PT2636671E - Sais de aminas orgânicas de derivados de ácido aminobenzóico e método para a sua produção - Google Patents

Sais de aminas orgânicas de derivados de ácido aminobenzóico e método para a sua produção Download PDF

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PT2636671E
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Satoshi Nakano
Mariko Ishida
Masao Yamamoto
Kazuya Takeuchi
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Nissan Chemical Ind Ltd
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Description

DESCRIÇÃO "Sais de aminas orgânicas de derivados de ácido aminobenzóico e método para a sua produção"
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a novos activadores do receptor de trombopoietina que são sais de aminas orgânicas de ácido 3—{[((2E)—2—{1—[5—(4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3- tienil]etilideno}hidrazino)carbonotioil]amino}benzóico. Os compostos da presente invenção são úteis como agentes terapêuticos para doenças acompanhadas por contagens de plaquetas anormais ou agentes de aumento de plaquetas.
TÉCNICA ANTERIOR 0 ácido 3-{ [ ( (2E)-2-{1-[5-(4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3-tienil]etilideno}hidrazino)carbonotioil]amino}benzóico (daqui em diante referido como Composto A) é útil como activador do receptor de trombopoietina. 0 Composto A é revelado em W004/108683 (Documento de Patente 1) e em JP-A-2006-527187 (Documento de Patente 2) como um composto englobado por uma fórmula geral em conjunto com os seus tautómeros, pró-fármacos ou seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis. 0 Composto A é revelado em US 2006/094694 AI (Documento de Patente 3) como um composto especifico. No que se refere aos sais do Composto A, apesar dos sais de metais alcalinos e semelhantes serem mencionados como sais farmaceuticamente aceitáveis, nenhuns sais específicos são revelados como exemplos de trabalho.
DOCUMENTOS DA TÉCNICA ANTERIOR
Documento de Patente 1: W004/108683 Documento de Patente 2: JP-A-2006-527187 Documento de Patente 3: US 2006/094694 AI
REVELAÇÃO DA INVENÇÃO PROBLEMA TÉCNICO
Um objecto da presente invenção é proporcionar novos sais de ácido 3-{ [ ( (2E)-2-{1-[5-(4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3-tienil]etilideno}hidrazino)carbonotioil]amino}benzóico que têm propriedades úteis, tais como melhores propriedades farmacocinéticas e estabilidade em comparação com a forma livre e os seus sais de metais alcalinos, e medicamentos que os contêm como ingredientes activos. Outro objecto da presente invenção é proporcionar um método para produção dos novos sais mencionados acima.
SOLUÇÃO PARA OS PROBLEMAS
Como resultado de uma pesquisa extensiva para resolver os problemas mencionados acima, os presentes inventores desenvolveram novos sais de aminas orgânicas ou sais de amónio quaternários de ácido 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3-tienil]etilideno}hidrazino)carbonotioil]amino}ben-zóico, medicamentos que contêm os ditos sais de aminas orgânicas ou sais de amónio quaternários como ingredientes activos e um método para produção dos ditos sais de aminas orgânicas ou sais de amónio quaternários. Surpreendentemente, estes sais de aminas orgânicas ou sais de amónio quaternários têm vantagens úteis quando utilizados como agentes terapêuticos. Designadamente, estes sais de aminas orgânicas ou sais de amónio quaternários revelam propriedades farmacocinéticas e/ou estabilidade notavelmente melhores quando comparados com a sua forma livre e sais de metais alcalinos.
