RU2569885C2 - Органические аминные соли производных аминобензойной кислоты и способ их получения - Google Patents

Органические аминные соли производных аминобензойной кислоты и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2569885C2
RU2569885C2 RU2013125517/04A RU2013125517A RU2569885C2 RU 2569885 C2 RU2569885 C2 RU 2569885C2 RU 2013125517/04 A RU2013125517/04 A RU 2013125517/04A RU 2013125517 A RU2013125517 A RU 2013125517A RU 2569885 C2 RU2569885 C2 RU 2569885C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
salt
organic amine
quaternary ammonium
amino
carbonothioyl
Prior art date
Application number
RU2013125517/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013125517A (ru
Inventor
Сунсуке ИВАМОТО
Сатоси НАКАНО
Марико ИСИДА
Масао ЯМАМОТО
Кадзуя ТАКЕУТИ
Original Assignee
Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. filed Critical Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд.
Publication of RU2013125517A publication Critical patent/RU2013125517A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2569885C2 publication Critical patent/RU2569885C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к органической аминной соли или соли с четвертичным аммониевым ионом 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3- тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной
кислоты, обладающей полезными свойствами, повышающей количество тромбоцитов. 6 н. и 10 з.п. ф-лы., 4 табл., 4 пр.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к новым активаторам рецептора тромбопоэтина, которые представляют собой органические аминные соли 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты. Химические соединения настоящего изобретения применимы в качестве терапевтических агентов для лечения заболеваний, сопровождающихся ненормальным количеством тромбоцитов, или агентов, повышающих количество тромбоцитов.
Уровень техники
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойная кислота (далее именуемая как Соединение A) используется в качестве активатора рецептора тромбопоэтина. Соединение A раскрыто в заявке WO 04/108683 (Патентный документ 1) и в заявке JP-A-2006-527187 (Патентный документ 2) в виде химического соединения описываемого общей формулой вместе с его таутомерами, пролекарствами или их фармацевтически приемлемыми солями или сольватами. В качестве отдельного химического соединения Соединение A раскрыто в заявке US 2006/094694A1 (Патентный документ 3). Что касается солей Соединения A, то хотя соли щелочных металлов и тому подобное упомянуты в качестве фармацевтически приемлемых солей, никакие конкретные соли не раскрыты в рабочих примерах.
Документы уровня техники
Патентный документ 1: WO 04/108683.
Патентный документ 2: JP-A-2006-527187.
Патентный документ 3: US 2006/094694A1.
Раскрытие изобретения
Техническая проблема
Целью настоящего изобретения является получение новых солей 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты, которые обладают полезными свойствами, такими как улучшенные фармакокинетические свойства и стабильность, по сравнению с ее свободной формой и солями щелочных металлов, а также лекарственные средства, содержащие их в качестве активных ингредиентов. Другой целью настоящего изобретения является разработка способа получения вышеупомянутых новых солей.
Решение проблемы
В результате обширных исследований, направленных на решение вышеупомянутой проблемы, авторами настоящего изобретения были обнаружены органические аминные соли или четвертичные аммониевые соли 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты, лекарственные средства, содержащие указанные органические аминные соли или четвертичные аммониевые соли в качестве активных ингредиентов, и способ получения указанных органических аминных солей или четвертичных аммониевых солей. Неожиданно оказалось, что эти органические аминные соли или четвертичные аммониевые соли обладают преимуществами, которые проявляются при использовании их в качестве терапевтических агентов. А именно эти органические аминные соли или четвертичные аммониевые соли обладают значительно лучшими фармакокинетическими свойствами и/или стабильностью по сравнению со свободной формой и солями щелочных металлов.
В частности, настоящее изобретение относится к:
(1) Органической аминной соли или соли с четвертичным аммониевым ионом 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты.
(2) Органической аминной соли или соли с четвертичным аммониевым ионом по (1), где органический амин или четвертичная аммониевая соль представляет собой органический амин или четвертичную аммониевую соль, имеющие гидроксильную группу.
(3) Органической аминной соли или соли с четвертичным аммониевым ионом по (2), где органический амин или четвертичная аммониевая соль, имеющая гидроксильную группу, представляет собой этаноламин, трометамин или холин.
(4) Этаноламинной соли 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты.
(5) Трометаминной соли 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты.
(6) Холиновой соли 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты.
(7) Лекарственному средству, содержащему органическую аминную соль или соль с четвертичным аммониевым ионом, как определено в любом из (1)-(6), в качестве активного ингредиента.
(8) Лекарственному средству по (7), который является активатором рецептора тромбопоэтина.
(9) Лекарственному средству по (7), который является агентом, повышающим количество тромбоцитов.
(10) Способу получения органической аминной соли или соли с четвертичным аммониевым ионом 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты, который включает в себя реагирование 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты с органическим амином или четвертичной аммониевой солью в растворителе.
(11) Способу по (10), в котором реакцию проводят при температуре от 0 до 70°C, и полученную органический амин или четвертичную аммониевую соль кристаллизуют.
(12) Способу по (10) или (11), в котором органический амин или четвертичная аммониевая соль представляет собой этаноламин, трометамин или холин.
(13) Способу по (10) или (11), в котором органический амин представляет собой этаноламин, а растворитель представляет собой ацетонитрил.
(14) Способу по (10) или (11), в котором органический амин представляет собой трометамин, а растворитель представляет собой тетрагидрофуран, и после образования органической аминной соли эту органическую аминную соль кристаллизуют путем добавления в растворитель ацетонитрила.
(15) Способу по (10) или (11), в котором органический амин представляет собой трометамин, а растворитель представляет собой смесь ацетона и воды, и после образования органической аминной соли эту органическую аминную соль кристаллизуют путем замены растворителя 1-пропанолом.
(16) Способу по (10) или (11), в котором органический амин или четвертичная аммониевая соль представляет собой холин, а растворитель представляет собой ацетонитрил.
