JPWO2012060388A1 - アミノ安息香酸誘導体の有機アミン塩及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
該有機アミン塩または四級アンモニウム塩は、体内動態特性や安定性に優れ、医薬として有用な性質を有する。
Description
すなわち本発明は以下を特徴とするものである。
(1)
3−{[((2E)−2−{1−[5−(4−t−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシ−3−チエニル]エチリデン}ヒドラジノ)カルボノチオイル]アミノ}安息香酸の有機アミン塩または四級アンモニウム塩。
(2)
有機アミンまたは四級アンモニウム塩が、水酸基を有する有機アミンまたは四級アンモニウム塩である、(1)に記載の有機アミン塩または四級アンモニウム塩。
(3)
水酸基を有する有機アミンまたは四級アンモニウム塩が、エタノールアミン、トロメタミン又はコリンである、(2)に記載の有機アミン塩または四級アンモニウム塩。
(4)
3−{[((2E)−2−{1−[5−(4−t−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシ−3−チエニル]エチリデン}ヒドラジノ)カルボノチオイル]アミノ}安息香酸のエタノールアミン塩。
(5)
3−{[((2E)−2−{1−[5−(4−t−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシ−3−チエニル]エチリデン}ヒドラジノ)カルボノチオイル]アミノ}安息香酸のトロメタミン塩。
(6)
3−{[((2E)−2−{1−[5−(4−t−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシ−3−チエニル]エチリデン}ヒドラジノ)カルボノチオイル]アミノ}安息香酸のコリン塩。
(7)
(1)乃至(6)の何れかに記載の有機アミン塩または四級アンモニウム塩を有効成分とする医薬。
(8)
医薬がトロンボポエチン受容体活性化剤である、(7)に記載の医薬。
(9)
医薬が血小板増多剤である、(7)に記載の医薬。
(10)
3−{[((2E)−2−{1−[5−(4−t−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシ−3−チエニル]エチリデン}ヒドラジノ)カルボノチオイル]アミノ}安息香酸と、有機アミンまたは四級アンモニウム塩とを、溶媒中で反応させることを特徴とする3−{[((2E)−2−{1−[5−(4−t−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシ−3−チエニル]エチリデン}ヒドラジノ)カルボノチオイル]アミノ}安息香酸の有機アミン塩または四級アンモニウム塩の製造方法。
(11)
0〜70℃で反応させ、生成した有機アミン塩または四級アンモニウム塩を結晶化させる、(10)に記載の製造方法。
(12)
有機アミンまたは四級アンモニウム塩が、エタノールアミン、トロメタミン又はコリンである、(10)又は(11)に記載の製造方法。
(13)
有機アミンがエタノールアミンであり、溶媒がアセトニトリルである、(10)又は(11)に記載の製造方法。
(14)
有機アミンがトロメタミンであり、溶媒がテトラヒドロフランであり、有機アミン塩生成後溶媒にアセトニトリルを添加して結晶化させる、(10)又は(11)に記載の製造方法。
(15)
有機アミンがトロメタミンであり、溶媒がアセトンと水との混合溶媒であり、有機アミン塩生成後溶媒を1−プロパノールに置換して結晶化させる、(10)又は(11)に記載の製造方法。
(16)
有機アミンまたは四級アンモニウム塩がコリンであり、溶媒がアセトニトリルである、(10)又は(11)に記載の製造方法。
まず本発明における化合物Aについて説明する。
化合物Aとは、3−{[((2E)−2−{1−[5−(4−t−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシ−3−チエニル]エチリデン}ヒドラジノ)カルボノチオイル]アミノ}安息香酸を意味する。化合物Aの構造式は以下の式(II)で示される。
また、化合物Aは、3−{[((2E)−2−{1−[5−(4−t−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシ−3−チエニル]エチリデン}ヒドラジノ)カルボノチオイル]アミノ}安息香酸(E体)、及びその幾何異性体である3−{[((2Z)−2−{1−[5−(4−t−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシ−3−チエニル]エチリデン}ヒドラジノ)カルボノチオイル]アミノ}安息香酸(Z体)を含むが、本発明においては、E体が好ましい。
本発明における有機アミンとは、アンモニアの水素原子を炭化水素基で1つ以上置換した化合物を言う。
本発明の有機アミンは、置換基を有していても良い炭化水素基1つで置換された1級アミン、同じく2つで置換された2級アミン、及び3つで置換された3級アミンを含む。
なお、四級アンモニウム塩は、化合物Aと塩を形成する前は、別のカウンターアニオンと塩を形成しており、化合物Aと塩を形成する際には、所謂カウンターアニオン交換により塩を形成する。