Designadamente, a presente invenção proporciona: (1) Um sal de amina orgânica ou um sal com ião amónio quaternário de ácido 3-{ [ ( (2E)-2-{1-[5-(4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3-tienil]etilideno}hidrazino)carbonotioil]amino}ben-zóico. (2) 0 sal de amina orgânica ou o sal com ião amónio quaternário de acordo com (1), em que a amina orgânica ou sal de amónio quaternário é uma amina orgânica ou sal de amónio quaternário que tem um grupo hidroxi. (3) 0 sal de amina orgânica ou o sal com ião amónio quaternário de acordo com (2), em que a amina orgânica ou sal de amónio quaternário que tem um grupo hidroxi é etanolamina, trometamina ou colina. (4) Sal de etanolamina de ácido 3—{ [ ( (2E)—2—{1—[5— (4—t — butilfenil)-4-hidroxi-3-tienil]etilideno}hidrazino)carbono-tioil]amino}benzóico. (5) Sal de trometamina de ácido 3—{ [ ( (2E)—2—{1—[5— (4—t — butilfenil)-4-hidroxi-3-tienil]etilideno}hidrazino)carbono-tioil]amino}benzóico. (6) Sal de colina de ácido 3-{ [ ( (2E)-2-{1-[5-(4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3-tienil]etilideno}hidrazino)carbonotioil]amino}-benzóico. (7) Um medicamento que contém um sal de amina orgânica ou um sal com ião amónio quaternário, como definido em qualquer um de (1) a (6), como ingrediente activo. (8) 0 medicamento de acordo com (7), que é um activador do receptor de trombopoietina. (9) 0 medicamento de acordo com (7), que é um agente de aumento de plaquetas. (10) Um método para a produção de um sal de amina orgânica ou de um sal com ião amónio quaternário de ácido 3-{ [ ( (2E)-2-{1-[5-(4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3-tienil]etilideno}hidrazino)-carbonotioil]amino}benzóico, que compreende a reacção de ácido 3-{ [ ((2E)—2—{1—[5—(4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3-tienil]etili-deno}hidrazino)carbonotioil]amino}benzóico com uma amina orgânica ou sal de amónio quaternário num solvente. (11) O método de acordo com (10), em que a reacção é realizada a 0 a 70°C e a amina orgânica ou sal de amónio quaternário resultante é cristalizado. (12) 0 método de acordo com (10) ou (11), em que a amina orgânica ou sal de amónio quaternário é etanolamina, trometamina ou colina. (13) O método de acordo com (10) ou (11) , em que a amina orgânica é etanolamina e o solvente é acetonitrilo. (14) O método de acordo com (10) ou (11), em que a amina orgânica é trometanina, o solvente é tetra-hidrofurano e, após formação do sal de amina orgânica, o sal de amina orgânica é cristalizado por adição de acetonitrilo ao solvente. (15) O método de acordo com (10) ou (11), em que a amina orgânica é trometamina, o solvente é uma mistura de solventes de acetona e água e, após formação do sal de amina orgânica, o sal de amina orgânica é cristalizado por substituição do solvente por 1-propanol. (16) O método de acordo com (10) ou (11), em que a amina orgânica ou sal de amónio quaternário é colina e o solvente é acetonitrilo.
EFEITO (S) VANTAJOSO(S) DA INVENÇÃO
Os sais de aminas orgânicas da presente invenção têm propriedades úteis como ingrediente activo de medicamentos tais como activadores do receptor de trombopoietina e agentes de aumento de plaquetas assim como excelentes propriedades farmacocinéticas e/ou estabilidade. DESCRIÇÃO DO (S) DESENHO(S) A Fig. 1 é um gráfico que mostra os resultados de um ensaio de absorção oral em cães no EXEMPLO e mostra perfis de concentrações no plasma-tempo de níveis de Composto A (Sal de Potássio) , o sal de colina de Composto A (Sal de Colina) , o sal de etanolamina do Composto A (Sal de Etanolamina) e o sal de trometamina do Composto A (Sal de Trometamina).
DESCRIÇÃO DE CONCRETIZAÇÕES
Na presente invenção, "t" denota terciário.
Em primeiro lugar, será explicado o Composto A na presente invenção. 0 Composto A é ácido 3-{ [ ( (2E)-2-{1-[5-(4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3-tienil]etilideno}hidrazino)carbonotioil]amino}-benzóico. A fórmula estrutural do Composto A é representada pela seguinte fórmula (II).
0 Composto A cobre os seus isómeros geométricos e tautómeros. 0 Composto A cobre também uma mistura que contém os seus isómeros geométricos ou tautómeros numa razão arbitrária.
Apesar do Composto A abranger ácido 3—{ [((2E)—2 — {1—[5— (4 — t-butilfenil) -4-hidroxi-3-tienil]etilideno}hidrazino)carbonotioil] amino }benzóico (isómero E) e o seu isómero geométrico ácido 3—{ [ ((2Z)—2—{1—[5— (4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3-tienil]-etilideno}hidrazino)carbonotioil]amino}benzóico (isómero Z), na presente invenção é de preferência o isómero E.
Seguidamente, serão descritas as aminas orgânicas da presente invenção.
Na presente invenção, uma amina orgânica significa um composto derivado por substituição de pelo menos um átomo(s) de hidrogénio em amoníaco aquoso por grupo(s) hidrocarboneto.
As aminas orgânicas da presente invenção incluem aminas primárias com um grupo hidrocarboneto que pode ter um substituinte, aminas secundárias com dois grupos hidrocarboneto que podem ter um substituinte e aminas terciárias com três grupos hidrocarboneto que podem ter um substituinte.
Um sal de amónio quaternário está na forma de um sal com um contra-anião diferente antes de formar um sal com o Composto A e forma um sal com um ião amónio quaternário do Composto A por substituição do contra-anião.
