국 낮은 총 수율을 발생시킨다. 따라서, N2에서의 직접적 및 선택적 알킬화를 통해 1H-인다졸 전구체로부터 N2-치환된 인다졸의 직접적 제조를 가능하게 하는 합성 경로가 가장 흥미롭다. 화학식 (II)의 1H-인다졸 전구체를 직접적으로 알킬화시키려는 시도에서, 일반적으로 N1- (III) 및 N2-알킬화된 (Ia) 위치이성질체로 구성된 혼합물이 수득된다.
Figure 112018104908319-pct00005
방향족 N-헤테로사이클의 전형적 부류인 인다졸 및 그의 유도체는 그의 다양한 생물학적 활성으로 인해 합성 및 의약 화학에서 상당한 관심을 불러일으켰다. 게다가, 다양한 헤테로시클릭 구조는 인다졸-유래 N-헤테로시클릭 카르벤으로부터 접근될 수 있다. 인다졸 중에서, N1/N2-치환된 인다졸은 항암, 항염증, 항-HIV, 및 항미생물 약물로서 광범위하게 사용된다. 일반적으로, N2-치환된 인다졸의 합성은 기타 출발 물질로부터의 고리화 절차를 수반한다. 불행하게도, 일반적 방법론은 문헌에 드물게 남아있다. 거기에서, 중간 정도의 수율만이 수득되었다.
현재 기술 상태에 관해, 여러 공개가 공지되어 있고 하기 섹션에서 논의될 것이다. 공개된 절차 중 어느 것도 유형 (II)의 고도로 관능화된 인다졸을 알킬화제로서 유형 (IV)의 알콜성 기를 보유하는 알킬 토실레이트 또는 할라이드와 함께 사용하여 직접적 N2-선택적 알킬화를 발생시키는 반응 조건을 특색으로 하지 않는다.
Figure 112018104908319-pct00006
선택성 및/또는 수율이 낮다. 선행 기술 절차의 문제점은 제한된 관능기 허용성에 있다. 따라서, 이탈기 외에 불안정성 및/또는 반응성 관능기를 보유하지 않는 비교적 단순한 알킬화제만이 사용된다. 이들 작용제는 대부분 그의 할라이드, 트리플레이트, 토실레이트 또는 메실레이트의 친핵성 치환을 통해 각각의 1H-인다졸에 부착된다. 더 많은 관능화된 모이어티가 사용되는 경우에, 수율 및 선택성은 극적으로 감소한다. 하기 섹션에서, 이들 선행 기술 절차가 본 도전과제에 적용가능하지 않은 이유가 제시된다:
1. WO 2011/043479: 반응은 THF 중에서 환류 하에 수행된다. 이는 본 경우에는 수행되지 않는다 (유형 (IV)의 알킬화제). 예를 들어 알콜로부터의 상응하는 트리플레이트의 제조는, 그의 분해가 즉시 발생하므로, 가능하지 않다. 또한, 측쇄에 관능기를 갖지 않는 단순한 기질만이 사용되었다.
2. S. R. Baddam, N. U. Kumar, A. P. Reddy, R. Bandichhor, Tetrahedron Lett. 2013, 54, 1661: 관능기가 없는 단순한 인다졸만이 반응에 사용되었다. 메틸 트리클로로아세트이미데이트만이 알킬화제로서 사용되었다. 산-촉매된 조건을 인다졸 코어 구조의 위치 2에서 (IV)에 의해 도시된 바와 같은 관능화된 알콜성 알킬화제를 사용하는 선택적 알킬화로 이행하려는 시도는 실패하였다. 이 절차는 용이하게 규모 확장될 수 없다.
3. Q. Tian, Z. Cheng, H. H. Yajima, S. J. Savage, K. L. Green, T. Humphries, M. E. Reynolds, S. Babu, F. Gosselin, D. Askin, Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 97: 인다졸의 N2에 대한 선호를 갖는 THP-에테르의 제조가 제시된다. 이 반응은 상이한 메카니즘을 통해 진행되고 일반적 방법을 나타내지 않는데, 이는 THP-에테르 생성물이 추가로 용이하게 전환될 수 없기 때문이다. 게다가, 산성 조건 하에 p-메톡시벤질 유도체를 사용한 인다졸의 선택적 보호 방법이 제시된다. 이들 조건을 인다졸 코어 구조의 위치 2에서 (IV)에 의해 도시된 바와 같은 관능화된 알콜성 알킬화제를 사용하는 선택적 알킬화로 이행하려는 시도는 실패하였다.
4. D. J. Slade, N. F. Pelz, W. Bodnar, J. W. Lampe, P. S. Watson, J. Org. Chem. 2009, 74, 6331: 산성 조건 (PPTS: 피리디늄 파라-톨루엔술포네이트)을 사용한 THP-에테르 및 PMB-보호; 이들 조건을 인다졸 코어 구조의 위치 2에서 (IV)에 의해 도시된 바와 같은 관능화된 알콜성 알킬화제를 사용하는 선택적 알킬화로 이행하려는 시도는 실패하였다.
5. M. Cheung, A. Boloor, J. A. Stafford, J. Org. Chem. 2003, 68, 4093: 고도로 반응성인 및 고도로 발암성인 메르바인-염이 알킬화제로서 사용되었다. 이 방법은 단순한 비-관능화된 에틸 및 메틸 메르바인 염만을 포함한다. 반응은 주위 온도에서 극성 에틸 아세테이트 중에서 진행된다. 이들 조건은 인다졸 코어 구조의 위치 2에서 (IV)에 의해 도시된 바와 같은 관능화된 알콜성 알킬화제를 사용하는 선택적 알킬화로 이행될 수 없다.
Figure 112018104908319-pct00007
반응식 1: 1H-인다졸의 N-알킬화
Figure 112018104908319-pct00008
반응식 2: 선행 기술로부터 공지된 인다졸의 N-알킬화 방법
6. M.-H. Lin, H.-J. Liu, W.-C. Lin, C.-K. Kuo, T.-H. Chuang, Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 11376: 절차는 N2-선택적이지만; 화학량론적 양으로 사용되는 Ga 및 Al 금속으로 규모 확장될 수 없다. 기재된 반응 조건 하에, 브뢴스테드 산이 형성되고 이는 상응하는 금속과 반응하여 수소 기체를 제공한다. 비교적 단순한 기질만이 알킬화제로서 사용된다. 더 관능화된 기질이 사용된 경우에, 수율의 유의한 감소가 관찰되었다. 이들 조건을 인다졸 코어 구조의 위치 2에서 (IV)에 의해 도시된 바와 같은 관능화된 알콜성 알킬화제를 사용하는 선택적 알킬화로 이행하려는 시도는 실패하였다.
7. G. Luo, L. Chen, G. Dubowchick, J. Org. Chem. 2006, 71, 5392: THF 중 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (SEM-Cl)가 인다졸의 N2 상에서의 치환에 사용되었다. 이들 조건을 인다졸 코어 구조의 위치 2에서 (IV)에 의해 도시된 바와 같은 관능화된 알콜성 알킬화제를 사용하는 선택적 알킬화로 이행하려는 시도는 실패하였다. 이 공개에 기재된 상응하는 생성물은 에테르이고, 본 발명자들의 표적 분자와 관련되지 않는다. 고도로 발암성인 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (SEM-Cl)뿐만 아니라 벤질옥시메틸 클로라이드 (BOM-Cl)의 사용은 표적 화합물을 수득하기 위한 확장가능한 옵션을 나타내지 않는다.
8. A. E. Shumeiko, A. A. Afon'kin, N. G. Pazumova, M. L. Kostrikin, Russ. J. Org. Chem. 2006, 42, 294: 매우 단순한 기질만이 이 방법에 사용되었다. 어떠한 유의한 선택성도 보고되지 않는다. 인다졸에서 N1-알킬화에 대한 약간의 선호가 관찰되었다.
9. G. A. Jaffari, A. J. Nunn, J. Chem. Soc. Perkin 1 1973, 2371: 매우 단순한 기질 및 유일한 메틸화제가 사용되었다. 예를 들어 포름알데히드와 양성자화된 메탄올의 조합으로서 보다 더 복잡한 기질이 N1-치환된 생성물 (에테르)만을 발생시켰다.
10. V. G. Tsypin et al., Russ. J. Org. Chem. 2002, 38, 90: 반응은 황산 및 클로로포름 중에서 진행된다. 이들 조건은 2-치환된 인다졸로 이행될 수 없다. 유일한 알킬화제로서의 아다만틸 알콜을 사용한 단순한 인다졸의 전환만이 기재된다.
11. S. K. Jains et al. RSC Advances 2012, 2, 8929: 이 공개는 N1-치환에 대한 낮은 선택성을 갖는 인다졸의 N-벤질화의 예를 함유한다. 이 KF-/알루미나-촉매된 방법은 2-치환된 인다졸에 적용될 수 없다. 이들 조건을 인다졸 코어 구조의 위치 2에서 (IV)에 의해 도시된 바와 같은 관능화된 알콜성 알킬화제를 사용하는 선택적 알킬화로 이행하려는 시도는 실패하였다.
12. L. Gavara et al. Tetrahedron 2011, 67, 1633: 비교적 단순한 기질만이 사용되었다. 환류 THF 중에서의 기재된 산성 THP-에테르 형성 및 벤질화는 본 발명자들의 기질에 적용가능하지 않다. 이들 조건을 인다졸 코어 구조의 위치 2에서 (IV)에 의해 도시된 바와 같은 관능화된 알콜성 알킬화제를 사용하는 선택적 알킬화로 이행하려는 시도는 실패하였다.
13. M. Chakrabarty et al. Tetrahedron 2008, 64, 6711: N2-알킬화가 관찰되었으나 N1-알킬화된 생성물이 우선적으로 수득되었다. THF 중 수성 수산화나트륨 및 상 이동 촉매를 사용하는 것의 기재된 조건은 1H-인다졸의 위치 2에서 선택적 알킬화를 달성하는 데 적합하지 않다. 이들 조건을 본 발명자들의 시스템 (IV)/(II)으로 이행하려는 시도는 실패하였다.
14. M. T. Reddy et al. Der Pharma Chemica 2014, 6, 411: 반응은 용매로서의 상응하는 알킬화제 중에서 진행된다. 알킬화제로서 고도로 반응성인 에틸 브로모아세테이트의 사용만이 보고된다. 선택성에 대한 데이터는 존재하지 않는다. 이들 조건은 2-인다졸로서의 화합물에 적용가능하지 않다. 이들 조건을 인다졸 코어 구조의 위치 2에서 (IV)에 의해 도시된 바와 같은 관능화된 알콜성 알킬화제를 사용하는 선택적 알킬화로 이행하려는 시도는 실패하였다.
15. S. N. Haydar et al. J. Med. Chem. 2010, 53, 2521: 단순한 비-관능화된 알킬 기만이 기재된다 (메틸, 이소프로필, 이소부틸). 탄산세슘이 염기로서 사용되었고 반응은 N1- 및 N2-알킬화된 생성물의 혼합물을 발생시켰다. 이들 조건은 1H-인다졸의 위치 2에서 선택적 알킬화를 달성하는 데 적합하지 않다. 이들 조건을 인다졸 코어 구조의 위치 2에서 (IV)에 의해 도시된 바와 같은 관능화된 알콜성 알킬화제를 사용하는 선택적 알킬화로 이행하려는 시도는 실패하였다.
16. Zh. V. Chirkova et al. Russ. J. Org. Chem. 2012, 48, 1557: 이 방법에서, 비교적 단순한 기질이 DMF 중에서 염기로서 탄산칼륨을 사용하여 전환된다. N1- 및 N2-알킬화된 생성물의 혼합물이 수득된다. 조건은 1H-인다졸의 위치 2에서 선택적 알킬화를 달성하는 데 적합하지 않다. 이들 조건을 인다졸 코어 구조의 위치 2에서 (IV)에 의해 도시된 바와 같은 관능화된 알콜성 알킬화제를 사용하는 선택적 알킬화로 이행하려는 시도는 실패하였다.
17. C. Marminon et al. Tetrahedron 2007, 63, 735: 인다졸의 위치 7에서의 오르토-치환기 R은 친전자성 공격으로부터 N1을 차폐함으로써 N2에 대한 알킬화를 지시한다. 조건 (THF 중 염기로서의 수소화나트륨)은 1H-인다졸의 위치 2에서 선택적 알킬화를 달성하는 데 적합하지 않고, 인다졸의 위치 7에서 치환기의 부재 하에 N1에서 알킬화를 우선적으로 발생시킨다. 이들 조건을 인다졸 코어 구조의 위치 2에서 (IV)에 의해 도시된 바와 같은 관능화된 알콜성 알킬화제를 사용하는 선택적 알킬화로 이행하려는 시도는 실패하였다.
18. D. A. Nicewicz et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 6198: 단순한 기질만이 사용되었다. 이 방법은 용이하게 규모 확장될 수 없고 위치 2에서의 1H-인다졸의 일반적 선택적, 직접적 알킬화에 적용가능하지 않은 광화학적 반응을 기재한다. 매우 특이적인 스티렌 유도체가 라디칼 반응 조건 하에 사용된다. 이들 조건을 인다졸 코어 구조의 위치 2에서 (IV)에 의해 도시된 바와 같은 관능화된 알콜성 알킬화제를 사용하는 선택적 알킬화로 이행하려는 시도는 실패하였다.
19. Togni et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 1059: 이 공개는 오로지 치환기의 특수한 유형을 기재한다 (아세토니트릴과 조합된 트리플루오로메틸화 시약으로서의 초원자가 아이오딘). 이 특수한 사례는 일반적이지 않고 유형 (Ia) 또는 (Va)의 N2-알킬화된 인다졸의 합성에 적용될 수 없다.
20. L. Salerno et al. European J. Med. Chem. 2012, 49, 118: 이 공개는 α-브로모케톤 용융물 중에서의 인다졸의 전환을 기재한다. 반응 조건은 유형 (I)의 N2-알킬화된 인다졸의 직접적 및 선택적 합성으로 이행될 수 없다. 이들 조건을 인다졸 코어 구조의 위치 2에서 (IV)에 의해 도시된 바와 같은 관능화된 알콜성 알킬화제를 사용하는 선택적 알킬화로 이행하려는 시도는 실패하였다.
21. K. W. Hunt, D. A. Moreno, N. Suiter, C. T. Clark, G. Kim, Org. Lett. 2009, 11, 5054: 이 공개는 본질적으로 상이한 염기의 첨가에 의한 N1-선택적 알킬화 방법을 기재한다. 단순한 기질이 사용되었다. 이들 조건을 인다졸 코어 구조의 위치 2에서 (IV)에 의해 도시된 바와 같은 관능화된 알콜성 알킬화제를 사용하는 선택적 알킬화로 이행하려는 시도는 실패하였다.
22. J. Yang et al. Synthesis 2016, 48, 1139: 이 공개는 N1-선택적 염기-촉매된 아자-마이클 반응을 기재한다. N2에서의 치환은 관찰되지 않았다. 이들 조건을 인다졸 코어 구조의 위치 2에서 (IV)에 의해 도시된 바와 같은 관능화된 알콜성 알킬화제를 사용하는 선택적 알킬화로 이행하려는 시도는 실패하였다.
23. P. R. Kym et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 2339: 본질적으로 N1-알킬화가 기재된다. 이들 조건을 인다졸 코어 구조의 위치 2에서 (IV)에 의해 도시된 바와 같은 관능화된 알콜성 알킬화제를 사용하는 선택적 알킬화로 이행하려는 시도는 실패하였다.
24. A. J. Souers et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 1318: 이 공개는 염기로서의 탄산칼륨의 사용을 기재한다. 이 방법은 주로 N1에서의 치환에 대한 선호를 가지면서 진행되고, 따라서 1H-인다졸의 위치 2에서의 선택적 알킬화를 달성하는 데 적합하지 않다. 이들 조건을 인다졸 코어 구조의 위치 2에서 (IV)에 의해 도시된 바와 같은 관능화된 알콜성 알킬화제를 사용하는 선택적 알킬화로 이행하려는 시도는 실패하였다.
25. P. Bethanamudi et al. E-Journal of Chemistry 2012, 9, 1676: 염기로서의 탄산칼륨과 함께 이온성 액체의 사용은 N1- 및 N2-알킬화된 인다졸의 혼합물을 낮은 수율로 발생시킨다. 선택성은 N1에서의 치환을 향한 경향을 보여준다. 이온성 액체의 사용은 본 발명자들의 시스템으로 이행될 수 없다. 이들 조건을 인다졸 코어 구조의 위치 2에서 (IV)에 의해 도시된 바와 같은 관능화된 알콜성 알킬화제를 사용하는 선택적 알킬화로 이행하려는 시도는 실패하였다.
26. S. Palit et al. Synthesis 2015, 3371: 여기에 기재된 반응은 인다졸의 N1에서의 치환에 대해 약간의 선호를 가지면서 본질적으로는 비-선택적이다. 단순한, 비-관능화된 알킬 기만이 사용되었다. 수소화나트륨 및 유사하게 강한 염기가 사용되었다. 이들 조건을 인다졸 코어 구조의 위치 2에서 (IV)에 의해 도시된 바와 같은 관능화된 알콜성 알킬화제를 사용하는 선택적 알킬화로 이행하려는 시도는 실패하였다.
화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 그의 전구체 (V)가 예를 들어 염기로서의 탄산칼륨을 DMF 중 아이오딘화칼륨과 함께 사용하여 4-브로모-2-메틸부탄-2-올에 의한 직접적 알킬화를 통해 문헌에 이전에 공개된 방법과 유사하게 합성될 수 있음이 밝혀졌다.
Figure 112018104908319-pct00009
그러나, N1- 및 N2-알킬화된 생성물의 혼합물은 N1-위치이성질체에 대한 선호를 가지면서 수득되었다 (N1:N2 = 약 2:1). 바람직한 N2-알킬화된 인다졸 (V)은 또한 하기 반응 절차에 기재된 바와 같이, 본 출원의 우선일 후에 공개된 WO2016/083433에 기재된 바와 같이 낮은 수율로 수득될 수 있었다.
930 mg (2.55 mmol)의 메틸 5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (VIIa), 1.06 g의 탄산칼륨 및 212 mg의 아이오딘화칼륨을 처음에 9 ml의 DMF에 채우고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 0.62 ml의 4-브로모-2-메틸부탄-2-올을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물은 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 3회 세척하고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 (헥산/에틸 아세테이트) 상에서 칼럼 크로마토그래피 정제하여 424 mg (37 %)의 표제 화합물 (V)을 수득하였다.