本発明における有機アミン塩及び四級アンモニウム塩は、イオンを表示する化学式で記載すると以下の式(I)で示される。
B+とは、n個のアミノ基に水素イオンをそれぞれ1個加えた有機アンモニウムカチオンを意味するか、若しくはn価の四級アンモニウム塩のカチオン部を意味し、同一若しくは異なっていてもよい有機アンモニウムカチオン又は四級アンモニウム塩のカチオン部の組み合わせにより、n価のカチオンになっていてもよく、好ましい具体例としては、水酸基を有する有機アンモニウムカチオン及び水酸基を有する四級アンモニウム塩のカチオン部などが挙げられる。特に好ましい具体例としては、nが1である下記式(VI)で表される有機アンモニウムカチオンなどが挙げられる。
なお水溶性溶媒とは、水と任意の割合で溶解する溶媒をいう。
結晶化の際には、貧溶媒を用いても良い。かかる貧溶媒としては酢酸エチル、アセトニトリル、1−プロパノール又は2−プロパノールが望ましく、さらに望ましくはアセトニトリル、1−プロパノール又は2−プロパノールである。貧溶媒を加える際は、少量ずつ徐々に加えることが望ましい。化合物Aと有機アミンまたは四級アンモニウム塩に対して良溶媒であり、生成物である有機アミン塩または四級アンモニウム塩に対して貧溶媒である溶媒を使用して反応を行うことにより、生成物の形成とその結晶化を同時に行って生成物の結晶を得ることもできる。
結晶化の際には、必要に応じて種晶を加えても良い。かかる種晶は、目的とする化合物を含む溶液の入った容器の内壁をスパーテルでこするなど、当業者に良く知られた方法で取得可能である。
本製造法においては、原料の化合物Aとして、化合物Aの溶媒和物を用いても良い。かかる溶媒和物の具体例としてはメタノール和物、2−プロパノール和物、2−ブタノール和物などが挙げられる。
本発明の医薬は他の治療剤と併用しても良く、また混合剤として投与しても良い。
本発明の医薬は、化合物Aの有機アミン塩または四級アンモニウム塩のみで構成されても良い。しかし、本発明の医薬は、医薬として適切な性質を付与するため、化合物Aの有機アミン塩または四級アンモニウム塩を有効成分とし、さらにその他の成分を加えた組成物とすることが好ましい。
それらの組成物は、治療用に許容しうるビヒクルを加え、常法により製造することができる。すなわち、経口剤には通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、可塑剤、コーティング剤などのビヒクルを使用することができる。経口用液剤は、水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシルなどの形態であってもよく、あるいは使用前に水又はほかの適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤あるいは乳化剤のような通常の添加剤を含むことができる。直腸内投与する場合は坐剤として投与することができる。坐剤はカカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウム又はそれらの混合物など、適当な物質を基剤として、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤などを加えることができる。注射剤は、水性あるいは用時溶解型剤形を構成しうる注射用蒸留水、生理食塩水、5%ブドウ糖溶液、プロピレングリコールなどの溶解剤ないし溶解補助剤、pH調節剤、等張化剤、安定化剤などの製剤成分が使用される。
医薬がトロンボポエチン受容体活性化剤の場合は、本発明は「トロンボポエチン受容体活性剤としての使用のための有機アミン塩または四級アンモニウム塩」又は「有機アミン塩または四級アンモニウム塩を用いるトロンボポエチン受容体活性化による治療の方法」と表現することもできる。
医薬が血小板増多剤の場合は、本発明は「血小板増多剤としての使用のための有機アミン塩または四級アンモニウム塩」または「有機アミン塩または四級アンモニウム塩を用いる血小板増多による治療方法」と表現することもできる。
医薬が血小板減少症治療剤の場合は、本発明は「血小板減少症治療剤としての使用のための有機アミン塩または四級アンモニウム塩」または「有機アミン塩または四級アンモニウム塩を用いる血小板減少症の治療方法」と表現することもできる。
なお実施例中、LCは液体クロマトグラフィー、HPLCは高速液体クロマトグラフィー、MSは質量スペクトル分析、LC/MSは液体クロマトグラフィー-質量分析、LC/MS/MSは、液体クロマトグラフィー-タンデム型質量分析、TGは熱重量分析、Cmaxは最高血漿中濃度、Tmaxは最高血漿中濃度到達時間、AUCは血漿中濃度時間曲線下面積を示す。
尚、機器分析はそれぞれ以下の装置条件を用いて行った。
1H-NMRは300MHzで測定した。
TGは、TG8120(リガク社製)で測定した。
3−{[((2E)−2−{1−[5−(4−t−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシ−3−チエニル]エチリデン}ヒドラジノ)カルボノチオイル]アミノ}安息香酸
