TWI651316B - 吲唑之合成 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於製備式(I)之2-經取代吲唑之新穎方法
Description
本發明係關於製備具有以下結構之2-取代吲唑之新穎方法:
關於該2-取代吲唑之新穎結晶針狀物形式,關於新穎中間體化合物,且關於中間體化合物用於製備該2-取代吲唑之用途。
本發明係關於式(I)之經取代吲唑之製備,該經取代吲唑抑制介白素-1受體相關性激酶4(IRAK4)。
人類IRAK4(介白素-1受體相關性激酶4)在免疫系統之活化中起關鍵作用。因此,此激酶係研發發炎抑制物質之重要治療靶標分子。IRAK4係由多種細胞表現且調介類鐸受體(TLR)(除TLR3以外)及由IL-1R(受體)、IL-18R、IL-33R及IL-36R組成之介白素(IL)-1β家族受體之信號轉導(Janeway及Medzhitov,Annu.Rev.Immunol.,2002;Dinarello,Annu.Rev.Immunol.,2009;Flannery及Bowie,Biochemical Pharmacology,2010)。
IRAK4剔除小鼠及來自缺乏IRAK4之患者之人類細胞對TLR(除TLR3以外)及IL-1β家族之刺激皆不反應(Suzuki、Suzuki等人,Nature,
2002;Davidson、Currie等人,The Journal of Immunology,2006;Ku、von Bernuth等人,JEM,2007;Kim、Staschke等人,JEM,2007)。
TLR配體或IL-1β家族之配體與各別受體之結合導致MyD88[骨髓樣分化原發反應基因(88)]募集及結合至受體。因此,MyD88與IRAK4發生相互作用,使得形成活性複合物,該等活性複合物與激酶IRAK1或IRAK2相互作用且活化該等激酶(Kollewe、Mackensen等人,Journal of Biological Chemistry,2004;Precious等人,J.Biol.Chem.,2009)。因此,NF(核因子)-kB信號傳導路徑及MAPK(促分裂原活化之蛋白激酶)信號路徑得以活化(Wang,Deng等人,Nature,2001)。NF-kB信號傳導路徑及MAPK信號傳導路徑二者之活化引起與不同免疫過程相關之過程。例如,各種發炎信號分子及酶(例如細胞介素、趨化介素及COX-2(環加氧酶-2))之表現增加,且發炎相關性基因(例如COX-2、IL-6、IL-8)之mRNA穩定性增加(Holtmann、Enninga等人,Journal of Biological Chemistry,2001;Datta、Novotny等人,The Journal of Immunology,2004)。此外,該等過程可能與具體細胞類型(例如單核球、巨噬細胞、樹突細胞、T細胞及B細胞)之增殖及分化相關(Wan、Chi等人,Nat Immunol,2006;McGettrick及J.O'Neill,British Journal of Haematology,2007)。
已藉由將野生型(WT)小鼠與具有IRAK4之激酶失活形式(IRAK4 KDKI)之遺傳經修飾動物直接比較顯示IRAK4在各種發炎病症之病理學中之重要作用。IRAK4 KDKI動物在多發性硬化、動脈粥樣硬化、心肌梗塞及阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)之動物模型中具有改良之臨床表現(Rekhter、Staschke等人,Biochemical and Biophysical Research Communicarion,2008;Maekawa、Mizue等人,Circulation,2009;
Staschke、Dong等人,The Journal of Immunology,2009;Kim、Febbraio等人,The Journal of Immunology,2011;Cameron、Tse等人,The Journal of Neuroscience,2012)。此外,已發現動物模型中IRAK4之缺失保護抵抗病毒誘導之心肌炎(一種改良之抗病毒反應)且同時減輕全身發炎(Valaperti、Nishii等人,Circulation,2013)。亦已顯示IRAK4之表現與伏格特-小柳-原田三氏症候群(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)之程度相關(Sun、Yang等人,PLoS ONE,2014)。
除IRAK4在先天免疫性中之重要作用以外,亦暗示IRAK4影響稱為Th17 T細胞之細胞之分化(適應性免疫性之分量)。在不存在IRAK4激酶活性下,與WT小鼠相比生成更少的產生IL-17之T細胞(Th17 T細胞)。因此,IRAK4之抑制適於預防及/或治療動脈粥樣硬化、1型糖尿病、類風濕性關節炎、脊椎關節炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、白斑病、慢性發炎性腸病及病毒病症(例如HIV(人類免疫缺失病毒)、肝炎病毒)(Staschke等人,The Journal of Immunology,2009;Zambrano-Zaragoza等人,International Journal of Inflammation,2014)。
由於IRAK4在TLR(除TLR3以外)及IL-1受體家族之MyD88介導之信號級聯中具有重要作用,因此IRAK4之抑制可用於預防及/或治療由所提及受體介導之病症。TLR亦及IL-1受體家族之組份參與類風濕性關節炎、代謝症候群、糖尿病、骨關節炎、薛格連氏症候群(Sjögren syndrome)及敗血症之發病機制(Scanzello、Plaas等人Curr Opin Rheumatol,2008;Roger、Froidevaux等人,PNAS,2009;Gambuzza、Licata等人,Journal of Neuroimmunology,2011;Fresno,Archives Of Physiology及Biochemistry,2011;Volin及Koch,J Interferon Cytokine Res,2011;
Akash、Shen等人,Journal of Pharmaceutical Sciences,2012;Goh及Midwood,Rheumatology,2012;Dasu、Ramirez等人,Clinical Science,2012;Ramirez及Dasu,Curr Diabetes Rev,2012;Li、Wang等人,Pharmacology& Therapeutics,2013;Sedimbi、Hagglof等人,Cell Mol Life Sci,2013;Talabot-Aye等人,Cytokine,2014)。皮膚病(例如牛皮癬、異位性皮膚炎、金德勒氏症候群(Kindler's syndrome)、過敏性接觸性皮膚炎、反常性痤瘡及尋常性痤瘡)與IRAK4介導之TLR信號傳導路徑相關(Gilliet、Conrad等人,Archives of Dermatology,2004;Niebuhr、Langnickel等人,Allergy,2008;Miller,Adv Dermatol,2008;Terhorst、Kalali等人,Am J Clin Dermatol,2010;Viguier、Guigue等人,Annals of Internal Medicine,2010;Cevikbas,Steinhoff,J Invest Dermatol,2012;Minkis、Aksentijevich等人,Archives of Dermatology,2012;Dispenza、Wolpert等人,J Invest Dermatol,2012;Minkis、Aksentijevich等人,Archives of Dermatology,2012;Gresnigt及van de Veerdonk,Seminars in Immunology,2013;Selway、Kurczab等人,BMC Dermatology,2013;Sedimbi、Hagglof等人,Cell Mol Life Sci,2013;Wollina、Koch等人Indian Dermatol Online,2013;Foster、Baliwag等人,The Journal of Immunology,2014)。
肺病症(例如肺纖維化、阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、間質性肺病(ILD)、類肉瘤病及肺高血壓)亦顯示與各種TLR介導之信號傳導路徑相關。肺病症之發病機制可為傳染性介導或非傳染性介導之過程(Ramirez Cruz、Maldonado Bernal等人,Rev Alerg Mex,2004;Jeyaseelan、Chu等人,Infection and Immunity,2005;
Seki、Tasaka等人,Inflammation Research,2010;Xiang、Fan等人,Mediators of Inflammation,2010;Margaritopoulos、Antoniou等人,Fibrogenesis & Tissue Repair,2010;Hilberath、Carlo等人,The FASEB Journal,2011;Nadigel、Prefontaine等人,Respiratory Research,2011;Kovach及Standiford,International Immunopharmacology,2011;Bauer、Shapiro等人,Mol Med,2012;Deng、Yang等人,PLoS One,2013;Freeman,Martinez等人,Respiratory Research,2013;Dubaniewicz,A.,Human Immunology,2013)。TLR亦及IL-1R家族成員亦參與其他發炎病症(例如貝賽特氏病(Behçet's disease)、痛風、紅斑狼瘡、成人發作型史迪爾氏病(adult-onset Still's disease)及慢性發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病(Crohn's disease)))及移植排斥之發病機制,且因此此處抑制IRAK4係適宜治療方法(Liu-Bryan、Scott等人,Arthritis & Rheumatism,2005;Christensen、Shupe等人,Immunity,2006;Cario,Inflammatory Bowel Diseases,2010;Nickerson、Christensen等人,The Journal of Immunology,2010;Rakoff-Nahoum、Hao等人,Immunity,2006;Heimesaat、Fischer等人,PLoS ONE,2007;Kobori、Yagi等人,J Gastroenterol,2010;Shi、Mucsi等人,Immunological Reviews,2010;Leventhal及Schroppel,Kidney Int,2012;Chen、Lin等人,Arthritis Res Ther,2013;Hao、Liu等人,Curr Opin Gastroenterol,2013;Kreisel及Goldstein,Transplant International,2013;Li、Wang等人,Pharmacology& Therapeutics,2013;Walsh、Carthy等人,Cytokine & Growth Factor Reviews,2013;Zhu、Jiang等人,Autoimmunity,2013;Yap及Lai,Nephrology,2013)。由於式(I)化
合物之作用機制,故其亦適於TLR及IL-1R家族介導之病症子宮內膜異位症及動脈粥樣硬化之預防性及/或治療性使用(Akoum、Lawson等人,Human Reproduction,2007;Allhorn、Boing等人,Reproductive Biology and Endocrinology,2008;Lawson、Bourcier等人,Journal of Reproductive Immunology,2008;Seneviratne、Sivagurunathan等人,Clinica Chimica Acta,2012;Sikora、Mielczarek-Palacz等人,American Journal of Reproductive Immunology,2012;Falck-Hansen、Kassiteridi等人,International Journal of Molecular Sciences,2013;Khan、Kitajima等人,Journal of Obstetrics and Gynaecology Research,2013;Santulli、Borghese等人,Human Reproduction,2013;Sedimbi、Hagglof等人,Cell Mol Life Sci,2013)。
除已提及之病症以外,已在眼睛病症(例如視網膜缺血、角膜炎、過敏性結膜炎、乾性角膜結膜炎、黃斑退化及眼色素層炎)之發病機制中闡述IRAK4介導之TLR過程(Kaarniranta及Salminen,J Mol Med(Berl),2009;Sun及Pearlman,Investigative Ophthalmology & Visual Science,2009;Redfern及McDermott,Experimental Eye Research,2010;Kezic、Taylor等人,J Leukoc Biol,2011;Chang、McCluskey等人,Clinical & Experimental Ophthalmology,2012;Guo、Gao等人,Immunol Cell Biol,2012;Lee、Hattori等人,Investigative Ophthalmology & Visual Science,2012;Qi、Zhao等人,Investigative Ophthalmology & Visual Science,2014)。
由於IRAK4在TLR介導之過程中具有重要作用,故IRAK4之抑制亦使得能夠治療及/或預防心血管及神經病症,例如心肌再灌注損害、心肌梗