화학식 (I)의 바람직한 N2-알킬화된 인다졸은 하기 반응 절차에 기재된 바와 같이, (IIa)로부터 훨씬 더 낮은 수율로 수득되었다:
5 ml의 DMF 중 500 mg (1.37 mmol)의 N-[6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (IIa), 569 mg의 탄산칼륨 및 114 mg의 아이오딘화칼륨의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 344 mg (1.5 당량)의 4-브로모-2-메틸부탄-2-올을 첨가하고, 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 또 다른 0.5 당량의 4-브로모-2-메틸부탄-2-올을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 소수성 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산/에틸 아세테이트) 상에서 칼럼 크로마토그래피 정제에 의해 정제하였다. 이로써 100 mg의 생성물 분획을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르와 교반하였다. 고체를 여과하고, 건조시켰다. 60 mg의 표제 화합물 (I)을 수득하였다. 총 수율: 160 mg (26 %).
소모적 정제용 HPLC는 N1-/N2-위치이성질체의 효율적 분리에 필수적인 것으로 입증되었다. 이 새로운 본 발명의 공정은 규모-확장을 위한 합성 효율의 증가 및 N2에서의 치환을 선호하는 알킬화 반응에서의 더 우수한 선택성의 달성을 통한 (I) 및 (V)의 정제의 용이화뿐만 아니라 더 높은 온도에서 및 산 및 염기의 영향 하에 분해되기 쉬운 3-히드록시-3-메틸부틸 4-메틸벤젠술포네이트 (VI)의 안전한 제조 및 취급 공정의 확립을 목표로 한다. 또한, 대규모 제조에 적합하지 않은 고도로 가연성인 용매, 예컨대 디에틸 에테르는 회피하여야 한다.
Figure 112018104908319-pct00010
본 발명은 화학식 (II)의 화합물의 직접적 N2-선택적 알킬화로부터 또는 최종 합성 단계에서 메틸마그네슘 할라이드의 첨가를 통해 화학식 (Ia)의 화합물로 전환되는 화학식 (Va)의 중간체를 발생시키는 화학식 (VII)의 화합물의 N2-선택적 알킬화를 통해 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하는 공정을 제공한다.
Figure 112018104908319-pct00011
여기서
R1은
Figure 112018104908319-pct00012
이고;
R2는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 메틸이고;
R3은 수소, 알킬 또는 플루오린이고;
X는 F, Cl, Br 또는 I이며
바람직하게는 R2 = 트리플루오로메틸이고 R3 = H이고 X = Cl이다:
Figure 112018104908319-pct00013
예상외로, 본 발명자들은 톨루엔 중에서 3-히드록시-3-메틸부틸 4-메틸벤젠술포네이트 (VI)를 염기로서 N,N-디이소프로필에틸아민과 함께 사용하는 것이 인다졸 (V) 및 (IIa)에 대한 고도의 N2-선택적 알킬화 반응을 발생시킨다는 것을 발견하였다. 복잡하게 관능화된 인다졸과 반응성 관능기를 보유하는 알킬 토실레이트와의 이들 알킬화 반응에서의 N2-선택성은 전례가 없고 따라서 발명성이 높다. 탄화수소 용매, 예컨대 톨루엔, 크실렌 또는 클로로벤젠 중에서 화학식 (II) 또는 (VII)의 화합물을 3-히드록시-3-메틸부틸 4-메틸벤젠술포네이트 (VI)와, 유기 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민을 첨가하여, 반응시키면, 바람직한 N2-이성질체 (I) 및 (V)가 매우 높은 선택성으로 수득된다. 놀랍게도, (IIa)와 (VI)의 알킬화 반응에서의 선택성은 (VIIa)의 알킬화에서 관찰된 것보다 훨씬 더 높았다.
Figure 112018104908319-pct00014
놀랍게도, 출발 인다졸의 바람직한 N2-알킬화된 생성물로의 전환은 (VIIa)보다 (IIa)의 경우에 훨씬 더 높았다. 따라서, 반응 종료 시에 출발 인다졸에 대한 N2-알킬화된 생성물의 HPLC 비는 (V) : (VIIa)의 경우 단지 3 : 1 및 (I) : (IIa)의 경우 30 : 1 미만이었다 (HPLC). 흥미롭게도, 본 발명자들은 반응이 유기 염기, 및 비극성 탄화수소 용매, 예컨대 톨루엔, 크실렌 또는 클로로벤젠 중 알킬화제의 용액의 느린 동시 첨가를 통해 잘 수행될 수 있음을 관찰하였다. 반응 동안의 각각의 시점에 (약간) 과량의 염기를 갖는 것이 유익한 것으로 입증되었다. 또 다른 방법은 승온 (>100℃)에서 비극성 용매, 예컨대 톨루엔, 크실렌 또는 클로로벤젠 중 알킬화제의 용액을, 상기 언급된 용매 (톨루엔 또는 크실렌) 중 출발 1H-인다졸 및 과량의 유기 염기 (N,N-디시클로헥실아민 또는 트리에틸아민, 바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민)의 혼합물에 천천히 첨가함으로써 수행된다. (VIIa)에서 (V)로의 반응은 21 당량의 염기 (N,N-디시클로헥실아민 또는 트리에틸아민, 바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민)이 사용된 경우에 가장 잘 수행되었다. 톨루엔 중 인다졸 (VIIa) 및 염기의 혼합물 (6.5 부피)을 100 - 110℃로 가열하였다. 안전한 공정을 보장하기 위해서는, 5 당량의 3-히드록시-3-메틸부틸 4-메틸벤젠술포네이트 (VI)를 10시간의 기간에 걸쳐 1 부피 톨루엔 중의 용액으로서의 반응 혼합물에 첨가한다. 첨가를 완료한 후에, 반응을 100 - 110℃에서 추가로 12 - 18시간 (바람직하게는 15시간) 동안 교반한다. 임의로, 교반 시간은 또한 100 - 110℃에서 14 - 24시간 (바람직하게는 18시간)일 수 있다. 바람직하게는, 반응 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반한다. (VIIa)에서 (V)로의 반응의 경우, 전환은 2.8 : 1의 N2-알킬화된 생성물에 대한 출발 인다졸의 평균 비 (면적% HPLC의 비)에서 멈춘다. 따라서, 또한 비-전환된 출발 인다졸 (VIIa)을 재수득하기 위해서는, 칼럼 크로마토그래피가 (V)의 정제를 위해 가장 잘 수행된다. 놀랍게도, 99.5 면적% HPLC로의 (V)의 효율적 정제 및 kg-규모로의 (VIIa)의 깨끗한 단리를 가능하게 하는 칼럼 크로마토그래피 절차를 발견할 수 있었다. (V)는 알킬화 및 뒤이은 크로마토그래피 단계를 포함하여, 45 - 47%의 범위의 전체 수율로 수득된다. 이 절차는 kg-규모로 수행되었다.
(IIa)의 (I)로의 변환의 경우에, 본 발명자들은 4.0 당량의 톨루엔 중 3-히드록시-3-메틸부틸 4-메틸벤젠술포네이트 (VI)의 15-35 wt% 용액이 5 - 15시간 (바람직하게는 10시간)에 걸쳐 (IIa), 4.8 당량의 유기 염기 (바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민) 및 톨루엔의 현탁액에 톨루엔의 환류 온도 (≥110℃ 내부 온도)에서 주위 압력 하에 도징(dosing)된 경우에 높은 전환이 달성되었음을 발견하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응물을 15시간 내지 24시간 (바람직하게는 18시간) 동안 교반하여 혼합물 중 나머지 (VI)의 양을 감소시킨다.
메틸 마그네슘 할라이드의 첨가를 통해 (V)를 표적 화합물 (I)로 전환시킨다. (I)의 연구 합성에 사용되는 절차는 본 출원의 우선일 후에 공개된 WO2016/083433에 개시되어 있고, 여기에 기재된다:
705 mg (1.57 mmol)의 메틸 2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-6-카르복실레이트 (V)를 처음에 10 ml의 THF에 채우고, 빙수 냉각조에서 냉각시켰다. 2.6 ml (5.0 당량)의 디에틸 에테르 중 3 M 메틸마그네슘 브로마이드 용액을 첨가하고, 혼합물을 빙조에서 1시간 동안 냉각시키면서 및 실온에서 4.5시간 동안 교반되도록 하였다. 또 다른 1 당량의 메틸마그네슘 브로마이드 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20.5시간 동안 교반되도록 하였다. 또 다른 1 당량의 메틸마그네슘 브로마이드 용액을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액과 혼합하고, 교반하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 소수성 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 이로써 790 mg의 잔류물을 수득하였으며 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 이로써 234 mg의 표제 화합물 및 164 mg의 생성물 분획을 수득하였으며 이를 디에틸 에테르와 교반하였다. 흡인으로 여과하고 이어서 건조시킨 후, 추가의 146 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
총 수율: 398 mg (56 %)
이 절차는 하기 이유로 인해 대규모 제조에 적합하지 않다:
● 디에틸에테르의 사용은 그의 낮은 발화점 및 그의 고도의 폭발 잠재력으로 인해 회피하여야 한다.
● 보다 입수하기 용이한, 보다 흔한 메틸마그네슘 클로라이드 대신에 비교적 높은 비용의 메틸마그네슘 브로마이드가 사용되었다.
● 전체 반응 시간이 매우 길다 (47시간!)
● 반응이 많은 원치 않는 부산물의 형성을 동반하므로, 정제용 HPLC가 정제에 사용되어야 했다.
● 크로마토그래피 분리는 그것이 통상적으로 유기 용매의 비경제적 소모를 필요로 하므로 기술적 규모 상에서는 회피하여야 한다.
● 결정화 절차가 기재되지 않았다. 연구 실험실에서의 통상적인 실시에 따르면, 화합물 (I)은 증발 건조되었다. 이 작업은 기술적 규모 상에서는 실현가능하지 않다.
놀랍게도, 본 발명자들은 THF 중 메틸마그네슘 클로라이드가 대신에 사용된 경우에 화합물 (V)가 유의하게 더 높은 수율로 제조될 수 있음을 발견하였다. 반응은 WO2016/083433에 개시된 바와 같은 연구 방법을 사용하여, 정제용 HPLC를 통해 제거되어야 하는 부산물을 더 적게 가지면서 진행된다. 반응은 THF를 용매로서 사용 시 가장 잘 진행되는 것으로 발견되었다. 6 당량 메틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 약 3 M)를 교반하고, -10 내지 -15℃에서 유지한다. 1-2시간 (바람직하게는 1.75시간) 내에 화합물 (V)를 THF 중 용액으로서의 혼합물에 적가한다. 반응 혼합물을 지시된 온도에서 30분 동안 교반한다. 차가운 반응 혼합물을 후속적으로 시트르산의 수용액 내로 도징함으로써 켄칭한다. 생성된 혼합물을 격렬히 교반한다. 상을 분리한다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 물로 세척한다. 에탄올로의 용매 교환을 수행한다. 생성된 용액을 31 - 32℃로 가온하고, 교반한다. 조 생성물을 1시간의 기간에 걸쳐 물을 첨가함으로써 결정화시킨다. 이어서, 생성된 현탁액을 20℃로 1시간 내에 냉각시키고, 조 생성물을 여과를 통해 단리하고, 에탄올 및 물의 혼합물로 세척한다. 조 생성물을 건조시킨다.
정제를 위해, 생성물을 아세톤/톨루엔 1:9의 혼합물을 사용하는 추가의 결정화에 적용한다. 조 물질을 대략 80℃에서 이 혼합물 중에 용해시킨다. 용액을 55℃로 냉각시킨다. 이 온도에서 시딩 결정을 첨가하는 것이 유리한 것으로 입증되었다. 생성된 현탁액을 추가로 20℃로 2시간 내에 냉각시키고, 생성물을 여과하고, 아세톤/톨루엔 1:9의 혼합물 및 톨루엔으로 세척하고, 건조시킨다.
규정된 결정질 형태를 수득하기 위해, 생성물을 상기 기재된 절차와 유사하게 에탄올 및 물을 사용한 결정화에 적용한다. 이 절차를 사용하여, 목적 화합물 (I)을 높은 순도 (>97 면적% HPLC; >96 % 함량) 및 우수한 수율 (55 - 77 %)로 수득한다. 놀랍게도, 수율은 반응이 보다 큰 규모 (kg)로 실행된 경우에 더 높았다 (72 및 77 %).
주목할 만하게, 본 발명자들은 (IIa)에서 (I)로의 알킬화 반응이 단지 4.5 내지 6 당량 염기 (N,N-디시클로헥실아민 또는 트리에틸아민, 바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민)가 사용된 경우에 최고의 결과를 제공한다는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 또한 톨루엔 중 (VI)의 용액 (15-40 wt%; 바람직하게는 25 wt%)의 동시 및 느린 첨가가 유익한 것으로 입증되었음을 발견하였다. 첨가가 동시에 수행되는 경우에, 알킬화가 가장 잘 진행되기 위해서는 반응 혼합물에 약간 과량의 염기가 존재하여야 한다. 비극성 탄화수소 용매, 특히 톨루엔 중 (VI)의 용액을 동일한 비극성 탄화수소 용매 중 (IIa) 및 유기 염기의 혼합물에 천천히 첨가하는 것이 또한 가능하다. 이 반응의 경우, (VI)이 발열 분해되기 쉬우므로, 안전성 및 취급에 관해 최적화된 절차에 따라 (VI)의 톨루엔 용액을 제조하였다. 따라서, (IIa)를 톨루엔 중에 현탁시키고 (약 6.5 부피), 100 - ≥112℃ (바람직하게는 내부 온도로서의 톨루엔의 환류 온도)로 가열한다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 100 - ≥112℃에서 18시간 동안 교반한다.
첨가를 완료한 후에, 반응물을 15 내지 24시간, 바람직하게는 18시간 동안 교반하여, 나머지 잉여량의 알킬화제 (VI)의 양을 감소시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 40℃의 온도로 냉각시키고, 진공 하에 농축시킨다.
이어서, 반응 혼합물을 40℃로 냉각시키고, 농축시킨다. 상 추출 순서는 차례로 에틸 아세테이트, 아세트산/ 물의 혼합물, 및 물을 사용하는 것이다. 유기 상을 농축시키고, 이소프로판올로의 용매 교환을 수행한다. 목적 생성물 (I)을 물의 느린 첨가를 통해 결정화시킨다. 일부 경우에, 재현가능한 결정화를 수득하기 위해 소량의 결정과 함께 혼합물을 시딩하는 것이 유용한 것으로 입증되었다. 생성된 현탁액의 지속적인 교반 후에, 생성물을 여과를 통해 단리하고, 이소프로판올 및 물의 혼합물, 및 최종적으로 물로 세척한다. 생성물을 50-60℃에서 진공 하에 건조시켜 전형적으로 60 - 90 % 수율을 생성한다. 조 생성물의 순도는 전형적으로 76-89 % (면적% HPLC; 방법 D) (70 내지 90 wt% 함량)에 달하며 N1-위치이성질체는 6 % (HPLC) 미만이다. 그러나, 이 후처리는 대규모 (1.2 kg)에서는 어려운 것으로 입증되었는데, 이는 생성물의 함량이 실험실 규모에서 원래 수득되는 것보다 더 낮기 때문이다 (61 wt% 아래로; 71 면적% HPLC; 방법 C; 76 면적% HPLC; 방법 D).
조 생성물은 (V)에서 (I)로의 반응 후에 적용되는 결정화 절차와 유사한 톨루엔/아세톤 혼합물로부터의 반복 결정화를 통해 정제할 수 있다. 여기서, 본 발명자들은 최적 결과를 달성하기 위해 활성탄 (0.1 - 0.4 당량)을 첨가하는 것이 유익한 것을 발견하였다. 따라서 (I)은 95 내지 >99 면적% HPLC의 순도로 수득된다.
또한 임상 시험에 사용될 cGMP 물질의 제조는 추가의 정제를 필요로 한다. 또한, 활성 제약 성분이 정제 제조에 사용될 것이므로, 동일한 결정질 형태를 재현가능하게 제공하는 절차가 요구된다. 놀랍게도, 규정된 결정 형태는 에탄올 및 물을 사용한 재결정화를 통해 도입될 수 있다. cGMP 여과를 위해 화합물을 먼저 에탄올 중에 용해시키고, 입자 필터를 통과시키고, 후속적으로 물의 첨가를 통해 결정화시킨다. 순수한 생성물은 통상적으로 높은 순도 및 함량을 가지면서 35 - 56%로 수득된다.
상기 기재된 후처리가 보다 큰 규모에서 적용되는 경우 함량 변동을 발생시키므로, 본 발명자들은 보다 효율적인 후처리 및 정제를 모색하였다.
놀랍게도, 본 발명자들은 n-부틸 아세테이트가 조 물질 (I)의 결정화를 통한 효율적 정제를 위한 용매로서 적합한 것으로 입증되었음을 발견하였다. 따라서, n-부틸 아세테이트를 추출 후처리에서의 용매 및 결정화를 위한 용매 둘 다로서 사용하였다. 온랭 주기를 사용하여 결정화를 수행하여, 여과에서 용이하게 취급될 수 있는 물질을 주목할 만하게 수득하였다. 상기 언급된 문맥에서의 "온랭 주기"는 조 물질을 대략 93℃에서 n-부틸 아세테이트 중에 용해시키고, 이 온도에서 1시간 동안 유지한 다음, 83℃로 30분 내에 냉각시키는 것을 의미한다. 물질이 이 온도에서 결정화되기 시작하였으며, 임의로 시딩 결정을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 10분 동안 교반한 다음, 60℃로 2시간 내에 냉각시켰다. 이 온도에서, 현탁액을 적어도 30분 동안 교반한 후, 이를 78℃로 30분 내에 가온하였다. 혼합물을 이 온도에서 적어도 30분 동안 교반한 후, 이를 22℃로 6시간 내에 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 용이하게 여과할 수 있었다. 기재된 온랭 주기는 용이하게 여과가능한 물질을 수득하는 데 필수적인 것으로 입증되었다. 이 절차를 사용하여, 화합물 (I)을 높은 순도 (>97 면적%) 및 >50 %의 수율로 수득하였다. 이 절차를 1 kg 및 18 kg 규모에서 성공적으로 수행하였다.
최종 생성물 (I)에서의 잠재적 유전자독성 (VI)의 양을 허용되는 수준 (<20 ppm)으로 감소시킴으로써 cGMP (현행 우수 제조 관리기준) 품질을 달성하기 위해 및 규정된 결정질 형태를 수득하기 위해, (I)을 55℃에서 에탄올 중에 용해시키고, 용액을 정화 여과에 적용하였다. 이어서, 용액을 65℃로 가열하고, 3차 도징 곡선* (첨가된 물의 양 vs. 첨가 시간)의 수학적 방정식에 의해 기재된 것과 유사한 시간 요법 내에 물을 첨가하였다:
Figure 112018104908319-pct00015
여기서
m(t) = H2O 양 vs. 첨가 시간 [kg]
m총 = 3차 첨가를 통해 첨가된 H2O의 총량 [kg]
m시작 = 3차 첨가의 시작 전에 존재하는 물의 양 [kg]
t = 시간 [h]
tB = 총 첨가 시간 [h].