3−{[((2E)−2−{1−[5−(4−t−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシ−3−チエニル]エチリデン}ヒドラジノ)カルボノチオイル]アミノ}安息香酸は、米国公開公報US2006094694記載の方法により合成した。
3−{[((2E)−2−{1−[5−(4−t−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシ−3−チエニル]エチリデン}ヒドラジノ)カルボノチオイル]アミノ}安息香酸カリウム塩
3−{[((2E)−2−{1−[5−(4−t−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシ−3−チエニル]エチリデン}ヒドラジノ)カルボノチオイル]アミノ}安息香酸カリウム塩は、米国公開公報US2006094694に記載の方法により合成した。
3−{[((2E)−2−{1−[5−(4−t−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシ−3−チエニル]エチリデン}ヒドラジノ)カルボノチオイル]アミノ}安息香酸エタノールアミン塩
3−{[((2E)−2−{1−[5−(4−t−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシ−3−チエニル]エチリデン}ヒドラジノ)カルボノチオイル]アミノ}安息香酸(10.25 g, 21.92 mmol)のアセトニトリル懸濁液(218 mL)に、エタノールアミン(1.47 g, 24.07 mmol)のメタノール溶液(24.0 mL)を加えて、室温で2時間50分撹拌させた。生じた析出物をろ取し、アセトニトリルで洗浄、減圧下乾燥することで、目的物10.88 g(94%収率)を得た。
形状:淡黄色固体
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.84 (2H, t, J=5.0Hz), 3.56 (2H, t, J=5.0Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.0&7.5Hz), 7.40 (2H, d, J=8.5Hz), 7.46 (1H, d, J=7.5Hz), 7.62 (1H, s), 7.73 (2H, d, J=8.5Hz), 7.91 (1H, d, J=8.0Hz), 8.50 (1H, s)
3−{[((2E)−2−{1−[5−(4−t−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシ−3−チエニル]エチリデン}ヒドラジノ)カルボノチオイル]アミノ}安息香酸トロメタミン塩
3−{[((2E)−2−{1−[5−(4−t−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシ−3−チエニル]エチリデン}ヒドラジノ)カルボノチオイル]アミノ}安息香酸(9.4 g, 20.1 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(100 mL)にトロメタミン(2.7 g, 22.3 mmol)水溶液(20 mL)を加え、続いてアセトニトリル(400 mL)を加え、室温で1日撹拌させた。生じた析出物をろ取し、減圧下乾燥することで、目的物11.3 g(95%収率)を得た。
形状:白色〜淡黄緑色固体
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (9H, s), 2.38 (3H, s), 3.45 (6H, s), 7.29 (1H, dd, J=8.0&7.5Hz), 7.40 (2H, d, J=8.5Hz), 7.47 (1H, d, J=7.5Hz), 7.64 (1H, s), 7.72 (2H, d, J=8.5Hz), 7.89 (1H, d, J=8.0Hz), 8.51 (1H, s)
3−{[((2E)−2−{1−[5−(4−t−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシ−3−チエニル]エチリデン}ヒドラジノ)カルボノチオイル]アミノ}安息香酸トロメタミン塩
3−{[((2E)−2−{1−[5−(4−t−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシ−3−チエニル]エチリデン}ヒドラジノ)カルボノチオイル]アミノ}安息香酸(4.7 g, 10.0 mmol)のアセトン(130 mL)と水(5.2 mL)の混合溶液にトロメタミン(1.27 g, 10.5 mmol)水溶液(4.7 mL)を加え、50℃にて30分攪拌させた。溶媒を1−プロパノールに置換させ、生じた析出物をろ取し、減圧下乾燥することで、目的物5.14 g(91%収率)を得た。
形状:淡黄色固体
3−{[((2E)−2−{1−[5−(4−t−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシ−3−チエニル]エチリデン}ヒドラジノ)カルボノチオイル]アミノ}安息香酸コリン塩