塞、高血壓(Oyama、Blais等人,Circulation,2004;Timmers、Sluijter等人,Circulation Research,2008;Fang及Hu,Med Sci Monit,2011;Bijani,International Reviews of Immunology,2012;Bomfim、Dos Santos等人,Clin Sci(Lond),2012;Christia及Frangogiannis,European Journal of Clinical Investigation,2013;Thompson及Webb,Clin Sci(Lond),2013);亦及阿茲海默氏病、中風、顱腦創傷及帕金森氏病(Parkinson's disease)(Brough、Tyrrell等人,Trends in Pharmacological Sciences,2011;Carty及Bowie,Biochemical Pharmacology,2011;Denes、Kitazawa、Cheng等人,The Journal of Immunology,2011;Lim、Kou等人,The American Journal of Pathology,2011;Béraud及Maguire-Zeiss,Parkinsonism & Related Disorders,2012;Denes、Wilkinson等人,Disease Models & Mechanisms,2013;Noelker、Morel等人,Sci.Rep.,2013;Wang、Wang等人,Stroke,2013)。
由於在搔癢症及疼痛(例如癌症疼痛、手術後疼痛、發炎誘導之疼痛及慢性疼痛)之情形下涉及經由IRAK4之TLR信號及IL-1受體家族介導之信號,因此可假定藉助IRAK4之抑制在所提及適應症中具有治療效應(Wolf、Livshits等人,Brain,Behavior,and Immunity,2008;Kim、Lee等人,Toll-like Receptors:Roles in Infection and Neuropathology,2009;del Rey、Apkarian等人,Annals of the New York Academy of Sciences,2012;Guerrero、Cunha等人,European Journal of Pharmacology,2012;Kwok、Hutchinson等人,PLoS ONE,2012;Nicotra、Loram等人,Experimental Neurology,2012;Chopra及Cooper,J Neuroimmune Pharmacol,2013;David、Ratnayake等人,Neurobiology of Disease,
2013;Han、Zhao等人,Neuroscience,2013;Liu及Ji,Pflugers Arch.,2013;Stokes、Cheung等人,Journal of Neuroinflammation,2013;Zhao、Zhang等人,Neuroscience,2013;Liu、Y.Zhang等人Cell Research,2014)。
此亦適用於一些腫瘤病症。具體淋巴瘤(例如ABC-DLBCL(經活化B細胞擴散大細胞B細胞淋巴瘤)、外套細胞淋巴瘤及瓦爾登斯特倫氏病(Waldenström's disease))亦及慢性淋巴性白血病、黑色素瘤及肝細胞癌之特徵在於MyD88突變或MyD88活性改變,此可藉由IRAK4抑制劑來治療(Ngo、Young等人,Nature,2011;Puente、Pinyol等人,Nature,2011;Srivastava、Geng等人,Cancer Research,2012;Treon、Xu等人,New England Journal of Medicine,2012;Choi、Kim等人,Human Pathology,2013;(Liang、Chen等人,Clinical Cancer Research,2013)。另外,MyD88在ras依賴性腫瘤中起重要作用,且因此IRAK4抑制劑亦適於該等腫瘤之治療(Kfoury,A.,K.L.Corf等人,Journal of the National Cancer Institute,2013)。
發炎病症,例如CAPS(隱熱蛋白相關週期症候群),包括FCAS(家族性寒冷性自體發炎症候群)、MWS(穆-韋二氏症候群(Muckle-Wells syndrome))、NOMID(新生兒發作型多系統發炎性疾病)及CONCA(慢性嬰兒、神經、皮膚及關節)症候群;FMF(家族性地中海熱)、HIDS(高IgD症候群)、TRAPS(腫瘤壞死因子受體1相關性週期性症候群)、幼年型特發性關節炎、成人發作型史迪爾氏病、貝賽特氏病(Adamantiades-Behçet's disease)、類風濕性關節炎、骨關節炎、乾性角膜結膜炎及薛格連氏症候群係藉由阻斷IL-1信號路徑來治療;因此此處IRAK4抑制劑亦適於治療所提及之疾病(Narayanan、Corrales等人,Cornea,2008;Henderson及
Goldbach-Mansky,Clinical Immunology,2010;Dinarello,European Journal of Immunology,2011;Gul、Tugal-Tutkun等人,Ann Rheum Dis,2012;Pettersson,Annals of Medicine Petterson,2012;Ruperto、Brunner等人,New England Journal of Medicine,2012;Nordström、Knight等人,The Journal of Rheumatology,2012;Vijmasi、Chen等人,Mol Vis,2013;Yamada、Arakaki等人,Opinion on Therapeutic Targets,2013)。IL-33R之配體IL-33具體而言參與急性腎衰竭之發病機制,且因此用於預防及/或治療之IRAK4抑制係適宜治療方法(Akcay、Nguyen等人,Journal of the American Society of Nephrology,2011)。IL-1受體家族之組份與心肌梗塞、不同肺病症(例如氣喘、COPD、特發性間質性肺炎、過敏性鼻炎、肺纖維化及急性呼吸窘迫症候群(ARDS))相關,且因此在藉助IRAK4之抑制提及之適應症中預計有預防性及/或治療性作用(Kang、Homer等人,The Journal of Immunology,2007;Imaoka、Hoshino等人,European Respiratory Journal,2008;Couillin、Vasseur等人,The Journal of Immunology,2009;Abbate、Kontos等人,The American Journal of Cardiology,2010;Lloyd,Current Opinion in Immunology,2010;Pauwels、Bracke等人,European Respiratory Journal,2011;Haenuki、Matsushita等人,Journal of Allergy and Clinical Immunology,2012;Yin、Li等人,Clinical & Experimental Immunology,2012;Abbate、Van Tassell等人,The America n Journal of Cardiology,2013;Alexander-Brett等人,The Journal of Clinical Investigation,2013;Bunting、Shadie等人,BioMed Research International,2013;Byers、Alexander-Brett等人,The Journal of Clinical Investigation,2013;Kawayama、Okamoto等人,J Interferon
Cytokine Res,2013;Martínez-González,Roca等人,American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology,2013;Nakanishi、Yamaguchi等人,PLoS ONE,2013;Qiu、Li等人,Immunology,2013;Li、Guabiraba等人,Journal of Allergy and Clinical Immunology,2014;Saluja、Ketelaar等人,Molecular Immunology,2014)。
先前技術揭示多種IRAK4抑制劑(例如參見Annual Reports in Medicinal Chemistry(2014),49,117-133)。
US8293923及US20130274241揭示具有3-取代吲唑結構之IRAK4抑制劑。業內沒有2-取代吲唑之闡述。
WO2013/106254及WO2011/153588揭示2,3-二取代之吲唑衍生物。
WO2007/091107闡述2-取代吲唑衍生物用於治療杜興氏肌肉營養不良症(Duchenne muscular dystrophy)。所揭示之化合物沒有6-羥基烷基取代。
WO2015/091426闡述吲唑,其烷基在2位經羧醯胺結構取代。
WO2015/104662揭示式(I)之吲唑化合物
其在治療上可用作激酶抑制劑,具體而言IRAK4抑制劑,及其可用於治療及預防疾病或病症之醫藥上可接受之鹽或立體異構物,尤其該等化合物在藉由激酶酶、具體而言IRAK4酶介導之疾病或病症中之用途。
在本申請案之優先權日期之後公開之WO2016/083433闡述新穎的下式之經取代吲唑
其產生方法、其單獨或組合用於治療及/或預防疾病之用途,及其產生用以治療及/或預防疾病、具體而言用以治療及/或預防以下疾病之藥物:子宮內膜異位症及子宮內膜異位症相關疼痛及與子宮內膜異位症相關之其他症狀(例如痛經、性交困難、排尿困難及排便困難)、淋巴瘤、類風濕性關節炎、脊椎關節炎(具體而言牛皮癬性脊椎關節炎及別赫捷列夫氏病(Bekhterev's disease))、紅斑狼瘡、多發性硬化、黃斑退化、COPD、痛風、脂肪肝疾病、胰島素抗性、腫瘤疾病及牛皮癬。
新穎IRAK4抑制劑應尤其適於治療及預防以過反應免疫系統為特徵之增殖及發炎病症。此處應特別提及發炎皮膚病症、心血管病症、肺病症、眼病症、自體免疫病症、婦科病症、尤其子宮內膜異位症及癌症。
欲揭示可容許以工業規模產生吲唑(I)且特別集中於以下需要之製程:
●製程之擴大/可擴大性
●在N2-烷基化反應中之高位置選擇性
●製程安全性
●產生速度
●市售起始材料之立即可用性
●層析分離及純化步驟之避免
●經由結晶之最終處理
●使用3類溶劑對多晶型改質之最終調節(根據FDA導則)
令人注目地,可確立滿足上文所提及之所有需要之製程。
本發明闡述化合物(I)經由在N2上出奇高的選擇性烷基化作為關鍵步驟之製備:
N2-取代吲唑之製備已闡述於以下文獻中,例如M.-H.Lin、H.-J.Liu、W.-C.Lin、C.-K.Kuo、T.-H.Chuang,Org.Biomol.Chem. 2015,13,11376。然而,該等程序具有相當多的使其不適於工業規模之缺點。可經由複雜的合成步驟順序選擇性地製備N2-取代吲唑,該等合成步驟不涉及直接烷基化步驟。然而,該等順序長久且冗長且涉及相當多的損失,最終導致低的總產率。因此,容許經由N2處之直接及選擇性烷基化自1H-吲唑前體直接製備N2-取代吲唑的合成途徑最令人感興趣。在嘗試直接烷基化通式(II)之1H-吲唑前體時,通常獲得由N1-(III)及N2-烷基化(Ia)區域異構物構成之混合物。
吲唑及其衍生物(典型類別之芳香族N-雜環)已由於其各種各樣的生物活性而在合成及醫藥化學中引發顯著興趣。此外,可自吲唑衍生之N-雜環碳烯獲得各種各樣的雜環結構。在吲唑中,N1/N2-取代吲唑廣泛用作抗癌、抗發炎、抗HIV及抗微生物藥物。通常,N2-取代吲唑之合成涉及各種起始材料之環化程序。不幸地,一般方法在文獻中仍很少見。在文獻中,
僅獲得中等產率。
就目前的技術狀態而言,若干出版物已為人熟知且將在以下部分進行論述。所公開之程序皆未描述使用高度官能化之類型(II)之吲唑以及類型(IV)之具有醇基團之甲苯磺酸烷基酯或鹵化物作為烷基化劑來引起直接N2-選擇性烷基化的反應條件。
選擇性及/或產率較低。先前技術程序之問題在於有限的官能基耐受性。因此,僅使用除脫離基外沒有不穩定及/或反應性官能基之相對簡單的烷基化劑。該等試劑大多經由其鹵化物、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯之親核取代附接至各別1H-吲唑。當使用更多的官能化部分時,產率及選擇性急劇降低。在以下部分中,呈現該等先前技術程序為何不適用於目前挑戰之原因:
1.WO 2011/043479:反應係在THF中在回流下實施。此對於目前情形(類型(IV)之烷基化劑)不起作用。相應三氟甲磺酸酯自(例如)醇之製備係不可能的,乃因其會立即發生分解。另外,僅使用在側鏈中沒有官能基之簡單基質。
2.S.R.Baddam、N.U.Kumar、A.P.Reddy、R.Bandichhor,Tetrahedron Lett. 2013,54,1661:在反應中僅使用沒有官能基之簡單吲唑。僅使用三氯乙醯亞胺酸甲酯作為烷基化劑。將酸催化之條件轉移至使用如藉由(IV)所繪示之官能化醇烷基化劑在吲唑核心結構之2位進行選擇性烷基化的嘗試係失敗的。此程序不易於擴大規模。
3.Q.Tian、Z.Cheng、H.H.Yajima、S.J.Savage、K.L.Green、T.Humphries、M.E.Reynolds、S.Babu、F.Gosselin、D.Askin,Org.Process Res.Dev. 2013,17,97:呈現對吲唑之N2具有偏好之THP-醚之製備。此反應經由不同的機制進行且不代表一般方法,乃因THP-醚產物不易於進一步轉化。此外,呈現用於在酸性條件下使用對甲氧基苄基衍生物保護吲唑之選擇性方法。將該等條件轉移至使用如藉由(IV)所繪示之官能化醇烷基化劑在吲唑核心結構之2位進行選擇性烷基化的嘗試係失敗的。
4.D.J.Slade、N.F.Pelz、W.Bodnar、J.W.Lampe、P.S.Watson,J.Org.Chem. 2009,74,6331:使用酸性條件之THP-醚及PMB-保護(PPTS:吡啶鎓對甲苯磺酸鹽);將該等條件轉移至使用如藉由(IV)所繪示之官能化醇烷基化劑在吲唑核心結構之2位進行選擇性烷基化係失敗的。
5.M.Cheung、A.Boloor、J.A.Stafford,J.Org.Chem. 2003 ,68,4093:使用高度反應性及高度致癌性米爾文鹽(Meerwein-salt)作為烷基化劑。此方法僅包含簡單的未官能化乙基及甲基米爾文鹽。該反應在環境溫度下在極性乙酸乙酯中進行。該等條件無法轉變為使用如藉由(IV)所繪示之官能化醇烷基化劑在吲唑核心結構之2位進行選擇性烷基化。
6.M.-H.Lin、H.-J.Liu、W.-C.Lin、C.-K.Kuo、T.-H.Chuang,Org.Biomol.Chem. 2015,13,11376:程序係N2-選擇性的,然而,在以化學計量量使用Ga及Al金屬之情況下,該程序無法擴大規模。在所闡述之反應條件下,形成布朗斯台德酸(Broensted acid),其與相應金屬反應以得到氫氣。僅使用相對簡單的基質作為烷基化劑。當使用更多的官能化基質時,觀察到產率顯著降低。將該等條件轉移至使用如藉由(IV)所繪示之官能化醇烷基化劑在吲唑核心結構之2位進行選擇性烷基化的嘗試係失敗的。