Полезный эффект изобретения
Органические аминные соли настоящего изобретения обладают свойствами, благодаря которым они могут использоваться в качестве активного ингредиента лекарственных средств, таких как активаторы рецептора тромбопоэтина или агенты, повышающие количество тромбоцитов, такими как превосходные фармакокинетические свойства и/или стабильность.
Описание чертежей
На Фиг.1 представлен график, показывающий результаты перорального абсорбционного теста, проведенного на собаках и описанного в Примере анализа 1. Показаны профили «концентрация в плазме крови - время» уровней Соединения A (Свободная кислота), калиевой соли Соединения A (Калиевая соль), холиновой соли Соединения A (Холиновая соль), этаноламинной соли Соединения A (Этаноламинная соль) и трометаминной соли Соединения A (Трометаминная соль).
Описание вариантов осуществления
В настоящем изобретении «t» означает третичный.
Прежде всего, в настоящем изобретении будет дано описание Соединения A. Соединение A представляет собой 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойную кислоту. Структурная формула Соединения A представлена следующей формулой (II):
Figure 00000001
Формула (II)
Соединение A включает свои геометрические изомеры и таутомеры. Соединение A также включает в себя смесь, содержащую его геометрические изомеры и таутомеры в произвольном соотношении.
Несмотря на то, что Соединение A включает в себя 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойную кислоту (E изомер) и ее геометрический изомер 3-{[((2Z)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойную кислоту (Z изомер), в настоящем изобретении предпочтительным является E изомер.
Далее будут описаны органические амины настоящего изобретения.
В настоящем изобретении термин «органический амин» означает химическое соединение, полученное путем замещения по меньшей мере одного атома(ов) водорода в аммиаке углеводородной группой(ми).
Органические амины настоящего изобретения включают в себя первичные амины, имеющие одну углеводородную группу, которая может иметь заместитель, вторичные амины, имеющие две углеводородные группы, которые могут иметь заместитель, и третичные амины, имеющие три углеводородные группы, которые могут иметь заместитель.
Четвертичная аммониевая соль существует в виде соли с различными контранионами до того, как она образует соль с Соединением A и образует соль с четвертичным аммониевым ионом Соединения A путем замещения контраниона.
Далее будут описаны органические аминные соли и соль с четвертичным аммониевым ионом настоящего изобретения.
Органические аминные соли и четвертичные аммониевые соли настоящего изобретения выражаются следующей формулой (I) с использованием ионов:
A- +B Формула (I)
A- представляет собой n-валентный органический анион, полученный путем удаления n ионов водорода (где n больше 0 и не больше 4) из Соединения A и предпочтительно является органическими анионами, где n равно 1 или 2, представленными следующей формулой (III):
Figure 00000002
Формула (III)
Особенно предпочтительными являются органические анионы, где n равно 1, представленные следующей формулой (IV):
Figure 00000003
Формула (IV)
Также предпочтительным является органический анион, представленный следующей формулой (V).
Figure 00000004
Формула (V)
В формуле (I) B представляет собой первичный, вторичный или третичный амин, имеющий n аминогрупп, или четвертичную аммониевую соль, и может представлять собой комбинацию одинаковых органических аминов, различных органических аминов, одинаковых четвертичных аммониевых солей и различных четвертичных аммониевых солей. Предпочтительные конкретные примеры включают в себя органические амины, имеющие гидроксильную группу, и четвертичные аммониевые соли, имеющие гидроксильную группу, и особенно предпочтительными конкретными примерами являются диоламин, меглумин, этаноламин, трометамин и холин, и еще более предпочтительными конкретными примерами являются этаноламин, трометамин и четвертичные аммониевые соли, имеющие холиновый катион.
B+ представляет собой органический аммоний катион, получаемый путем добавления одного иона водорода к каждой n аминогруппе, или представляет собой катионную группу в n-валентной четвертичной аммониевой соли, и может быть n-валентным катионом, состоящим из комбинации одинаковых органических аммоний катионов, различных органических аммоний катионов, одинаковых катионных групп в четвертичной аммониевой соли и различных катионных групп в четвертичных аммониевых солях. Предпочтительными конкретными примерами являются органические аммоний катионы, имеющие гидроксильную группу, и катионные группы в четвертичных аммониевых солях, имеющие гидроксильную группу. Особенно предпочтительными конкретными примерами являются органические аммоний катионы, где n равно 1, представленные следующей формулой (VI):
Figure 00000005
Формула (VI)
Еще более предпочтительными конкретными примерами являются органические аммоний катионы, представленные следующей формулой (VII):
Figure 00000006
Формула (VII)
Понятие органических аминных солей или солей с четвертичным аммониевым ионом настоящего изобретения включает в себя сольваты органических аминных солей или солей с четвертичным аммониевым ионом. Растворителем в таких сольватах может быть растворитель, используемый при получении органических аминных солей или солей с четвертичным аммониевым ионом, или сопутствующий им после получения. Конкретные примеры растворителя в таком сольвате включают в себя нитриловые растворители, такие как ацетонитрил, эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран, кетонные растворители, такие как ацетон, спиртовые растворители, такие как метанол, и воду. Растворителями, которые могут образовывать сольваты, являются ацетонитрил, тетрагидрофуран, ацетон, метанол, 1-пропанол и вода.
Растворитель, используемый в способе получения настоящего изобретения, предпочтительно является водным растворителем, сложным эфиром уксусной кислоты или водой, хотя любой растворитель, который не ингибирует реакцию, может быть использован без особых ограничений. Более предпочтительными являются ацетонитрил, ацетон, смесь растворителей ацетон и вода, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол или этилацетат, еще более предпочтительно ацетонитрил, смеси растворителей ацетон и вода, тетрагидрофуран или 1-пропанол.
Термин «водный растворитель» означает растворитель, смешивающийся с водой в любых соотношениях.