3−{[((2E)−2−{1−[5−(4−t−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシ−3−チエニル]エチリデン}ヒドラジノ)カルボノチオイル]アミノ}安息香酸(9.40 g, 20.11 mmol)のアセトニトリル懸濁液(300 mL)に、コリンの3.5 Mメタノール溶液(6.11 mL, 21.39 mmol)を加え、室温で40分撹拌させた。種晶(およそ10 mg)を投入し、室温で15時間撹拌させた。生じた析出物をろ取し、アセトニトリルで洗浄、減圧下乾燥することで、目的物10.05 g(82.3%収率)を得た。
形状:淡黄色固体
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (9H, s), 2.39 (3H, s), 3.10 (9H, s), 3.37-3.40 (2H, m), 3.80-3.85 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J=8.1&7.5Hz), 7.38-7.41 (3H, m), 7.55 (1H, s), 7.74 (2H, d, J=8.4Hz), 7.92 (1H, d, J=8.1Hz), 8.61 (1H, s)
イヌ経口吸収性試験
3−{[((2E)−2−{1−[5−(4−t−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシ−3−チエニル]エチリデン}ヒドラジノ)カルボノチオイル]アミノ}安息香酸の遊離体(化合物A)、カリウム塩及び有機アミン塩(エタノールアミン塩、トロメタミン塩)並びに四級アンモニウム塩(コリン塩)を、ビーグルイヌにカプセルを用いて1頭当たり360mgの投与量で経口投与した。投与後0.5, 1, 2, 4, 6, 8及び24時間に採血を行い、血漿サンプルを得た。それらのイヌ血漿中濃度の測定は、LC/MS/MSを用いて実施した。得られた血漿中濃度を用いて、最高血漿中濃度(Cmax)、最高血漿中濃度到達時間(Tmax)及び血漿中濃度時間曲線下面積(AUC)を算出した。図1に化合物A、カリウム塩及び各種有機アミン塩または四級アンモニウム塩を1頭当たり360mgでイヌに経口投与した後の血漿中濃度推移を示す。
なお図1中で、化合物Aは*(Free Acid)で、カリウム塩は◆(Potassium Salt)で、コリン塩は□(Choline Salt)で、エタノールアミンは▲(Ethanolamine Salt)で、そしてトロメタミン塩は○(Tromethamine Salt)で表される。
本発明の有機アミン塩または四級アンモニウム塩は、化合物Aや国際公開第04/108683号パンフレットに例示のあるカリウム塩に比較し著しく体内動態特性の向上が見られた。すなわち、最大血漿中濃度で比較すると、カリウム塩は化合物Aの7.2倍であったのに対し、有機アミン塩または四級アンモニウム塩は、カリウム塩のさらに1.7乃至2.2倍であり、化合物Aの12.0倍乃至15.7倍という明らかな向上が見られた。また、血漿中濃度時間曲線下面積で比較すると、カリウム塩は化合物Aの6.3倍であったのに対し、有機アミン塩または四級アンモニウム塩は、カリウム塩のさらに2.9乃至4.4倍であり、化合物Aの18.4乃至27.6倍という著しい向上が見られた。上述のように、カリウム塩に対し、有機アミン塩または四級アンモニウム塩(とりわけ、コリン塩、エタノールアミン塩、トロメタミン塩)において、このような体内動態特性の著しい向上がみられることは、当業者であっても予想できない効果であり、本発明の有用性を示すデータであると考える。
類縁物質増加(%);
処理前及び処理後の各試料を以下の条件の高速液体クロマトグラフィーで測定し、各資料の類縁物質の面積百分率(%)の総和を算出した。
カラム:L-column ODS((財)化学物質評価研究機構 内径4.6mm,長さ250mm)
検出器:紫外吸光光度計(測定波長;254nm)
カラム温度:40℃
流量:1.0mL/min
注入量:10μL
移動相:(a)0.01M ギ酸アンモニウム緩衝液(pH3.0)
(b)アセトニトリル
上記(a)(b)液を用い、グラジェントによる測定を行った。
類縁物質の初期値からの増加は、化合物が分解した可能性を示唆する。そのため、類縁物質増加は化合物の安定性の指標となる。
重量変化(%);
各試料の処理前後の試料重量を測定し、重量差より増加率を百分率(%)で算出した。処理前後での重量変化の大きさは化合物の安定性の指標となる。
TG減量変化(%);
処理前及び処理後の各試料を約5mg量り、アルミパンにつめ、開放条件でTG測定し、各試料のTGでの減量率を百分率(%)で算出した。測定条件を以下に示す。
測定条件;
装置:TG8120(リガク社製)
測定範囲:室温〜105℃
昇温速度:5℃/分
雰囲気:空気 50mL/分
TG減量の初期値からの増加は、吸湿や化合物分解などの可能性を示唆する。そのため、TG減量変化の大きさは化合物の安定性の指標となる。
なお、各サンプルのTG減量及び類縁物質の初期値を表1に示す。
(表1)
──────────────────────────────────
(1) (2) (3) (4)
──────────────────────────────────
類縁物質(%) 0.34 0.07 0.34 1.86
TG減量(%) 0.64 0.11 1.19 3.18