7.G.Luo、L.Chen、G.Dubowchick,J.Org.Chem. 2006,71,5392:使用於THF中之2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(SEM-Cl)在吲唑之N2上取代。將該等條件轉移至使用如藉由(IV)所繪示之官能化醇烷基化劑在吲唑
核心結構之2位進行選擇性烷基化的嘗試係失敗的。此出版物中所闡述之相應產物係醚且與目標分子不相關。使用高度致癌性2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(SEM-Cl)以及苄基氧基甲基氯(BOM-Cl)不代表用於獲得目標化合物之可擴大選項。
8.A.E.Shumeiko、A.A.Afon‘kin、N.G.Pazumova、M.L.Kostrikin,Russ.J.Org.Chem. 2006,42,294:在此方法中僅使用極其簡單的基質。未報告顯著選擇性。觀察到對吲唑處N1-烷基化之略微偏好。
9.G.A.Jaffari、A.J.Nunn,J.Chem.Soc.Perkin 1 1973 ,2371:使用極其簡單的基質及僅甲基化劑。較複雜的基質(例如甲醛與質子化甲醇之組合)僅產生N1取代之產物(醚)。
10. V.G.Tsypin等人,Russ.J.Org.Chem. 2002,38,90:反應在硫酸及氯仿中進行。無法將該等條件轉移至2-取代吲唑。僅闡述簡單吲唑利用金剛烷基醇作為唯一烷基化劑之轉化。
11. S.K.Jains等人RSC Advances 2012,2,8929:此出版物含有對N1-取代具有低選擇性之吲唑之N-苄基化之實例。此KF-/鋁催化之方法無法應用至2-取代吲唑。將該等條件轉移至使用如藉由(IV)所繪示之官能化醇烷基化劑在吲唑核心結構之2位進行選擇性烷基化的嘗試係失敗的。
12. L.Gavara等人Tetrahedron 2011,67,1633:僅使用相對簡單的基質。所闡述之在回流THF中進行之酸性THP-醚形成及苄基化不適用於吾人的基質。將該等條件轉移至使用如藉由(IV)所繪示之官能化醇烷基化劑在吲唑核心結構之2位進行選擇性烷基化的嘗試係失敗的。
13. M.Chakrabarty等人Tetrahedron 2008,64,6711:觀察到N2-烷基化但優先獲得N1-烷基化產物。所闡述之使用於THF中之水性氫氧化鈉
及相轉移觸媒之條件不適宜達成在1H-吲唑之2位選擇性烷基化。將該等條件轉移至系統(IV)/(II)的嘗試係失敗的。
14. M.T.Reddy等人Der Pharma Chemica 2014,6,411:反應在作為溶劑之相應烷基化劑中進行。僅報告使用高度反應性溴乙酸乙酯作為烷基化劑。不存在關於選擇性之數據。該等條件不適於諸如2-吲唑等化合物。將該等條件轉移至使用如藉由(IV)所繪示之官能化醇烷基化劑在吲唑核心結構之2位進行選擇性烷基化的嘗試係失敗的。
15. S.N.Haydar等人J.Med.Chem. 2010,53,2521:僅闡述簡單的未官能化烷基(甲基、異丙基、異丁基)。使用碳酸銫作為鹼且該反應產生N1-烷基化產物及N2-烷基化產物之混合物。該等條件不適宜達成在1H-吲唑之2位選擇性烷基化。將該等條件轉移至使用如藉由(IV)所繪示之官能化醇烷基化劑在吲唑核心結構之2位進行選擇性烷基化的嘗試係失敗的。
16. Zh.V.Chirkova等人Russ.J.Org.Chem. 2012,48,1557:在此方法中,用碳酸鉀作為鹼在DMF中轉化相對簡單的基質。獲得N1-烷基化產物及N2-烷基化產物之混合物。該等條件不適宜達成在1H-吲唑之2位選擇性烷基化。將該等條件轉移至使用如藉由(IV)所繪示之官能化醇烷基化劑在吲唑核心結構之2位進行選擇性烷基化的嘗試係失敗的。
17. C.Marminon等人Tetrahedron 2007,63,735:在吲唑處7位的鄰位-取代基R經由遮蔽N1免予親電子攻擊來指導朝向N2烷基化。條件於THF中之氫化鈉作為鹼不適宜達成在1H-吲唑之2位選擇性烷基化且在吲唑之7位不存在取代基下優先導致在N1處烷基化。將該等條件轉移至使用如藉由(IV)所繪示之官能化醇烷基化劑在吲唑核心結構之2位進行選擇性烷基化的嘗試係失敗的。
18. D.A.Nicewicz等人Angew.Chem.Int.Ed. 2014,53,6198:僅使用簡單基質。此方法闡述光化學反應,該光化學反應無法容易地擴大規模且不適於在2位一般選擇性、直接烷基化1H-吲唑。在自由基反應條件下使用極特定苯乙烯衍生物。將該等條件轉移至使用如藉由(IV)所繪示之官能化醇烷基化劑在吲唑核心結構之2位進行選擇性烷基化的嘗試係失敗的。
19. Togni等人Angew.Chem.Int.Ed. 2011,50,1059:此出版物僅闡述特殊類型之取代基(超價碘與乙腈組合作為三氟甲基化試劑)。此特殊情形並不普遍且無法應用至類型(Ia)或(Va)之N2-烷基化吲唑之合成。
20. L.Salerno等人European J.Med.Chem. 2012,49,118:此出版物闡述在α溴酮熔化物中進行之吲唑轉化。該等反應條件無法轉變為直接及選擇性合成類型(I)N2-烷基化吲唑。將該等條件轉移至使用如藉由(IV)所繪示之官能化醇烷基化劑在吲唑核心結構之2位進行選擇性烷基化的嘗試係失敗的。
21. K.W.Hunt、D.A.Moreno、N.Suiter、C.T.Clark、G.Kim,Org.Lett. 2009,11,5054:此出版物基本上闡述添加不同鹼之N1-選擇性烷基化方法。使用簡單基質。將該等條件轉移至使用如藉由(IV)所繪示之官能化醇烷基化劑在吲唑核心結構之2位進行選擇性烷基化的嘗試係失敗的。
22. J.Yang等人Synthesis 2016,48,1139:此出版物闡述N1-選擇性鹼催化之氮雜-麥可反應(aza-Michael reaction)。未觀察到N2處之取代。將該等條件轉移至使用如藉由(IV)所繪示之官能化醇烷基化劑在吲唑核心結構之2位進行選擇性烷基化的嘗試係失敗的。
23. P.R.Kym等人J.Med.Chem. 2006,49,2339:基本上闡述N1-烷基化。將該等條件轉移至使用如藉由(IV)所繪示之官能化醇烷基化劑在
吲唑核心結構之2位進行選擇性烷基化的嘗試係失敗的。
24. A.J.Souers等人J.Med.Chem. 2005,48,1318:此出版物闡述使用碳酸鉀作為鹼。此方法主要以偏好N1處之取代進行且因此不適宜達成在1H-吲唑之2位選擇性烷基化。將該等條件轉移至使用如藉由(IV)所繪示之官能化醇烷基化劑在吲唑核心結構之2位進行選擇性烷基化的嘗試係失敗的。
25. P.Bethanamudi等人E-Journal of Chemistry 2012,9,1676:連同作為鹼之碳酸鉀一起使用離子液體以低產率產生N1-烷基化吲唑及N2-烷基化吲唑之混合物。選擇性顯示朝向N1處取代之趨勢。離子液體之使用無法轉移至吾人之系統。將該等條件轉移至使用如藉由(IV)所繪示之官能化醇烷基化劑在吲唑核心結構之2位進行選擇性烷基化的嘗試係失敗的。
26. S.Palit等人Synthesis 2015,3371:本文闡述之反應基本上係非選擇性的,且略微偏好在吲唑之N1處取代。僅使用簡單的未官能化烷基。使用氫化鈉及同樣強的鹼。將該等條件轉移至使用如藉由(IV)所繪示之官能化醇烷基化劑在吲唑核心結構之2位進行選擇性烷基化的嘗試係失敗的。
顯示式(I)化合物以及其前體(V)可類似於先前在文獻中公開之方法經由例如於DMF中連同碘化鉀一起使用碳酸鉀作為鹼用4-溴-2-甲基丁-2-醇直接烷基化來合成。
然而,獲得N1-烷基化產物及N2-烷基化產物之混合物,其中偏好N1-區域異構物(N1:N2=約2:1)。亦可以低產率獲得期望之N2-烷基化吲唑
(V),如在本申請案之優先權日期之後公開之WO2016/083433中所闡述,如在以下反應程序中所闡述:初始在9ml DMF中裝填930mg(2.55mmol)5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(VIIa)、1.06g碳酸鉀及212mg碘化鉀並將混合物攪拌15min。然後添加0.62ml 4-溴-2-甲基丁-2-醇並將混合物在60℃下攪拌過夜。將混合物與水混合且用乙酸乙酯萃取兩次且用飽和氯化鈉溶液將萃取物洗滌三次,過濾並濃縮。矽膠上之管柱層析純化(己烷/乙酸乙酯)得到424mg(37%)標題化合物(V)。
以甚至更低之產率自(IIa)獲得期望之式(I)之N2-烷基化吲唑,如以下反應程序中所闡述:在室溫下將500mg(1.37mmol)N-[6-(2-羥基丙烷-2-基)-1H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(IIa)、569mg碳酸鉀及114mg碘化鉀於5ml DMF中之混合物攪拌15min。添加344mg(1.5當量)之4-溴-2-甲基丁-2-醇並將混合物加熱至100℃並保持2h。添加另外0.5當量之4-溴-2-甲基丁-2-醇並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物與水混合並用乙酸乙酯萃取兩次,並用飽和氯化鈉溶液洗滌合併之有機相並藉助疏水過濾器過濾並濃縮。藉由在矽膠上之管柱層析純化(己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物。此得到100mg產物流份,將該產物流份與乙醚一起攪拌。過濾固體並乾燥。獲得60mg標題化合物(I)。總產量:160mg(26%)。
證實消耗性製備型HPLC對於有效分離N1-區域異構物/N2-區域異構物係必不可少的。此新穎發明性製程旨在提高合成效率用於擴大規模,且旨在經由在烷基化反應中達成有利於在N2處取代之較佳選擇性而促進(I)及(V)之純化,以及旨在確立用於產生及處置4-甲苯磺酸3-羥基-3-甲基丁基
酯(VI)之安全製程,該酯在較高溫度下及在酸及鹼之影響下分解。而且,必須避免不適於大規模製備之高度可燃溶劑,例如乙醚。
本發明提供藉由以下製備通式(Ia)之化合物之製程:自直接N2-選擇性烷基化通式(II)之化合物或經由N2-選擇性烷基化通式(VII)之化合物,產生通式(Va)之中間體,在最後合成步驟中經由添加甲基鎂鹵化物將該等中間體轉化為通式(Ia)之化合物。
其中R1 係R2 係二氟甲基、三氟甲基或甲基;且R3 係氫、烷基或氟;X係F、Cl、Br或I
其中較佳R2=三氟甲基且R3=H且X=Cl:
意外地,吾人發現對於吲唑(V)及(IIa),連同於甲苯中之N,N-二異丙基乙胺(作為鹼)一起使用4-甲苯磺酸3-羥基-3-甲基丁基酯(VI)引起高度N2-選擇性烷基化反應。複合官能化之吲唑與具有反應性官能基之甲苯磺酸烷基酯之該等烷基化反應中之N2-選擇性係空前的且因此係高度發明性的。在通式(II)或(VII)之化合物與4-甲苯磺酸3-羥基-3-甲基丁基酯(VI)在添加有機鹼(例如N,N-二異丙基乙胺或三乙胺)之情況下在烴溶劑(例如甲苯、二甲苯或氯苯)中反應之後,以極高選擇性獲得期望之N2-異構物(I)及(V)。令人驚訝地,(IIa)與(VI)之烷基化反應之選擇性甚至高於在(VIIa)之烷基化中所觀察到者。
令人注目地,對於(IIa),起始吲唑至期望之N2-烷基化產物之轉化遠高於(VIIa)。因此,在反應結束時N2-烷基化產物對起始吲唑之HPLC比對於(V):(VIIa)僅小於3:1且對於(I):(IIa)僅小於30:1(HPLC)。有趣地,
吾人觀察到該反應可經由緩慢地同時添加有機鹼及烷基化劑於非極性烴溶劑(例如甲苯、二甲苯或氯苯)中之溶液很好地實施。證實在反應期間之每一時間點具有(略微)過量之鹼係有益的。另一方法經由在升高之溫度(>100℃)下將烷基化劑於非極性溶劑(例如甲苯、二甲苯或氯苯)中之溶液緩慢添加至起始1H-吲唑及過量有機鹼(N,N-二環己基胺或三乙胺,較佳N,N-二異丙基乙胺)於上文所提及溶劑(甲苯或二甲苯)中之混合物中來起作用。當使用21當量鹼(N,N-二環己基胺或三乙胺,較佳N,N-二異丙基乙胺)時,(VIIa)至(V)之反應運行最佳。將吲唑(VIIa)及鹼於甲苯(6.5體積)之混合物加熱至100-110℃。為確保安全製程,經10h之時段將5當量之4-甲苯磺酸3-羥基-3-甲基丁基酯(VI)以於1體積甲苯中之溶液的形式添加至反應混合物中。在完成添加之後,將反應物在100-110℃下再攪拌12-18小時(較佳15小時)。視情況,在100-110℃下攪拌時間亦可為14-24h(較佳18h)。較佳地,將反應混合物在110℃下攪拌18h。對於(VIIa)至(V)之反應,在2.8:1之起始吲唑對N2-烷基化產物之平均比率(面積%HPLC之比率)下停止轉化。因此,為亦收回未轉化之起始吲唑(VIIa),對於(V)之純化,管柱層析之性能最佳。令人注目地,發現管柱層析程序可容許將(V)有效純化至99.5面積%HPLC且以kg規模徹底分離(VIIa)。在包含烷基化及隨後層析步驟之情況下,以45-47%範圍內之總體產量獲得(V)。此程序係以kg規模實施。
在將(IIa)轉變為(I)之情形下,吾人發現當經5-15h(較佳10h)在甲苯之回流溫度(110℃內部溫度)及環境壓力下將4.0當量15-35wt%4-甲苯磺酸3-羥基-3-甲基丁基酯(VI)於甲苯中之溶液投配至(IIa)、4.8當量有機鹼(較佳N,N-二異丙基乙胺)及甲苯之懸浮液中時達成高轉化率。在完成添加之後將反應物攪拌15h至24h(較佳18h)以便降低混合物中剩餘(VI)之
量。
經由添加甲基鎂鹵化物將(V)轉化為目標化合物(I)。(I)之研究合成中所使用之程序揭示於在本申請案之優先權日期之後公開之WO2016/083433中且如本文所闡述:初始在10ml THF中裝填705mg(1.57mmol)2-(3-羥基-3-甲基丁基)-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-6-甲酸甲酯(V)並在冰水冷卻浴中冷卻。添加2.6ml(5.0當量)於乙醚中之3M甲基溴化鎂溶液,並在用冰浴冷卻的同時將混合物攪拌1h並在室溫下攪拌4.5h。添加另外1當量之甲基溴化鎂溶液並將混合物在室溫下攪拌20.5h。再次添加另外1當量之甲基溴化鎂溶液並將混合物在室溫下攪拌22h。將反應混合物與飽和氯化銨水溶液混合,攪拌並用乙酸乙酯萃取三次。用氯化鈉溶液洗滌合併之有機相,藉助疏水過濾器過濾並濃縮。此得到790mg殘餘物,藉助製備型HPLC對其進行純化。此得到234mg標題化合物及164mg產物流份,將其與乙醚一起攪拌。在利用抽吸過濾隨後乾燥之後,獲得另外146mg標題化合物。
總產量:398mg(56%)
此程序由於以下原因而不適於大規模生產:
●乙醚由於其低的燃點及其高的易爆潛能而必須避免使用。
●使用相對昂貴的甲基溴化鎂代替更易於獲得的更常見氯化甲基鎂。
●反應之總時間極長(47h!)