В способе настоящего изобретения органический амин или четвертичная аммониевая соль могут быть добавлены в реакционную систему в своем первоначальном виде без растворения в растворителе или в виде раствора органического амина или четвертичной аммониевой соли. Однако для промышленного производства предпочтительным является добавление органического амина или четвертичной аммониевой соли в виде раствора ввиду простоты в обращении. Растворителем в растворе органического амина или четвертичной аммониевой соли предпочтительно является метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол или вода, более предпочтительно метанол или вода.
Что касается порядка добавления компонентов в реакционную систему, то органический амин или четвертичная аммониевая соль могут быть добавлены в раствор Соединения A, или Соединение A может быть добавлено в раствор органического амина или четвертичной аммониевой соли. Однако предпочтительным является добавление органического амина или четвертичной аммониевой соли в раствор Соединения A.
В способе получения настоящего изобретения извлечение полученной соли предпочтительно осуществлять путем кристаллизации ввиду простоты в обращении при промышленном производстве и получения продукта, обладающего желательными свойствами.
Для кристаллизации может быть использован слабый растворитель. Слабый растворитель предпочтительно представляет собой этилацетат, ацетонитрил, 1-пропанол или 2-пропанол, более предпочтительно ацетонитрил, 1-пропанол или 2-пропанол. Слабый растворитель предпочтительно добавляют постепенно небольшими порциями. Использование растворителя, который хорошо растворяет Соединение A и органический амин или четвертичную аммониевую соль, но плохо растворяет получаемую органическую аминную соль или соль с четвертичным аммониевым ионом, позволяет проводить кристаллизацию продукта одновременно с его образованием и получать продукт в виде кристаллов.
Для кристаллизации могут быть добавлены затравочные кристаллы. Затравочные кристаллы могут быть получены способами, известными в данной области техники, например путем натирания шпателем внутренней стенки сосуда, содержащего раствор целевого химического соединения.
В частности, когда органический амин или четвертичная аммониевая соль представляет собой этаноламин или холин, этаноламинную соль или холиновую соль Соединения A в виде кристаллов возможно получить, используя в качестве растворителя ацетонитрил. Когда органический амин представляет собой трометамин, трометаминную соль Соединения A в виде кристаллов возможно получить, используя в качестве растворителя тетрагидрофуран и добавляя в растворитель ацетонитрил после образования соли, или используя смесь растворителей ацетон и вода и заменяя эту смесь растворителей 1-пропанолом после образования соли.
Реакцию между Соединением A и органическим амином или четвертичной аммониевой солью можно проводить в реакционном растворе или суспензии при температуре между точкой замерзания и точкой кипения растворителя, при которой протекает реакция, предпочтительно при внутренней температуре от -78°C до 80°C, более предпочтительно при внутренней температуре от 0°C до 70°C, особенно предпочтительно при внутренней температуре от 10°C до 60°C. Кристаллизация органической аминной соли или соли с четвертичным аммониевым ионом может быть осуществлена в растворе или суспензии при температуре между точкой замерзания и точкой кипения растворителя, при которой протекает кристаллизация, предпочтительно при внутренней температуре от -78°C до 50°C, более предпочтительно при внутренней температуре от -10°C до 40°C, особенно предпочтительно при внутренней температуре от 0°C до 30°C.
Соединение A и органический амин или четвертичная аммониевая соль могут реагировать в течение любого периода времени, пока не происходит разложение, но время реакции предпочтительно составляет от 1 минуты до 5 часов, более предпочтительно, от 1 минуты до 3 часов. Для того чтобы кристаллизовать органическую аминную соль или соль с четвертичным аммониевым ионом, соль можно перемешивать в течение любого периода времени, пока не происходит разложение и происходит кристаллизация, но время перемешивания предпочтительно составляет от 1 часа до 48 часов, более предпочтительно, от 2 часов до 24 часов.
В способе настоящего изобретения в качестве исходного материала может быть использован сольват Соединения A. Конкретные примеры такого сольвата включают в себя сольваты с метанолом, 2-пропанолом, 2-бутанолом и тому подобное.
Конкретные примеры лекарственного средства настоящего изобретения включают в себя пероральные лекарственные средства, такие как таблетки, капсулы, порошки, гранулы, пилюли и сироп, ректальные лекарственные средства, чрескожные лекарственные средства и инъекции.
Лекарственное средство настоящего изобретения может применяться в сочетании с другим терапевтическим агентом и может вводиться в виде смешанного агента.
Лекарственное средство настоящего изобретения содержит органическую аминную соль или соль с четвертичным аммониевым ионом Соединения A в качестве активного ингредиента.
Лекарственное средство настоящего изобретения может содержать только органическую аминную соль или соль с четвертичным аммониевым ионом Соединения A. Однако лекарственное средство настоящего изобретения предпочтительно является композицией, содержащей органическую аминную соль или соль с четвертичным аммониевым ионом Соединения A в качестве активного ингредиента и другие компоненты.
Такие композиции могут быть приготовлены традиционными способами с использованием терапевтически приемлемых носителей. В частности, в случае пероральных лекарственных средств могут быть использованы обычные носители, такие как наполнители, скользящие вещества, связующие вещества, разрыхлители, увлажнители, пластификаторы и покрывающие агенты. Жидкие пероральные средства могут быть в виде водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть приготовлены в виде сухих сиропов, которые перед применением необходимо смешивать с водой или другими подходящими растворителями. Такие жидкие средства могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, ароматизаторы, разбавители и эмульгаторы. В случае ректального введения они могут быть введены в виде суппозиториев.
В качестве основы для суппозиториев могут использоваться подходящие вещества, такие как какао-масло, лауриновый жир, макрогол, глицерожелатин, Витепсол, стеарат натрия и их смеси. При необходимости суппозитории могут содержать эмульгатор, суспендирующий агент, консервант и тому подобное. Для инъекций фармацевтические ингредиенты, такие как дистиллированная вода для инъекций, физиологический раствор, 5% раствор глюкозы, пропиленгликоль и другие растворители или солюбилизирующие агенты, регулятор значения pH, изотонический агент и стабилизатор могут быть использованы для получения водных лекарственных форм или лекарственных форм, которые перед применением необходимо растворять.