* 3차 도징 곡선의 원리는 문헌 [S. Kim et al. in Org. Process Res. Dev. 2005, 9, 894]에 의해 기재되어 있다.
상기 기재된 시간 요법 ("3차 도징 곡선") 내에 65℃에서 에탄올 중 화합물 (I)의 용액에 물을 첨가하여 동일한 온도 (65℃)에서 물 첨가 후에 수득되는 생성물 입자에 비해 유의하게 더 큰 결정 크기 (도 7 참조) 및 규정된 입자 크기 분포를 특징으로 하는 생성물 입자를 수득하지만, 1차 함수의 방정식 (y = a x z + b)에 의해 기재된 시간 요법, 즉 "1차 물 첨가"에서는 그렇지 않다.
65℃에서 물의 총량의 첨가 및 추가의 교반을 완료한 후에, 현탁액을 20℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 물 및 에탄올의 혼합물로 세척하고, 건조시켰다. 생성된 결정질 입자는 규정된 형상 및 높은 순도 (>97 면적%) 및 높은 수율 (>90 %)을 갖는 제약 조성물, 예컨대 정제의 제제화에 요구되는 바람직한 특성을 갖는다 (실험 섹션: XRPD 반사 참조).
신규 결정화 절차는 상기 기재된 프로토콜 ("3차 도징 곡선")에 따라 수득된 결정질 물질의 여과 및 작업적 취급에 관한 이익을 제공한다. 따라서, "3차 도징 곡선" 결정화 절차를 통해 수득된 결정은 "1차 물 첨가" 결정화 절차를 통해 수득된 결정 (wf= 37 wt%; α= 8.6*1012 m-2; vF= 3,306 l/m2h)보다 우수한 여과 특성, 예컨대 여과 후에 더 낮은 양의 잔류 수분 (wf= 28 wt%), 여과 케이크의 더 낮은 저항성 (α= 2.1*1012 m-2) 및 상당히 더 높은 부피 유량 (vF= 12,484 l/m2h)을 보여주었다. 2010년 12월에 발표된 VDI 2762 파트 2 가이드라인과 유사한 정규화된 여과 실험에서 α- 및 vF-값을 결정하였다. 건조 오븐 (헤라우스 배큐썸(Heraeus vacutherm), 30 mbar, 50℃, 밤새)에서 및 할로겐 모이스처 애널라이저(Halogen Moisture Anaylzer) HG53 (메틀러 톨레도(Mettler Toledo))을 사용하여 120℃에서 잔류 수분을 결정하였다.
추가적으로, 수득된 결정은 x90: 7.7-9.7 μm; x50: 2.7-3.2 μm; x10: 0.9-1.0 μm의 특정한 입자 크기 분포에 의해 규정될 수 있다.
대조적으로, "1차 물 첨가"에 의해 수득된 결정은 x90: 7.7-9.7 μm; x50: 2.7-3.2 μm; x10: 0.9-1.0 μm의 입자 크기 분포에 의해 규정될 수 있다.
입자 크기 분포를 기재하는 경우에 가장 흔히 사용되는 측정법은 누적 질량의 10%, 50% 및 90%에 대한 절편인 x-값 (x10, x50 & x90)이다. x-값은 입자가 오름차순 질량 기준으로 배열된 경우에 샘플 질량을 명시된 백분율로 나누는 구체의 직경으로 생각할 수 있다. 예를 들어, x10은 샘플 질량의 10%가 이 값 미만의 직경을 갖는 입자로 구성되는 직경이다. x50은 샘플 질량의 50%는 그보다 더 작고 샘플 질량의 50%는 그보다 더 큰 입자의 직경을 나타낸다.
이 절차는 기술적 규모에서 잘 상용된다.
이 결정화 절차로부터 수득된 생성물은 제약 조성물, 예컨대 정제의 제조에 요구되는 바람직한 특성을 보유한다 (실험 섹션: XRPD 반사 참조). 상기 기재된 결정화 절차를 통해 수득된 결정질 물질은 저장 동안 우수한 안정성을 나타낸다. 그것은 또한 그의 결정 특성을 잃지 않으면서 용이하게 마이크로화될 수 있다.
이탈기 외에 반응성 관능기를 보유하는 알킬화제를 사용한 복잡하게 관능화된 인다졸의 N2-선택적 알킬화는 문헌에 전례 없이 신규한 것이고, 따라서 이러한 치환 패턴의 제조를 위한 과학적으로 고도로 유의한 발명임이 강조되어야 한다.
이전의 비-선택적 알킬화 반응에서, 4-브로모-2-메틸부탄-2-올 (CAS No. 35979-69-2)이 알킬화제로서 사용되었다. 더 많은 양의 이 물질을 입수하기 어려우므로, 이 화합물은 규모 상의 실행가능한 옵션을 나타내지 않는다. 본 발명자들은 따라서 용이하게 입수가능한 3-메틸부탄-1,3-디올 (IX) (CAS No. 2568-33-4) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (X) (CAS No. 98-59-9)로부터 제조될 수 있는 상응하는 토실레이트 (VI) (CAS No. 17689-66-6)로 바꾸기로 결정하였다.
Figure 112018104908319-pct00016
주목할 만하게, 본 발명자들은 반응이 디클로로메탄 중 (IX) (총: 5.8 - 6 부피)의 매우 높은 농도에서 수행될 수 있음을 발견하였다. (IX)를 먼저 20 - 25℃에서 디클로로메탄 중 트리에틸아민 및 4-디메틸아미노피리딘 (CAS No. 1122-58-3) (2 부피)과 혼합한다. 이 반응 혼합물을 0±5℃로 냉각시킨다. 디클로로메탄 중 (X)의 용액 (2 - 2.1 부피)을 75 - 90분의 기간에 걸쳐 첨가한다. 반응물을 주위 온도 (20 - 25℃)로 가온하고, 12 - 18시간 (바람직하게는 15시간) 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 켄칭한다. pH를 1.5 - 2로 조정한다. 상을 분리한다. 반포화 수성 NaCl-용액을 유기 상에 첨가하고, pH를 포화 수성 NaHCO3-용액을 사용하여 7 - 7.5로 조정한다. 상을 분리하고, 유기 상을 회전 증발기를 사용하여 농축시킨다. 기술적 규모 (1.5 kg의 출발 물질 (IX))에서 반복해서 규정된 양의 디클로로메탄을 잔류물에 첨가하고, 증발시켜 나머지 물을 제거한다. 화합물을 약간 황색 내지 무색 점성 오일로서 90 - 98 %의 수율 및 전형적으로 약 90 면적% HPLC의 순도로 수득하였다.
놀랍게도, (VI) 상의 DSC 측정은 화합물이 약 100℃에서 발열 분해되기 쉽다는 것을 보여주었다. 산 및 첨가제 예컨대 녹이 이 분해를 촉진하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 보다 안전하고 간단한 (VI)의 제조 공정을 발견하여야 했다. 놀랍게도, 본 발명자들은 (VI)이 저온에서 톨루엔 중 농축된 용액 (15-40 wt%)으로서 직접적으로 제조될 수 있음을 발견하였다. 따라서, (IX)를 1.5 부피 톨루엔 중에 유화시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1.1 당량 트리에틸아민을 첨가하고 이어서 0.05 당량 4-디메틸아미노피리딘을 첨가한다. 톨루엔 중 (X)의 고도로 농축된 용액 (1.6 부피)을 2시간의 기간에 걸쳐 0℃에서 반응 혼합물에 적하한다. 교반을 0℃에서 12 - 18시간 (바람직하게는 15시간) 동안 계속한다. 침전물 (트리에틸암모늄 클로라이드)을 여과하고, 톨루엔 중 (IV)의 투명한 용액을 수득한다. 놀랍게도, 이 용액을 임의의 추가의 후처리 또는 정제 없이 N2-선택적 알킬화 반응에 직접적으로 사용할 수 있다. 이 절차는 열, 산 및 많은 과량의 염기에 대한 (VI)의 노출을 회피한다. (VI)의 톨루엔 용액이 (IIa)에서 (I)로의 N2-선택적 알킬화 반응에서의 여과 직후에 압축 및 사용되므로, (I)의 최종 순도가, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (X)를 향한 약간 과량의 3-메틸부탄-1,3-디올 (IX)이 (VI)의 용액의 제조에 사용된다는 cGMP 순도 요건을 충족시키고, 매우 소량의 (X) (<0.05 면적%, HPLC)만이 용액에 여전히 존재하는 것을 보장하기 위해 중요한 것으로 입증되었다. (IX) vs. (X)의 화학량론에 대한 가장 우수한 가능한 제어를 갖기 위해서는, 제1 단계에서 상대적 흡습성 화합물 (IX)을 톨루엔을 사용한 공비 증류에 적용하여 물을 제거하는 것이 유익하다.
화학식 (II)를 갖는 화합물의 제조는 WO 2015/091426에 기재되어 있다. 이 새로운 본 발명의 공정은 화학식 (IIa)에 의해 제시된 화합물에 초점을 맞춘다.
Figure 112018104908319-pct00017
공개된 특허 출원 WO 2015/091426에서, 화합물 (IIa)은 메틸 에스테르 (VIIa)와 디에틸에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드의 용액과의 반응을 통해 제조되는 것으로 기재되어 있다.
Figure 112018104908319-pct00018
후처리 후에, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 정제에 적용하여 화합물 (IIa)을 45 % 수율로 수득한다.
이 절차는 하기 결점으로 인해 기술적 규모로의 (IIa)의 제조에 적합하지 않다:
● 디에틸에테르의 사용은 그의 낮은 발화점 및 그의 높은 폭발 잠재력으로 인해 회피하여야 한다.
● 보다 입수하기 용이한, 보다 흔한 메틸마그네슘 클로라이드 대신에 비교적 높은 비용의 메틸마그네슘 브로마이드가 사용되었다.
● 크로마토그래피 분리는 그것이 통상적으로 유기 용매의 대량의 비경제적 소모를 필요로 하므로 기술적 규모 상에서는 회피하여야 한다.
● 결정화 절차가 기재되지 않았다. 연구 실험실에서의 통상적인 실시에 따르면, 화합물 (IIa)은 건조 시까지 증발되었다. 이 작업은 기술적 규모 상에서는 실현가능하지 않다.
놀랍게도, THF 중 메틸마그네슘 클로라이드 및 염화리튬 (2:1)이 대신에 사용된 경우에 화합물 (IIa)이 유의하게 더 높은 수율로 제조될 수 있는 것으로 발견되었다. 반응은 WO 2015/091426에 기재된 예전 방법을 사용하여, 장황한 칼럼 크로마토그래피를 통해 제거되어야 하는 부산물을 더 적게 가지면서 진행되었다. 반응은 THF를 용매로서 사용 시 가장 잘 진행되는 것으로 발견되었다. 6-10 당량 메틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 약 3 M) 및 3-5 당량 염화리튬을 교반하고, -10 내지 0℃에서 유지하였다. 1 - 3시간 (바람직하게는 2시간) 내에, 화합물 (VIIa)을 THF 중 용액으로서의 혼합물에 적하한다. 반응 혼합물을 지시된 온도에서 5 내지 30분 동안 교반하고, 후속적으로 물에 부음으로써 켄칭한다. 생성된 혼합물을 격렬히 교반한다. 이어서 혼합물의 pH를 무기 또는 유기 산 (바람직하게는 시트르산)의 첨가를 통해 약 4.0으로 조정하고, 에틸 아세테이트를 첨가한다. 상을 분리하고, 유기 상을 염수 (수성 염화나트륨 용액)로 수회 세척하였다. 생성된 유기 용액을 증류를 통해 톨루엔과의 용매 교환에 적용하였다. 이 공정 동안, 화합물 (IIa)은 결정화되기 시작하였고, 여과를 통해 단리할 수 있었다. 침전물을 승온 (50-60℃)에서 진공 하에 건조시켰다. 전형적으로, 이 단계에서의 수율은 80-96 %의 범위 내였고 순도는 95-99 면적% (HPLC; 방법 A, 실험 참조)였다.
cGMP 물질의 제조를 위해, 이소프로판올/물의 혼합물 (1:1; 투입 물질에 대해 2 내지 10 부피) 중에서 이 생성물을 최종적으로 교반하는 것이 유리한 것으로 입증되었다. 물질을 1 - 5시간, 바람직하게는 3시간 동안 교반한다. 이어서 이를 여과하고, 소량의 1:1 이소프로판올/물 혼합물로 2회 세척한다. 생성물을 승온 (50 - 60℃)에서 진공 하에 건조시킨다. 전형적으로, >90 %의 수율 및 >97 면적% (HPLC; 방법 A)의 순도가 달성된다.
실험 섹션의 하기 실시예에서, 활성탄으로의 처리 후에, 직접적으로 이소프로판올로의 용매 교환이 수행되는 변형 (실시예 #2, 변형 #3 참조)이 또한 기재된다. 생성물을 물의 첨가에 의해 결정화시킨다. 이러한 방식으로, 생성물을 직접적으로 매우 높은 순도로 수득한다.
화합물 (VIIa)의 제조는 또한 특허 출원 WO 2015/091426에 기재되어 있다. 그에 따르면, 커플링제로서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (CAS No.: 148893-10-1)를 사용하여 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실산 (XI) (CAS No.: 21190-87-4)을 아닐린 (XII) (메틸-5-아미노-1H-인다졸-6-카르복실레이트; CAS No.: 1000373-79-4)과 커플링시켰다. 아미드 (VIIa)를 84 % 수율로 수득하였다.
Figure 112018104908319-pct00019
안전성 이유로 인해, 우로늄-기반 커플링 시약의 규모-확장은 그의 폭발 잠재력의 이유로 가능하지 않다. 따라서, 대안적 커플링 방법을 발견하여야 했다. 아미드 (VIIa)의 안전하고 확장가능한 제조 방법은 커플링 시약으로서 T3P (2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드; CAS No.: 68957-94-8)의 사용에 기초한다. 반응은 원활하게 진행되고, 아미드 (VIIa)를 높은 수율로 제공한다. 원-포트 공정에서, 카르복실산 (XI) (가장 좋게는 아닐린 (XII)에 비해 (XI)이 약간 부족하게 사용됨, 약 0.90-0.95 당량)을 7-16 부피 THF 중 1.5 당량 N,N-디이소프로필에틸아민과 함께 위치시킨다. 후속적으로, 2 당량 T3P (에틸 아세테이트 중 50 wt% 용액)를 45분의 기간에 걸쳐 0 - 5℃에서 천천히 첨가한다. 반응 혼합물을 추가적으로 2 - 4시간 (바람직하게는 2시간) 동안 0 - 5℃에서 교반한다.
이어서, 차가운 혼합물을 (차가운) 물로 켄칭하고, 그의 pH를 탄산나트륨 수용액 또는 대안적으로 수산화암모늄 용액을 사용하여 7.5로 조정하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 (7 부피의 THF만이 반응에 사용된 경우) 주위 온도로 가온하고, 여과하였다. 생성물을 물 및 에탄올로 세척하고, 진공 하에 45℃에서 건조시켰다. 16 부피의 THF의 경우에, THF/에틸 아세테이트 혼합물을 대량으로 증류제거하였다 (200 mbar, 45-50℃ 내부 온도). 후속적으로, 물 및 에탄올을 첨가하고, 탄산나트륨 수용액을 첨가함으로써 pH를 7.0으로 조정하였다. 혼합물을 1-5시간, 바람직하게는 1-2시간, 50℃에서 교반한 다음, 20 - 25℃로 냉각시키고, 10 - 30분 동안 교반하였다. 생성물을 여과를 통해 단리하고, 후속적으로 에탄올 및 물의 혼합물로 세척하고, 최종적으로 진공 하에 45℃에서 건조시켰다. 이러한 공정에 의해, 전형적으로 84-96 %의 높은 수율을 수득하였다. 순도는 모든 경우에 >98 면적% (HPLC; 방법 A & B)였다.
일부 경우에, 특히 불량한 광학 품질 (예를 들어 암갈색 색상)의 아닐린 (XII)이 출발 물질로서 사용된 경우에, 활성탄으로의 처리를 수행하는 것이 유용한 것으로 입증되었다. 이 절차는 하기 섹션에 기재된다:
조 아미드 (VIIa)를 메탄올 및 THF의 혼합물 (2:1) 중에 용해시키고, 활성탄을 첨가하였다. 혼합물을 60 - 65℃로 1 - 1.5시간 동안 가열하였다. 활성탄을 여과하고, 여과물을 농축시켰다 (투입 물질에 대해 2 부피 아래로). 물을 첨가하고, 침전된 생성물을 여과하고, 세척하고, 55 - 60℃에서 (진공 하에) 건조시켰다.
화합물 (XI) 및 (XII)는 문헌에 보고되어 있고, 둘 다는 상업적으로 대량으로 입수가능하다.
XI: Cottet, Fabrice; Marull, Marc; Lefebvre, Olivier; Schlosser, Manfred, European Journal of Organic Chemistry, 2003, 8 p. 1559 - 1568; Carter, Percy H.; Cherney, Robert J.; Batt, Douglas G.; Duncia, John V.; Gardner, Daniel S.; Ko, Soo S.; Srivastava, Anurag S.; Yang, Michael G. Patent: US2005/54627 A1, 2005; Ashimori; Ono; Uchida; Ohtaki; Fukaya; Watanabe; Yokoyama Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1990, vol. 38, 9 p. 2446 - 2458.
XII: Nissan Chemical Industries, Ltd.; CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA, EP2045253 A1, 2009.
전체 공정의 평가:
하기 반응식은 아닐린 (XII)으로부터의 순수한 생성물 (I)의 전체 합성을 도시한다. 각각의 단계에 대해 달성된 최고 수율로 계산하는 경우에, (V)의 N2-선택적 제조를 통한 경로에 대해 대략 35 %의 총 평균 수율이 수득된다. 이는 또한 최종 결정질 형태의 도입을 포함한다.
Figure 112018104908319-pct00020
(IIa)를 통한 합성 경로는 칼럼 크로마토그래피 정제를 완전히 회피하고, 매우 높은 순도 (>98 면적%; 방법 C) 및 규정된 결정질 침상물 형태 및 크기를 갖는 목적 화합물 (I)을 제공한다 (도 7 참조). 총 수율은 (V)를 통한 합성 경로를 사용한 후 수득된 것보다 더 높다: 대략 42%의 총 평균 수율.