──────────────────────────────────
熱安定試験
3−{[((2E)−2−{1−[5−(4−t−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシ−3−チエニル]エチリデン}ヒドラジノ)カルボノチオイル]アミノ}安息香酸の、それぞれエタノールアミン塩(1)、トロメタミン塩(2)、コリン塩(3)及びカリウム塩(4)の熱安定性を以下の通りに評価した。
(処理条件)
試料を褐色ガラス製容器に入れ、蓋をして、60℃/湿度なりゆきの条件下で2週間放置した。2週間後に試料を取り出し、類縁物質増加(%)を評価した。
結果を表2に示す。
(表2)
──────────────────────────────────
(1) (2) (3) (4)
──────────────────────────────────
類縁物質増加 0.16 −0.01 −0.01 2.46
──────────────────────────────────
本発明有機アミン塩または四級アンモニウム塩は、本熱安定性試験条件下での類縁物質の増加がカリウム塩に比べ格段に低く、顕著な安定性を示した。
湿度安定試験
3−{[((2E)−2−{1−[5−(4−t−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシ−3−チエニル]エチリデン}ヒドラジノ)カルボノチオイル]アミノ}安息香酸の、それぞれエタノールアミン塩(1)、トロメタミン塩(2)、コリン塩(3)及びカリウム塩(4)の湿度安定性を以下の通りに評価した。
(処理条件)
試料約1gを透明なガラス製容器に入れ、開放のまま、25℃/90%RH(相対湿度)の条件下で2週間放置した。2週間後に試料を取り出し、類縁物質増加(%)、重量変化(%)及びTG減量変化(%)を評価した。
結果を表3に示す。
(表3)
──────────────────────────────────
(1) (2) (3) (4)
──────────────────────────────────
類縁物質増加 0.04 −0.03 −0.01 0.39
重量変化 0.29 0.00 0.10 23.22
TG減量変化 −0.26 −0.13 0.66 7.86
──────────────────────────────────
本発明有機アミン塩または四級アンモニウム塩は、本湿度安定性試験条件下での類縁物質増加、重量変化及びTG減量変化がカリウム塩に比べ格段に低く、顕著な安定性を示した。これは、カリウム塩に対し、本発明の有機アミン塩または四級アンモニウム塩が非常に有用であることを示すデータである。
光安定試験
3−{[((2E)−2−{1−[5−(4−t−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシ−3−チエニル]エチリデン}ヒドラジノ)カルボノチオイル]アミノ}安息香酸の、それぞれエタノールアミン塩(1)、トロメタミン塩(2)、コリン塩(3)及びカリウム塩(4)の光安定性を以下の通りに評価した。
(処理条件)
試料約1gを透明なガラス製容器に入れ、開放のまま、25℃/60%RH(相対湿度)の条件下で、光安定性試験装置にて200W(ワット)・hr・m2の光を57時間露光した。2週間後に試料を取り出し、類縁物質増加(%)、重量変化(%)及びTG減量変化(%)を評価した。
結果を表4に示す。
(表4)
──────────────────────────────────
(1) (2) (3) (4)
──────────────────────────────────
類縁物質増加 −0.01 0.01 0.00 0.27
重量変化 0.23 0.01 0.17 9.36
TG減量変化 −0.25 −0.13 0.58 3.16
──────────────────────────────────
本発明有機アミン塩または四級アンモニウム塩は、本光安定性試験条件下での類縁物質増加、重量変化及びTG減量変化がカリウム塩に比べ格段に低く、顕著な安定性を示した。
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式(I)で表される化合物 10mg
乳糖 700mg
コーンスターチ 274mg
HPC−L 16mg
1000mg
式(I)で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L)水溶液を添加し、練合、造粒(押し出し造粒 孔径0.5〜1mm)した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で篩過し顆粒剤を得る。
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分 式(I)で表される化合物 10mg
乳糖 79mg
コーンスターチ 10mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
100mg
式(I)で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをV型混合機にて混合する。10倍散100mgを5号硬ゼラチンカプセルに充填する。