Понятие «лекарственное средство, содержащее органическую аминную соль или соль с четвертичным аммониевым ионом в качестве активного ингредиента» настоящего изобретения, может также быть сформулировано как «органические аминные соли или соли с четвертичным аммониевым ионом для применения в качестве лекарственных средств» или как « способ лечения с применением органических аминных солей или солей с четвертичным аммониевым ионом».
Когда лекарственное средство представляет собой активатор рецептора тромбопоэтина, то в настоящем изобретении он может также упоминаться как «органические аминные соли или соли с четвертичным аммониевым ионом для применения в качестве активаторов рецептора тромбопоэтина» или как «способ лечения путем активации рецептора тромбопоэтина органической аминной солью или солью с четвертичным аммониевым ионом».
Когда лекарственное средство представляет собой агент, повышающий количество тромбоцитов, то в настоящем изобретении он может также упоминаться как «органические аминные соли или соли с четвертичным аммониевым ионом для применения в качестве агентов, повышающих количество тромбоцитов» или как «способ лечения путем повышения количества тромбоцитов органической аминной солью или солью с четвертичным аммониевым ионом».
Когда лекарственное средство представляет собой терапевтический агент для лечения тромбоцитопении, то в настоящем изобретении он может также быть описан как «органические аминные соли или соли с четвертичным аммониевым ионом для применения в качестве терапевтических агентов для лечения тромбоцитопении» или как «способ лечения тромбоцитопении путем применения органической аминной соли или соли с четвертичным аммониевым ионом».
Доза лекарственного средства настоящего изобретения для введения человеку, как правило, составляет примерно от 0,1 до 1000 мг/человек/сутки в случае пероральных средств или ректального введения, или примерно 0,05 мг до 500 мг/человек/сутки в случае инъекций, хотя она зависит от возраста и состояния пациента. Вышеуказанные диапазоны приведены только в качестве примеров, и дозу необходимо определять с учетом заболевания пациента.
Органические аминные соли или соли с четвертичным аммониевым ионом настоящего изобретения и лекарственные средства, содержащие органическую аминную соль или соль с четвертичным аммониевым ионом в качестве активных ингредиентов, применяются в тех случаях, когда ожидается, что применение химического соединения, обладающего сродством к рецептору тромбопоэтина и действующего как агонист рецептора тромбопоэтина, улучшит патологическое состояние, а именно предотвратит, излечит или облегчит заболевания, против которых активация рецептора тромбопоэтина является эффективной. Конкретные примеры таких заболеваний включают в себя нарушения со стороны системы кроветворения, сопровождающиеся ненормальным количеством тромбоцитов. В частности, они являются эффективными для лечения и предупреждения заболеваний человека и млекопитающих, вызванных ненормальным мегакариопоэзом, особенно тех, которые сопровождаются тромбоцитопенией. Примеры таких заболеваний включают в себя тромбоцитопению, сопровождающую химиотерапию и/или радиотерапию рака, тромбоцитопению, сопровождающую противовирусную терапию таких заболеваний, как гепатит C, тромбоцитопению, вызванную трансплантацией костного мозга, хирургическими вмешательствами и тяжелыми инфекциями или желудочно-кишечными кровотечениями, но такие заболевания не ограничиваются вышеупомянутыми. Типичные тромбоцитопении, такие как апластическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, миелодиспластический синдром, заболевание печени, ВИЧ инфекция и дефицит тромбопоэтина также являются объектами воздействия лекарственного средства настоящего изобретения. Настоящее изобретение может применяться в качестве мобилизатора периферийных стволовых клеток, индуктора дифференциации клеток при мегакариобластном или мегакариоцитарном лейкозе и агента, повышающего количество тромбоцитов у доноров тромбоцитов. Кроме того, возможные применения включают в себя терапевтический ангиогенез, основанный на дифференциации и пролиферации эндотелиальных клеток сосудистой стенки и эндотелиальных клеток-предшественников, предупреждение и лечение атеросклероза, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, окклюзионного заболевания периферических артерий, но не ограничиваются этим перечнем.
ПРИМЕРЫ
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно путем приведения Примеров синтеза, Примеров анализа и Примеров средства. Однако следует понимать, что настоящее изобретение ни в какой мере не ограничивается этими конкретными примерами.
В этих Примерах ЖХ означает жидкостная хромотография, ВЭЖХ означает высокоэффективная жидкостная хроматография, МС означает масс-спектроскопия, ЖХ/МС означает жидкостная хроматография с масс-спектрометрией, ЖХ/МС/МС означает жидкостная хроматография с тандемной масс-спектрометрией, ТГ означает термогравиметрия, Cmax означает максимальная концентрация в плазме крови, Tmax означает время максимальной концентрации в плазме крови и ППК означает площадь под кривой «концентрация в плазме - время».
Инструментальные анализы проводились в следующих условиях на следующем оборудовании:
1H ЯМР измеряли при 300 МГц.
ТГ проводили с помощью анализатора TG8120, производства фирмы Rigaku Corporation.
Ссылочный пример синтеза 1
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойная кислота
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойную кислоту получали в соответствии с заявкой US 2006094694.
Ссылочный пример синтеза 2
Калиевая соль 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты
Калиевую соль 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты получали в соответствии с заявкой US 2006094694.
Пример синтеза 1
Этаноламинная соль 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты
Суспензию 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты (10,25 г, 21,92 ммоль) в ацетонитриле (218 мл) перемешивали в растворе этаноламина (1,47 г, 24,07 ммоль) в метаноле (24,0 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов и 50 минут. Полученный осадок собирали фильтрацией, промывали ацетонитрилом и сушили при пониженном давлении, чтобы получить 10,88 г желаемого продукта (выход 94%).