●反應伴隨形成許多不期望的副產物,使得必須使用製備型HPLC進行純化。
●在工業規模上應避免層析分離,乃因該等層析分離通常需要不經濟
的消耗有機溶劑。
●結晶程序一直未經闡述。根據研究實驗室中之慣用實踐,將化合物(I)蒸發至乾燥。此操作在工業規模上不可行。
令人驚訝地,吾人發現當改為使用於THF中之氯化甲基鎂時,化合物(V)可以顯著更高的產率來製備。進行反應且具有較少副產物,該等副產物在使用如WO2016/083433中所揭示之研究方法的情形下必須經由製備型HPLC去除。發現反應在利用THF作為溶劑之情況下進行最佳。攪拌6當量氯化甲基鎂(約3M於THF中)並將其保持在-10℃至-15℃下。在1-2h(較佳1.75h)內,將化合物(V)作為THF溶液逐滴添加至混合物中。在所指示溫度下將反應混合物攪拌30min。隨後藉由投配至檸檬酸水溶液中淬滅冷的反應混合物。劇烈攪拌所得混合物。分離各相。用乙酸乙酯萃取水相。用水洗滌合併之有機相。將溶劑更換為乙醇。使所得溶液升溫至31-32℃並加以攪拌。藉由添加水經1h之時段使粗產物結晶。然後在1h內使所得懸浮液冷卻至20℃並經由過濾分離粗產物並用乙醇及水之混合物加以洗滌。乾燥粗產物。
為進行純化,使用丙酮/甲苯1:9之混合物使產物經受進一步結晶。在約80℃下將粗製物質溶解於此混合物中。使溶液冷卻至55℃。證實在此溫度下添加晶種晶體係有利的。使所得懸浮液在2h內進一步冷卻至20℃,過濾出產物,用丙酮/甲苯1:9及甲苯之混合物洗滌並乾燥。
為得到界定之結晶型,以類似於上述程序之方式用乙醇及水使產物經受結晶。使用此程序,獲得高純度(>97面積%HPLC;>96%含量)及良好產率(55-77%)之期望化合物(I)。令人注目地,當反應以較大規模(kg)運行時,產率更高(72%及77%)。
顯著地,吾人發現當僅使用4.5至6當量鹼(N,N-二環己基胺或三乙胺,較佳N,N-二異丙基乙胺)時,(IIa)至(I)之烷基化反應得到最佳結果。吾人亦發現同時且緩慢添加(VI)於甲苯中之溶液(15-40wt%;較佳25wt%)證實有益。當同時實施添加時,必須在反應混合物中存在略微過量之鹼以使烷基化最佳進行。亦可緩慢將(VI)於非極性烴溶劑、特別是甲苯中之溶液添加至(IIa)及有機鹼於相同非極性烴溶劑中之混合物中。為此反應,已根據關於安全性及處置之最佳化程序製備(VI)之甲苯溶液,因(VI)易於放熱分解。因此,將(IIa)懸浮於甲苯(約6.5體積)中並加熱至100-112℃(較佳以甲苯之回流溫度作為內部溫度)。在完成添加之後,將反應混合物在100℃-112℃攪拌18h。在完成添加之後,將反應物攪拌15至24小時,較佳18h,以降低剩餘過量烷基化劑(VI)之量。然後使反應混合物冷卻至40℃之溫度並在真空下濃縮。
然後使反應混合物冷卻至40℃並濃縮。相萃取順序遵循使用乙酸乙酯、乙酸/水之混合物,及水。濃縮有機相並將溶劑交換為異丙醇。經由緩慢添加水使期望之產物(I)結晶。在一些情形下,為獲得可重複結晶,證實用少量晶體對混合物加晶種係有用的。在長時間攪拌所得懸浮液之後,經由過濾分離產物,用異丙醇及水之混合物及最終用水洗。在50-60℃在真空下乾燥產物,通常得到60-90%產率。粗產物之純度通常達到76-89%(面積%HPLC;方法D)(70wt%至90wt%含量),且N1-區域異構物小於6%(HPLC)。然而,此處理證實難以大規模(1.2kg)進行,因產物之含量低於最初以實驗室規模所獲得者(降低至61wt%;71面積%HPLC;方法C;76面積%HPLC;方法D)。
粗產物可類似於(V)至(I)之反應之後所應用之結晶程序經由自甲苯/
丙酮混合物重複結晶純化。此處,吾人發現為達成最佳結果,添加活性碳(0.1-0.4當量)係有益的。由此得到具有95面積%至>99面積%HPLC純度之(I)。
亦將用於臨床試驗中之cGMP物質之製備需要另外純化。另外,由於將使用活性醫藥成分進行錠劑生產,故需要可重複提供相同結晶型之程序。令人驚訝地,可經由用乙醇及水再結晶獲得界定之晶體形式。為進行cGMP過濾,首先將化合物溶解於乙醇中,通過粒子過濾器且隨後經由添加水結晶。通常以35-56%且以高純度及含量獲得純產物。
由於上述處理在以較大規模應用時引起含量波動,故吾人尋求了更有效之處理及純化。
令人驚訝地,吾人發現證實乙酸正丁酯可作為適宜用於經由粗製物(I)之結晶進行有效純化之溶劑。因此,乙酸正丁酯既用作萃取處理之溶劑且亦用作結晶之溶劑。使用升溫-冷卻循環實施結晶,此顯著地得到可易於進行處置以過濾之物質。上文所提及意義中之「升溫-冷卻循環」意味著在約93℃下將粗製物質溶解於乙酸正丁酯中,在此溫度下保持1h,然後在30min內冷卻至83℃。該物質在此溫度下開始結晶,視情況添加晶種晶體。將所得懸浮液攪拌10min且然後在2h內冷卻至60℃。在此溫度下,將懸浮液攪拌至少30min,之後使其在30min內升溫至78℃。將混合物在此溫度下攪拌至少30min,之後使其在6h內冷卻至22℃。所得懸浮液可易於過濾。證實所闡述之升溫-冷卻循環對於獲得可易於過濾之材料係必不可少的。使用此程序,以高純度(>97面積%)及>50%之產率得到化合物(I)。此程序成功地以1kg及18kg規模實施。
為藉由將最終產物(I)中潛在地具有遺傳毒性之(VI)之量降低至可接
受之含量(<20ppm)來達成cGMP(目前的優良藥品製造規範(current Good Manufacturing Practice))品質,且為獲得界定之結晶型,在55℃下將(I)溶解於乙醇中並使溶液經受澄清過濾。然後將溶液加熱至65℃並在時間方案內添加水,該時間方案類似於藉由三次投配曲線*(所添加水之量對添加時間)之數學等式所闡述者:
其中m(t)=H2O量對添加時間[kg]
m總=經由三次添加所添加H2O之總量[kg]
m開始=在開始三次添加前存在之水之量[kg]
t=時間[h]
tB=總添加時間[h]。
*三次投配曲線之原理由S.Kim等人在Org.Process Res.Dev. 2005,9,894中進行闡述。
在65℃下在上述時間方案(「三次投配曲線」)內將水添加至化合物(I)於乙醇中之溶液中,產生特徵在於與在相同溫度(65℃)下但在藉由線性函數(y=a×z+b)之等式(即「線性水添加」)闡述之時間方案內添加水之後獲得的產物粒子相比,具有顯著更大之晶體大小(參見圖2)及界定之粒徑分佈的產物粒子。
在完成添加總量之水及在65℃下額外攪拌之後,使懸浮液冷卻至20℃。過濾出沈澱物並用水及乙醇之混合物洗滌並乾燥。所得結晶粒子具有界定之形狀及為以高純度(>97面積%)及高產率(>90%)調配醫藥組合物(例如錠劑)所需之期望性質(參見實驗部分:XRPD反射)。
新穎結晶程序在根據上述方案(「三次投配曲線」)獲得之結晶材料之過濾及有效處置方面提供益處。因此,與經由「線性水添加」結晶程序獲得之晶體(wf=37重量%;α=8.6*1012m-2;vF=3,306l/m2h)相比,經由「三次投配曲線」結晶程序獲得之晶體顯示優良過濾性質,例如在過濾後更低之殘留水分量(wf=28重量%)、更低之濾餅抗性(α=2.1*1012m-2)及顯著更高之體積流率(vF=12,484l/m2h)。α值及vF值係類似於註明2010年12月日期之VDI 2762第2部分導則在正規化之過濾實驗中測得。殘留水分係在乾燥烘箱(Heraeus vacutherm,30毫巴(mbar),50℃,過夜)中且利用鹵素水分分析儀HG53(Mettler Toledo)在120℃下測得。
另外,所獲得之晶體可基於以下特定粒徑分佈來定義:x90:7.7-9.7μm;x50:2.7-3.2μm;x10:0.9-1.0μm。
相比之下,利用「線性水添加」所獲得之晶體係藉由以下粒徑分佈來定義:x90:7.7-9.7μm;x50:2.7-3.2μm;x10:0.9-1.0μm。
在闡述粒徑分佈時最常用之度量係x值(x10、x50及x90),該等x值係累積質量之10%、50%及90%之截距。x值可視為當以上升質量為基礎排列粒子時將試樣質量分成指定百分比之球體之直徑。例如,x10係試樣質量之10%包括具有小於此值之直徑之粒子之直徑。x50代表試樣質量之50%小於其且試樣質量之50%大於其之粒子直徑。
此程序與工業規模充分相容。
自此結晶程序獲得之產物具有為製備醫藥組合物(例如錠劑)所需要之期望性質(參見實驗部分:XRPD反射)。經由上述結晶程序獲得之結晶材料在儲存期間展現良好穩定性。其亦可易於微粉化而不喪失其晶體性質。
必須強調的是使用除脫離基以外具有反應性官能基之烷基化劑來N2-
選擇性烷基化複合官能化之吲唑係新穎的,此在文獻中沒有先例,且因此為製備該等取代型式之在科學上高度重要的發明。
在先前非選擇性烷基化反應中,使用4-溴-2-甲基丁-2-醇(CAS編號35979-69-2)作為烷基化劑。此材料難以大量獲得,使得此化合物不代表規模可行性選項。因此吾人決定切換為相應甲苯磺酸酯(VI)(CAS編號17689-66-6),該甲苯磺酸酯可自易於獲得之3-甲基丁烷1,3-二醇(IX)(CAS編號2568-33-4)及對甲苯磺醯氯(X)(CAS編號98-59-9)來製備。
顯著地,吾人發現該反應可在極高濃度之(IX)下在二氯甲烷(總計:5.8-6體積)中實施。首先在20-25℃下在二氯甲烷(2體積)中將(IX)與三乙胺及4-二甲基胺基吡啶(CAS編號1122-58-3)混合。使此反應混合物冷卻至0±5℃。經75-90min之時段添加(X)於二氯甲烷(2-2.1體積)中之溶液。使反應升溫至環境溫度(20-25℃)並攪拌12-18h(較佳15h)。用水淬滅反應混合物。將pH調節至1.5-2。分離各相。將半飽和NaCl水溶液添加至有機相中並使用飽和NaHCO3水溶液將pH調節至7-7.5。分離各相並使用旋轉蒸發器濃縮有機相。在工業規模(1.5kg起始材料(IX))上,將界定量之二氯甲烷重複添加至殘餘物中並加以蒸發以便去除剩餘水。獲得淡黃色至無色黏性油狀化合物,其產率為90-98%且純度通常為約90面積%HPLC。
令人注目地,對(VI)之DSC量測顯示該化合物在約100℃下易於發生放熱分解。酸及諸如鏽等添加劑顯示會促進此分解。因此,必須發現更加安全且簡便的製備(VI)之製程。令人驚訝地,吾人發現(VI)可在低溫下以於甲苯中之濃溶液(15-40wt%)來直接製備。因此,在1.5體積甲苯中乳化
(IX)。使混合物冷卻至0℃且添加1.1當量三乙胺隨後添加0.05當量4-二甲基胺基吡啶。經2h之時段在0℃下將(X)於甲苯(1.6體積)中之高度濃縮之溶液滴加至反應混合物中。在0℃下繼續攪拌12-18h(較佳15h)。過濾出沈澱物(三乙基氯化銨)且獲得(IV)於甲苯中之澄清溶液。令人注目地,此溶液可不經任何進一步處理或純化而直接用於N2-選擇性烷基化反應中。此程序避免(VI)暴露於熱、酸及大量過量之鹼。由於(VI)之甲苯溶液經濃縮且在過濾後直接用於(IIa)至(I)之N2-選擇性烷基化反應中,故證實為使(I)之最後純度滿足cGMP純度要求,至關重要的是在(VI)溶液之產生中使用相對於對甲苯磺醯氯(X)略微過量之3-甲基丁烷-1,3-二醇(IX)及確保溶液中仍僅存在少量(X)(<0.05面積%,HPLC)。為最可能的控制(IX)對(X)之化學計量,在第一步驟中使相對吸濕性化合物(IX)與甲苯一起經受共沸蒸餾以便去除水係有益的。
具有通式(II)之化合物之製備闡述於WO 2015/091426中。此新穎發明性製程集中於藉由式(IIa)所顯示之化合物:
在所公開之專利申請案WO 2015/091426中,闡述化合物(IIa)係經由甲基酯(VIIa)與甲基溴化鎂於乙醚中之溶液發生反應來製備。
在處理後,使粗產物經受管柱層析純化,以45%產率提供化合物(IIa)。
此程序由於以下缺點而不適於在工業規模上生產(IIa):
●乙醚由於其低的燃點及其高的易爆潛能而必須避免使用。
●使用相對昂貴的甲基溴化鎂代替更易於獲得的更常見氯化甲基鎂。
●在工業規模上應避免層析分離,乃因該等層析分離通常需要不經濟的消耗有機溶劑。
●結晶程序一直未經闡述。根據研究實驗室中之慣用實踐,蒸發化合物(IIa)直至乾燥為止。此操作在工業規模上不可行。
令人驚訝地,已發現當改為使用氯化甲基鎂及氯化鋰(2:1)於THF中時,化合物(IIa)可以顯著更高的產率製備。使用闡述於WO 2015/091426中之舊式方法進行反應具有較少副產物,該等副產物必須經由冗長管柱層析去除。發現該反應利用THF作為溶劑進行最佳。攪拌6-10當量氯化甲基鎂(約3M於THF中)及3-5當量氯化鋰並保持在-10至0℃。在1-3h(較佳2h)內,將化合物(VIIa)於THF中之溶液滴加至混合物中。在所指示溫度將反應混合物攪拌5至30min且隨後藉由倒入水中淬滅。劇烈攪拌所得混合物。然後經由添加礦物酸或有機酸(較佳檸檬酸)將混合物之pH調節至約4.0且添加乙酸乙酯。分離各相並用鹽水(氯化鈉水溶液)將有機相洗若干次。經由蒸餾將所得有機溶液之溶劑交換為甲苯。在此製程期間,化合物(IIa)開
始結晶且可經由過濾分離。在升高之溫度(50-60℃)在真空下乾燥沈澱物。通常,此階段之產率在80%至96%之範圍內且純度在95面積%至99面積%HPLC之間;方法A,參見實驗。
為製備cGMP物質,證實最終攪拌此產物於異丙醇/水(1:1;相對於輸入物質2體積至10體積)之混合物中係有利的。將該物質攪拌1-5h,較佳3h。然後將其過濾且用少量1:1異丙醇/水混合物洗兩次。在升高之溫度(50-60℃)在真空下乾燥產物。通常,達成>90%之產率及>97面積%(HPLC;方法A)之純度。
在以下實例中,在實驗部分中,亦闡述變化形式(參見2號實例,3號變化形式),其中在用活性碳處理之後,將溶劑直接交換為異丙醇。藉由添加水使產物結晶。以此方式,以極高純度直接獲得產物。