Os sais de aminas orgânicas e o sal com ião amónio quaternário da presente invenção serão ainda mais completamente caracterizados.
Os sais de aminas orgânicas e sais de amónio quaternários da presente invenção são expressos pela seguinte fórmula (I) utilizando iões. A~ +B Fórmula (I) A~ é um anião orgânico n-valente derivado por remoção de n iões hidrogénio (em que n é maior do que 0 e no máximo 4) do Composto A, e são preferidos aniões orgânicos em que n é 1 ou 2 representados pela seguinte fórmula (III) .
São particularmente preferidos aniões orgânicos em que n é 1, representados pela seguinte fórmula (IV).
Ainda preferido é o anião orgânico representado pela seguinte fórmula (V).
Na fórmula (I), B é uma amina primária, secundária ou terciária que tem n grupos amino ou um sal n-valente de amónio quaternário e pode ser uma combinação de uma amina orgânica idêntica, de aminas orgânicas diferentes, um sal de amónio quaternário idêntico e sais de amónio quaternários diferentes. Exemplos específicos preferidos incluem aminas orgânicas com um grupo hidroxi e sais de amónio quaternários com um grupo hidroxi e exemplos específicos particularmente preferidos são diolamina, meglumina, etanolamina, trometamina e colina e exemplos específicos mais particularmente preferidos são etanolamina, trometamina e sais de amónio quaternários com um catião colina. B+ é um catião amónio orgânico gerado por adição de um ião hidrogénio a cada n grupos amino ou é a porção catiónica num sal de amónio quaternário n-valente e pode ser um catião n-valente que consiste na combinação de um catião amónio orgânico idêntico, de catiões amónio orgânicos diferentes, uma porção catiónica idêntica num sal de amónio quaternário e porções catiónicas diferentes em sais de amónio quaternários. Exemplos específicos preferidos são catiões amónio orgânicos com um grupo hidroxi e porções catiónicas em sais de amónio quaternários que têm um grupo hidroxi. Exemplos específicos particularmente preferidos são catiões amónio orgânicos em que n é 1 representados pela seguinte fórmula (VI).
Exemplos específicos ainda particularmente preferidos são catiões amónio orgânicos representados pela seguinte fórmula (VII).
0 conceito dos sais de aminas orgânicas e sais com ião amónio quaternário da presente invenção cobre solvatos dos sais de aminas orgânicas e sais com ião amónio quaternário. 0 solvente nesses solvatos pode ser o solvente utilizado na produção dos sais de aminas orgânicas ou sais com ião amónio quaternário ou que os acompanha após a sua produção. Exemplos específicos do solvente nesse solvato incluem solventes nitrilo tais como acetonitrilo, solventes éter tais como tetra-hidrofurano, solventes cetona tais como acetona, solventes álcool tais como metanol e água. Os solventes que têm probabilidade de formar solvatos são acetonitrilo, tetra-hidrofurano, acetona, metanol, 1-propanol e água. 0 solvente utilizado no método de produção da presente invenção é de preferência um solvente aquoso, um éster acetato ou água, apesar de qualquer solvente que não iniba a reacção poder ser utilizado sem restrições particulares. É com maior preferência acetonitrilo, acetona, uma mistura de solventes de acetona e água, tetra-hidrofurano, dimetilsulfóxido, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol ou acetato de etilo, ainda de preferência acetonitrilo, uma mistura solvente de acetona e água, tetra-hidrofurano ou 1-propanol.
Um solvente aquoso significa um solvente miscível com água em qualquer proporção.
No método da presente invenção, uma amina orgânica ou sal de amónio quaternário pode ser adicionado ao sistema de reacção na sua forma original, sem a sua dissolução num solvente, ou na forma de uma solução da amina orgânica ou sal de amónio quaternário. No entanto, para produção industrial, é preferido adicionar a amina orgânica ou sal de amónio quaternário na forma de uma solução devido à facilidade de manuseamento. 0 solvente numa solução da amina orgânica ou sal de amónio quaternário é de preferência metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol ou água, com maior preferência metanol ou água. No que se refere à ordem de adição ao sistema de reacção, a amina orgânica ou sal de amónio quaternário podem ser adicionados a uma solução de Composto A, ou o Composto A pode ser adicionado a uma solução da amina orgânica ou de sal de amónio quaternário. No entanto, é preferido adicionar a amina orgânica ou sal de amónio quaternário a uma solução de Composto A.
No método de produção da presente invenção, é preferido recuperar o sal resultante por cristalização com vista à produção industrial com facilidade de manuseamento e produção de um produto com as propriedades desejadas.