Figure 112018104908319-pct00021
이들 총 수율을 하기에 관해 공개된 선행 기술 데이터와 비교하는 경우에
1. 아미드 커플링 (VI의 제조): 84 % 수율;
2. 그리냐르 반응 후 크로마토그래피 정제: (VIIa)에 대한 그리냐르 반응: 45 % 수율; (V)에 대해: 56 % 수율.
3. 통상의 기술자에게 공지된 방법과 유사하게 4-브로모-2-메틸부탄-2-올을 사용한 알킬화 후 크로마토그래피 정제: (VIIa)의 알킬화: 37 % 수율; (IIa)의 알킬화: 26 % 수율,
새로운 공정의 이점은 매우 명백해진다:
선행 방법에 의해, 포함되지 않은 최종 결정질 침상물 형태의 도입에 의해 단지 9.8　-　17.4　%의 총 수율이 달성될 수 있다.
결론적으로, 새로운 본 발명의 공정은 선행 기술에 비해 2.4 ((V)를 통한 경로) 내지 4.3 배 ((IIa)를 통한 경로) 더 높은 총 수율을 갖는 화합물 (I)을 제공한다. 더욱이, 그것은 규정된 결정질 침상물 형태 및 크기의 지정된 및 재현가능한 제조를 포함한다 (도 7 참조).
따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 아래 반응식 IA에 제시된 하기 단계를 통해 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112018104908319-pct00022
반응식 IA
제1 측면의 한 실시양태에서, 본 발명은 아래 반응식 I에 제시된 하기 단계를 통해 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112018104908319-pct00023
반응식 I
제1 측면의 한 실시양태에서, 본 발명은
화학식 (IIa)의 화합물을
Figure 112018104908319-pct00024
화학식 (VI)의 화합물과
Figure 112018104908319-pct00025
임의로 유기 염기, 특히 약한 염기, 예컨대 3급 아민, 예컨대 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에,
임의로 방향족 탄화수소 용매, 예컨대 예를 들어 톨루엔, 크실렌 및 메시틸렌 중에서 반응시켜
화학식 (I)의 화합물을 제공하는
Figure 112018104908319-pct00026
단계 (A)를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
제1 측면의 한 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 방향족 탄화수소 용매는 톨루엔이다.
제1 측면의 한 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 유기 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이다.
제1 측면의 한 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 화학식 (IIa)의 화합물은
Figure 112018104908319-pct00027
화학식 (VIIa)의 화합물을
Figure 112018104908319-pct00028
환원성 메틸화제, 예컨대 메틸금속성 작용제, 예컨대 메틸마그네슘 할라이드, 예컨대 예를 들어 메틸마그네슘 클로라이드와
임의로 알칼리 금속 할라이드, 예컨대 예를 들어 염화리튬의 존재 하에 반응시켜
상기 화학식 (IIa)의 화합물을 제공하는
방법 (B)에 의해 제조된다.
제1 측면의 한 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 화학식 (VIIa)의 화합물은
Figure 112018104908319-pct00029
화학식 (XII)의 화합물을
Figure 112018104908319-pct00030
화학식 (IX)의 화합물과
Figure 112018104908319-pct00031
임의로 유기 염기, 특히 약한 유기 염기, 예컨대 3급 아민, 예컨대 예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에,
임의로 커플링제, 예컨대 예를 들어 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P)의 존재 하에 반응시켜
상기 (VIIa)의 화합물을 제공하는
단계 (C)에 의해 제조된다.
제1 측면의 한 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물은 임의로 활성탄의 존재 하에, 특히 용매 또는 용매의 혼합물 예컨대 아세톤 및 톨루엔의 혼합물로부터의 결정화에 이어서,
임의로 용매 예컨대 예를 들어 에탄올로부터의 추가의 결정화에 의해 정제된다.
제1 측면의 한 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 수화물 (형태 A)에 상응하는 결정질 침상물 형태이다.
제2 측면에 따르면, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 수화물 (형태 A)에 상응하는 결정질 형태에 관한 것이다.
Figure 112018104908319-pct00032
제2 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 수화물 (형태 A)에 상응하는 결정질 형태에 관한 것이다.
Figure 112018104908319-pct00033
제2 측면에 따르면, 본 발명은 하기와 같은 XRPD 피크 최대치 [°2θ] (구리 (Cu))를 갖는, 상기 기재된 바와 같은 수화물 (형태 A)에 상응하는 결정질 형태에 관한 것이다:
표 1: 화합물 (I)의 수화물, 무수물 및 포름아미드 용매화물의 XRPD
Figure 112018104908319-pct00034
Figure 112018104908319-pct00035
Figure 112018104908319-pct00036
제4 측면에 따르면, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 방법에 의해,
화학식 (I)의 화합물,
Figure 112018104908319-pct00037
또는 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 수화물 (형태 A)에 상응하는 결정질 형태를 제조하기 위한,
하기
Figure 112018104908319-pct00038
로부터 선택되는 화합물의 용도에 관한 것이다. 제5 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물,
Figure 112018104908319-pct00039
또는 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 수화물 (형태 A)에 상응하는 결정질 침상물을 제조하기 위한,
하기 구조
Figure 112018104908319-pct00040
의 화합물의 용도에 관한 것이다.
치료 방법:
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태, 바람직하게는 수화물은 유용한 약리학적 특성을 가질 수 있고 인간 및 동물에서의 장애의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 형태는 추가의 치료 대안을 개방할 수 있고 따라서 제약업을 풍요화할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태는 과다반응 면역계를 특징으로 하는 증식성 및 염증성 장애의 치료 및 예방에 적합하게 사용될 수 있다. 신생물성 장애, 피부과 장애, 부인과 장애, 심혈관 장애, 폐 장애, 안과 장애, 신경계 장애, 대사 장애, 간 장애, 신장 질환, 염증성 장애, 자가면역 장애 및 통증의 치료 및 예방을 위한 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태의 용도가 특히 본원에 언급될 것이다. 특히, 림프종, 황반 변성, 건선, 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, COPD (만성 폐쇄성 폐 질환), 통풍, NASH (비-알콜성 지방간염), 간 섬유증, 인슐린 저항성, 대사 증후군, 만성 신장 질환, 신병증, 척추관절염 및 류마티스 관절염, 자궁내막증 및 자궁내막증-관련 통증 및 다른 자궁내막증-연관 증상 예컨대 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란 및 배변곤란의 치료 및 예방을 위한 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태의 용도가 특히 본원에 언급될 것이다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태는 또한 통증 (급성, 만성, 염증성 및 신경병증성 통증 포함), 바람직하게는 통각과민, 이질통, 관절염 (예컨대 골관절염, 류마티스 관절염 및 척추관절염)으로부터의 통증, 월경전 통증, 자궁내막증-연관 통증, 수술후 통증, 간질성 방광염으로부터의 통증, CRPS (복합 부위 통증 증후군), 삼차 신경통, 전립선염으로부터의 통증, 척수 손상에 의해 유발된 통증, 염증-유발된 통증, 요통, 암 통증, 화학요법-연관 통증, HIV 치료-유발된 신경병증, 화상-유발된 통증 및 만성 통증의 치료 및 예방에 적합하게 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 추가로 유효량의 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 형태 중 적어도 1종을 사용하는, 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 추가로 유효량의 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 형태 중 적어도 1종을 사용하는, 과다반응 면역계를 특징으로 하는 증식성 및 염증성 장애, 특히 신생물성 장애, 피부과 장애, 부인과 장애, 심혈관 장애, 폐 장애, 안과 장애, 신경계 장애, 대사 장애, 간 장애, 염증성 장애, 자가면역 장애 및 통증의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 형태는 단독으로 또는 필요한 경우 다른 활성 물질과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명은 추가로, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 형태 중 적어도 1종 및 1종 이상의 추가의 활성 물질을 함유하는 의약품에 관한 것이다. 적합한, 다른 활성 물질로서, 하기가 언급될 수 있다:
활성 성분 예컨대 항박테리아 물질 (예를 들어 페니실린, 반코마이신, 시프로플록사신), 항바이러스 물질 (예를 들어 아시클로비르, 오셀타미비르) 및 항진균 물질 (예를 들어 나프티핀, 니스타틴) 및 감마 글로불린, 면역조정 및 면역억제 화합물 예컨대 시클로스포린, 메토트렉사트(Methotrexat)®, TNF 길항제 (예를 들어 휴미라(Humira)®, 에타네르셉트(Etanercept), 인플릭시맙(Infliximab)), IL-1 억제제 (예를 들어 아나킨라(Anakinra), 카나키누맙(Canakinumab), 릴로나셉트(Rilonacept)), 포스포디에스테라제 억제제 (예를 들어 아프레밀라스트(Apremilast)), Jak/STAT 억제제 (예를 들어 토파시티닙(Tofacitinib), 바리시티닙(Baricitinib), GLPG0634), 레플루노미드, 시클로포스파미드, 리툭시맙, 벨리무맙, 타크롤리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드 (예를 들어 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 히드로코르티손, 베타메타손), 시클로포스파미드, 아자티오프린 및 술파살라진; 파라세타몰, 비-스테로이드성 항염증 물질 (NSAID) (아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락, 셀레콕시브, 콜키신)이 일반적으로 언급될 수 있다.
종양 요법을 위해 하기가 언급될 수 있다: 면역요법 (예를 들어 알데스류킨, 알렘투주맙, 바실릭시맙, 카투막소맙, 셀모류킨, 데니류킨 디프티톡스, 에쿨리주맙, 에드레콜로맙, 겜투주맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 이미퀴모드, 인터페론-알파, 인터페론 베타, 인터페론-감마, 이필리무맙, 레날리도미드, 레노그라스팀, 미파무르티드, 오파투무맙, 오프렐베킨, 피시바닐, 플레릭사포르, 폴리사카라이드-K, 사르그라모스팀, 시푸류셀-T, 타소네르민, 테세류킨, 토실리주맙), 항증식성 물질, 예를 들어 비배타적으로 암사크린, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나제, 블레오마이신, 부술판, 닥티노마이신, 도세탁셀, 에피루비신, 펩플로마이신, 트라스투주맙, 리툭시맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 토시투모맙, 아로마타제 억제제 (예를 들어 엑세메스탄, 파드로졸, 포르메스탄, 레트로졸, 아나스트로졸, 보로졸), 항에스트로겐 (예를 들어 클로르마디논, 풀베스트란트, 메피티오스탄, 타목시펜, 토레미펜), 에스트로겐 (예를 들어 에스트라디올, 폴리에스트라디올 포스페이트, 랄록시펜), 게스타겐 (예를 들어 메드록시프로게스테론, 메게스트롤), 토포이소머라제 I 억제제 (예를 들어 이리노테칸, 토포테칸), 토포이소머라제 II 억제제 (예를 들어 암루비신, 다우노루비신, 엘립티니우마세테이트, 에토포시드, 이다루비신, 미톡산트론, 테니포시드), 미세관-활성 물질 (예를 들어 카바지탁셀, 에리불린, 파클리탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈), 텔로머라제 억제제 (예를 들어 이메텔스타트), 알킬화 물질 및 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예를 들어 벤다무스틴, 카르무스틴, 클로르메틴, 다카르바진, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 로무스틴, 미토브로니톨, 미토락톨, 니무스틴 프레드리무스틴, 프로카르바진, 라니무스틴, 스트렙토조토신, 테모졸로미드, 티오테파, 트레오술판, 트로포스파미드, 보리노스타트, 로미뎁신, 파노비노스타트); 세포 분화 과정에 영향을 미치는 물질, 예컨대 아바렐릭스, 아미노글루테티미드, 벡사로텐, MMP 억제제 (펩티드 모방체, 비-펩티드 모방체 및 테트라시클린, 예를 들어, 마리마스타트, BAY 12-9566, BMS-275291, 클로드로네이트, 프리노마스타트, 독시시클린), mTOR 억제제 (예를 들어 시롤리무스, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 조타롤리무스), 항대사물 (예를 들어 클로파라빈, 독시플루리딘, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 시타라빈, 플루다라빈, 메르캅토푸린, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 테가푸르, 티오구아닌), 백금 화합물 (예를 들어 카르보플라틴, 시스플라틴, 시스플라티눔, 엡타플라틴, 로바플라틴, 미리플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴); 항혈관신생 화합물 (예를 들어 베바시주맙), 항안드로겐 화합물 (예를 들어 베바시주맙, 엔잘루타미드, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론, 시프로테론 아세테이트), 프로테아솜 억제제 (예를 들어 보르테조밉, 카르필조밉, 오프로조밉, ONYX0914), 고나도리베린 효능제 및 길항제 (예를 들어 아바렐릭스, 부세렐린, 데슬로렐린, 가니렐릭스, 고세렐린, 히스트렐린, 트립토렐린, 데가렐릭스, 류프로렐린), 메티오닌 아미노펩티다제 억제제 (예를 들어 벤가미드 유도체, TNP-470, PPI-2458), 헤파라나제 억제제 (예를 들어 SST0001, PI-88); 유전자 변형 Ras 단백질에 대한 억제제 (예를 들어 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 예컨대 로나파르닙, 티피파르닙), HSP90 억제제 (예를 들어 겔다마이신 유도체 예컨대 17-알릴아미노겔다나마이신, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 17-DMAG, 레타스피마이신 히드로클로라이드, IPI-493, AUY922, BIIB028, STA-9090, KW-2478), 키네신 스핀들 단백질 억제제 (예를 들어 SB715992, SB743921, 펜타미딘/클로르프로마진), MEK (미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제) 억제제 (예를 들어 트라메티닙, BAY 86-9766 (레파메티닙), AZD6244), 키나제 억제제 (예를 들어: 소라페닙, 레고라페닙, 라파티닙, 수텐트(Sutent)®, 다사티닙, 세툭시맙, BMS-908662, GSK2118436, AMG 706, 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 닐로티닙, 파조파닙, 로니시클립, 수니티닙, 반데타닙, 베무라페닙), 헤지호그 신호전달 억제제 (예를 들어 시클로파민, 비스모데깁), BTK (브루톤 티로신 키나제) 억제제 (예를 들어 이브루티닙), JAK/범-JAK (야누스 키나제) 억제제 (예를 들어 SB-1578, 바리시티닙, 토파시티닙, 파크리티닙, 모멜로티닙, 룩솔리티닙, VX-509, AZD-1480, TG-101348), PI3K 억제제 (예를 들어 BAY 1082439, BAY 80-6946 (코판리십), ATU-027, SF-1126, DS-7423, GSK-2126458, 부파를리십, PF-4691502, BYL-719, XL-147, XL-765, 이델라리십), SYK (비장 티로신 키나제) 억제제 (예를 들어 포스타마티닙, 엑셀레어, PRT-062607), p53 유전자 요법, 비스포스포네이트 (예를 들어 에티드로네이트, 클로드로네이트, 틸루드로네이트, 파미드로네이트, 알렌드론산, 이반드로네이트, 리세드로네이트, 졸레드로네이트). 조합을 위해 하기 활성 성분이 예로서 비배타적으로 또한 언급될 수 있다: 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 에스트론과 조합된 독소루비신, 빈크리스틴, 클로람부실, 플루다라빈, 덱사메타손, 클라드리빈, 프레드니손, 131I-chTNT, 아비라테론, 아클라루비신, 알리트레티노인, 비산트렌, 폴린산칼슘, 레보폴린산칼슘, 카페시타빈, 카르모푸르, 클로드론산, 로미프롤스팀, 크리산타스파제, 다르베포에틴 알파, 데시타빈, 데노수맙, 디브로스피듐 클로라이드, 엘트롬보팍, 엔도스타틴, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 필그라스팀, 포테무스틴, 질산갈륨, 겜시타빈, 글루톡심, 히스타민 디히드로클로라이드, 히드록시카르바미드, 임프로술판, 익사베필론, 란레오티드, 렌티난, 레바미솔, 리수리드, 로니다민, 마소프로콜, 메틸테스토스테론, 메톡살렌, 메틸 아미노레불리네이트, 밀테포신, 미토구아존, 미토마이신, 미토탄, 넬라라빈, 니모투주맙, 니트라크린, 오메프라졸, 팔리페르민, 파니투무맙, 페가스파르가제, PEG 에포에틴 베타 (메톡시-PEG 에포에틴 베타), 페그필그라스팀, peg 인터페론 알파-2b, 펜타조신, 펜토스타틴, 퍼포스파미드, 피라루비신, 플리카마이신, 폴리글루삼, 포르피머 소듐, 프랄라트렉세이트, 퀴나골리드, 라족산, 시조피란, 소부족산, 소듐 글리시디다졸, 타미바로텐, 테가푸르 및 기메라실 및 오테라실의 조합, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티말파신, 트라벡테딘, 트레티노인, 트릴로스탄, 트립토판, 우베니멕스, 바프레오티드, 이트륨-90 유리 마이크로구체, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머.
비-약물 종양 요법 예컨대 화학요법 (예를 들어 아자시티딘, 벨로테칸, 에노시타빈, 멜팔란, 발루비신, 빈플루닌, 조루비신), 방사선요법 (예를 들어 I-125 시드, 팔라듐-103 시드, 라듐-223 클로라이드) 또는 광선요법 (예를 들어 테모포르핀, 탈라포르핀)에 본 발명의 IRAK4 억제제를 사용한 약물 치료가 동반되거나, 또는 비-약물 종양 요법 예컨대 화학요법, 방사선요법 또는 광선요법이 종료된 후, 본 발명의 IRAK4 억제제를 사용한 약물 치료가 보충되는 조합이 종양 요법에 또한 적합하다.