Морфология: бледно-желтое твердое вещество.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 1,30 (9Н, с), 2,39 (3Н, с), 2,84 (2H, т, J=5,0 Гц), 3,56 (2H, т, J=5,0 Гц), 7,27 (1Н, дд, J=8,0 и 7,5 Гц), 7,40 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,46 (1Н, д, J=7,5 Гц), 7,62 (1Н, с), 7,73 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,91 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,50 (1Н, с).
Пример синтеза 2
Трометаминная соль 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты
Раствор 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты (9,4 г, 20,1 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) перемешивали с водным раствором (20 мл) трометамина (2,7 г, 22,3 ммоль) и затем с ацетонитрилом (400 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Полученный осадок собирали фильтрацией, промывали ацетонитрилом и сушили при пониженном давлении, чтобы получить 11,3 г желаемого продукта (выход 95%).
Морфология: бледно-желтое твердое вещество.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 1,30 (9Н, с), 2,38 (3Н, с), 3,45 (6Н, с), 7,29 (1Н, дд, J=8,0 и 7,5 Гц), 7,40 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,47 (1Н, д, J=7,5 Гц), 7,64 (1Н, с), 7,72 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,89 (1Н, д, J=8,0 Гц ), 8,51 (1Н, с).
Пример синтеза 3
Трометаминная соль 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты
Раствор 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты (4,7 г, 10,0 ммоль) в смеси ацетона (130 мл) и воды (5,2 мл) перемешивали с водным раствором (4,7 мл) трометамина (1,27 г, 10,5 ммоль) при температуре 50°C в течение 30 минут. Растворитель заменяли 1-пропанолом, и полученный осадок собирали фильтрацией и сушили при пониженном давлении, чтобы получить 5,14 г желаемого продукта (выход 91%).
Морфология: бледно-желтое твердое вещество.
Пример синтеза 4
Холиновая соль 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты
Суспензию 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты (9,40 г, 20,11 ммоль) в ацетонитриле (300 мл) перемешивали в 3,5 М растворе холина в метаноле (6,11 мл, 21,39) при комнатной температуре в течение 40 минут, а затем с затравочными кристаллами (примерно 10 мг) при комнатной температуре в течение 15 часов. Полученный осадок собирали фильтрацией, промывали ацетонитрилом и сушили при пониженном давлении, чтобы получить 10,05 г желаемого продукта (выход 82,3%).
Морфология: бледно-желтое твердое вещество.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 1,30 (9Н, с), 2,39 (3Н, с), 3,10 (9Н, с), 3,37-3,40 (2Н, м), 3,80-3,85 (2H, м), 7,24 (1Н, дд, J=8,1 и 7,5 Гц), 7,38-7,41 (3Н, м), 7,55 (1Н, с), 7,74 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,92 (1Н, д, J=8,1 Гц), 8,61 (1Н, с).
Пример анализа 1
Пероральный абсорбционный тест на собаках
Свободную форму (Соединение A), калиевую соль, органические аминные соли (этаноламинную соль и трометаминную соль) и соль с четвертичным аммониевым ионом (холиновую соль) 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты в капсуле перорально вводили собакам породы бигль в дозе 360 мг на каждое животное. Через 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часа после введения отбирали кровь, чтобы получить образцы плазмы. Концентрацию средств в плазме крови собак определяли при помощи ЖХ/МС/МС. Используя полученные значения концентраций в плазме, вычисляли максимальную концентрацию в плазме крови (Cmax), время максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) и площадь под кривой «концентрация в плазме - время». На Фиг.1 показаны профили «концентрация в плазме крови - время» для Соединения A, калиевой соли и разных органических аминных солей и соли с четвертичным аммониевым ионом после перорального введения собакам в дозе 360 мг на животное.
На Фиг.1 * представляет Соединение A (Свободная кислота), ♦ представляет калиевую соль (Калиевая соль), □ представляет холиновую соль (Холиновая соль), ▲ представляет этаноламинную соль (Этаноламинная соль) и ○ представляет трометаминную соль (Трометаминная соль).
Органические аминные соли и соль с четвертичным аммониевым ионом настоящего изобретения показали намного лучшие фармакокинетические свойства по сравнению с Соединением A и калиевой солью, раскрытыми в заявке WO04/108683. В частности, по показателю максимальная концентрация в плазме, хотя калиевая соль оказалась в 7,2 раза лучше, чем Соединение A, органические аминные соли и соль с четвертичным аммониевым ионом настоящего изобретения показали заметное улучшение и оказались от 1,7 до 2,2 раз лучше, чем калиевая соль, и от 12,0 до 15,7 раз лучше, чем Соединение A. По показателю площадь под кривой «концентрация в плазме - время», хотя калиевая соль оказалась в 6,3 раза лучше, чем Соединение A, органические аминные соли и соль с четвертичным аммониевым ионом настоящего изобретения показали значительное улучшение и оказались от 2,9 до 4,4 раз лучше, чем калиевая соль, и от 18,4 до 27,6 раз лучше, чем Соединение A. Заметно улучшенные фармакокинетические свойства, как описано выше, органических аминных солей и солей с четвертичным аммониевым ионом (особенно холиновой соли, этаноламинной соли и трометаминной соли) оказались неожиданными даже для специалистов в данной области техники, и полученные данные свидетельствуют о полезности настоящего изобретения.
В следующих Примерах анализа 2-4 стабильность этаноламинной соли (1), трометаминной соли (2), холиновой соли (3) и калиевой соли (4) 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты под действием температуры, влажности и света оценивали по увеличению количества родственных примесей (%), изменению массы (%) или изменению ТГ потери массы (%) при соответствующем выборе.
Увеличение количества родственных примесей (%)
Каждый образец анализировали при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии до и после обработки и вычисляли сумму площадей в процентах для аналогов в каждом образце.
Колонка: L-колонка ODS (Институт анализа и исследования химических веществ, Япония, внутренний диаметр 4,6 мм, длина 250 мм).