化合物(VIIa)之製備亦已闡述於專利申請案WO 2015/091426中。藉此,使用1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(CAS編號:148893-10-1)作為偶合劑使6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(XI)(CAS編號:21190-87-4)與苯胺(XII)(5-胺基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯;CAS編號:1000373-79-4)偶合。以84%產率獲得醯胺(VIIa)。
由於安全性原因,基於脲鎓之偶合劑之擴大規模出於其易爆潛能之原因係不可能的。因此,必須發現替代的偶合方法。用於製備醯胺(VIIa)之安全且可擴大之方法係基於使用T3P(2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物;CAS編號:68957-94-8)作為偶合劑。
反應順暢地進行且以高產率提供醯胺(VIIa)。在一鍋式製程中,連同1.5當量N,N-二異丙基乙胺一起將羧酸(XI)(最佳在相對於苯胺(XII)略微短缺(XI)之情況下使用,約0.90-0.95當量)置於7-16體積THF中。隨後,經45min之時段在0-5℃下緩慢添加2當量T3P(50wt%於乙酸乙酯中之溶液)。在0-5℃下將反應混合物另外攪拌2-4h(較佳2h)。
然後用(冷的)水淬滅冷的混合物,用碳酸鈉水溶液或另一選擇為氫氧化銨溶液將其pH調節至7.5。然後使所得懸浮液(當僅使用7體積THF用於反應時)升溫至環境溫度並過濾。用水及乙醇洗滌產物並在真空下在45℃下乾燥。在16體積THF之情形下,蒸餾出大部分THF/乙酸乙酯混合物(200毫巴,45-50℃內部溫度)。隨後,添加水及乙醇並藉由添加碳酸鈉水溶液將pH調節至7.0。在50℃下將混合物攪拌1-5h,較佳1-2h,然後使其冷卻至20-25℃並攪拌10-30min。經由過濾分離產物且隨後用乙醇及水之混合物洗滌且最後在真空下在45℃下乾燥。利用此製程,通常獲得介於84%至96%之間之高產率。在所有情形下純度皆>98面積%(HPLC;方法A及B)。
在一些情形下,尤其當使用具有差光學品質(例如深褐色)之苯胺(XII)作為起始材料時,證實用活性碳實施處理係有用的。此程序闡述於以下部分中:將粗製醯胺(VIIa)溶解於甲醇及THF(2:1)之混合物中並添加活性碳。將混合物加熱至60-65℃並保持1-1.5h。過濾出活性碳並濃縮濾液(相對於原料降低至2體積)。添加水並沈澱產物,過濾,洗滌並在55-60℃下(在真空下)乾燥。
化合物(XI)及(XII)已在文獻中報導且二者可大量的自市面購得。
XI:Cottet,Fabrice;Marull,Marc;Lefebvre,Olivier;Schlosser,
Manfred,European Journal of Organic Chemistry,2003,8第1559頁至第1568頁;Carter,Percy H.;Cherney,Robert J.;Batt,Douglas G.;Duncia,John V.;Gardner,Daniel S.;Ko,Soo S.;Srivastava,Anurag S.;Yang,Michael G.Patent:US2005/54627 A1,2005;Ashimori;Ono;Uchida;Ohtaki;Fukaya;Watanabe;Yokoyama Chemical and Pharmaceutical Bulletin,1990,第38卷,9第2446頁至第2458頁
XII:Nissan Chemical Industries,Ltd.;CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA,EP2045253 A1,2009。
以下方案繪示純產物(I)自苯胺(XII)之總合成。當利用每一步驟達成之最佳產率計算時,對於經由(V)之N2-選擇性製備之途徑獲得約35%之總平均產率。此亦包括最後結晶型之獲得。
經由(IIa)之合成途徑完全避免管柱層析純化且以極高純度(>98面積
%;方法C)及界定之結晶針狀形式及大小提供期望之化合物(I)(參見圖2)。總產率高於在使用經由(V)之合成途徑之後所獲得者:總平均產率為約42%。
當將該等總產率與關於以下各項公開之先前技術數據相比較時:
1.醯胺偶合(VI之製備):84%產率;
2.格氏反應(Grignard reaction),隨後層析純化:針對(VIIa)之格氏反應:45%產率;針對(V)之格氏反應:56%產率。
3.類似於熟悉此項技術者已知之方法用4-溴-2-甲基丁-2-醇烷基化,隨後層析純化:(VIIa)之烷基化:37%產率;(IIa)之烷基化:26%產率,新穎製程之優點變得非常明顯:利用先前方法,可僅達成9.8-17.4%之總產率,且不包括最後結晶針狀形式之獲得。
最後,與先前技術相比,新穎發明性製程以高出2.4倍(經由(V)之途徑)至4.3倍(經由(IIa)之途徑)之總產率提供化合物(I)。此外,該等新穎發明性製程包括界定之結晶針狀形式及大小之定向且可重複的製備(參見圖2)。
圖1顯示呈水合物形式之式(I)化合物之X射線粉末繞射圖(在25℃下且利用Cu-K α 1作為輻射源)。
圖2顯示與類似於5號實例3號變化形式中所闡述之再結晶獲得之(I)之結晶粒子相比,經由類似於5號實例1號變化形式中所闡述再結晶方案之再結晶獲得之(I)之結晶粒子之顯微影像。圖片係使用配備有Zeiss AxioCam ICc 5之Zeiss Axioscope 2顯微鏡記錄。(A):類似於5號實例1號變化形式經由「線性添加水」獲得之晶體;(B):類似於5號實例3號變化形式經由根據「三次投配曲線」添加水獲得之晶體。
因此,在第一態樣中,本發明係關於經由顯示於以下反應方案IA中之以下步驟製備式(I)化合物之方法:
在第一態樣之實施例中,本發明係關於經由顯示於以下反應方案I中之以下步驟製備式(I)化合物之方法:
在第一態樣之實施例中,本發明係關於製備式(I)化合物之方法:
該方法包含以下步驟(A):其中使式(IIa)化合物:
與式(VI)化合物:
視情況在有機鹼、具體而言弱鹼(例如三級胺,例如N,N-二異丙基乙胺)存在下
視情況在芳香族烴溶劑(例如甲苯、二甲苯及均三甲苯基)中反應,
藉此得到該式(I)化合物。
在第一態樣之實施例中,本發明係關於製備如上文所闡述之式(I)化合物之方法,其中該芳香族烴溶劑係甲苯。
在第一態樣之實施例中,本發明係關於製備如上文所闡述之式(I)化合物之方法,其中該有機鹼係N,N-二異丙基乙胺。
在第一態樣之實施例中,本發明係關於製備如上文所闡述之式(I)化合物之方法,其中該式(IIa)化合物:
係藉由以下步驟(B)來製備:其中使式(VIIa)化合物:
與還原性甲基化劑(例如甲基金屬劑,例如甲基鎂鹵化物,例如氯化甲基鎂)
視情況在鹼金屬鹵化物(例如氯化鋰)存在下反應,藉此得到該式(IIa)化合物。
在第一態樣之實施例中,本發明係關於製備如上文所闡述之式(I)化合物之方法,其中該式(VIIa)化合物:
係藉由以下步驟(C)來製備:其中使式(XII)化合物:
與式(IX)化合物:
視情況在有機鹼、具體而言弱有機鹼(例如三級胺,例如N,N-二異丙基乙胺)存在下,視情況在偶合劑(例如2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P))存在下反應,藉此得到該式(VIIa)化合物。
在第一態樣之實施例中,本發明係關於製備如上文所闡述之式(I)化合物之方法,其中該式(I)化合物係藉由以下來純化:具體而言視情況在活性碳存在下自溶劑或溶劑之混合物(例如丙酮及甲苯之混合物)結晶,
視情況隨後自諸如乙醇等溶劑進行另一結晶。
在第一態樣之實施例中,本發明係關於製備如上文所闡述之式(I)化合物之方法,其中該式(I)化合物係呈結晶針狀物(A)之形式,該等結晶針狀物對應於式(I)化合物之水合物形式。
根據另一態樣,本發明係關於式(I)化合物之結晶針狀物(A),其對應於式(I)化合物之水合物形式:
其係如藉由如上文所闡述之方法來製備。
根據第三態樣,本發明係關於式(I)化合物之結晶針狀物(A),其對應於式(I)化合物之水合物形式:
根據第三態樣之實施例,本發明係關於該等結晶針狀物(A),其對應於如上文所闡述式(I)化合物之水合物形式,其具有如下的XRPD峰最大值[°2θ](銅(Cu)):
根據第四態樣,本發明係關於選自以下之化合物之用途:
其用於藉由如上文所闡述之方法來製備式(I)化合物:
或如上文所述式(I)化合物之結晶針狀物。
根據第五態樣,本發明係關於以下結構之化合物之用途:
其用於製備式(I)化合物:
或如上文所闡述式(I)化合物之結晶針狀物。
HPLC:
所使用之HPLC儀器:
a)Agilent Technologies 1260 Infinity
b)Agilent 1100 Series
Zorbax SB-AQ,50*4.6mm,1.5μm
緩衝液:磷酸二氫銨pH:2.4
乙腈
0min 5%緩衝液
8.3min 80%緩衝液
11min 80%緩衝液
210nm/4nm
1.2ml/min。
所使用之HPLC儀器:Agilent Technologies 1260 Infinity
A1:乙腈
B1:2.72g KH2PO4+2.32g H3PO4+2L H2O
Agilent Poroshell 120 EC-C18 3*50mm 2.7μ
低壓限值:0.00巴
高壓限值:400.00巴
流速:1.000mL/min
最大流動梯度:1.000mL/min2
終止時間:8.00min
平衡時間(post time):5.00min
起始條件:A:5%B:95%
時間表
注入體積:5.00μL
溫度(管柱):45.00℃
信號波長:210nm
所使用之HPLC儀器:Agilent Technologies,HPLC 1290 Infinity(具有DAD)
裝置 1. 超高效液相層析恒溫控制之管柱烘箱、UV檢測器及數據評估系統
2. 不銹鋼管柱
長度:5cm
內徑:2.1mm
填充:Acquity UPLC C18 BEH,1.7μm
試劑 1. 乙腈,用於HPLC
2. 水,分析級
3. 磷酸85%,分析級
測試溶液 將試樣以0.25mg/mL之濃度溶解於乙腈中。(例如將準確稱重之約25mg試樣溶解於乙腈100mL中。)
校準溶液 將參考標準品*以0.25mg/mL之濃度溶解於乙腈中。(例如將準確稱重之約25mg參考標準品溶解於乙腈100mL中。)
*參考標準品意指必須作為高純化合物(即>97面積%HPLC)分析之化合物
對照溶液 製備與校準溶液相同之對照溶液。另外,對照溶液含有少量有機雜質。
檢測敏感性溶液 製備含有稀釋至0.35μg/mL之濃度之組分Solbrol P(CAS號:94-13-3;4-羥基苯甲酸丙酯)(RT約2.75min)之溶液。
HPLC條件 所指定條件係指導值。為達成最佳分離,若需要,該等條件應適應層析之技術可能性及各別管柱之性質。
溶析液 A. 85%磷酸之0.1%水溶液
B. 乙腈
流速 1.0mL/min
管柱烘箱之溫度 40℃
試樣室之溫度 室溫
檢測 量測波長:220nm
帶寬:6nm
注入體積 2.0μL
洗針液 用於沖洗埠之溶劑:乙腈
數據速率 10Hz
晶胞尺寸 10mm
平衡時間 10min(在起始條件下)
梯度
所使用之HPLC儀器:Agilent Technologies 1260 Infinity
A1:乙腈
B1:1.36KH2PO4+1.74K2HPO4+2L H2O
Eclipse XDB-C18 3*150mm 3.5μ
低壓限值:0.00巴
高壓限值:400.00巴
流速:0.500mL/min
終止時間:35.00min
平衡時間:10.00min
起始條件:A:95%B:5%
時間表
注入體積:3.00μL
溫度(管柱):35.00℃
信號波長:220nm
經由頂隙氣相層析(GC-HS)之殘留溶劑分析
利用分流注入及FID之Agilent 6890氣相層析(管柱:Restek Rxi Sil MS;長度:20m;內徑:0.18mm;df=1μm)。注入器溫度160℃,流速1.2ml/min(H2),分流比18,烘箱溫度40℃(4.5min)-14℃/min-70℃-90℃/min-220℃(1.69min)。檢測器:溫度300℃,400ml/min(合成空氣),40ml/min(H2),30ml/min(N2),頻率20Hz。
Perkin Elmer Turbomatrix 40頂隙取樣器:烘箱80℃,針150℃,轉移管線160℃,系統壓力140kPa,平衡時間32min,加壓4.0min,注入時間0.04min(取樣器)0.05min(GC)。
試樣濃度:20mg物質於2ml DMF中
根據歐洲藥典2.9.31(European Pharmacopeia 2.9.31)實施粒徑分析
設備係由Sympatec GmbH研發及製造。
組件係如下:
●具有轉檯及旋轉刷之RODOS乾式分散系統
●具有檢測器及數據採集單元之HELOS雷射光具座系統
●用於系統控制、數據轉變及報告生成之HELOS軟體
將呈結晶型A之N-[2-(3-羥基-3-甲基丁基)-6-(2-羥基丙烷-2-基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)-吡啶-2-甲醯胺(I)施加於轉檯上。將粒子刷入加壓空氣流中並分散。當通過雷射光束時,氣溶膠生成繞射圖案,其係根據弗勞恩霍夫爾模式(Fraunhofer model)檢測及分析(歐洲藥典8.0,2.9.31.Particle Size Analysis by Laser Light Diffraction,01/2010:20931,第333頁至第336頁)。在使用者選擇展現及印出表格及圖形之後將結果格式化。數據係以μm及體積%報告。