상기 언급된 것들에 더하여, 본 발명의 IRAK4 억제제는 또한 하기 활성 성분과 조합될 수 있다:
알츠하이머 요법을 위한 활성 성분, 예를 들어, 아세틸콜린에스테라제 억제제 (예를 들어 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 타크린), NMDA (N-메틸-D-아스파르테이트) 수용체 길항제 (예를 들어 메만틴); 파킨슨병의 치료를 위한 L-DOPA/카르비도파 (L-3,4-디히드록시페닐알라닌), COMT (카테콜-O-메틸트랜스퍼라제) 억제제 (예를 들어 엔타카폰), 도파민 효능제 (예를 들어 로피니롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴), MAO-B (모노아미노옥시다제-B) 억제제 (예를 들어 셀레길린), 항콜린제 (예를 들어 트리헥시페니딜) 및 NMDA 길항제 (예를 들어 아만타딘); 다발성 경화증의 치료를 위한 베타-인터페론 (IFN-베타) (예를 들어 IFN 베타-1b, IFN 베타-1a 아보넥스(Avonex)® 및 베타페론(Betaferon)®), 글라티라머 아세테이트, 이뮤노글로불린, 나탈리주맙, 핑골리모드 및 면역억제제 예컨대 미톡산트론, 아자티오프린 및 시클로포스파미드; 폐 장애의 치료를 위한 물질, 예를 들어 베타-2-교감신경흥분제 (예를 들어 살부타몰), 항콜린제 (예를 들어 글리코피로늄), 메틸크산틴 (예를 들어 테오필린), 류코트리엔 수용체 길항제 (예를 들어 몬테루카스트), PDE-4 (포스포디에스테라제 제4형) 억제제 (예를 들어 로플루밀라스트), 메토트렉세이트, IgE 항체, 아자티오프린 및 시클로포스파미드, 코르티솔-함유 제제; 골관절염을 치료하기 위한 물질 예컨대 비-스테로이드성 항염증 물질 (NSAID). 언급된 2가지 요법에 더하여, B-세포 및 T-세포 요법을 위해 메토트렉세이트 및 생물제제 (예를 들어 리툭시맙, 아바타셉트)가 류마티스 장애, 예를 들어 류마티스 관절염, 척추관절염 및 소아 특발성 관절염을 위해 언급될 수 있다. 신경영양 물질 예컨대 아세틸콜린에스테라제 억제제 (예를 들어 도네페질), MAO (모노아미노옥시다제) 억제제 (예를 들어 셀레길린), 인터페론 및 항경련제 (예를 들어 가바펜틴); 심혈관 장애의 치료를 위한 활성 성분 예컨대 베타-차단제 (예를 들어 메토프롤롤), ACE 억제제 (예를 들어 베나제프릴), 안지오텐신 수용체 차단제 (예를 들어 로사르탄, 발사르탄), 이뇨제 (예를 들어 히드로클로로티아지드), 칼슘 채널 차단제 (예를 들어 니페디핀), 스타틴 (예를 들어 심바스타틴, 플루바스타틴); 당뇨병 및 대사 증후군의 치료를 위한, 항당뇨병 약물, 예를 들어 메트포르민, 글리니드 (예를 들어 나테글리니드), DPP-4 (디펩티딜 펩티다제-4) 억제제 (예를 들어 리나글립틴, 삭사글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴), SGLT2 (소듐/글루코스 공동수송체 2) 억제제/ 글리플로진 (예를 들어 다파글리플로진, 엠파글리플로진), 인크레틴 모방체 (호르몬 글루코스-의존성 인슐린분비자극 펩티드 (GIP) 및 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1) 유사체/효능제) (예를 들어 엑세나티드, 리라글루티드, 릭시세나티드), α-글루코시다제 억제제 (예를 들어 아카르보스, 미글리톨, 보글리보스) 및 술포닐우레아 (예를 들어 글리벤클라미드, 톨부타미드), 인슐린 감작제 (예를 들어 피오글리타존) 및 인슐린 요법 (예를 들어 NPH 인슐린, 인슐린 리스프로), 저혈당증의 치료를 위한 물질. 지질-저하 약물, 예를 들어 피브레이트 (예를 들어 베자피브레이트, 에토피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질), 니코틴산 유도체 (예를 들어 니코틴산/라로피프란트), 에제티밉, 스타틴 (예를 들어 심바스타틴, 플루바스타틴), 음이온 교환체 (예를 들어 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레세벨람). 만성 염증성 장 질환의 치료를 위한 활성 성분 예컨대 메살라진, 술파살라진, 아자티오프린, 6-메르캅토퓨린 또는 메토트렉세이트, 프로바이오틱스 박테리아 (무타플로르, VSL#3®, 락토바실루스(Lactobacillus) GG, 락토바실루스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 엘. 아시도필루스(L. acidophilus), 엘. 카세이(L. casei), 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis) 35624, 엔테로코쿠스 페시움(Enterococcus fecium) SF68, 비피도박테리움 롱굼(Bifidobacterium longum), 에스케리키아 콜라이 니슬(Escherichia coli Nissle) 1917), 항생제, 예를 들어 시프로플록사신 및 메트로니다졸, 항설사 약물, 예를 들어 로페라미드, 또는 완하제 (비사코딜). 홍반성 루푸스의 치료를 위한 면역억제제 예컨대 글루코코르티코이드 및 비-스테로이드성 항염증 물질 (NSAID), 코르티손, 클로로퀸, 시클로스포린, 아자티오프린, 벨리무맙, 리툭시맙, 시클로포스파미드. 예로서 비배타적으로, 기관 이식을 위한 칼시뉴린 억제제 (예를 들어 타크롤리무스 및 시클로스포린), 세포 분열 억제제 (예를 들어 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸, 미코페놀산, 에베롤리무스 또는 시롤리무스), 라파마이신, 바실릭시맙, 다클리주맙, 항-CD3 항체, 항-T-림프구 글로불린/항-림프구 글로불린. 피부과 장애를 위한 비타민 D3 유사체, 예를 들어 칼시포트리올, 타칼시톨 또는 칼시트리올, 살리실산, 우레아, 시클로스포린, 메토트렉세이트, 에팔리주맙.
제약 조성물:
화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태가 전신 및/또는 국부 활성을 갖는 것이 가능하다. 이러한 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예컨대, 예를 들어, 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 질, 피부, 경피, 결막, 귀 경로를 통해, 또는 이식물 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
이들 투여 경로에 대해, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태가 적합한 투여 형태로 투여되는 것이 가능하다.
경구 투여를 위해, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태를 본 발명의 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 전달하는 관련 기술분야에 공지된 투여 형태, 예컨대, 예를 들어, 정제 (비코팅 또는 코팅된 정제, 예를 들어 지연되어 용해되거나 또는 불용성인 장용 또는 제어 방출 코팅), 경구-붕해 정제, 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액으로 제제화하는 것이 가능하다. 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태의 본 발명에 따른 화합물을 상기 투여 형태 내로 혼입시키는 것이 가능하다.
비경구 투여는 흡수 단계를 회피하면서 (예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내) 또는 흡수를 포함하면서 (예를 들어 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내) 실시될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는, 특히, 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입을 위한 제제이다.
다른 투여 경로에 적합한 예는 흡입을 위한 제약 형태 [특히 분말 흡입기, 네뷸라이저], 점비제, 비강 용액 또는 비강 스프레이; 설측, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제/필름/웨이퍼/캡슐; 좌제; 점안제, 안연고, 세안제, 안구 삽입물, 점이제, 귀 스프레이, 귀 분말, 귀-린스, 귀 탐폰; 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액, 에멀젼, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예컨대, 예를 들어, 패치), 유액, 페이스트, 폼, 산포제, 이식물 또는 스텐트이다.
화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태는 언급된 투여 형태 내로 혼입될 수 있다. 이는 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 그 자체로 공지된 방식으로 실시될 수 있다. 제약상 적합한 부형제는 특히, 하기를 포함한다:
● 충전제 및 담체 (예를 들어 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스 (예컨대, 예를 들어, 아비셀(Avicel)®), 락토스, 만니톨, 전분, 인산칼슘 (예컨대, 예를 들어, 디-카포스(Di-Cafos)®)),
● 연고 베이스 (예를 들어 석유 젤리, 파라핀, 트리글리세리드, 왁스, 울 왁스, 울 왁스 알콜, 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜),
● 좌제 베이스 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 경질 지방),
● 용매 (예를 들어 물, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 중쇄-길이 트리글리세리드 지방 오일, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 파라핀),
● 계면활성제, 유화제, 분산제 또는 습윤제 (예를 들어, 소듐 도데실 술페이트), 레시틴, 인지질, 지방 알콜 (예컨대, 예를 들어, 라네트(Lanette)®), 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대, 예를 들어, 스판(Span)®), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대, 예를 들어, 트윈(Tween)®), 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 (예컨대, 예를 들어, 크레모포르(Cremophor)®), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴록사머 (예컨대, 예를 들어, 플루로닉(Pluronic)®),
● 완충제, 산 및 염기 (예를 들어 포스페이트, 카르보네이트, 시트르산, 아세트산, 염산, 수산화나트륨 용액, 탄산암모늄, 트로메타몰, 트리에탄올아민),
● 등장화제 (예를 들어 글루코스, 염화나트륨),
● 흡수제 (예를 들어 고분산 실리카),
● 점도-증가제, 겔 형성제, 증점제 및/또는 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필-셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스-소듐, 전분, 카르보머, 폴리아크릴산 (예컨대, 예를 들어, 카르보폴(Carbopol)®); 알기네이트, 젤라틴),
● 붕해제 (예를 들어 변형된 전분, 카르복시메틸셀룰로스-소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트 (예컨대, 예를 들어, 엑스플로탑(Explotab)®), 가교된 폴리비닐피롤리돈, 크로스카르멜로스-소듐 (예컨대, 예를 들어, 액디솔(AcDiSol)®)),
● 유동 조절제, 윤활제, 활택제 및 이형제 (예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 활석, 고분산 실리카 (예컨대, 예를 들어, 에어로실(Aerosil)®)),
● 필름용 코팅 물질 (예를 들어 당, 쉘락) 및 필름 형성제 또는 신속하게 또는 변형된 방식으로 용해되는 확산 막 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈 (예컨대, 예를 들어, 콜리돈(Kollidon)®), 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필-메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 예컨대, 예를 들어, 유드라짓(Eudragit)®)),
● 캡슐 물질 (예를 들어 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로스),
● 합성 중합체 (예를 들어 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 (예컨대, 예를 들어, 유드라짓®), 폴리비닐피롤리돈 (예컨대, 예를 들어, 콜리돈®), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 공중합체 및 블록공중합체),
● 가소제 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 트리아세틴, 트리아세틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트),
● 침투 증진제,
● 안정화제 (예를 들어 항산화제 예컨대, 예를 들어, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산나트륨, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 프로필 갈레이트),
● 보존제 (예를 들어 파라벤, 소르브산, 티오메르살, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로르헥시딘 아세테이트, 벤조산나트륨),
● 착색제 (예를 들어 무기 안료 예컨대, 예를 들어, 산화철, 이산화티타늄),
● 향미제, 감미제, 향미- 및/또는 냄새-차폐제.
본 발명은 게다가 화학식 (I)의 화합물의 적어도 1종의 결정질 형태를, 통상적으로 1종 이상의 제약상 적합한 부형제(들)와 함께 포함하는 제약 조성물, 및 본 발명에 따른 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제약 조성물의 투여량:
장애의 치료에 유용한 화합물을 평가하는 것으로 알려진 실험실 기술에 기초하여, 포유동물에서의 상기 확인된 상태의 치료의 결정을 위한 약리학적 검정에 의해, 및 이들 결과와 이들 상태를 치료하는 데 사용되는 알려진 의약의 결과와의 비교에 의해, 본 발명의 화합물의 유효 투여량은 각각의 목적하는 적응증의 치료를 위해 용이하게 결정될 수 있다. 이들 상태 중 1종의 치료에 투여될 활성 성분의 양은 사용되는 특정한 화합물 및 투여 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료되는 환자의 연령 및 성별, 및 치료되는 상태의 성질 및 정도와 같은 고려사항에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.
투여될 활성 성분의 총량은 일반적으로 1일에 약 5 내지 6000 mg, 바람직하게는 1일에 7 내지 2000 mg의 범위일 것이다. 단위 투여량은 약 7 내지 2000 mg, 바람직하게는 25 내지 100 mg의 활성 성분을 함유할 수 있고, 1일에 1회 이상 투여될 수 있다.
물론 각각의 환자에 대한 구체적 초기 및 연속 투여 요법은 담당 진단자에 의해 결정된 바와 같은 상태의 성질 및 중증도, 사용되는 구체적 화합물의 활성, 환자의 연령 및 일반적 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물 배출 속도, 약물 조합물 등에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 조성물의 목적하는 치료 방식 및 투여 횟수는 통상적인 치료 시험을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 확인될 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 하기 시험 및 실시예에서의 중량 데이터는 중량 백분율이고; 부는 중량부이다. 액체/액체 용액의 용매 비, 희석 비 및 농도 데이터는 각 경우에 부피를 기준으로 한다.
작업 실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
방법:
DSC 온도기록도는 시차 주사 열량계 (모델 네취 포에닉스(Netzsch Phoenix) DSC 204 F1)를 사용하여 기록하였다. 측정은 비-기밀 알루미늄 팬을 사용하여 10 Kmin-1의 가열 속도로 수행하였다. 유동 기체는 질소였다. 어떠한 샘플 제조도 없었다.
TGA 온도기록도는 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)로부터의 열천칭 (모델 피리스(Pyris) 6)을 사용하여 기록하였다. 측정은 개방 세라믹 팬을 사용하여 10 Kmin-1의 가열 속도로 수행하였다. 유동 기체는 질소였다. 어떠한 샘플 제조도 없었다.
X선 회절 패턴은 XRD 회절계 D8 브루커 어드밴스 디프랙토미터(D8 Bruker Advance Diffraktometer) (방사선 Cu K 알파 1, 파장 1.54056 Å)를 사용하여 실온에서 기록하였다. 어떠한 샘플 제조도 없었다. 모든 X선 반사는 ±0.2°의 해상도를 갖는 °2세타 값으로서 제시되었다.
라만 스펙트럼은 785 nm의 레이저 파장을 갖는 FT-라만-분광광도계 모델 퍼킨 엘머 스테이션 400F를 사용하여 실온에서 기록하였다. 해상도는 2 cm- 1였다. 측정은 샘플 홀더에서 수행하였다. 어떠한 샘플 제조도 없었다.
IR-ATR-스펙트럼은 퍼킨-엘머로부터의, 범용 다이아몬드 ATR 장치를 갖춘 FT-IR-분광광도계를 사용하여 실온에서 기록하였다. 해상도는 4 cm- 1였다. 어떠한 샘플 제조도 없었다.
HPLC:
방법 A
사용된 HPLC 기기:
a) 애질런트 테크놀로지스 1260 인피니티(Agilent Technologies 1260 Infinity)
b) 애질런트 1100 시리즈
조르박스(Zorbax) SB-AQ, 50*4.6 mm, 1.5 μm
완충제: 암모늄 디히드로겐포스페이트 pH: 2.4
아세토니트릴
0분 5% 완충제
8.3분 80% 완충제
11분 80% 완충제
210 nm / 4 nm
1.2 ml / 분
방법 B
사용된 HPLC 기기: 애질런트 테크놀로지스 1260 인피니티
A1: 아세토니트릴
B1: 2.72 g KH2PO4 + 2.32 g H3PO4 + 2 L H2O
애질런트 포로쉘(Agilent Poroshell) 120 EC-C18 3*50mm 2.7μ
저압 한계: 0.00 bar
고압 한계: 400.00 bar
유동: 1.000 mL/분
최대 유동 구배: 1.000 mL/분2
정지 시간: 8.00분
포스트 시간: 5.00분
출발 조건: A: 5% B: 95%
시간표
Figure 112018104908319-pct00041
주입 부피: 5.00 μL
온도 (칼럼): 45.00℃
신호 파장: 210 nm
방법 C
사용된 HPLC 기기: 애질런트 테크놀로지스, HPLC 1290 인피니티 (DAD를 갖춤)
Figure 112018104908319-pct00042
Figure 112018104908319-pct00043
Figure 112018104908319-pct00044
방법 D
사용된 HPLC 기기: 애질런트 테크놀로지스 1260 인피니티
A1: 아세토니트릴
B1: 1.36 KH2PO4 + 1.74 K2HPO4 + 2 L H2O
이클립스(Eclipse) XDB-C18 3*150mm 3.5μ
저압 한계: 0.00 bar
고압 한계: 400.00 bar
유동: 0.500 mL/분
정지 시간: 35.00분
포스트 시간: 10.00분
출발 조건: A: 95% B: 5%
시간표
Figure 112018104908319-pct00045
주입 부피: 3.00μL
온도 (칼럼): 35.00℃
신호 파장: 220 nm
GC-HS
헤드스페이스 기체 크로마토그래피 (GC-HS)를 통한 잔류 용매 분석
애질런트 6890 기체 크로마토그래프, 분할-주입 및 FID를 갖춤 (칼럼: 레스텍(Restek) Rxi Sil MS; 길이: 20 m; 내부 직경: 0.18 mm; df = 1 μm). 주입기 온도 160℃, 유량 1.2 ml/분 (H2) 분할 비 18, 오븐 온도 40℃ (4.5분) - 14℃/분 - 70℃ - 90℃/분 - 220℃ (1.69분). 검출기: 온도 300℃, 400 ml/분 (합성 공기), 40 ml/분 (H2), 30 ml/분 (N2), 속도 20 Hz.
퍼킨 엘머 터보매트릭스(Perkin Elmer Turbomatrix) 40 헤드스페이스 샘플러: 오븐 80℃, 니들 150℃, 이송 라인 160℃, 시스템 압력 140 kPa, 평형 시간 32분, 가압 4.0분, 주입 시간 0.04분 (샘플러) 0.05분 (GC).
샘플 농도: 2 ml DMF 중 20 mg 물질
입자 크기 분석
입자 크기 분석을 유럽 약전 2.9.31에 따라 수행한다.
장비는 심파텍 게엠베하(Sympatec GmbH)에 의해 개발 및 제조되었다.
구성요소는 하기와 같다:
● 턴테이블 및 회전 브러시를 갖춘 RODOS 건조 분산 시스템
● 검출기 및 데이터 획득 유닛을 갖춘 HELOS 레이저 광학 벤치 시스템
● 시스템 제어, 데이터 변환 및 리포트 생성을 위한 HELOS 소프트웨어
N-[2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (I)는 그의 결정질 형태 A로 턴테이블 상에 적용된다. 입자를 가압 공기의 스트림으로 브러싱하고 분산시킨다. 레이저 빔을 통과할 때 에어로졸이 회절 패턴을 생성하며, 이는 프라운호퍼(Fraunhofer) 모델에 따라 검출 및 분석된다 (European Pharmacopoeia 8.0, 2.9.31. Particle Size Analysis by Laser Light Diffraction, 01/2010:20931, page 333 - 336). 표 및 그래픽의 디스플레이 및 출력을 위한 사용자 선택 후에 결과를 포맷한다. 데이터는 μm 및 부피 퍼센트 단위로 보고된다.
시스템 설정
분산 매질: 건조 공기
공기 압력: 4.0 bar
포커스: 100 mm
기류: 2.6 m³/ 시간
광학 밀도: 3 - 12 %
검출 시간: 최소 1초 (이상)
회전: 18 %
샘플 양: 대략 200 mg
상용 목적을 위해 3회 측정의 평균이 보고된다.