Детектор: УФ абсорбциометр (длина волны 254 нм).
Температура колонки: 40°C.
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Объем вводимой пробы: 10 мкл.
Подвижная фаза: (a) 0,01 М формиатно-аммониевый буфер (pH 3,0), (b) ацетонитрил.
Измерения проводились с градиентом между вышеуказанными (a) и (b) растворами.
Увеличение количества родственных примесей по сравнению с первоначальным значением свидетельствует о возможной деградации химического соединения, и, следовательно, увеличение количества родственных примесей является показателем стабильности химического соединения.
Изменение массы (%):
Каждый образец взвешивали до и после обработки, и увеличение массы вычисляли в процентах от разницы в массе. Величина изменения массы во время обработки является показателем стабильности химического соединения.
Изменение ТГ потери массы (%)
Примерно 5 мг каждого образца взвешивали до и после обработки и помещали в алюминиевую емкость, ТГ измерения проводили при открытой емкости. Скорость ТГ потери каждого образца вычисляли в процентах (%). Условия измерения приведены ниже.
Условия измерения:
Прибор: TG8120 (Rigaku Corporation).
Диапазон измерений: от комнатной температуры до 105°C.
Скорость нагрева: 5°C /мин.
Атмосфера: воздух 50 мл/мин.
Увеличение ТГ потери по сравнению с первоначальным значением свидетельствует о возможных поглощении влаги и деградации химического соединения. Таким образом, величина изменения в ТГ потере является показателем стабильности химического соединения.
Первоначальные значения ТГ потери и количества родственных примесей для каждого образца приведены в Таблице 1.
Таблица 1
  (1) (2) (3) (4)
Количество родственных примесей (%) 0,34 0,07 0,34 1,86
ТГ потери (%) 0,64 0,11 1,19 3,18
Пример анализа 2
Испытание на термостабильность
Термостабильность этаноламинной соли (1), трометаминной соли (2), холиновой соли (3) и калиевой соли (4) 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты оценивали следующим образом.
Обработка
Каждый образец помещали в сосуд из коричневого стекла, и этот сосуд выдерживали при температуре 60°C в течение 2 недель без контроля влажности. Через 2 недели образец извлекали и оценивали увеличение количества родственных примесей (%).
Результаты приведены в Таблице 2.
Таблица 2
  (1) (2) (3) (4)
Увеличение количества родственных примесей (%) 0,16 -0,01 -0,01 2,46
Органические аминные соли и четвертичная аммониевая соль настоящего изобретения показали намного меньшее увеличение количества родственных примесей по сравнению с калиевой солью и значительную стабильность в условиях, используемых в испытании на термостабильность.
Пример анализа 3
Испытание на гидростабильность
Гидростабильность этаноламинной соли (1), трометаминной соли (2), холиновой соли (3) и калиевой соли (4) 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты оценивали следующим образом.
Обработка
Примерно 1 г каждого образца помещали в сосуд из прозрачного стекла и выдерживали при температуре 25°C и относительной влажности 90% в течение 2 недель в открытом сосуде. Через 2 недели образец извлекали и оценивали увеличение количества родственных примесей (%), изменение массы (%) и изменение ТГ потери (%).
Результаты приведены в Таблице 3.
Таблица 3
  (1) (2) (3) (4)
Увеличение количества родственных примесей 0,04 -0,03 -0,01 0,39
Изменение массы 0,29 0,00 0,10 23,22
Изменение ТГ потери -0,26 -0,13 0,66 7,86
Органические аминные соли и четвертичная аммониевая соль настоящего изобретения показали намного меньшие увеличение количества родственных примесей, изменения массы и изменение ТГ потери по сравнению с калиевой солью и значительную стабильность в условиях, используемых в испытании на гидростабильность. Полученные данные показывают, что органические аминные соли и соль с четвертичным аммониевым ионом настоящего изобретения являются вполне применимыми по сравнению с калиевой солью.
Пример анализа 4
Испытание на фотостабильность
Фотостабильность этаноламинной соли (1), трометаминной соли (2), холиновой соли (3) и калиевой соли (4) 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты оценивали следующим образом.
Обработка
Примерно 1 г каждого образца помещали в сосуд из прозрачного стекла при температуре 25°C, относительной влажности 60% и открытом сосуде и облучали светом 200 Вт·час·м2 в течение 57 часов. Через 2 недели образец извлекали и оценивали увеличение количества родственных примесей (%), изменение массы (%) и изменение ТГ потери (%).
Результаты приведены в Таблице 4.
Таблица 4
  (1) (2) (3) (4)
Увеличение количества родственных примесей -0,01 0,01 0,00 0,27
Изменение массы 0,23 0,01 0,17 9,36
Изменение ТГ потери -0,25 -0,13 0,58 3,16
Органические аминные соли и четвертичная аммониевая соль настоящего изобретения показали намного меньшие увеличение количества родственных примесей, изменения массы и изменение ТГ потери по сравнению с калиевой солью и значительную стабильность в условиях, используемых в испытании на фотостабильность.
Пример средства 1
Было приготовлено средство в виде гранул, содержащее следующие ингредиенты:
Ингредиенты  
Соединение, представленное формулой (I) 10 мг
Лактоза 700 мг
Кукурузный крахмал 274 мг
HPC-L 16 мг
  1000 мг
Химическое соединение, представленное формулой (I), и лактозу просеивали через сито 60 меш. Кукурузный крахмал просеивали через сито 120 меш. Эти ингредиенты смешивали в V-образном блендере. Порошкообразную смесь замешивали с водным раствором гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L) с низкой вязкостью, гранулировали (экструзионное гранулирование, размер формы 0,5-1 мм) и сушили. Полученные высушенные гранулы просеивали через вибрационное сито (12/60 меш), чтобы получить средство в виде гранул.