系統設置
分散介質:乾空氣
空氣壓力:4.0巴
焦距:100mm
空氣流速:2.6m3/h
光學密度:3-12%
檢測時間:min(不小於)1s
旋轉:18%
試樣量:約200mg
出於常規目的,報告三次量測之平均值。
所使用之設備:配備有恒溫控制之管柱烘箱、質譜儀(Agilent 6420 Triple Quad-MS)、UV-檢測器及數據評估系統之超高效液相層析(Agilent 1290)
管柱 Zorbax Eclipse Plus C8
長度:50mm
內徑:2.1mm
粒徑:1.8μm
溫度:40℃
移動相 溶析液A 0.1%甲酸水溶液(壓縮性45*10-6/巴)
溶析液B 乙腈含有0.1%甲酸(壓縮性120*10-6/巴)
流速 0.8mL/min
測試溶液 將試樣以10.0mg/mL之濃度溶解於甲醇中。(例如將準確稱重之約20mg試樣溶解於甲醇
2mL中。)
校準溶液 將(VI)之經描述標準品以0.2μg/mL、0.3μg/mL、0.4μg/mL、0.5μg/mL、0.6μg/mL及0.75μg/mL之濃度溶解於甲醇中。
管柱烘箱之溫度 40℃
自動取樣器之溫度 10℃
檢測(不用於量化) 量測波長:220nm
帶寬:6nm
注入體積 1.5μL
數據速率 2.5Hz
檢測器單元 10mm
平衡時間 5min(在起始條件下)
梯度
層析圖之運行時間 12min
離子源 電噴霧離子化(ESI)
時間濾波 峰寬0.07mm
碎裂電壓 85V
碰撞能量 5V
源參數
氣體溫度 350℃
乾燥氣體 13L/min
VCap 3000V
回收率 為測定回收率(W),用(VI)之校準溶液摻加試樣且然後使其經受量測
W=回收率[%]
G AP =經摻加試樣中(VI)之含量
G p =試樣中(VI)之含量
G A =(VI)之摻加量
(G P ) i =第i個試樣中(VI)之含量
(P P ) i =第i個試樣中(VI)之峰面積
(W P ) i =第i個試樣之重量
W P,soll =第i個試樣之目標重量
a=校準曲線之斜率
b=校準曲線之軸截距
陽極材料Cu
K-α1[Å]1,54060
生成器設置 40mA,40kV
主光束單色器 X射線聚焦鏡
試樣旋轉 是
掃描軸 Gonio
起始位置[°2θ] 2.0066
結束位置[°2θ] 37.9906
以下實例闡釋本發明。
在20-25℃下將30g 5-胺基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(XII)連同28.5g 6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(XI)一起懸浮於235ml(210g)THF中。添加40ml(30.4g)N,N-二異丙基乙胺。然後使黃色溶液混合物冷卻至0℃。經45min在0℃下向此混合物中添加187ml(199.7g)50wt%丙基膦酸酐(T3P)於乙酸乙酯中之溶液。用17ml(15g)THF沖洗滴液漏斗。在完成添加之後,將反應混合物在0℃下攪拌2h。溶液變為紅色。然後經45min將冷的反應混合物滴加至1.2L保持在1.5℃下之水中。用17ml(15g)THF沖洗滴液漏斗。測得混合物之pH為pH 1.6(pH 1-2)。然後在1.5℃下經由添加45ml(40g)28-30wt%氫氧化銨溶液將混合物之pH調節至7.5。在1.5℃下繼續攪拌1h。然後在1h內使所得懸浮液升溫至環境溫度(20-25℃)並繼續攪拌15min。過濾出沈澱物並用100ml水且隨後用2×76ml(60g)乙醇洗滌。在乾燥烘箱中在真空(160毫巴)及N2回流及45℃下將產物乾燥22h。
產量:52.8g(92.4%,純度:99.3面積%HPLC)
HPLC(方法B):Rt=5.6min。
MS(ESI pos):m/z=365(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ[ppm]:3.98(s,3 H),8.21(d,1H),8.25(s,1H),8.31(s,1H),8.39(t,1H),8.48(d,1H),9.16(s,1H),12.57(s,1H),13.45(br s,1H)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.97(s,3 H),8.13-8.27(m,2 H),8.30(s,1 H),8.33-8.45(m,1 H),8.45-8.51(m,1 H),9.15(s,
1 H),12.57(s,1 H),13.44(br s,1 H)。
此程序係以使用2.5kg(XII)之工業規模實施。以此規模實施兩個反應。將每一反應物分成4批用於處理及分離:
在14.2kg THF中混合2000g(10.46mol)5-胺基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(XII)、1899g(9.94mol)6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(XI)及2028g(15.69mol)N,N-二異丙基乙胺。在0-5℃下,在30min內逐滴添加13.3kg之T3P於乙酸乙酯(50wt%)中之溶液。在相同溫度下繼續攪拌2h。
處理:
使反應混合物升溫至環境溫度(20℃)。在將溫度保持在20-25℃下之同時添加3000g水。繼續攪拌10min。使用4N碳酸鈉水溶液將pH調節至約7.4(7-8)。繼續攪拌10min。若需要,使用4N碳酸鈉水溶液將pH再調節至7.4。
在減壓(約200毫巴,45-50℃內部溫度)下蒸發溶劑(THF/乙酸乙酯),直至達到攪拌之限值為止。添加4.7kg乙醇及14.0kg水之混合物並使用4N碳酸鈉水溶液將pH再調節至pH 7.4(7-8)。
在50℃下將混合物攪拌1h,隨後使其冷卻至20-25℃。在相同溫度下繼續攪拌10min。過濾沈澱之晶體,用乙醇及水(1.3kg乙醇與4kg水)之混合物洗滌並在真空下在乾燥烘箱中乾燥(45℃,N2回流,至少12h)。
根據上述程序,在技術實驗室中使用2kg起始材料(5-胺基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯)產生四批批料:產量:1號批料:3476g(95%)
2號批料:3449g(95%)
3號批料:3476g(95%)
4號批料:3494g(96%)
測得所有批料之純度皆>98面積%(HPLC)。
HPLC(方法A):Rt=6.5min。
MS(ESI pos):m/z=365(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ[ppm]:3.98(s,3 H),8.21(d,1H),8.25(s,1H),8.31(s,1H),8.39(t,1H),8.48(d,1H),9.16(s,1H),12.57(s,1H),13.45(br s,1H)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.97(s,3 H),8.13-8.27(m,2 H),8.30(s,1 H),8.33-8.45(m,1 H),8.45-8.51(m,1 H),9.15(s,1 H),12.57(s,1 H),13.44(br s,1 H)。
在以下部分中,闡述反應程序及處理之不同變化形式。該等程序係以各別技術工廠中之給定條件為導向。在不包括水及空氣下使用惰性氣體(N2或Ar)來實施以下實驗。
將50g(137.26mmol)5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(VIIa)溶解於800ml THF中。在正常壓力(1atm)及70℃下,蒸餾出約300ml THF。然後使溶液冷卻至0-3℃。
將溶液保持在此溫度下,且在0-3℃下在120min內將其逐滴添加至457.5ml(1372.55mmol)於THF中之3M氯化甲基鎂及29.1g氯化鋰(686.27mmol)之經冷卻混合物中。在完成添加之後,自混合物取出試樣且使其經受HPLC分析,該HPLC分析顯示完全轉化。經25min在0-3℃下將混合物小心倒入500ml半飽和氯化鈉水溶液中(注意:放熱!在第一個50ml期間,觀察到溫度急劇上升至29℃!)。當添加358ml 20wt%檸檬酸水溶液(pH自8.08降低至4.28)時,得到溶解之懸浮液。在20℃至25℃下繼續攪拌10min。添加500ml乙酸乙酯且繼續攪拌10min。分離各相。將沉浮物(mulm)添加至有機相中。將5g活性碳添加至有機相中。將混合物加熱至78℃(內部溫度),在該溫度下攪拌30min且隨後冷卻至50℃(內部溫度)。經矽藻土過濾溫熱溶液且用125ml乙酸乙酯洗滌兩次。在環境壓力(1atm)及110
℃下將混合物濃縮至約150ml。添加350ml甲苯且在環境壓力(1atm)及110℃下蒸餾出200ml。沈澱出產物。在60℃內部溫度下,經45min添加200ml正庚烷。使混合物冷卻至0-3℃並在此溫度下攪拌2h。過濾產物且用50ml甲苯/正庚烷(1:1)之混合物洗滌兩次。在乾燥烘箱中在40℃及20毫巴下將經沈澱產物乾燥>48h。
產量:39.42g(78.83%,純度97.84面積%HPLC)
HPLC(方法A):Rt=5.8min。
MS(ESIpos):m/z=365(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.63(s,6H),5.99(s,1H),7.50(s,1H),8.06(s,1H),8.17(d,1H),8.37(t,1H),8.46(d,1H),8.78(s,1H),12.33(s,1H),12.97(br s,1H)。
遵循1號變化形式之程序產生13批批料。下表總結各別產量。對於使用5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(VIIa)作為起始材料,反應係以1kg規模實施。在大多數情形下,在用活性碳處理之後合併兩批批料:
將30g(82,353mmol)5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(VIIa)溶解於480ml THF中。在正常壓力(1atm)及70℃下,蒸餾出約180ml THF。然後使混合物(略微懸浮)冷卻至0-3℃。
將溶液保持在此溫度下,且在0-3℃下在120min內將其逐滴添加至274.5ml(823.528mmol)於THF中之3M氯化甲基鎂及17.5g氯化鋰(411.764mmol)之冷卻混合物中。在完成添加之後15min,自混合物取出試樣且使其經受HPLC分析(方法A),顯示(VI)完全轉化。經15min在0-3℃下將混合物小心倒入300ml水中(注意:放熱!在第一個50ml期間,觀察到溫度急劇上升!)。添加310ml 20wt%檸檬酸水溶液(pH降低至4.05)。在20℃至25℃下繼續攪拌60min。添加300ml乙酸乙酯且繼續攪拌30min。分離各相。將沉浮物添加至有機相中。用450ml水將有機相洗滌兩次。在65℃(內部溫度)及環境壓力(1atm)下將有機相濃縮至350ml。添加250ml乙酸乙酯。將6g活性碳添加至有機相中。將混合物加熱至65℃(內部溫度),在該溫度下攪拌120min且隨後冷卻至50℃(內部溫度)。經矽藻土過濾溫熱溶液且用125ml乙酸乙酯洗滌兩次。在環境壓力(1atm)及110℃下將混合物濃縮至約150ml。添加300ml甲苯且在環境壓力(1atm)及110℃下蒸餾
出200ml。沈澱出產物。在60℃內部溫度下,經45min添加200ml正庚烷。使混合物冷卻至0-3℃並在此溫度下攪拌2h。過濾產物且用50ml甲苯/正庚烷(1:1)之混合物洗滌兩次。在乾燥烘箱中在40℃及20毫巴下將經沈澱產物乾燥>48h。
產量:24.0g(80%,純度:95.8面積%HPLC)
HPLC(方法A):Rt=5.8min。
MS(ESI pos):m/z=365(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.63(s,6H),5.99(s,1H),7.50(s,1H),8.06(s,1H),8.17(d,1H),8.37(t,1H),8.46(d,1H),8.78(s,1H),12.33(s,1H),22.97(br s,1H)。
將30g(82.353mmol)5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(VIIa)溶解於600ml THF中。在正常壓力(1atm)及70℃下,蒸餾出約150ml THF。然後使混合物(略微懸浮)冷卻至0-3℃。
將溶液保持在此溫度下且將其在120min內在0-3℃下逐滴添加至274.5ml(823.528mmol)於THF中之3M氯化甲基鎂及17.5g(411.76mmol)氯化鋰之冷卻混合物中。用10ml THF將滴液漏斗沖洗兩次。在完成添加之後15min,自混合物取出試樣且使其經受HPLC分析,該HPLC分析顯示(VIIa)完全轉化。經10min在0-3℃下將混合物小心倒入300ml水中(注意:放熱!在第一個50ml期間,觀察到溫度急劇上升至25℃!)。添加250ml 20wt%檸檬酸水溶液(pH自8降低至4)。在20-25℃下繼續攪拌30min。添加300ml乙酸乙酯並繼續攪拌10min。分離各相。將沉浮物添加至有機相中。用200ml 1wt%氯化鈉水溶液將有機相洗滌兩次。分離各相。在65