Para a cristalização pode ser utilizado um solvente fraco. 0 solvente fraco é de preferência acetato de etilo, acetonitrilo, 1-propanol ou 2-propanol, com maior preferência acetonitrilo, 1-propanol ou 2-propanol. 0 solvente fraco é adicionado de preferência gradualmente em pequenas porções. A utilização de um solvente que dissolve bem o Composto A e a amina orgânica ou sal de amónio quaternário mas que dissolve fracamente o sal de amina orgânica ou sal com ião amónio quaternário resultante permite que o produto cristalize à medida que se forma e que seja recuperado na forma de cristais.
Para a cristalização podem ser adicionados cristais de sementeira. Os cristais de sementeira podem ser obtidos por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, esfregando a parede interna de um vaso que contenha uma solução do composto de interesse com uma espátula.
Especificamente, quando a amina orgânica ou sal de amónio quaternário é etanolamina ou colina, é possível obter o sal de etanolamina ou sal de colina do Composto A como cristais utilizando acetonitrilo como solvente. Quando a amina orgânica é trometamina, é possível cristalizar o sal de trometamina do Composto A utilizando tetra-hidrofurano como solvente e adicionando acetonitrilo ao solvente após formação do sal ou utilizando uma mistura solvente de acetona e água e substituindo a mistura solvente por 1-propanol após a formação do sal. A reacção entre o Composto A e a amina orgânica ou sal de amónio quaternário pode ser realizada numa solução ou suspensão de reacção a uma temperatura entre o ponto de congelação e o ponto de ebulição do solvente no qual a reacção se processa, de preferência a uma temperatura interna de desde -78°C a 80°C, com maior preferência a uma temperatura interna de desde 0°C a 70°C, particularmente com preferência a uma temperatura interna de desde 10°C a 60°C. A cristalização de um sal de amina orgânica ou do sal com ião amónio quaternário pode ser realizada numa solução ou suspensão a uma temperatura do ponto de congelação e ponto de ebulição do solvente no qual a cristalização se processa, de preferência a uma temperatura interna de -78°C a 50°C, com maior preferência a uma temperatura interna de desde -10°C a 40°C, particularmente com preferência a uma temperatura interna de desde 0°C a 30°C. 0 Composto A e a amina orgânica ou amónio quaternário podem ser reagidos durante qualquer período de tempo desde que não ocorra decomposição, mas o tempo de reacção é de preferência desde 1 minuto a 5 horas, com maior preferência desde 1 minuto a 3 horas. Para cristalizar um sal de amina orgânica ou o sal com ião amónio quaternário, o sal pode ser agitado durante qualquer período de tempo desde que não ocorra decomposição e a cristalização se processe, mas o tempo de agitação é de preferência desde 1 hora a 48 horas, com maior preferência desde 2 horas a 24 horas.
No método da presente invenção, como material de partida, pode ser utilizado um solvato do Composto A. Exemplos específicos desse solvato incluem solvatos com metanol, 2-propanol, 2-butanol e semelhantes.
Exemplos específicos do medicamento da presente invenção incluem medicamentos orais tais como comprimidos, cápsulas, pó, grânulos, pílulas e xaropes, medicamentos rectais, medicamentos percutâneos e injecções. 0 medicamento da presente invenção pode ser utilizado em combinação com outro agente terapêutico e pode ser administrado como um agente misto. 0 medicamento da presente invenção contém um sal de amina orgânica ou um sal com ião amónio quaternário do Composto A como ingrediente activo. 0 medicamento da presente invenção pode consistir num sal orgânico ou num sal com ião amónio quaternário do Composto A sozinho. No entanto, o medicamento da presente invenção é de preferência uma composição que contém um sal de amina orgânica ou um sal com ião amónio quaternário do Composto A como um ingrediente activo e outros componentes.
Essas composições podem ser preparadas por métodos convencionais por veículos terapeuticamente aceitáveis. Designadamente, para medicamentos orais, podem ser utilizados veículos comuns tais como excipientes, lubrificantes, ligantes, desintegrantes, humectantes, plastificantes e agentes de revestimento. As preparações líquidas orais podem apresentar-se na forma de suspensões, soluções, emulsões xaropes ou elixires aquosos ou oleosos ou podem ser fornecidas como xaropes secos para serem misturados com água ou outros solventes apropriados antes da utilização. Essas preparações líquidas podem conter aditivos comuns tais como agentes de suspensão, perfumes, diluentes e emulsificantes. No caso de administração rectal, podem ser administrados como supositórios. Os supositórios podem utilizar uma substância apropriada tal como manteiga de cacau, sebo de laurina, Macrogol, glicerogelatina, Witepsol, estearato de sódio e misturas destes como base e podem, se necessário, conter um emulsificante, um agente de suspensão, um conservante e semelhantes. Para injecções, podem ser utilizados ingredientes farmacêuticos tais como água destilada para injecção, solução salina fisiológica, solução de glucose a 5%, propilenoglicol e outros solventes ou agentes de solubilização, um regulador de pH, um agente isotonizante e um estabilizante, para formar formas de dosagem aquosas ou formas de dosagem que necessitam de diluição antes da utilização. 0 conceito do "medicamento que contém um sal de amina orgânica ou o sal com ião amónio quaternário como ingrediente activo" da presente invenção pode também ser referido como "sais de aminas orgânicas ou sais com ião amónio quaternário para utilização como medicamentos" ou "método de tratamento por utilização de sais de aminas orgânicas ou sais com ião amónio quaternário".