Пример средства 2
Было приготовлено порошкообразное средство для капсулирования, содержащее следующие ингредиенты:
Ингредиенты  
Соединение, представленное формулой (I) 10 мг
Лактоза 79 мг
Кукурузный крахмал 10 мг
Стеарат магния 1 мг
  100 мг
Химическое соединение, представленное формулой (I), и лактозу просеивали через сито 60 меш. Кукурузный крахмал просеивали через сито 120 меш. Эти ингредиенты смешивали со стеаратом магния в V-образном блендере. 10% порошок помещали в твердые желатиновые капсулы No.5, 100 мг каждая.
Пример средства 3
Было приготовлено средство в виде гранул для капсулирования, содержащее следующие ингредиенты:
Ингредиенты  
Соединение, представленное формулой (I) 15 мг
Лактоза 90 мг
Кукурузный крахмал 42 мг
HPC-L 3 мг
  150 мг
Химическое соединение, представленное формулой (I), и лактозу просеивали через сито 60 меш. Кукурузный крахмал просеивали через сито 120 меш. Эти ингредиенты смешивали в V-образном блендере. Порошкообразную смесь замешивали с водным раствором гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L) с низкой вязкостью, гранулировали и сушили. Полученные высушенные гранулы просеивали через вибрационное сито (12/60 меш). Гранулы помещали в твердые капсулы No.4, 150 мг каждая.
Пример средства 4
Было приготовлено средство в виде таблетки, содержащее следующие ингредиенты:
Ингредиенты  
Соединение, представленное формулой (I) 10 мг
Лактоза 90 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 30 мг
Стеарат магния 5 мг
NaКМЦ 15 мг
  150 мг
Химическое соединение, представленное формулой (I), лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и NaКМЦ (натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы) просеивали через сито 60 меш и смешивали. Порошкообразную смесь смешивали со стеаратом магния, чтобы получить общую порошкообразную смесь. Порошкообразную смесь прессовали непосредственно в таблетки массой 150 мг.
Пример средства 5
Внутривенное средство было приготовлено следующим образом:
Соединение, представленное формулой (I) 100 мг
Глицерид насыщенной жирной кислоты 1000 мл
Растворы, имеющие вышеуказанный состав, как правило, вводят пациенту внутривенно со скоростью 1 мл в минуту.
Промышленная применимость
Органические аминные соли и соли с четвертичным аммониевым ионом настоящего изобретения применимы в качестве активных ингредиентов лекарственных средств, таких как активаторы рецептора тромбопоэтина и агенты, повышающие количество тромбоцитов.
Полное раскрытие заявки на патент Японии No. 2010-246632, поданной 2 ноября 2010 года, включая описание, формулу изобретения, реферат и чертежи, включено в настоящее описание путем ссылки полностью.

Claims (16)

1. Органическая аминная соль или соль с четвертичным аммониевым ионом 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты.
2. Органическая аминная соль или соль с четвертичным аммониевым ионом по п. 1, где органический амин или четвертичная аммониевая соль представляет собой органический амин или четвертичную аммониевую соль, имеющие гидроксильную группу.
3. Органическая аминная соль или соль с четвертичным аммониевым ионом по п. 2, где органический амин или четвертичная аммониевая соль, имеющая гидроксильную группу, представляет собой этаноламин, трометамин или холин.
4. Этаноламинная соль 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты.
5. Трометаминная соль 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты.
6. Холиновая соль 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты.
7. Лекарственное средство, содержащее органическую аминную соль или соль с четвертичным аммониевым ионом по любому из пп. 1-6, в качестве активного ингредиента.
8. Лекарственное средство по п. 7, которое является активатором рецептора тромбопоэтина.
9. Лекарственное средство по п. 7, которое является агентом, повышающим количество тромбоцитов.
10. Способ получения органической аминной соли или соли с четвертичным аммониевым ионом 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты, который включает в себя реагирование 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3-тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты с органическим амином или четвертичной аммониевой солью в растворителе.
11. Способ по п. 10, в котором реакцию проводят при температуре от 0 до 70°C, и полученную органическую аминную соль или соль с четвертичным аммониевым ионом кристаллизуют.
12. Способ по п. 10 или 11, в котором органический амин или четвертичная аммониевая соль представляет собой этаноламин, трометамин или холин.
13. Способ по п. 10 или 11, в котором органический амин представляет собой этаноламин, а растворитель представляет собой ацетонитрил.
14. Способ по п. 10 или 11, в котором органический амин представляет собой трометамин, а растворитель представляет собой тетрагидрофуран, и после образования органической аминной соли эту органическую аминную соль кристаллизуют путем добавления в растворитель ацетонитрила.
15. Способ по п. 10 или 11, в котором органический амин представляет собой трометамин, а растворитель представляет собой смесь растворителей ацетон и вода, и после образования органической аминной соли эту органическую аминную соль кристаллизуют путем замены растворителя 1-пропанолом.
16. Способ по п. 10 или 11, в котором органический амин или четвертичная аммониевая соль представляет собой холин, а растворитель представляет собой ацетонитрил.