HPLC 미량 분석 (ppm)
사용된 기기: 자동 온도 제어되는 칼럼 오븐, 질량 분광계 (애질런트 6420 삼중 사중극자-MS), UV-검출기 및 데이터 평가 시스템이 구비된 초고성능 액체 크로마토그래프 (애질런트 1290)
Figure 112018104908319-pct00046
Figure 112018104908319-pct00047
Figure 112018104908319-pct00048
작업 실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예 #1
메틸 5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (VIIa)
변형 #1
30 g 메틸 5-아미노-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (XII)와 함께 28.5 g 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실산 (XI)을 20 - 25℃에서 235 ml (210 g) THF 중에 현탁시켰다. 40 ml (30.4 g) N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 이어서, 혼합물, 황색 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에, 에틸 아세테이트 중 프로필포스폰산 무수물 (T3P)의 50 wt% 용액 187 ml (199.7 g)를 0℃에서 45분에 걸쳐 첨가하였다. 적하 깔때기를 17 ml (15 g) THF로 헹구었다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액이 적색으로 변하였다. 이어서, 차가운 반응 혼합물을 45분에 걸쳐 1.5℃에서 유지된 1.2 L 물로 적하하였다. 적하 깔때기를 17 ml (15 g) THF로 헹구었다. 혼합물의 pH는 pH 1.6 (pH 1-2)인 것으로 결정되었다. 이어서, 혼합물의 pH를 1.5℃에서 28-30 wt% 수산화암모늄 용액 45 ml (40 g)의 첨가를 통해 7.5로 조정하였다. 교반을 1.5℃에서 1시간 동안 계속하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 1시간 내에 주위 온도 (20 - 25℃)로 가온하고, 교반을 15분 동안 계속하였다. 침전물을 여과하고, 100 ml 물 및 후속적으로 2 x 76 ml (60 g) 에탄올로 세척하였다. 생성물을 건조 오븐에서 진공 (160 mbar) 및 N2-플럭스 하에 45℃에서 22시간 동안 건조시켰다.
수율: 52.8 g (92.4%, 순도: 99.3 면적% HPLC)
HPLC (방법 B): Rt = 5.6분.
MS (ESI pos): m/z = 365 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 3.98 (s, 3 H), 8.21 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.39 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 12.57 (s, 1H), 13.45 (br s, 1H).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.97 (s, 3 H), 8.13 - 8.27 (m, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 8.33 - 8.45 (m, 1 H), 8.45 - 8.51 (m, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 12.57 (s, 1 H), 13.44 (br s, 1 H).
이 절차를 2.5 kg의 (XII)를 사용하여 기술적 규모에서 수행하였다. 2개의 반응을 이 규모에서 수행하였다. 각각의 반응을 후처리 및 단리를 위해 4개의 배치로 분할하였다.
표 2: 배치 및 (XII)로부터 (VIIa)의 제조 후의 수율
Figure 112018104908319-pct00049
변형 #2
2000 g (10,46 mol) 메틸 5-아미노-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (XII), 1899 g (9.94 mol) 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실산 (XI) 및 2028 g (15.69 mol) N,N-디이소프로필에틸아민을 14.2 kg THF 중에서 혼합하였다. 0 - 5℃에서, 에틸 아세테이트 중 T3P 용액 13.3 kg (50 wt%)을 30분 내에 적가하였다. 교반을 동일한 온도에서 2시간 동안 계속하였다.
후처리:
반응 혼합물을 주위 온도 (20℃)로 가온하였다. 물 3000 g을 첨가하면서 온도를 20 - 25℃에서 유지하였다. 교반을 10분 동안 계속하였다. 4 N 수성 탄산나트륨 용액을 사용하여 pH를 약 7.4 (7-8)로 조정하였다. 교반을 10분 동안 계속하였다. 필요한 경우 4 N 수성 탄산나트륨 용액을 사용하여 pH를 다시 7.4로 조정하였다.
용매 (THF/에틸 아세테이트)를 교반의 한계에 도달할 때까지 감압 (~ 200 mbar, 45-50℃ 내부 온도) 하에 증발시켰다. 4.7 kg 에탄올 및 14.0 kg 물의 혼합물을 첨가하고, 4 N 수성 탄산나트륨 용액을 사용하여 pH를 다시 pH 7.4 (7-8)로 조정하였다.
혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 후속적으로 20 - 25℃로 냉각시켰다. 교반을 동일한 온도에서 10분 동안 계속하였다. 침전된 결정을 여과하고, 에탄올 및 물의 혼합물 (1.3 kg 에탄올 및 4 kg 물)로 세척하고, 진공 하에 건조 오븐에서 건조시켰다 (45℃, N2 플럭스, 적어도 12시간).
상기 기재된 절차에 따라, 2 kg의 출발 물질 (메틸 5-아미노-1H-인다졸-6-카르복실레이트)을 사용하는 4개의 배치를 기술 실험실에서 제조하였다:
수율:
배치 #1: 3476 g (95%)
배치 #2: 3449 g (95%)
배치 #3: 3476 g (95%)
배치 #4: 3494 g (96%)
모든 배치의 순도는 > 98 면적% (HPLC)인 것으로 결정되었다.
HPLC (방법 A): Rt = 6.5분.
MS (ESI pos): m/z = 365 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 3.98 (s, 3 H), 8.21 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.39 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 12.57 (s, 1H), 13.45 (br s, 1H).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.97 (s, 3 H), 8.13 - 8.27 (m, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 8.33 - 8.45 (m, 1 H), 8.45 - 8.51 (m, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 12.57 (s, 1 H), 13.44 (br s, 1 H).
실시예 #2
N-[6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (IIa)
하기 섹션에서, 반응 절차 및 후처리의 상이한 변형이 기재된다. 이들 절차는 각각의 기술 공장에서 주어진 조건에 맞춘다. 하기 실험을 물 및 공기를 배제하고 불활성 기체 (N2 또는 Ar)를 사용하여 수행하였다.
변형 #1
50 g (137.26 mmol)의 메틸 5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (VIIa)를 800 ml THF 중에 용해시켰다. 정상 압력 (1 atm) 하에 약 300 ml THF를 70℃에서 증류제거하였다. 이어서, 용액을 0 - 3℃로 냉각시켰다.
용액을 이 온도에서 유지하고, 120분 내에 THF 중 457.5 ml (1372.55 mmol) 메틸마그네슘 클로라이드 3 M 및 29.1 g 염화리튬 (686.27 mmol)의 냉각된 혼합물에 0 - 3℃에서 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 샘플을 혼합물에서 꺼내고, HPLC 분석에 적용하였으며 이는 전환이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 조심스럽게 25분에 걸쳐 0 - 3℃에서 500 ml 반포화 수성 염화나트륨 용액에 부었다 (주의: 발열! 처음 50 ml 동안 29℃로의 강한 온도 상승이 관찰됨!). 358 ml 20 wt% 수성 시트르산을 첨가한 경우에 (pH가 8.08에서 4.28로 떨어짐) 용해된 현탁액을 수득하였다. 교반을 20 - 25℃에서 10분 동안 계속하였다. 에틸 아세테이트 500 ml를 첨가하고, 교반을 10분 동안 계속하였다. 상을 분리하였다. 멀름을 유기 상에 첨가하였다. 활성탄 5 g을 유기 상에 첨가하였다. 혼합물을 78℃ (내부 온도)로 가열하고, 그 온도에서 30분 동안 교반하고, 후속적으로 50℃ (내부 온도)로 냉각시켰다. 따뜻한 용액을 셀라이트 상에서 여과하고, 125 ml 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 혼합물을 주위 압력 (1 atm) 및 110℃에서 약 150 ml로 농축시켰다. 톨루엔 350 ml를 첨가하고, 200 ml를 주위 압력 (1 atm) 및 110℃에서 증류제거하였다. 생성물을 침전시켰다. 60℃ 내부 온도에서, 200 ml n-헵탄을 45분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0 - 3℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 50 ml 톨루엔/n-헵탄의 혼합물 (1:1)로 2회 세척하였다. 침전된 생성물을 건조 오븐에서 40℃ 및 20 mbar에서 >48시간 동안 건조시켰다.
수율: 39.42 g (78.83%, 순도 97.84 면적% HPLC)
HPLC (방법 A): Rt = 5.8분.
MS (ESIpos): m/z = 365 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.63 (s, 6H), 5.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.33 (s, 1H), 12.97 (br s, 1H).
13개 배치를 변형 #1의 절차에 따라 제조하였다. 하기 표는 각각의 수율을 요약한다. 출발 물질로서의 메틸 5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (VIIa)의 사용과 관련하여 반응을 1 kg 규모에서 수행하였다. 대부분의 경우에, 활성탄으로의 처리 후에 2개의 배치를 통합하였다:
표 3: 배치 및 (VIIa)로부터 (IIa)의 제조 후의 수율
Figure 112018104908319-pct00050
*) 단일 배치
변형 #2
30 g (82,353 mmol) 메틸 5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (VIIa)를 480 ml THF 중에 용해시켰다. 정상 압력 (1 atm) 하에 약 180 ml THF를 70℃에서 증류제거하였다. 이어서, 혼합물 (가벼운 현탁액)을 0 - 3℃로 냉각시켰다.
용액을 이 온도에서 유지하고, 120분 내에 THF 중 274.5 ml (823.528 mmol) 메틸마그네슘 클로라이드 3 M 및 17.5 g 염화리튬 (411.764 mmol)의 냉각된 혼합물에 0 - 3℃에서 적가하였다. 첨가를 완료하고 15분 후에, 샘플을 혼합물에서 꺼내고, HPLC 분석 (방법 A)에 적용하였으며 이는 (VI)이 완전히 전환되었음을 보여주었다. 혼합물을 조심스럽게 15분에 걸쳐 0 - 3℃에서 물 300 ml에 부었다 (주의: 발열! 처음 50 ml 동안 강한 온도 상승이 관찰됨!). 310 ml 20 wt% 수성 시트르산을 첨가하였다 (pH가 4.05로 떨어짐). 교반을 20 내지 25℃에서 60분 동안 계속하였다. 에틸 아세테이트 300 ml를 첨가하고, 교반을 30분 동안 계속하였다. 상을 분리하였다. 멀름을 유기 상에 첨가하였다. 유기 상을 물 450 ml로 2회 세척하였다. 유기 상을 65℃ (내부 온도) 및 주위 압력 (1 atm)에서 350 ml로 농축시켰다. 250 ml 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 활성탄 6 g을 유기 상에 첨가하였다. 혼합물을 65℃ (내부 온도)로 가열하고, 그 온도에서 120분 동안 교반하고, 후속적으로 50℃ (내부 온도)로 냉각시켰다. 따뜻한 용액을 셀라이트 상에서 여과하고, 125 ml 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 혼합물을 주위 압력 (1 atm) 및 110℃에서 약 150 ml로 농축시켰다. 톨루엔 300 ml를 첨가하고, 200 ml를 주위 압력 (1 atm) 및 110℃에서 증류제거하였다. 생성물을 침전시켰다. 60℃ 내부 온도에서, 200 ml n-헵탄을 45분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0 - 3℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 50 ml 톨루엔/n-헵탄의 혼합물 (1:1)로 2회 세척하였다. 침전된 생성물을 건조 오븐에서 40℃ 및 20 mbar에서 >48시간 동안 건조시켰다.
수율: 24.0 g (80%, 순도: 95.8 면적% HPLC)
HPLC (방법 A): Rt = 5.8분.
MS (ESI pos): m/z = 365 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.63 (s, 6H), 5.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.33 (s, 1H), 12.97 (br s, 1H).
변형 #3
30 g (82.353 mmol) 메틸 5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (VIIa)를 600 ml THF 중에 용해시켰다. 정상 압력 (1 atm) 하에 약 150 ml THF를 70℃에서 증류제거하였다. 이어서, 혼합물 (가벼운 현탁액)을 0 - 3℃로 냉각시켰다.
용액을 이 온도에서 유지하고, 120분 내에 THF 중 274.5 ml (823.528 mmol) 메틸마그네슘 클로라이드 3 M 및 17.5 g (411.76 mmol) 염화리튬의 냉각된 혼합물에 0 - 3℃에서 적가하였다. 적하 깔때기를 10 ml THF로 2회 헹구었다. 첨가를 완료하고 15분 후에, 샘플을 혼합물에서 꺼내고, HPLC 분석에 적용하였으며 이는 (VIIa)가 완전히 전환되었음을 보여주었다. 혼합물을 조심스럽게 10분에 걸쳐 0 - 3℃에서 물 300 ml에 부었다 (주의: 발열! 처음 50 ml 동안 25℃로의 강한 온도 상승이 관찰됨!). 250 ml 20 wt% 수성 시트르산을 첨가하였다 (pH가 8에서 4로 떨어짐). 교반을 20 - 25℃에서 30분 동안 계속하였다. 에틸 아세테이트 300 ml를 첨가하고, 교반을 10분 동안 계속하였다. 상을 분리하였다. 멀름을 유기 상에 첨가하였다. 유기 상을 1wt% 염화나트륨 수용액 200 ml로 2회 세척하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 65℃ (내부 온도) 및 주위 압력 (1 atm)에서 250 ml로 농축시켰다. 150 ml 에틸 아세테이트 및 6 g의 활성탄을 유기 상에 첨가하였다. 혼합물을 65℃ (내부 온도)로 가열하고, 그 온도에서 120분 동안 교반하고, 후속적으로 50℃ (내부 온도)로 냉각시켰다. 따뜻한 용액을 셀라이트 상에서 여과하고, 50 ml 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 혼합물을 주위 압력 (1 atm) 및 110℃에서 약 100 ml로 농축시켰다. 이소프로판올 300 ml를 첨가하였다. 300 ml를 주위 압력 (1 atm) 및 110℃에서 증류제거하였다. 300 ml 이소프로판올을 다시 첨가하고, 110℃에서 증류제거하였다 (약 355 ml). 생성된 현탁액을 20-25℃로 냉각시켰다. 45 ml 물을 45분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 물/이소프로판올 (1:1) 혼합물 50 ml로 세척하였다. 침전된 생성물을 건조 오븐에서 50℃ 및 20 mbar에서 >48시간 동안 건조시켰다.
수율: 24.9 g (83%, 순도: 97.84 면적% HPLC)
HPLC (방법 A): Rt = 5.8분.
MS (ESI pos): m/z = 365 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.63 (s, 6H), 5.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.33 (s, 1H), 12.97 (br s, 1H).
변형 #4
이 변형은 kg 규모 (>10 kg)의 기술적 배치의 제조에 사용되었다.
60 g (164.706 mmol) 메틸 5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (VIIa)를 1500 ml THF 중에 용해시켰다. 정상 압력 (1 atm) 하에 약 600 ml THF를 70℃에서 증류제거하였다. 이어서, 혼합물 (황색 용액)을 0 - 3℃로 냉각시켰다.
용액을 이 온도에서 유지하고, 120분 내에 THF 중 550 ml (1647.06 mmol) 메틸마그네슘 클로라이드 3 M 및 35 g (823.53 mmol) 염화리튬의 냉각된 혼합물에 0 - 3℃에서 적가하였다. 첨가를 완료하고 15분 후에, 샘플을 혼합물에서 꺼내고, HPLC 분석에 적용하였으며 이는 (VIIa)의 전환이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 조심스럽게 15분에 걸쳐 0 - 3℃에서 물 600 ml에 부었다 (주의: 발열! 처음 50 ml 동안 강한 온도 상승이 관찰됨!). 600 ml 20 wt% 수성 시트르산을 첨가하였다 (pH가 4로 떨어짐). 교반을 20 - 25℃에서 30분 동안 계속하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 1 wt% 염화나트륨 수용액 400 ml로 2회 세척하였다. 멀름을 유기 상에 첨가하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 65℃ (내부 온도) 및 주위 압력 (1 atm)에서 700 ml로 농축시켰다. 500 ml 에틸 아세테이트 및 12 g의 활성탄을 유기 상에 첨가하였다. 혼합물을 65℃ (내부 온도)로 가열하고, 그 온도에서 120분 동안 교반하고, 후속적으로 50℃ (내부 온도)로 냉각시켰다. 따뜻한 용액을 셀라이트 상에서 여과하고, 200 ml 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 농축을 감압 (200 mbar) 하에 계속하였다. 톨루엔으로의 용매 교환을 수행하였다 (나머지 부피 약 850 mL). 생성된 현탁액을 0 - 3℃로 냉각시켰다. 침전된 생성물을 여과하고, 톨루엔 50 ml로 세척하였다. 침전된 생성물을 건조 오븐에서 50℃ 및 20 mbar에서 >48시간 동안 건조시켰다.
수율: 51.2 g (85.3%, 순도: 96.51 면적% HPLC)
HPLC (방법 A): Rt = 5.8분.
MS (ESI pos): m/z = 365 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.63 (s, 6H), 5.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.33 (s, 1H), 12.97 (br s, 1H).
변형 #5
이소프로판올/물 중에서의 교반을 통한 정제
조 생성물의 순도에 따라, 이소프로판올 및 물의 혼합물 (바람직하게는 1:1) 중에서의 교반을 통한 추가의 정제 단계를 수행할 수 있다. 조 생성물의 순도에 따라, 교반을 조 출발 물질에 대해 2 - 10 부피의 범위로 수행한다. 하기 실시예는 3 부피 이소프로판올/물 중에서의 교반을 기재한다:
95 면적% (HPLC)의 순도를 갖는 7.5 g N-[6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (IIa)를 20℃에서 물 및 이소프로판올의 1:1 (vol) 혼합물 22.5 ml 중에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 생성물을 동일한 용매 혼합물 4 ml로 세척하였다. 생성물을 건조 오븐에서 50℃에서 진공 (<100 mbar) 하에 건조시켰다.
수율: 6.8 g (90.7%, 순도 > 98 면적% HPLC)
HPLC (방법 A): Rt = 5.8분.
MS (ESIpos): m/z = 365 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.63 (s, 6H), 5.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.33 (s, 1H), 12.97 (br s, 1H).
실시예 #3
3-히드록시-3-메틸부틸-4-메틸벤젠술포네이트 (VI)
변형 #1
이 변형은 kg 규모의 기술적 배치의 제조에 사용되었다.
200 ml (264 g) 디클로로메탄 중 100 g 3-메틸부탄-1,3-디올 (IX)의 용액에 147　ml (107　g) 트리에틸아민과 함께 6.0　g 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃ (0±5℃)로 냉각시켰다.
병행하여, 4-톨루엔술포닐 클로라이드 (X) 192 g을 400　ml (528　g) 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 이어서, 생성된 약간 탁한 용액을 0 - 5℃에서 1.5시간에 걸쳐 반응 혼합물에 적하하였다. 반응물의 온도가 5℃에 도달한 경우에 첨가를 중지하고, 내부 온도가 0℃로 떨어진 경우에 계속하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 주위 온도 (20　-　25℃)로 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도에서 12 - 18시간 (바람직하게는 15시간) 동안 계속해서 교반하였다.