Quando o medicamento é um activador do receptor de trombopoietina, a presente invenção pode também ser referida como "sais de aminas orgânicas ou sais com ião amónio quaternário para utilização como activadores do receptor de trombopoietina" ou "método de tratamento por activação do receptor de trombopoietina com um sal de amina orgânica ou um sal com ião amónio quaternário".
Quando o medicamento é um agente de aumento de plaquetas, a presente invenção pode também ser referida como "sais de aminas orgânicas ou sais com ião amónio quaternário para utilização como agentes de aumento de plaquetas" ou "método de tratamento por aumento de plaquetas com um sal de amina orgânica ou um sal com ião amónio quaternário".
Quando o medicamento é um agente terapêutico para trombocitopenia, a presente invenção pode também ser descrita como "sais de aminas orgânicas ou sais com ião amónio quaternário para utilização como agentes terapêuticos para trombocitopenia" ou "método para tratamento de trombocitopenia por utilização de um sal de amina orgânica ou de um sal com ião amónio quaternário". A dose do medicamento da presente invenção para administração a humanos é usualmente de cerca de 0,1 a 1000 mg/humano/dia no caso de fármacos orais ou de administração rectal e de cerca de 0,05 mg a 500 mg/humano/dia no caso de injecções, apesar de depender da idade e condições do paciente. Os intervalos mencionados acima são meros exemplos e a dose deve ser determinada a partir das condições do paciente.
Os sais de aminas orgânicas ou sais com ião amónio quaternário da presente invenção e os medicamentos que contêm um sal de amina orgânica ou o sal com ião amónio quaternário como ingredientes activos são utilizados quando a utilização de um composto que tem afinidade pelo receptor de trombopoietina e actua como agonista do receptor de trombopoietin é esperado que que melhore condições patológicas, designadamente previna, trate ou melhore doenças contra as quais a activação do receptor de trombopoietina é eficaz. Exemplos específicos dessas doenças incluem perturbações hematológicas acompanhadas por contagens de plaquetas anormais. Especificamente, são eficazes para terapia ou prevenção de doenças em seres humanos e mamíferos provocadas por megacariopoiese anormal, especialmente quando acompanhada por trombocitopenia. Exemplos dessas doenças incluem trombocitopenia que acompanha a quimioterapia e/ou radioterapia de cancro, trombocitopenia que acompanha terapia antiviral para doenças tais como hepatite C, trombocitopenia provocada por transplante de medula óssea, cirurgia e infecções sérias, ou hemorragia gastrointestinal, mas essas doenças não se restringem às mencionadas. As trombocitopenias típicas, tais como anemia aplástica, trombocitopenia púrpura idiopática, síndrome mielodisplástico, doença hepática, infecção por VIH e deficiência de trombopoietina são também alvos do medicamento da presente invenção. A presente invenção pode ser utilizada como um mobilizador de células estaminais periféricas, indutor de diferenciação de células de leucemia megacariocítica e agente de aumento de plaquetas para doadores de plaquetas. Adicionalmente, as aplicações potenciais incluem angiogénese terapêutica com base na diferenciação e proliferação de células endoteliais vasculares e de células progenitoras endoteliais, prevenção e terapia de arteriosclerose, enfarte do miocárdio, angina instável, doença oclusiva arterial periférica, mas não há restrição.
EXEMPLOS
Agora, a presente invenção será descrita em maior detalhe com referência a Exemplos de Síntese, Exemplos de Ensaio e Exemplos de Formulação. No entanto, deve ser entendido que a presente invenção não se restringe, de forma alguma, a estes Exemplos específicos.
Nos Exemplos, LC denota cromatografia líquida, HPLC denota cromatografia líquida de alta eficiência, MS denota espectrometria de massa, LC/MS denota cromatografia líquida-espectrometria de massa, LC/MS/MS denota cromatografia líquida-espectrometria de massa em tandem, TG denota termogravimetria, Cmax denota concentração máxima no plasma, Tmax denota tempo até à concentração máxima no plasma e AUC denota área sob a curva de concentração no plasma-tempo.