RU2013125517/04A 2010-11-02 2011-11-01 Органические аминные соли производных аминобензойной кислоты и способ их получения RU2569885C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010246632 2010-11-02
JP2010-246632 2010-11-02
PCT/JP2011/075218 WO2012060388A1 (ja) 2010-11-02 2011-11-01 アミノ安息香酸誘導体の有機アミン塩及びその製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013125517A RU2013125517A (ru) 2014-12-10
RU2569885C2 true RU2569885C2 (ru) 2015-12-10

Family

ID=46024501

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013125517/04A RU2569885C2 (ru) 2010-11-02 2011-11-01 Органические аминные соли производных аминобензойной кислоты и способ их получения

Country Status (24)

Country Link
US (1) US8946286B2 (ru)
EP (1) EP2636671B1 (ru)
JP (1) JP5892069B2 (ru)
KR (1) KR101770014B1 (ru)
CN (1) CN103153977B (ru)
AU (1) AU2011324406B2 (ru)
BR (1) BR112013010187A2 (ru)
CA (1) CA2816670C (ru)
DK (1) DK2636671T3 (ru)
ES (1) ES2532476T3 (ru)
HK (1) HK1183035A1 (ru)
HU (1) HUE024553T2 (ru)
IL (1) IL226079A (ru)
MX (1) MX2013004888A (ru)
MY (1) MY159258A (ru)
NZ (1) NZ609297A (ru)
PL (1) PL2636671T3 (ru)
PT (1) PT2636671E (ru)
RU (1) RU2569885C2 (ru)
SG (1) SG190072A1 (ru)
TW (1) TWI532709B (ru)
UA (1) UA109287C2 (ru)
WO (1) WO2012060388A1 (ru)
ZA (1) ZA201303198B (ru)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002049413A2 (en) * 2000-12-19 2002-06-27 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
WO2002085343A1 (en) * 2001-03-01 2002-10-31 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
WO2009072626A1 (ja) * 2007-12-05 2009-06-11 Nissan Chemical Industries, Ltd. ヘテロ環化合物による造血幹細胞の増幅方法
RU2358970C2 (ru) * 2003-06-06 2009-06-20 Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. 3-алкилиденгидразино-замещенные гетероарильные соединения в качестве активаторов рецептора тромбопоэтина

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2774759A (en) * 1955-01-06 1956-12-18 American Cyanamid Co Preparation of choline base and choline salts
DE4414879C2 (de) * 1994-04-28 1998-10-29 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von farbstabilem Dialkylaminoethanol
JP4454147B2 (ja) * 1997-10-20 2010-04-21 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 相乗作用の成長抑制混合物
JP4505871B2 (ja) * 1999-04-07 2010-07-21 株式会社ジェイ・エム・エス 抗血栓性ムコ多糖処理した血流接触医療用部材、および該血流接触医療用部材の製造法
CN100443472C (zh) 2003-06-06 2008-12-17 日产化学工业株式会社 3-亚烷基肼基取代的杂芳基化合物以及含有其的药物
UA82695C2 (ru) 2003-06-06 2008-05-12 Нисан Кемикал Индастриз, Лтд. Гетероароматические соединения как активаторы рецептора тромбопоэтина
GB0603522D0 (en) * 2006-02-22 2006-04-05 Avidex Ltd Kinase inhibition
JP2010246632A (ja) 2009-04-13 2010-11-04 Panasonic Corp 電気掃除機

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002049413A2 (en) * 2000-12-19 2002-06-27 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
WO2002085343A1 (en) * 2001-03-01 2002-10-31 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
RU2358970C2 (ru) * 2003-06-06 2009-06-20 Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. 3-алкилиденгидразино-замещенные гетероарильные соединения в качестве активаторов рецептора тромбопоэтина
WO2009072626A1 (ja) * 2007-12-05 2009-06-11 Nissan Chemical Industries, Ltd. ヘテロ環化合物による造血幹細胞の増幅方法

Also Published As

Publication number Publication date
US8946286B2 (en) 2015-02-03
DK2636671T3 (en) 2015-04-07
TWI532709B (zh) 2016-05-11
NZ609297A (en) 2014-12-24
US20130217894A1 (en) 2013-08-22
KR20130131317A (ko) 2013-12-03
EP2636671A1 (en) 2013-09-11
CN103153977B (zh) 2014-10-08
AU2011324406B2 (en) 2015-01-15
ZA201303198B (en) 2014-07-30
JPWO2012060388A1 (ja) 2014-05-12
IL226079A (en) 2017-06-29
MX2013004888A (es) 2013-07-02
UA109287C2 (uk) 2015-08-10
IL226079A0 (en) 2013-06-27
EP2636671B1 (en) 2015-03-04
SG190072A1 (en) 2013-06-28
CA2816670C (en) 2018-04-24
AU2011324406A1 (en) 2013-05-02
PL2636671T3 (pl) 2015-08-31
CN103153977A (zh) 2013-06-12
TW201240949A (en) 2012-10-16
KR101770014B1 (ko) 2017-08-21
ES2532476T3 (es) 2015-03-27
PT2636671E (pt) 2015-04-14
RU2013125517A (ru) 2014-12-10
HK1183035A1 (en) 2013-12-13
JP5892069B2 (ja) 2016-03-23
WO2012060388A1 (ja) 2012-05-10
EP2636671A4 (en) 2014-04-30
BR112013010187A2 (pt) 2016-09-13
MY159258A (en) 2016-12-30
CA2816670A1 (en) 2012-05-10
HUE024553T2 (hu) 2016-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230348519A1 (en) Crystalline forms of (s)-2-ethylbutyl 2-(((s)-(((2r,3s,4r,5r)-5- (4-aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy) (phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
CN108658983B (zh) 用于抑制Bcl-2蛋白的N-苯磺酰基苯甲酰胺类化合物及其组合物及应用
KR20210129128A (ko) Fxr 효능제의 고체 형태
EP2535339A1 (en) Polymorphs of dasatinib, preparation methods and pharmaceutical compositions thereof
EP3858830B1 (en) Crystal form of morpholino quinazoline compound, preparation method therefor and use thereof
US20230226058A1 (en) Methods and compositions for treating acute kidney injury
TWI822666B (zh) Ｊａｎｕｓ激酶抑制劑之結晶型
JP2014144916A (ja) ２−アシルアミノチアゾール化合物の結晶
TW202014412A (zh) 賽度替尼(cerdulatinib)之固體型式
RU2569885C2 (ru) Органические аминные соли производных аминобензойной кислоты и способ их получения
EP1919867B1 (en) Lisofylline analogues and their pharmeacuetical uses
KR20230058112A (ko) Ssao 억제제의 다형체
US20230346956A1 (en) Complex of 7-deacetylforskolin and pvp
JP2012111750A (ja) アミノ安息香酸誘導体の溶媒和物及びその製造方法