℃(內部溫度)及環境壓力(1atm)下將有機相濃縮至250ml。將150ml乙酸乙酯及6g活性碳添加至有機相中。將混合物加熱至65℃(內部溫度),在該溫度下攪拌120min且隨後冷卻至50℃(內部溫度)。經矽藻土過濾溫熱溶液且用50ml乙酸乙酯洗滌兩次。在環境壓力(1atm)及110℃下將混合物濃縮至約100ml。添加300ml異丙醇。在環境壓力(1atm)及110℃下蒸餾出300ml。再添加300ml異丙醇並在110℃下蒸餾出(約355ml)。使所得懸浮液冷卻至20-25℃。經45min添加45ml水。將混合物攪拌1h。過濾經沈澱產物並用50ml水/異丙醇(1:1)混合物洗滌。在乾燥烘箱中在50℃及20毫巴下將經沈澱產物乾燥>48h。
產量:24.9g(83%,純度:97.84面積%HPLC)
HPLC(方法A):Rt=5.8min。
MS(ESI pos):m/z=365(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.63(s,6H),5.99(s,1H),7.50(s,1H),8.06(s,1H),8.17(d,1H),8.37(t,1H),8.46(d,1H),8.78(s,1H),12.33(s,1H),12.97(br s,1H)。
此變化形式用於以kg規模(>10kg)產生工業批料。
將60g(164.706mmol)5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(VIIa)溶解於1500ml THF中。在正常壓力(1atm)及70℃下,蒸餾出約600ml THF。然後使混合物(黃色溶液)冷卻至0-3℃。
將溶液保持在此溫度下且在120min內在0-3℃下逐滴添加至550ml(1647.06mmol)於THF中之3M氯化甲基鎂及35g(823.53mmol)氯化鋰之冷卻混合物中。在完成添加之後15min,自混合物取出試樣且使其經受
HPLC分析,該HPLC分析顯示(VIIa)完全轉化。經15min在0-3℃下將混合物小心倒入600ml水中(注意:放熱!在第一個50ml期間,觀察到溫度急劇上升!)。添加600ml 20wt%檸檬酸水溶液(pH降低至4)。在20-25℃下繼續攪拌30min。分離各相。用400ml 1wt%氯化鈉水溶液將有機相洗滌兩次。將沉浮物添加至有機相中。分離各相。在65℃(內部溫度)及環境壓力(1atm)下將有機相濃縮至700ml。將500ml乙酸乙酯及12g活性碳添加至有機相中。將混合物加熱至65℃(內部溫度),在該溫度下攪拌120min且隨後冷卻至50℃(內部溫度)。經矽藻土過濾溫熱溶液且用200ml乙酸乙酯洗滌兩次。在減壓(200毫巴)下繼續濃縮。將溶劑更換為甲苯(剩餘體積約850mL)。使所得懸浮液冷卻至0-3℃。過濾沈澱產物並用50ml甲苯洗滌。在乾燥烘箱中在50℃及20毫巴下將經沈澱產物乾燥>48h。
產量:51.2g(85.3%,純度:96.51面積%HPLC)
HPLC(方法A):Rt=5.8min。
MS(ESI pos):m/z=365(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.63(s,6H),5.99(s,1H),7.50(s,1H),8.06(s,1H),8.17(d,1H),8.37(t,1H),8.46(d,1H),8.78(s,1H),12.33(s,1H),12.97(br s,1H)。
端視粗產物之純度而定,可實施經由在異丙醇及水(較佳1:1)之混合物中攪拌之另一純化步驟。端視粗產物之純度而定,對於粗起始材料在2體積至10體積之範圍內實施攪拌。以下實例闡述在3體積異丙醇/水中攪拌:在20℃下在22.5ml水及異丙醇之1:1(vol)混合物中將具有95面積%
(HPLC)純度之7.5g N-[6-(2-羥基丙烷-2-基)-1H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(IIa)攪拌2h。然後過濾懸浮液且用4ml相同溶劑混合物洗滌產物。在乾燥烘箱中在50℃及真空(<100毫巴)下乾燥產物。
產量:6.8g(90.7%,純度>98面積%HPLC)
HPLC(方法A):Rt=5.8min。
MS(ESIpos):m/z=365(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.63(s,6H),5.99(s,1H),7.50(s,1H),8.06(s,1H),8.17(d,1H),8.37(t,1H),8.46(d,1H),8.78(s,1H),12.33(s,1H),12.97(br s,1H)。
此變化形式用於以kg規模產生工業批料。
連同6.0g 4-二甲基胺基吡啶(DMAP)一起向100g 3-甲基丁烷-1,3-二醇(IX)於200ml(264g)二氯甲烷中之溶液中添加147ml(107g)三乙胺。然後使反應混合物冷卻至0℃(0±5℃)。
平行地,將192g 4-甲苯磺醯氯(X)溶解於400ml(528g)二氯甲烷中。然後經1.5h在0-5℃下將所得略微渾濁溶液滴加至反應混合物中。當反應之溫度達到5℃時,中止添加,且當內部溫度降低至0℃時加以繼續。在完成添加之後,經1h使反應混合物升溫至環境溫度(20-25℃)。然後在環境溫度下將反應混合物連續攪拌12-18h(較佳15h)。
隨後,將500ml水添加至反應混合物中。在20-25℃下將混合物再攪拌2h。分離各相。在水相中收集沉浮物。將500ml水添加至有機相中且使
用5ml 2NHCl水溶液將pH調節至1.9。在分離各相之後,將500ml ½-飽和NaCl水溶液添加至有機相中。使用飽和NaHCO3水溶液將pH調節至7。分離各相並在40℃下在真空中(下降至14毫巴)經由旋轉蒸發濃縮有機相。獲得黏性黃色油狀產物。
產量:222.3g(89.6%,純度:91.9面積%HPLC)
HPLC(方法A):Rt=5.3min。
MS(ESI pos):m/z=241[M-OH]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.12(s,6H),1.78(t,2H),2.50(s,3H),4.20(t,2H),4.47(br s,1H),7.56(d,2H),7.87(d,2H)。
此程序係以工業規模使用1.5kg(IX)實施。產生九批批料。概述在下表中給出。
在607ml(528g)甲苯中在環境溫度(20-25℃)下乳化400g 3-甲基丁烷-1,3-二醇。使乳液冷卻至0℃。經15min添加589ml(427.5g)三乙胺(略微放熱)。添加23.5g 4二甲基胺基吡啶(DMAP)。在10min內,反應混合物變成溶液。
平行地,將768.8g 4-甲苯磺醯氯溶解於1214ml(1056g)甲苯中(吸熱!)。過濾所得略微渾濁溶液並在0℃下將濾液在2h內滴加至反應混合物中。在完成添加之後,在0℃下繼續攪拌12-18h(較佳15h)。形成白色沈澱物(三乙基氯化銨)。過濾出沈澱物,並類似於5號實例2號變化形式在轉變中之N-[6-(2-羥基丙烷-2-基)-1H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(IIa)之烷基化中使用所得澄清溶液(2603g)作為30-35wt%4-甲苯磺酸3-羥基-3-甲基丁酯(VI)溶液。
HPLC(方法B):Rt=4.68min。
此變化形式用於以kg規模產生工業批料。
在環境溫度(20-25℃)下在4.0kg甲苯中乳化1.57kg 3-甲基丁烷-1,3-二醇(IX)。在環境壓力(T110℃)下蒸餾出2kg溶劑。使乳液冷卻至0℃(內部溫度)。連同0.1kg甲苯一起添加1.63kg三甲胺及89g 4-二甲基胺基吡啶(DMAP)並攪拌15min(略微放熱)。
平行地,將2.65kg 4-甲苯磺醯氯溶解於3.7kg甲苯中(吸熱!,因此使其升溫至環境溫度)。過濾所得略微渾濁溶液並用0.11kg甲苯洗滌過濾器。在0℃下將所得濾液在5h內滴加至反應混合物中。在完成添加之後,在0℃下繼續攪拌12-18h(較佳15h)。形成白色沈澱物(三乙基氯化銨)。過濾出沈澱物並用3×1.88kg甲苯洗滌沈澱物。測得所得澄清溶液(14.4kg)具有25.4wt%4-甲苯磺酸3-羥基-3-甲基丁酯(VI)之含量且其未經進一步處理即用於N-[6-(2-羥基丙烷-2-基)-1H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(IIa)之烷基化反應中。此溶液用於5號實例3號變化形式所繪示之轉變中。
HPLC(方法C):Rt=2.68min。
此變化形式用於以kg規模產生工業批料。
在環境溫度(20-25℃)下混合1200g 5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-1H-吲唑6-甲酸甲酯(VIIa)、12.0L N,N-二異丙基乙胺及7.5L甲苯。將所得黃色懸浮液加熱至111℃(120℃夾套溫度)之內部溫度。經10h經由注射幫浦將4255g 4-甲苯磺酸3-羥基-3-甲基丁酯(VI)於4.25L甲苯中之溶液緩慢投配至反應混合物中。在完成添加之後,用0.25L甲苯沖洗滴液漏斗。然後使反應混合物冷卻至104℃之內部溫度且在該溫度下攪拌12-18h(較佳15h)。然後使反應混合物冷卻至45℃(夾套溫度)。將反應混合物之體積在45℃下至53℃(夾套溫度)及真空(113-70毫巴)下降低至黏性、可充分攪拌殘餘物(去除約19.6L餾出物)。在28-33℃之內部溫度下(注
意:藉由快速添加乙酸乙酯防止結晶),添加12L乙酸乙酯,隨後添加12L水。在22℃之內部溫度下將混合物攪拌5min。分離各相。將沉浮物添加至水相中。用3.85L乙酸乙酯萃取水相。合併有機相並添加12L水。使用濃乙酸將混合物之pH自10調節至6.9(6-7)。在40℃及真空(下降至45毫巴)下將有機相蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於1L二氯甲烷中並蒸發至乾燥。將此重複兩次以上。將所得殘餘物(1.772kg)溶解於26.58L二氯甲烷(15L/kg)中。將所得溶液調節至20L/kg(3.6wt%)之濃度且隨後使其經受管柱層析(chromasil 13μm;梯度:乙酸乙酯/正己烷10:90至100:0)。所得純產物係以10wt%至15wt%之THF溶液提供用於以下步驟。
運行四個反應,各自以1.2kg規模進行。該四個反應包含在一批批料中用於管柱層析。以相同規模運行另外三個反應且其亦包含在一批批料中用於管柱層析。下表顯示關於產量及純度之結果:
HPLC(方法B):Rt=5.9min。
MS(ESI pos):m/z=451(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.16(s,6H),2.00-2.13
(m,2H),3.96(s,3H),4.45-4.64(m,3H),8.20(d,1H),8.34-8.42(m,1H),8.42-8.49(m,2H),8.55(s,1H),9.05(s,1H),12.52(s,1H)。
另一選擇為,可實施結晶以便獲得純淨固體狀經純化產物:在43℃夾套溫度下在真空(300-320毫巴)下濃縮300g15wt%5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-6-甲酸2-(3-羥基-3-甲基丁基)酯(V)於THF中之溶液。繼續蒸餾直至達到攪拌能力之限值(199.6g殘餘物)為止。在環境壓力及43℃之夾套溫度下,經15min將255g正庚烷添加至殘餘物中。繼續攪拌1h,之後在1h內使混合物冷卻至20℃。在該溫度下將混合物攪拌12-18h(較佳15h)。過濾產物,用25g正庚烷洗滌兩次並在乾燥烘箱中在40℃及真空(<200毫巴)下乾燥。
在不包括水及空氣下使用惰性氣體(N2或Ar,較佳Ar)來實施以下實驗。
將4.0kg無水THF置於反應器皿中及惰性氣氛下並使其冷卻至-15℃(內部溫度)。添加4.61kg於THF中之3M氯化甲基鎂溶液。用0.433kg THF沖洗滴液漏斗。
平行地,在40℃下在真空下濃縮9.901kg 10.1wt%之2-(3-羥基-3-甲基丁基)-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-6-甲酸甲酯(V)溶液。蒸餾出約5kg且剩餘2.087kg殘餘物。向殘餘物中添加4.279kg THF,得到15wt%(V)於THF中之溶液。
經至少1h 45min在-15℃下將15wt%2-(3-羥基-3-甲基丁基)-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2H-吲唑-6-甲酸甲酯(V)於THF中之溶液緩慢投配至格氏溶液中。用0.3kg THF沖洗容器及幫浦。在相同溫度下繼續攪拌30-40min。同時,將15wt%檸檬酸水溶液(2.8kg檸檬酸一水合物+14.267kg水)置於反應器皿中並使其冷卻至0℃(內部溫度)。將冷的反應混合物(0-10℃)在30min內投配至檸檬酸水溶液中。用1kg THF對其進行沖洗。然後經40min之時段使淬滅之反應混合物升溫至環境溫度(20-25℃)。分離各相。用10L乙酸乙酯萃取水相。合併有機相並用6.66L水洗滌(將相攪拌15min)。濃縮合併之有機相直至達到攪拌能力之限值(45℃夾套溫度,真空150毫巴至70毫巴;約3-4L殘留體積)為止。將6kg乙醇添加至殘餘物中。在真空下濃縮溶液(45℃至最大60℃夾套溫度;8.5L餾出物)且再添加6kg乙醇。在真空下再濃縮溶液(餾出物:7.95L)。然後,將6kg乙醇添加至殘餘物中。