As análises instrumentais foram realizadas sob as condições seguintes com os instrumentos seguintes. A 1H-RMN foi medida a 300 MHz. A TG foi efectuada por utilização de TG8120 (Rigaku Corporation). EXEMPLO DE SÍNTESE DE REFERÊNCIA 1 Ácido 3-{ [((2E)—2—{1—[5—(4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3-tienil]-etilideno}hidrazina)carbonotioil]amino}benzóico 0 ácido 3-{ [ ( (2E)-2-{1-[5-(4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3-tienil]etilideno}hidrazina)carbonotioil]amino}benzóico foi preparado de acordo com US 2006094694. EXEMPLO DE SÍNTESE DE REFERÊNCIA 2 3-{ [( (2E)—2—{1—[5—(4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3-tienil]-etilideno}hidrazina)carbonotioil]aminoJbenzoato de potássio O 3—{ [ ( (2E)—2—{1— [5— (4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3- tienil]etilideno}hidrazina)carbonotioil]amino}benzoato de potássio foi preparado de acordo com US 2006094694. EXEMPLO DE SÍNTESE 1
Sal de etanolamina de ácido 3-{ [ ( (2E)-2-{1-[5- (4-t- but ilfenil)-4-hidroxi-3-tienil]etilideno}hidrazino)carbono-tioil]amino}benzóico
Uma suspensão de ácido 3-{ [((2E)-2-{1-[5-(4-t-but ilf enil) -4-hidroxi-3-tienil]etilideno}hidrazino)carbono-tioil]amino}benzóico (10,25 g, 21,92 mmol) em acetonitrilo (218 mL) foi agitada com uma solução de etanolamina (1,47 g, 24,07 mmol) em metanol (24,0 mL) à temperatura ambiente durante 2 horas e 50 minutos. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com acetonitrilo e seco sob pressão reduzida para obter 10,88 g do produto desejado (rendimento 94%) .
Morfologia: sólido amarelo pálido íH-NMR (300MHz, DMSO-de) : 1,30 (9H, s), 2,39 (3H, s) , 2,84 (2H, t, J=5,0Hz), 3,56 (2H, t, J=5,0Hz), 7,27 (1 H, dd, J=8,0&7,5Hz) , 7,40 (2H, d, J=8,5Hz), 7,46 (1 H, d, J=7,5Hz), 7,62 (1 H, s), 7,73 (2Η, d, J=8,5Hz), 7,91 (1 H, d, J=8,0Hz), 8,50 (1 H, s) EXEMPLO DE SÍNTESE 2
Sal de trometamina de ácido 3—{ [ ( (2E)—2—{1—[5— (4—t — butilfenil)-4-hidroxi-3-tienil]etilideno}hidrazino)carbono-tioil]amino}benzóico
Uma solução de ácido 3-{ [ ( (2E)-2-{1-[5-(4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3-tienil]etilideno}hidrazino)carbonotioil]amino}-benzóico (9,4 g, 20,1 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi agitada com uma solução aquosa (20 mL) de trometamina (2,7 g, 22,3 mmol) e em seguida com acetonitrilo (400 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 1 dia. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com acetonitrilo e seco sob pressão reduzida para obter 11,3 g do produto desejado (rendimento 95%) .
Morfologia: sólido branco a verde amarelado pálido íH-NMR (300MHz, DMSO-de) : 1,30 (9H, s), 2,38 (3H, s), 3,45 (6H, s), 7,29 (1H, dd, J=8, 0&7,5Hz) , 7,40 (2H, d, J=8,5Hz), 7,47 (1 H, d, J=7,5Hz), 7,64 (1 H, s), 7,72 (2H, d, J=8,5Hz), 7,89 (1 H, d, J=8,0 H z) , 8,51 (1 H, s) EXEMPLO DE SÍNTESE 3
Sal de trometamina de ácido 3—{ [ ( (2E)—2—{1—[5— (4—t — butilfenil)-4-hidroxi-3-tienil]etilideno}hidrazino)carbonotioil] amino}benzóico
Uma solução de ácido 3-{ [( (2E)-2-{1-[5-(4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3-tienil]etilideno}hidrazino)carbonotioil]amino}-benzóico (4,7 g, 10,0 mmol) numa mistura de acetona (130 mL) e água (5,2 mL) foi agitada com uma solução aquosa (4,7 mL) de trometamina (1,27 g, 10,5 mmol) a 50°C durante 30 minutos. O solvente foi substituído por 1-propanol e o precipitado resultante foi recolhido por filtração e seco sob pressão reduzida para obter 5,14 g do produto desejado (rendimento 91%) .