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式(I)で表される化合物 15mg
乳糖 90mg
コーンスターチ 42mg
HPC−L 3mg
150mg
式(I)で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L)水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で篩過し整粒し、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式(I)で表される化合物 10mg
乳糖 90mg
微結晶セルロース 30mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
CMC-Na 15mg
150mg
式(I)で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、CMC-Na(カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩)を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し150mgの錠剤を得る。
静脈注射用製剤は次のように製造する。
式(I)で表される化合物 100mg
飽和脂肪酸グルセリド 1000ml
上記成分の溶液は通常、1分間に1mlの速度で患者に静脈内投与される。
なお、2010年11月2日に出願された日本特許出願2010−246632号の明細書、特許請求の範囲、要約書及び図面の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。
Claims (16)
- 3−{[((2E)−2−{1−[5−(4−t−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシ−3−チエニル]エチリデン}ヒドラジノ)カルボノチオイル]アミノ}安息香酸の有機アミン塩または四級アンモニウム塩。
- 有機アミンまたは四級アンモニウム塩が、水酸基を有する有機アミンまたは四級アンモニウム塩である、請求項1に記載の有機アミン塩または四級アンモニウム塩。
- 水酸基を有する有機アミンまたは四級アンモニウム塩が、エタノールアミン、トロメタミン又はコリンである、請求項2に記載の有機アミン塩または四級アンモニウム塩。
- 3−{[((2E)−2−{1−[5−(4−t−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシ−3−チエニル]エチリデン}ヒドラジノ)カルボノチオイル]アミノ}安息香酸のエタノールアミン塩。
- 3−{[((2E)−2−{1−[5−(4−t−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシ−3−チエニル]エチリデン}ヒドラジノ)カルボノチオイル]アミノ}安息香酸のトロメタミン塩。
- 3−{[((2E)−2−{1−[5−(4−t−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシ−3−チエニル]エチリデン}ヒドラジノ)カルボノチオイル]アミノ}安息香酸のコリン塩。
- 請求項1乃至請求項6の何れか1項に記載の有機アミン塩または四級アンモニウム塩を有効成分とする医薬。
- 医薬がトロンボポエチン受容体活性化剤である、請求項7に記載の医薬。
- 医薬が血小板増多剤である、請求項7に記載の医薬。
- 3−{[((2E)−2−{1−[5−(4−t−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシ−3−チエニル]エチリデン}ヒドラジノ)カルボノチオイル]アミノ}安息香酸と、有機アミンまたは四級アンモニウム塩とを、溶媒中で反応させることを特徴とする3−{[((2E)−2−{1−[5−(4−t−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシ−3−チエニル]エチリデン}ヒドラジノ)カルボノチオイル]アミノ}安息香酸の有機アミン塩または四級アンモニウム塩の製造方法。
- 0〜70℃で反応させ、生成した有機アミン塩または四級アンモニウム塩を結晶化させる、請求項10に記載の製造方法。
- 有機アミンまたは四級アンモニウム塩が、エタノールアミン、トロメタミン又はコリンである、請求項10又は請求項11に記載の製造方法。
- 有機アミンがエタノールアミンであり、溶媒がアセトニトリルである、請求項10又は請求項11に記載の製造方法。
- 有機アミンがトロメタミンであり、溶媒がテトラヒドロフランであり、有機アミン塩生成後溶媒にアセトニトリルを添加して結晶化させる、請求項10又は請求項11に記載の製造方法。
- 有機アミンがトロメタミンであり、溶媒がアセトンと水との混合溶媒であり、有機アミン塩生成後溶媒を1−プロパノールに置換して結晶化させる、請求項10又は請求項11に記載の製造方法。
- 有機アミンまたは四級アンモニウム塩がコリンであり、溶媒がアセトニトリルである、請求項10又は請求項11に記載の製造方法。
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