粗結晶:將所得溶液加熱至31-32℃之內部溫度。在1h內添加18L水,得到黃色懸浮液。使混合物在1h內冷卻至20℃並攪拌20min。過濾沈澱物並用0.416kg乙醇+1.25kg水之混合物將其洗滌兩次。再過濾母液且用1.7kg乙醇/水(1:3)之混合物洗滌沈澱物。將粗產物在乾燥烘箱中在40℃及真空(<200毫巴)下乾燥12-18h(較佳15h)。
再結晶(將3批反應物(粗產物批料)合併在一批批料中用於純化):將合併之粗產物(2.855kg)懸浮於18.27kg甲苯/丙酮之9:1混合物中。然後將混合物加熱至80℃內部溫度,且以1.1L之份添加6.67kg甲苯/丙酮之9:1混合物。在產物溶解之後,使混合物冷卻至55℃。然後緩慢冷卻
至52℃並在該溫度下攪拌1h。在53℃下產物開始結晶。(用晶體加晶種係可選的)。在52℃(內部溫度)下繼續攪拌1h。然後在2h內使懸浮液冷卻至20℃。在20℃下將懸浮液攪拌12-18h(較佳15h)。過濾產物並相繼用1.11kg甲苯/丙酮9:1及1.11kg甲苯洗滌。將產物在乾燥烘箱中在40℃及真空(<200毫巴)下乾燥12-18h(較佳15h)。
為獲得界定之晶體習性,使純產物經受用乙醇及水之結晶(如上所述,類似於自乙醇/水之第一結晶)。因此,以高純度獲得產物之針狀物:將8.37kg乙醇添加至2.32kg經純化產物中。使混合物升溫至32℃。在該溫度下,經1h之時段添加25.1kg水。使所得懸浮液在1h內冷卻至20℃並攪拌20min。過濾產物並用7.43kg乙醇/水(1:3)之混合物洗滌。用7.43kg乙醇/水(1:3)之混合物將沈澱物洗滌兩次以上。在乾燥烘箱中在50℃及真空(<200毫巴)下將產物乾燥12-18h(較佳15h)。
HPLC(方法C):Rt=3.50min。
MS(ESI pos):m/z=451(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.15(s,6H),1.62(s,6H),1.99-2.08(m,2H),4.45-4.50(m,2H),4.51(s,1H),5.94(s,1H),7.57(s,
1H),8.16(d,1H),8.35(s,1H),8.36-8.39(m,1H),8.43-8.47(m,1H),8.71(s,1H),12.35(s,1H)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.15(s,6H),1.63(s,6H),2.00-2.09(m,2H),4.43-4.55(m,3H),5.94(s,1H),7.57(s,1H),8.16(d,1H),8.34-8.39(m,2H),8.45(d,1H),8.72(s,1H),12.36(s,1H)。
類似於3號實例2號變化形式中給定之程序新製約30-35wt%4-甲苯磺酸3-羥基-3-甲基丁酯(VI)於甲苯中之溶液。
將100g N-[6-(2-羥基丙烷-2-基)-1H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(IIa)懸浮於560.5g甲苯中。將混合物在30min內加熱至104℃(110℃)。在5h內,將212.8g N,N-二異丙基乙胺及1013g 35wt%(VI)於甲苯中之溶液在5h內同時投配至反應混合物中。因此,重要的是在反應期間總存在過量鹼。在完成添加之後,在104℃(110℃)下將反應混合物攪拌過夜(18h)。然後使反應混合物(已形成兩個相)冷卻至45℃並在真空(下降至約50毫巴)下濃縮至約750m1之黏性、可攪拌殘留體積(蒸餾出1189.9g)。然後使殘餘物冷卻至20℃,且添加920g乙酸乙酯,隨後添加110g濃乙酸及840g水之混合物。將混合物在20℃下攪拌5min。分離各相。首先用840g乙酸乙酯且然後用420g乙酸乙酯再萃取水相。合併有機相並添加840g水。分離各相。再合併該等相並將混合物加熱至50℃(內部溫度)並在該溫度下攪拌1小時。分離各相並在真空下在50-60℃之溫度下將有機相濃縮至約213.4g之殘留體積。將840g異丙醇添加至殘餘物中。將溶劑蒸發成最後約380.9g之殘餘物以便去除所有剩餘乙酸乙酯。若需要可重複此程序。向異丙醇殘餘物(380.9g)中添加187.6g異丙醇及419g異丙醇。此
產生27.3wt%粗製物(I)於異丙醇中之溶液(純度:78.4面積%HPLC)。
HPLC(方法C):Rt=3.58min。
在以下沈澱程序中使用316.9g此溶液:將溶液保持在25℃下。在30min內,添加984.4g水。添加晶種晶體(1%;0.33g)。繼續攪拌30min。在2h內,添加564g水。將所得懸浮液攪拌1h並過濾。用15.4g異丙醇及46.8g水之混合物隨後62.1g水洗滌沈澱物。在乾燥烘箱中在50℃及真空下將產物乾燥18h。
使用此程序,以81%產率以89.2面積%(84.4wt%)之純度獲得粗產物。
HPLC(方法C):Rt=3.55min。
可類似於闡述於1號變化形式之程序中之結晶在活性碳存在下經由自甲苯/丙酮9:1重複結晶來純化利用上述處理獲得之物質。可經由用乙醇及水再結晶來獲得限定的晶體形式(亦參見1號程序變化形式)。此處給出實例:將23.0g粗製物(I)(89面積%HPLC;86wt%;方法D)懸浮於70g甲苯/丙酮混合物(9:1)中。將混合物加熱至80-82℃內部溫度(觀察到略微回流)。添加87g甲苯/丙酮混合物(9:1)。得到澄清溶液。添加4.6g活性碳。在該溫度下繼續攪拌30min。經2.5g硬輝瀝青900過濾熱溶液。用9.5g甲苯/丙酮混合物(9:1)沖洗過濾器。在60℃下開始在濾液中結晶。將混合物在60-62℃內部溫度下攪拌1h。然後使懸浮液在2.5h內冷卻至22℃並將其攪拌約16h(過夜)。過濾經純化產物並用20g甲苯/丙酮混合物(9:1)洗滌並在乾燥烘箱中在真空及50℃下乾燥24h。
產量:14.9g(64.8%;純度:96.2面積%HPLC;94.1wt%)
HPLC(方法C):Rt=3.47min。
獲得14.9g純化產物,使其中的13.6g再經受再結晶:將13.6g純化(I)懸浮於85.7g甲苯/丙酮混合物(9:1)中。將混合物加熱至80℃至82℃內部溫度。添加32.7g甲苯/丙酮混合物(9:1)。得到澄清溶液。添加2.8g活性碳。在該溫度下繼續攪拌30min。經2.5g硬輝瀝青900過濾熱溶液。用10g甲苯/丙酮混合物(9:1)沖洗過濾器。在70℃下開始在濾液中結晶。將混合物在70℃內部溫度下攪拌1h。然後使懸浮液在4h內冷卻至22℃並攪拌約18h。過濾經純化產物並用10g甲苯/丙酮混合物(9:1)洗滌並在乾燥烘箱中在真空及50℃下乾燥24h。
產量:11.5g(84.6%;純度:97.7面積%HPLC;91.5wt%)
HPLC(方法C):Rt=3.48min。
獲得11.5g經純化產物,使其中的9g用乙醇/水進行結晶以獲得適當晶體形式並去除甲苯之夾帶物(inclusion)(7.3wt%):向9.0g經純化(I)中添加32.4g乙醇並使混合物升溫至32℃(內部溫度)。在1h內將92.7g水添加至溶液中。將所得懸浮液在該溫度下攪拌30min。在1h內使懸浮液使冷卻至22℃。過濾結晶產物並用6.6g水及3.3g乙醇之混合物洗滌,並在乾燥烘箱中在真空及50℃下乾燥24h。
產量:8.0g(88.9%;純度:99.3面積%HPLC;101wt%)
HPLC(方法C):Rt=3.52min。
MS(ESI pos):m/z=451(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.15(s,6H),1.62(s,6H),1.99-2.08(m,2H),4.45-4.50(m,2H),4.51(s,1H),5.94(s,1H),7.57(s,1H),8.16(d,1H),8.35(s,1H),8.36-8.39(m,1H),8.43-8.47(m,1H),8.71(s,1H),12.35(s,1H)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.15(s,6H),1.63(s,6H),2.00-2.09(m,2H),4.43-4.55(m,3H),5.94(s,1H),7.57(s,1H),8.16(d,1H),8.34-8.39(m,2H),8.45(d,1H),8.72(s,1H),12.36(s,1H)。
類似於3號實例3號變化形式中給定之程序新製25.4wt%4-甲苯磺酸3-羥基-3-甲基丁酯(VI)於甲苯(11.27kg)中之溶液。
將1.01kg N-[6-(2-羥基丙烷-2-基)-1H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(IIa)懸浮於5.66kg甲苯及1.72kg N,N-二異丙基乙胺中。將混合物加熱至回流(110℃)。在10h內將25.4wt%4-甲苯磺酸3-羥基-3-甲基丁酯(VI)於甲苯中之溶液投配至反應混合物中。在完成添加之後,用0.35kg甲苯沖洗幫浦及連接件並將反應混合物在回流下攪拌14-24h(較佳18h)。然後使反應混合物冷卻至60℃(內部溫度),添加1.3kg甲苯并在真空(最後壓力:90毫巴)下將混合物濃縮至約8.31之黏性、可攪拌殘留體積(蒸餾出13.81)。然後使殘餘物冷卻至50℃且添加9.3kg乙酸乙酯,隨後添加1.1kg濃乙酸及8.5kg水之混合物。將混合物在50℃下攪拌1h。分離各相。用8.5kg乙酸丁酯萃取水相。合併有機相並添加8.49kg半飽和水性NaCO3溶液。在50℃下將混合物攪拌至少15min。分離各相並用6.1kg水萃取有機相。然後在真空下在50-60℃之夾套溫度下將有機相濃縮至約6.31之殘留體積(蒸餾出18.71)。添加6.1kg乙酸丁酯並在真空下在50-60℃下再濃縮混合物(殘留體積:5.91;蒸餾出5.91)。然後使混合物升溫至93℃(內部溫度)並在此溫度下攪拌1h。在30min內,使所得溶液冷卻至83℃並用2g目標產物加晶種(加晶種係可選的)。將所得懸浮液攪拌10min。然後在2h內使混合物冷卻至60℃並在此溫度下攪拌30min。然後在至少30min內使懸浮液升
溫至78℃並在此溫度下攪拌至少30min。然後在至少6h內使混合物冷卻至22℃。將懸浮液在該溫度下攪拌至少10min且隨後過濾。用1.1kg乙酸丁酯洗滌沈澱物,在乾燥烘箱中在真空及60℃下乾燥21h。
產量:2.11kg(61.6%;純度:98.6面積%HPLC)
HPLC(方法C):Rt=3.50min。
MS(ESI pos):m/z=451(M+H)+
為獲得具有cGMP品質之呈所界定結晶型之產物,實施以下再結晶程序:在55℃下將7.5kg N-[2-(3-羥基-3-甲基丁基)-6-(2-羥基丙烷-2-基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(I)溶解於39.9kg乙醇中。使所得溶液經受澄清過濾且用5kg乙醇洗滌過濾器。將溶液加熱至65℃並在此溫度下攪拌。將131.6kg水緩慢投配至混合物中。直接添加總量(131.6kg)水之15%(19.7kg),在2h內另外添加21%(28.0kg)且隨後在1h內另外添加13%(16.7kg),在0.5h內另外添加21%(28.0kg)且在0.5h內添加剩餘30%(39.2kg)。在完成添加之後,將所得懸浮液在65℃下攪拌1h且隨後在5h內使其冷卻至20℃。將懸浮液攪在此溫度下拌5h,過濾並用3.5kg乙醇及8.7kg水之混合物將沈澱物洗滌兩次。在乾燥烘箱中在真空(70℃,40毫巴)下乾燥產物。
產量:7.2kg(96.0%;純度:98.7面積%HPLC)
含量(分析以使用):96.5wt%
乙醇<0.13wt%
4-甲苯磺酸3-羥基-3-甲基丁基酯(VI)<20ppm
HPLC(方法C):Rt=3.50min。
MS(ESI pos):m/z=451(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.15(s,6H),1.62(s,6H),1.99-2.08(m,2H),4.45-4.50(m,2H),4.51(s,1H),5.94(s,1H),7.57(s,1H),8.16(d,1H),8.35(s,1H),8.36-8.39(m,1H),8.43-8.47(m,1H),8.71(s,1H),12.35(s,1H)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.15(s,6H),1.63(s,6H),2.00-2.09(m,2H),4.43-4.55(m,3H),5.94(s,1H),7.57(s,1H),8.16(d,1H),8.34-8.39(m,2H),8.45(d,1H),8.72(s,1H),12.36(s,1H)。
X射線繞射圖係在圖1中給出。
Claims (15)
- 如請求項1之方法,其中該芳香族烴溶劑係甲苯、二甲苯或均三甲苯。
- 如請求項1之方法,其中該有機鹼係N,N-二異丙基乙胺。
- 如請求項4之方法,其中該還原性甲基化劑為甲基鎂鹵化物,其可與式(VIIa)化合物在氯化鋰存在下反應。
- 如請求項6之方法,其中該有機鹼為N,N-二異丙基乙胺。
- 如請求項6之方法,其中該偶合劑為2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷(trioxatriphosphinane)2,4,6-三氧化物(T3P)。
- 如請求項1之方法,其中該式(I)化合物係藉由自丙酮及甲苯之混合物結晶而純化。
- 如請求項11之方法,其中該式(I)化合物係藉由以下純化:在活性碳存在下自丙酮及甲苯之混合物結晶;且進一步自乙醇結晶。
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