Morfologia: sólido amarelo pálido EXEMPLO DE SÍNTESE 4
Sal de colina de ácido 3-{ [ ( (2E)-2-{1-[5-(4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3-tienil]etilideno}hidrazino)carbonotioil]amino}ben-zóico
Uma suspensão de ácido 3—{ [((2E)—2—{1—[5— (4—t — butilfenil)-4-hidroxi-3-tienil]etilideno}hidrazino)carbono-tioil]amino}benzóico (9,40 g, 20,11 mmol) em acetonitrilo (300 mL) foi agitada com solução 3,5 M de colina em metanol (6,11 mL, 21,39 mmol) à temperatura ambiente durante 40 minutos e depois com cristais de sementeira (cerca de 10 mg) à temperatura ambiente durante 15 horas. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com acetonitrilo e seco sob pressão reduzida para obter 10,05 g do produto desejado (rendimento 82,3%).
Morfologia: sólido amarelo pálido íH-NMR (300MHz, DMSO-de) : 1,30 (9H, s), 2,39 (3H, s), 3,10 (9H, s), 3,37-3,40 (2H, m), 3,80-3,85 (2H, m), 7,24 (1 H, dd, J=8,1&7,5Hz) , 7,38-7,41 (3H, m) , 7,55 (1 H, s), 7,74 (2H, d, J=8,4Hz) , 7,92 (1 H, d, J=8,l Hz), 8,61 (1 H, s) EXEMPLO DE ENSAIO 1
Teste de absorção oral em cães A forma livre (Composto A) , o sal de potássio, sais de aminas orgânicas (sal de etanolamina e sal de trometamina) e sal de ião amónio quaternário (sal de colina) de ácido 3-{ [ ( (2E)—2—{1—[5— (4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3-tienil]etilide-no}hidrazino)carbonotioil]amino}benzóico em cápsula foram administrados oralmente a cães beagle a uma dose de 360 mg/cão. 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 e 24 horas após a administração, recolheu-se sangue para se obterem amostras de plasma. As suas concentrações no plasma dos cães foram medidas por LC/MS/MS. Utilizando as concentrações no plasma obtidas, calcularam-se a concentração máxima no plasma (Cmax), o tempo até à concentração máxima no plasma (Tmax) e a área sob a curva concentração no plasma-tempo. A Fig, 1 mostra os perfis de concentrações no plasma-tempo do Composto A, do sal de potássio e de vários sais de aminas orgânicas e sal de amónio quaternário após administração oral a cães a uma dose de 360 mg/cão.
Na Fig. 1, * representa Composto A (Ácido Livre), ♦ representa o sal de potássio (Sal de Potássio), representa o sal de colina (Sal de Colina), representa etanolamina (Sal de Etanolamina) , e representa o sal de trometamina (Sal de
Trometamina).
Os sais de aminas orgânicas e o sal de ião amónio quaternário da presente invenção revelaram propriedades farmacocinéticas muito melhores do que o Composto A e o sal de potássio revelado em W004/108683. Designadamente, em termos de concentração máxima no plasma, enquanto o sal de potássio foi 7.2 vezes melhor do que o Composto A, os sais de aminas orgânicas e o sal de ião amónio quaternário da presente invenção revelaram melhoramentos notórios e foram 1,7 a 2,2 vezes melhores do que o sal de potássio e 12,0 a 15,7 vezes melhores do que o Composto A. Em termos de área sob a curva de concentração no plasma-tempo, enquanto o sal de potássio foi 6.3 vezes melhor do que o Composto A, os sais de aminas orgânicas e o sal de ião amónio quaternário da presente invenção revelaram melhoramentos notórios e foram 2,9 a 4,4 vezes melhores do que o sal de potássio e 18,4 a 27,6 vezes melhores do que o Composto A. As propriedades farmacocinéticas notoriamente melhoradas, como descrito acima, dos sais de aminas orgânicas e do sal de ião amónio quaternário (especialmente o sal de colina, o sal de etanolamina e o sal de trometamina) eram inesperadas mesmo para os peritos na especialidade e os dados demonstram a utilidade da presente invenção.
Nos Exemplos de ensaio 2 a 4 que se seguem, a estabilidade do sal de etanolamina (1), sal de trometamina (2), sal de colina (3) e sal de potássio (4) de ácido 3—{ [ ( (2E)—2 — {1—[5 — (4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3- tienil]etilideno}hidrazino)carbonotioil]amino}benzóico à temperatura, humidade e luz foi avaliada, pelo aumento de substâncias relacionadas (%), variação de peso (%) ou variação de perda de TG (%) por meio de selecção apropriada.