후속적으로, 물 500 ml를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20　-　25℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 멀름을 수성 상에서 수집하였다. 물 500 ml를 유기 상에 첨가하고, pH를 5 ml 2 N 수성 HCl을 사용하여 1.9로 조정하였다. 상을 분리한 후에, 500　ml ½-포화 수성 NaCl-용액을 유기 상에 첨가하였다. pH를 포화 수성 NaHCO3-용액을 사용하여 7로 조정하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 40℃에서 진공 (14 mbar 아래로) 하에 회전 증발을 통해 농축시켰다. 생성물을 점성 황색 오일로서 수득하였다.
수율: 222.3　g (89.6　%, 순도: 91.9　면적% HPLC)
HPLC (방법 A): Rt = 5.3분.
MS (ESI pos): m/z = 241 [M-OH]+
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.12 (s, 6H), 1.78 (t, 2H), 2.50 (s, 3H), 4.20 (t, 2H), 4.47　(br　s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.87 (d, 2H).
이 절차를 1.5 kg의 (IX)를 사용하여 기술적 규모에서 수행하였다. 9개의 배치를 제조하였다. 개관이 하기 표에 제공된다.
표 4: 배치 및 (IX)로부터 (VI)의 제조 후의 수율
Figure 112018104908319-pct00051
변형 #2
400 g 3-메틸부탄-1,3-디올을 주위 온도 (20 - 25℃)에서 607 ml (528 g) 톨루엔 중에 유화시켰다. 유화액을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 589 ml (427.5 g)를 15분에 걸쳐 첨가하였다 (약간 발열). 23.5 g 4 디메틸아미노피리딘 (DMAP)을 첨가하였다. 10분 내에, 반응 혼합물은 용액으로 변하였다.
병행하여, 4-톨루엔술포닐 클로라이드 768.8 g을 1214 ml (1056 g) 톨루엔 중에 용해시켰다 (발열!). 생성된 약간 탁한 용액을 여과하고, 여과물을 0℃에서 2시간 내에 반응 혼합물에 적하하였다. 첨가를 완료한 후에, 교반을 0℃에서 12-18시간 (바람직하게는 15시간) 동안 계속하였다. 백색 침전물이 형성되었다 (트리에틸암모늄 클로라이드). 침전물을 여과하고, 생성된 투명한 용액 (2603 g)을 실시예#5 변형#2와 유사한 변환에서의 N-[6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (IIa)의 알킬화에서 3-히드록시-3-메틸부틸-4-메틸벤젠술포네이트 (VI)의 30-35 wt% 용액으로서 사용하였다.
HPLC (방법 B): Rt = 4.68분.
변형 #3
이 변형은 kg 규모의 기술적 배치의 제조에 사용되었다.
1.57 kg 3-메틸부탄-1,3-디올 (IX)을 주위 온도 (20 - 25℃)에서 4.0 kg 톨루엔 중에 유화시켰다. 용매 2 kg을 주위 압력 (T ≥110℃)에서 증류제거하였다. 유화액을 0℃ (내부 온도)로 냉각시켰다. 1.63 kg의 트리메틸아민 및 89 g 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)을 0.1 kg 톨루엔과 함께 첨가하고, 15분 동안 교반하였다 (약간 발열).
병행하여, 4-톨루엔술포닐 클로라이드 2.65 kg을 3.7 kg 톨루엔 중에 용해시켰다 (발열!, 따라서 주위 온도로 가온됨). 생성된 약간 탁한 용액을 여과하고, 필터를 0.11 kg 톨루엔으로 세척하였다. 생성된 여과물을 0℃에서 5시간 내에 반응 혼합물에 적하하였다. 첨가를 완료한 후에, 교반을 0℃에서 12-18시간 (바람직하게는 15시간) 동안 계속하였다. 백색 침전물이 형성되었다 (트리에틸암모늄 클로라이드). 침전물을 여과하고, 침전물을 3x 1.88 kg 톨루엔으로 세척하였다. 생성된 투명한 용액 (14.4 kg)을 3-히드록실-3-메틸부틸-4-메틸벤젠술포네이트 (VI)의 25.4 wt% 함량을 갖도록 결정하고, N-[6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (IIa)의 알킬화 반응에서 추가의 후처리 없이 사용하였다. 이 용액을 실시예#5 변형#3에 도시된 변환에 사용하였다.
HPLC (방법 C): Rt = 2.68분.
실시예 #4
2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-6-카르복실레이트 (V)
이 변형은 kg 규모의 기술적 배치의 제조에 사용되었다.
1200 g의 메틸 5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (VIIa), 12.0 L N,N-디이소프로필에틸아민 및 7.5 L 톨루엔을 주위 온도 (20 - 25℃)에서 혼합하였다. 생성된 황색 현탁액을 111℃ (120℃ 재킷 온도)의 내부 온도로 가열하였다. 4.25 L 톨루엔 중 4255 g 3-히드록시-3-메틸부틸-4-메틸벤젠술포네이트 (VI)의 용액을 시린지 펌프를 통해 10시간에 걸쳐 반응 혼합물에 천천히 도징하였다. 첨가를 완료한 후에, 적하 깔때기를 0.25 L 톨루엔으로 헹구었다. 이어서, 반응 혼합물을 104℃의 내부 온도로 냉각시키고, 그 온도에서 12 - 18시간 (바람직하게는 15시간) 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 45℃ (재킷 온도)로 냉각시켰다. 점성의 잘 교반가능한 잔류물이 남도록, 반응 혼합물의 부피를 45℃ 내지 53℃ (재킷 온도)에서 진공 (113 - 70 mbar) 하에 감소시켰다 (약 19.6 L 증류물이 제거됨). 28 - 33℃의 내부 온도에서 12 L 에틸 아세테이트를 첨가하고 (주의: 에틸 아세테이트의 빠른 첨가에 의해 결정화를 보호함), 이어서 12 L 물을 첨가하였다. 혼합물을 22℃의 내부 온도에서 5분 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 멀름을 수성 상에 첨가하였다. 수성 상을 3.85 L 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물 12 L를 첨가하였다. 혼합물의 pH를 진한 아세트산을 사용하여 10에서 6.9 (6 - 7)로 조정하였다. 유기 상을 40℃에서 진공 (45 mbar 아래로) 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 1 L 디클로로메탄 중에 용해시키고, 증발 건조시켰다. 이를 2회 더 반복하였다. 생성된 잔류물 (1.772 kg)을 26.58 L 디클로로메탄 중에 용해시켰다 (15 L/kg). 생성된 용액을 20 L/kg (3.6 wt%)의 농도로 조정하고, 후속적으로 칼럼 크로마토그래피 (크로마실 13 μm; 구배: 에틸 아세테이트/ n-헥산 10:90에서 100:0)에 적용하였다. 생성된 순수한 생성물을 하기 단계에 THF 중 10-15 wt% 용액으로서 제공하였다.
4개의 반응을 각각 1.2 kg 규모에서 실행하였다. 이들을 칼럼 크로마토그래피를 위해 1개의 배치에 포함시켰다. 추가의 3개 반응을 동일 규모에서 실행하고, 또한 칼럼 크로마토그래피를 위해 1개의 배치에 포함시켰다. 하기 표는 수율 및 순도에 관한 결과를 보여준다.
표 5: (VIIa)로부터 (V)의 제조 후의 수율 및 순도 (HPLC)
Figure 112018104908319-pct00052
HPLC (방법 B): Rt = 5.9분.
MS (ESI pos): m/z = 451 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.16 (s, 6H), 2.00 - 2.13 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.45 - 4.64 (m, 3H), 8.20 (d, 1H), 8.34 - 8.42 (m, 1H), 8.42 - 8.49 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 12.52 (s, 1H).
대안적으로, 정제된 생성물을 순수한 고체로서 수득하기 위해 결정화를 수행할 수 있다:
THF 중 2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-6-카르복실레이트 (V)의 15 wt% 용액 300 g을 43℃ 재킷 온도에서 진공 (300 - 320 mbar) 하에 농축시켰다. 증류를 교반가능성의 한계에 도달할 때까지 계속하였다 (199.6 g 잔류물). 주위 압력 및 43℃의 재킷 온도에서 n-헵탄 255 g을 15분에 걸쳐 잔류물에 첨가하였다. 교반을 1시간 동안 계속한 후, 혼합물을 20℃로 1시간 내에 냉각시켰다. 혼합물을 그 온도에서 12 - 18시간 (바람직하게는 15시간) 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 25 g n-헵탄으로 2회 세척하고, 건조 오븐에서 40℃에서 진공 (<200 mbar) 하에 건조시켰다.
실시예 #5
N-[2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (I)
변형 #1
하기 실험을 물 및 공기를 배제하고 불활성 기체 (N2 또는 Ar, 바람직하게는 Ar)를 사용하여 수행하였다.
4.0 kg 무수 THF를 불활성 분위기 하에 반응 용기 내에 위치시키고, -15℃ (내부 온도)로 냉각시켰다. THF 중 4.61 kg 3 M 메틸마그네슘 클로라이드 용액을 첨가하였다. 적하 깔때기를 0.433 kg THF로 헹구었다.
병행하여, 메틸 2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-6-카르복실레이트 (V)의 10.1 wt% 용액 9.901 kg을 40℃에서 진공 하에 농축시켰다. 대략 5 kg을 증류제거하고, 2.087 kg 잔류물이 남았다. 잔류물에 4.279 kg THF를 첨가하여 THF 중 (V)의 15 wt% 용액을 생성하였다.
THF 중 메틸 2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-6-카르복실레이트 (V)의 15 wt% 용액을 -15℃에서 그리냐르 용액에 적어도 1시간 45분에 걸쳐 천천히 도징하였다. 용기 및 펌프를 0.3 kg THF로 헹구었다. 교반을 동일한 온도에서 30 - 40분 동안 계속하였다. 한편, 시트르산의 15 wt% 수용액 (2.8 kg 시트르산 1수화물 + 14.267 kg 물)을 반응 용기 내에 위치시키고, 0℃ (내부 온도)로 냉각시켰다. 차가운 반응 혼합물 (0 - 10℃)을 30분 내에 수성 시트르산 용액에 도징하였다. 이를 1 kg THF로 헹구었다. 이어서, 켄칭한 반응 혼합물을 40분의 기간에 걸쳐 주위 온도 (20 - 25℃)로 가온되도록 하였다. 상을 분리하였다. 수성 상을 10 L 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 6.66 L 물로 세척하였다 (상을 15분 동안 교반함). 합한 유기 상을 교반가능성의 한계에 도달할 때까지 농축시켰다 (45℃ 재킷 온도, 진공 150 mbar 내지 70 mbar; 대략 3 - 4 L 잔류 부피). 에탄올 6 kg을 잔류물에 첨가하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고 (45 내지 최대 60℃ 재킷 온도; 8.5 L 증류물), 다시 에탄올 6 kg을 첨가하였다. 용액을 다시 진공 하에 농축시켰다 (증류물: 7.95 L). 이어서, 에탄올 6 kg을 잔류물에 첨가하였다.
조 결정화:
생성된 용액을 31 - 32℃의 내부 온도로 가열하였다. 18 L 물을 1시간 내에 첨가하여 황색빛 현탁액을 생성하였다. 혼합물을 20℃로 1시간 내에 냉각시키고, 20분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 0.416 kg 에탄올 + 1.25 kg 물의 혼합물로 2회 세척하였다. 모액을 다시 여과하고, 침전물을 1.7 kg 에탄올/물의 혼합물 (1:3)로 세척하였다. 조 생성물을 건조 오븐에서 40℃에서 진공 (< 200 mbar) 하에 12 - 18시간 (바람직하게는 15시간) 동안 건조시켰다.
재결정화 (3개의 반응물 (조 생성물 배치)을 정제를 위해 1개의 배치에 합함):
합한 조 생성물 (2.855 kg)을 톨루엔/아세톤의 9:1 혼합물 18.27 kg 중에 현탁시켰다. 이어서, 혼합물을 80℃ 내부 온도로 가열하고, 톨루엔/아세톤의 9:1 혼합물 6.67 kg을 1.1 L의 부분에 첨가하였다. 생성물의 용해 시, 혼합물을 55℃로 냉각시켰다. 이어서, 천천히 52℃로 냉각시키고, 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물은 53℃에서 결정화되기 시작하였다 (결정을 사용한 시딩은 임의적임). 교반을 52℃ (내부 온도)에서 1시간 동안 계속하였다. 이어서, 현탁액을 2시간 내에 20℃로 냉각시켰다. 현탁액을 20℃에서 12 - 18시간 (바람직하게는 15시간) 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 1.11 kg 톨루엔/아세톤 9:1 및 후속적으로 1.11 kg 톨루엔으로 세척하였다. 생성물을 건조 오븐에서 40℃에서 진공 (< 200 mbar) 하에 12 - 18시간 (바람직하게는 15시간) 동안 건조시켰다.
규정된 결정 습성을 수득하기 위해 순수한 생성물을 에탄올 및 물을 사용한 결정화에 적용하였다 (상기 기재된 바와 같이, 에탄올/물로부터의 제1 결정화와 유사함). 따라서, 생성물의 침상물을 높은 순도로 수득하였다: 8.37 kg 에탄올을 2.32 kg의 정제된 생성물에 첨가하였다. 혼합물을 32℃로 가온하였다. 그 온도에서 25.1 kg 물을 1시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 현탁액을 20℃로 1시간 내에 냉각시키고, 20분 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 에탄올/물의 혼합물 (1:3) 7.43 kg으로 세척하였다. 침전물을 에탄올/물의 혼합물 (1:3) 7.43 kg으로 2회 더 세척하였다. 생성물을 건조 오븐에서 50℃에서 진공 (< 200 mbar) 하에 12 - 18시간 (바람직하게는 15시간) 동안 건조시켰다.
표 6: (V)로부터 (I)의 제조 후의 수율 및 순도 (HPLC)
Figure 112018104908319-pct00053
HPLC (방법 C): Rt = 3.50분.
MS (ESI pos): m/z = 451 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.15 (s, 6H), 1.62 (s, 6H), 1.99 - 2.08 (m, 2H), 4.45 - 4.50 (m, 2H), 4.51 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.36 - 8.39 (m, 1H), 8.43 - 8.47 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 12.35 (s, 1H).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.15 (s, 6H), 1.63 (s, 6H), 2.00 - 2.09 (m, 2H), 4.43 - 4.55 (m, 3H), 5.94 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.34 - 8.39 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 12.36 (s, 1H).
변형 #2
톨루엔 중 3-히드록시-3-메틸부틸-4-메틸벤젠술포네이트 (VI)의 대략 30 - 35 wt% 용액을 실시예 #3 변형 #2에 제공된 절차와 유사하게 새로이 제조하였다.
N-[6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (IIa) 100 g을 560.5 g 톨루엔 중에 현탁시켰다. 혼합물을 104℃ (110℃)로 30분 내에 가열하였다. 5시간 내에, 톨루엔 중 212.8 g N,N-디이소프로필에틸아민 및 (VI)의 35 wt% 용액 1013 g을 5시간 내에 반응 혼합물에 동시에 도징하였다. 그에 따라, 과량의 염기가 반응 동안 항상 존재한다는 것이 중요하다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 104℃ (110℃)에서 밤새 (18시간) 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물 (2개의 상이 형성됨)을 45℃로 냉각시키고, 진공 (대략 50 mbar 아래로) 하에 대략 750 ml의 점성의 교반가능한 잔류 부피로 농축시켰다 (1189.9 g은 증류제거됨). 이어서, 잔류물을 20℃로 냉각시키고, 920 g 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이어서 110 g 진한 아세트산 및 840 g 물의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 5분 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 수성 상을 먼저 840 g에 이어서 420 g 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 유기 상을 합하고, 840 g 물을 첨가하였다. 상을 분리하였다. 상을 다시 합하고, 혼합물을 50℃ (내부 온도)로 가열하고, 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 50 - 60℃의 온도에서 진공 하에 대략 213.4 g의 잔류 부피로 농축시켰다.
840 g 이소프로판올을 잔류물에 첨가하였다. 용매를 대략 380.9 g의 최종 잔류물로 증발시켜 모든 나머지 에틸 아세테이트를 제거하였다. 이 절차를 필요한 경우 반복할 수 있다. 이소프로판올성 잔류물 (380.9 g)에 이소프로판올 187.6 g 및 이소프로판올 419 g을 첨가하였다. 이는 이소프로판올 중 조 물질 (I)의 27.3 wt% 용액을 생성하였다 (순도: 78.4 면적% HPLC).
HPLC (방법 C): Rt = 3.58분.
이 용액 316.9 g을 하기 침전 절차에 사용하였다: 용액을 25℃에서 유지하였다. 30분 내에, 물 984.4 g을 첨가하였다. 시드 결정 (1%; 0.33 g)을 첨가하였다. 교반을 30분 동안 계속하였다. 2시간 내에 물 564 g을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 침전물을 15.4 g 이소프로판올 및 46.8 g 물의 혼합물에 이어서 62.1 g 물로 세척하였다. 생성물을 건조 오븐에서 50℃에서 진공 하에 18시간 동안 건조시켰다.
이 절차를 사용하여, 조 생성물을 81% 수율과 89.2 면적%의 순도 (84.4 wt%)로 수득하였다.
HPLC (방법 C): Rt = 3.55분.
상기 기재된 후처리에 의해 수득된 물질을 변형 #1에 대한 절차에 기재된 결정화와 유사하게 활성탄의 존재 하에 톨루엔/아세톤 9:1로부터의 반복 결정화를 통해 정제할 수 있다. 확실한 결정 형태를 에탄올 및 물을 사용한 재결정화를 통해 수득할 수 있다 (또한 절차 변형 #1 참조). 예가 여기에 제공된다:
23.0 g 조 물질 (I) (89 면적% HPLC; 86 wt%; 방법 D)을 톨루엔/아세톤 혼합물 (9:1) 70 g 중에 현탁시켰다. 혼합물을 80-82℃ 내부 온도로 가열하였다 (약간의 환류가 관찰됨). 톨루엔/아세톤 혼합물 (9:1) 87 g을 첨가하였다. 투명한 용액이 생성되었다. 활성탄 4.6 g을 첨가하였다. 교반을 그 온도에서 30분 동안 계속하였다. 뜨거운 용액을 2.5 g 하르볼라이트(harbolite) 900 상에서 여과하였다. 필터를 톨루엔/아세톤 혼합물 (9:1) 9.5 g으로 헹구었다. 여과물에서의 결정화가 60℃에서 시작되었다. 혼합물을 60-62℃ 내부 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 22℃로 2.5시간 내에 냉각시키고, 대략 16시간 동안 교반하였다 (밤새). 정제된 생성물을 여과하고, 톨루엔/아세톤 혼합물 (9:1) 20 g으로 세척하고, 건조 오븐에서 진공 하에 50℃에서 24시간 동안 건조시켰다.
수율: 14.9 g (64.8%; 순도: 96.2 면적% HPLC; 94.1 wt%)
HPLC (방법 C): Rt = 3.47분.
정제된 생성물 14.9 g을 수득하였으며 그 중 13.6 g을 다시 재결정화에 적용하였다:
13.6 g 정제된 물질 (I)을 톨루엔/아세톤 혼합물 (9:1) 85.7 g 중에 현탁시켰다. 혼합물을 80 내지 82℃ 내부 온도로 가열하였다. 톨루엔/아세톤 혼합물 (9:1) 32.7 g을 첨가하였다. 투명한 용액이 생성되었다. 활성탄 2.8 g을 첨가하였다. 교반을 그 온도에서 30분 동안 계속하였다. 뜨거운 용액을 2.5 g 하르볼라이트 900 상에서 여과하였다. 필터를 톨루엔/아세톤 혼합물 (9:1) 10 g으로 헹구었다. 여과물에서의 결정화가 70℃에서 시작되었다. 혼합물을 70℃ 내부 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 22℃로 4시간 내에 냉각시키고, 대략 18시간 동안 교반하였다. 정제된 생성물을 여과하고, 톨루엔/아세톤 혼합물 (9:1) 10 g으로 세척하고, 건조 오븐 중에서 진공 하에 50℃에서 24시간 동안 건조시켰다.
수율: 11.5 g (84.6%; 순도: 97.7 면적% HPLC; 91.5 wt%)
HPLC (방법 C): Rt = 3.48분.
정제된 생성물 11.5 g을 수득하였으며 그 중 9 g을 정확한 결정 형태를 수득하고 톨루엔의 함유물을 제거하기 위해 에탄올/물을 사용한 결정화에 적용하였다 (7.3 wt%):
정제된 물질 (I) 9.0 g에 32.4 g 에탄올을 첨가하고, 혼합물을 32℃ (내부 온도)로 가온하였다. 92.7 g 물을 1시간 내에 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 그 온도에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 22℃로 1시간 내에 냉각시켰다. 결정질 생성물을 여과하고, 6.6 g 물 및 3.3 g 에탄올의 혼합물로 세척하고, 건조 오븐에서 진공 하에 50℃에서 24시간 동안 건조시켰다.
수율: 8.0 g (88.9%; 순도: 99.3 면적% HPLC; 101 wt%)
HPLC (방법 C): Rt = 3.52분.
MS (ESI pos): m/z = 451 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.15 (s, 6H), 1.62 (s, 6H), 1.99 - 2.08 (m, 2H), 4.45 - 4.50 (m, 2H), 4.51 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.36 - 8.39 (m, 1H), 8.43 - 8.47 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 12.35 (s, 1H).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.15 (s, 6H), 1.63 (s, 6H), 2.00 - 2.09 (m, 2H), 4.43 - 4.55 (m, 3H), 5.94 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.34 - 8.39 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 12.36 (s, 1H).
변형 #3
톨루엔 (11.27 kg) 중 3-히드록시-3-메틸부틸-4-메틸벤젠술포네이트 (VI)의 25.4 wt% 용액을 실시예 #3 변형 #3에 제공된 절차와 유사하게 새로이 제조하였다.
1.01 kg의 N-[6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (IIa)를 5.66 kg 톨루엔 및 1.72 kg N,N-디이소프로필에틸아민 중에 현탁시켰다. 혼합물을 환류 하에 가열하였다 (≥110℃). 톨루엔 중 3-히드록시-3-메틸부틸-4-메틸벤젠술포네이트 (VI)의 25.4 wt% 용액을 반응 혼합물에 10시간 내에 도징하였다. 첨가를 완료한 후에, 펌프 및 연결부를 0.35 kg 톨루엔으로 헹구고, 반응 혼합물을 환류 하에 14-24시간 (바람직하게는 18시간) 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃ (내부 온도)로 냉각시키고, 톨루엔 1.3 kg을 첨가하고, 혼합물을 진공 (최종 압력: 90 mbar) 하에 대략 8.3 l의 점성의 교반가능한 잔류 부피로 농축시켰다 (13.8 l는 증류제거됨). 이어서, 잔류물을 50℃로 냉각시키고, 9.3 kg 부틸 아세테이트를 첨가하고, 이어서 1.1 kg 진한 아세트산 및 8.5 kg 물의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 수성 상을 8.5 kg 부틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 반포화 수성 NaCO3 용액 8.49 kg을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 적어도 15분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 6.1 kg으로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 진공 하에 50 - 60℃의 재킷 온도에서 대략 6.3 l의 잔류 부피로 농축시켰다 (18.7 l는 증류제거됨). 부틸 아세테이트 6.1 kg을 첨가하고, 혼합물을 다시 진공 하에 50-60℃에서 농축시켰다 (잔류 부피: 5.9 l; 5.9 l는 증류제거됨). 이어서, 혼합물을 93℃ (내부 온도)로 가온하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 30분 내에, 생성된 용액을 83℃로 냉각시키고, 표적화된 생성물 2 g으로 시딩하였다 (시딩은 임의적임). 생성된 현탁액을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 60℃로 2시간 내에 냉각시키고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 적어도 30분 내에 78℃로 가온하고, 이 온도에서 적어도 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 적어도 6시간 내에 22℃로 냉각시켰다. 현탁액을 그 온도에서 적어도 10분 동안 교반하고, 후속적으로 여과하였다. 침전물을 1.1 kg 부틸 아세테이트로 세척하고, 건조 오븐에서 진공 하에 60℃에서 21시간 동안 건조시켰다.
수율: 2.11 kg (61.6%; 순도: 98.6 면적% HPLC)
HPLC (방법 C): Rt = 3.50분.
MS (ESI pos): m/z = 451 (M+H)+
N-[2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (I)의 결정질 형태의 제조
N-[2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (I)의 수화물의 제조
용어 "실온"이 하기 합성 프로토콜에 사용되는 경우, 약 20 내지 25℃의 온도를 의미한다.
실시예 0
cGMP 품질을 갖는 규정된 결정질 형태의 생성물을 수득하기 위해, 하기 재결정화 절차를 수행하였다:
7.5 kg의 N-[2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (I)를 55℃에서 39.9 kg의 에탄올 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 정화 여과에 적용하고, 필터를 5 kg 에탄올로 세척하였다. 용액을 65℃로 가열하고, 이 온도에서 교반하였다. 물 131.6 kg을 혼합물에 천천히 도징하였다. 물의 총량 (131.6 kg)의 15% (19.7 kg)를 직접적으로 첨가하고, 추가로 21% (28.0 kg)를 2시간 내에 첨가하고, 추가로 13% (16.7 kg)를 후속적으로 1시간 내에, 추가로 21% (28.0 kg)를 0.5시간 내에, 및 나머지 30% (39.2 kg)를 0.5시간 내에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 생성된 현탁액을 65℃에서 1시간 동안 교반하고, 후속적으로 5시간 내에 20℃로 냉각시켰다. 현탁액을 이 온도에서 5시간 동안 교반하고, 여과하고, 침전물을 3.5 kg 에탄올 및 8.7 kg 물의 혼합물로 2회 세척하였다. 생성물을 건조 오븐에서 진공 (70℃, ≤40 mbar) 하에 건조시켰다.
수율: 7.2 kg (96.0%; 순도: 98.7 면적% HPLC)
함량 (사용되는 검정물): 96.5 wt%
에탄올 <0.13 wt%
3-히드록시-3-메틸부틸 4-메틸벤젠술포네이트 (VI) <20 ppm
HPLC (방법 C): Rt = 3.50분.
MS (ESI pos): m/z = 451 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.15 (s, 6H), 1.62 (s, 6H), 1.99 - 2.08 (m, 2H), 4.45 - 4.50 (m, 2H), 4.51 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.36 - 8.39 (m, 1H), 8.43 - 8.47 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 12.35 (s, 1H).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.15 (s, 6H), 1.63 (s, 6H), 2.00 - 2.09 (m, 2H), 4.43 - 4.55 (m, 3H), 5.94 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.34 - 8.39 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 12.36 (s, 1H).
실시예 1
N-[2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (I)의 수화물의 제조
실시예 #5, 변형 #1로부터 수득된 화합물 (I) 19.9 mg을 100 μL 메탄올 중에 실온에서 1.5 mL 용기에서 용해시켰으며 이를 이후에 밀폐하였다. 샘플을 5분 동안 교반하고, 추가로 5분 동안 실온에서 초음파에 노출시켰다. 샘플을 실온에서 완전히 증발 건조시켰다.
실시예 2
N-[2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (I)의 무수물의 제조
실시예 #5, 변형 #1로부터 수득된 화합물 (I) 102.10 mg을 3 mL 이소부탄올 중에 50℃에서 4 mL 용기에서 용해시켰으며 이를 이후에 밀폐하였다. 샘플을 5분 동안 교반하고, 추가로 5분 동안 50℃에서 초음파에 노출시켰다. 샘플을 50℃에서 완전히 증발 건조시켰다.
실시예 3
N-[2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (I)의 포름아미드 용매화물 형태의 제조
2 mL 포름아미드 중 실시예 #5, 변형 #1로부터 수득된 100.30 mg 화합물 (I)의 현탁액을 실온에서 7일 동안 기밀 폐쇄된 바이알에서 교반하였다. 고체를 이후에 여과하였다.
화합물 (I)의 수화물, 무수물 및 포름아미드 용매화물의 XRPD 데이터는 표 1 및 도 1, 2 및 3에 제공된다.
실시예 4
N-[2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (I)의 결정질 형태 (수화물, 무수물 또는 포름아미드 용매화물 형태) 중 1종을 함유하는 제약 조성물
과립화 액체는 화학식 (I)의 화합물의 마이크로화 형태, 소듐 라우릴술페이트, 히프로멜로스 3 cP, 및 벌크 정제수를 혼합함으로써 제조하였다. 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 소듐을 혼합하였다. 이 블렌드를 유동층 과립화기에서 과립화 액체로 과립화하였다. 과립을 건조시키고, 체질하였다.
과립을 블렌더에서 체질된 스테아르산마그네슘과 함께 혼합하여 즉시 압축가능한 혼합물을 생성하였다. 즉시 압축가능한 혼합물을 정제로 압축하였다. 비코팅된 정제를 질량, 두께의 균일성, 분쇄, 붕해에 대한 저항성, 및 마손도에 대해 시험하였다. 히프로멜로스 5 cP, 마크로골 3350, 활석, 이산화티타늄 및 산화제2철 레드를 벌크 정제수와 합하여 균질 코팅 현탁액을 생성하였으며, 이를 적합한 코팅 장치, 예를 들어 천공 드럼 코터에서 정제 상에 분무하였다.
표 2: 정제의 조성
Figure 112018104908319-pct00054
각각 N-[2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드의 수화물의 25 및 100 mg을 함유하는 정제를 실시예 4에 제공된 프로토콜을 따라 제조하였다.
N-[2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (I)의 결정질 형태 (수화물, 무수물 또는 포름아미드 용매화물) 중 1종을 함유하는 제약 조성물의 안정성에 대한 검정
N-[2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (약물 물질)의 수화물 형태 A의 25 mg 또는 100 mg을 함유하는 코팅된 정제를 어린이 보호 백색 폴리프로필렌/ 폴리에틸렌 스크류 캡 마개를 갖는 HDPE (고밀도 폴리에틸렌) 병 내에 포장하였다. 이 포장 구성은 빛 및 습도로부터의 충분한 보호를 제공한다.
규칙적 간격으로 약물 물질의 파라미터 외관, 용해, 분해 산물, 및 함량을 나타내는 안정성의 시험에 의해 안정성 연구를 수행하여 제안된 연구 지속기간에 걸쳐 약물 물질의 25 mg 또는 100 mg을 함유하는 코팅된 정제의 안정성을 확인하였다.
HDPE 병에 포장된 코팅된 정제 (25 mg 또는 100 mg)의 샘플을 25℃ / 60% 상대 습도, 30℃ / 75% 상대 습도 및 40℃ / 75% 상대 습도에서, 뿐만 아니라 2 - 8℃에서 저장하였다. 안정성 조사를 위한 실험을 규칙적으로 수행하였다.
N-[2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (약물 물질)의 수화물의 25 mg 또는 100 mg을 함유하는 코팅된 정제는 모든 조사된 조건 하에 안정하였다. 이 저장 기간 동안, 분해 산물의 증가 및 약물 물질의 함량의 감소가 관찰되지 않았다.

Claims (18)

  1. 화학식 (I)의 화합물의 수화물, 무수물 및 포름아미드 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 결정질 형태이며,
    Figure 112022011621830-pct00055

    수화물은 2세타 값 ± 0.2°로서 제시된 하기 반사: 9.4, 10.8, 15.0, 16.0, 17.0, 20.1, 22.9, 24.3, 26.6, 29.8을 포함하는, 25℃에서의 및 방사선원으로서 Cu-K 알파 1을 사용한 X선 분말 회절 다이어그램을 갖고,
    무수물은 2세타 값 ± 0.2°로서 제시된 하기 반사: 8.6, 10.3, 14.6, 17.3, 19.8, 22.2, 23.7, 24.5, 25.9, 29.3을 포함하는, 25℃에서의 및 방사선원으로서 Cu-K 알파 1을 사용한 X선 분말 회절 다이어그램을 갖고,
    포름아미드 용매화물은 2세타 값 ± 0.2°로서 제시된 하기 반사: 5.5, 10.0, 11.5, 11.7, 20.7, 21.3, 23.6, 24.6, 26.6을 포함하는, 25℃에서의 및 방사선원으로서 Cu-K 알파 1을 사용한 X선 분말 회절 다이어그램을 갖는 것인,
    화학식 (I)의 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 수화물(형태 A)의 결정질 형태인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 2세타 값 ± 0.2°로서 제시된 하기 표의 반사를 포함하는, 25℃에서의 및 방사선원으로서 Cu-K 알파 1을 사용한 X선 분말 회절 다이어그램을 특징으로 하는 수화물인 화합물.
    Figure 112022011621830-pct00065

    Figure 112022011621830-pct00066
  4. 화학식 (I)의 화합물의 수화물, 무수물 및 포름아미드 용매화물을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나의 결정질 형태로 존재하는 화학식 (I)의 화합물을 포함하고,
    Figure 112022011621830-pct00063

    림프종, 황반 변성, 건선, 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, COPD, 통풍, NASH, 간 섬유증, 인슐린 저항성, 대사 증후군, 척추관절염 또는 류마티스 관절염, 자궁내막증 또는 자궁내막증-관련 통증, 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란 또는 배변곤란의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물이며,
    수화물은 2세타 값 ± 0.2°로서 제시된 하기 반사: 9.4, 10.8, 15.0, 16.0, 17.0, 20.1, 22.9, 24.3, 26.6, 29.8을 포함하는, 25℃에서의 및 방사선원으로서 Cu-K 알파 1을 사용한 X선 분말 회절 다이어그램을 갖고,
    무수물은 2세타 값 ± 0.2°로서 제시된 하기 반사: 8.6, 10.3, 14.6, 17.3, 19.8, 22.2, 23.7, 24.5, 25.9, 29.3을 포함하는, 25℃에서의 및 방사선원으로서 Cu-K 알파 1을 사용한 X선 분말 회절 다이어그램을 갖고,
    포름아미드 용매화물은 2세타 값 ± 0.2°로서 제시된 하기 반사: 5.5, 10.0, 11.5, 11.7, 20.7, 21.3, 23.6, 24.6, 26.6을 포함하는, 25℃에서의 및 방사선원으로서 Cu-K 알파 1을 사용한 X선 분말 회절 다이어그램을 갖는 것인,
    제약 조성물.
  5. 화학식 (I)의 화합물의 수화물, 무수물 및 포름아미드 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 결정질 형태인 화학식 (I)의 화합물 및 추가로 제약상 허용되는 부형제를 포함하고,
    Figure 112022011621830-pct00064

    림프종, 황반 변성, 건선, 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, COPD, 통풍, NASH, 간 섬유증, 인슐린 저항성, 대사 증후군, 척추관절염 또는 류마티스 관절염, 자궁내막증 또는 자궁내막증-관련 통증, 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란 또는 배변곤란의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물이며,
    수화물은 2세타 값 ± 0.2°로서 제시된 하기 반사: 9.4, 10.8, 15.0, 16.0, 17.0, 20.1, 22.9, 24.3, 26.6, 29.8을 포함하는, 25℃에서의 및 방사선원으로서 Cu-K 알파 1을 사용한 X선 분말 회절 다이어그램을 갖고,
    무수물은 2세타 값 ± 0.2°로서 제시된 하기 반사: 8.6, 10.3, 14.6, 17.3, 19.8, 22.2, 23.7, 24.5, 25.9, 29.3을 포함하는, 25℃에서의 및 방사선원으로서 Cu-K 알파 1을 사용한 X선 분말 회절 다이어그램을 갖고,
    포름아미드 용매화물은 2세타 값 ± 0.2°로서 제시된 하기 반사: 5.5, 10.0, 11.5, 11.7, 20.7, 21.3, 23.6, 24.6, 26.6을 포함하는, 25℃에서의 및 방사선원으로서 Cu-K 알파 1을 사용한 X선 분말 회절 다이어그램을 갖는 것인,
    제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 수화물을 포함하는 제약 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 조성물에 존재하는 화학식 (I)의 화합물의 모든 결정질 형태의 총량에 대해 85 wt% 초과의 화학식 (I)의 화합물의 수화물을 포함하는 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 조성물에 존재하는 화학식 (I)의 화합물의 모든 결정질 형태의 총량에 대해 90 wt% 초과의 화학식 (I)의 화합물의 수화물을 포함하는 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물의 결정질 형태를 포함하는, 림프종, 황반 변성, 건선, 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, COPD, 통풍, NASH, 간 섬유증, 인슐린 저항성, 대사 증후군, 척추관절염 또는 류마티스 관절염, 자궁내막증 또는 자궁내막증-관련 통증, 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란 또는 배변곤란의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는, 림프종, 황반 변성, 건선, 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, COPD, 통풍, NASH, 간 섬유증, 인슐린 저항성, 대사 증후군, 척추관절염 또는 류마티스 관절염, 자궁내막증 또는 자궁내막증-관련 통증, 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란 또는 배변곤란의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 안정한 제약 조성물.
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