Aumento de substâncias relacionadas (%)
Cada amostra foi analisada por cromatografia liquida de alta eficiência antes e após tratamento e a soma das percentagens de área para análogos em cada amostra foi calculada.
Coluna: coluna-L ODS (Chemicals Evaluation and Research
Institute, Japão diâmetro interno 4,6 mm, comprimento 250 mm)
Detector: absorciometria UV (comprimento de onda; 254 m)
Temperatura da Coluna: 40°C
Caudal: 1,0 mL/min
Volume de injecção: 10 pL
Fase móvel: (a) tampão formato de amónio 0,01 M (pH 3,0) (b) acetonitrilo
As medições foram efectuadas com um gradiente entre as soluções (a) e (b) acima.
Um aumento em substâncias relacionadas desde o valor inicial sugere a possibilidade de degradação do composto e portanto o aumento de substâncias relacionadas é uma indicação de estabilidade de um composto.
Variação de peso (%);
Cada amostra foi pesada antes e após tratamento e o ganho de peso foi calculado em percentagens a partir das diferenças de peso. A magnitude de variação de peso durante o tratamento é uma indicação da estabilidade de um composto.
Variação da perda TG (%);
Cerca de 5 mg de cada amostra foram pesados antes e após tratamento e colocados numa cápsula de alumínio e efectuaram-se medições TG com a cápsula aberta. A taxa de perda TG de cada amostra foi calculada em percentagens (%). As condições de medição são apresentadas abaixo.
Condições de medição;
Instrumento: TG8120 (Rigaku Corporation)
Intervalo de medição: temperatura ambiente a 105°C Velocidade de aquecimento: 5°C/min Atmosfera: ar 50 mL/min
Um aumento da perda TG desde um valor inicial indica possibilidade de absorção de humidade e degradação de um composto. Deste modo, a magnitude de variação na perda TG é uma indicação da estabilidade de um composto.
Os valores iniciais de perda TG e substâncias relacionadas para cada amostra são apresentados na Tabela 1 (Tabela 1)
EXEMPLO DE ENSAIO 2
Teste de estabilidade térmica A estabilidade térmica do sal de etanolamina (1), sal de trometamina (2), sal de colina (3) e sal de potássio (4) de ácido 3—{ [ ( (2E)—2 — {1—[5—(4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3- tienil]etilideno}hidrazino)carbonotioil]amino}benzóico foi avaliada como se segue. (Tratamento)
Cada amostra foi colocada num frasco de vidro castanho e o frasco foi deixado a 602C durante 2 semanas sem controlo de humidade. Após 2 semanas, a amostra foi retirada e o aumento de substâncias relacionadas (%) foi avaliado.
Os resultados são apresentados na Tabela 2. (Tabela 2)
Os sais de aminas orgânicas e o sal de amónio quaternário da presente invenção revelaram aumentos de substâncias relacionadas muito inferiores ao do sal de potássio e uma estabilidade notável sob as condições utilizadas no teste de estabilidade térmica.
Exemplo de Ensaio 3
Teste de Higroestabilidade A higroestabilidade do sal de etanolamina (1), sal de trometamina (2), sal de colina (3) e sal de potássio (4) de ácido 3—{ [ ( (2E)—2 — {1—[5—(4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3- tienil]etilideno}hidrazino)carbonotioil]amino}benzóico foi avaliada como se segue. (Tratamento)
Colocou-se cerca de 1 g de cada amostra num frasco de vidro transparente e manteve-se a 25°C/90% HR (humidade relativa) durante 2 semanas com o frasco aberto. Ao fim de 2 semanas, a amostra foi retirada e o aumento de substâncias relacionadas (%), a variação de peso (%) e a variação de perda TG (%) foram avaliados.
Os resultados são apresentados na Tabela 3. (Tabela 3)
Os sais de aminas orgânicas e o sal de amónio quaternário da presente invenção revelaram muito menos aumento de substâncias relacionadas, variações de peso e variação de perda TG do que o sal de potássio e uma estabilidade notável sob as condições utilizadas na higroestabilidade. Os resultados mostram que os sais de aminas orgânicas e o sal de amónio quaternário da presente invenção são bastante úteis em comparação com o sal de potássio. EXEMPLO DE ENSAIO 4
Teste de fotoestabilidade A f otoestabilidade do sal de etanolamina (1), sal de trometamina (2), sal de colina (3) e sal de potássio (4) de ácido 3—{ [ ( (2E)—2 — {1—[5—(4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3- tienil]etilideno}hidrazino)carbonotioil]amino}benzóico foram avaliadas como se segue. (Tratamento)
Colocaram-se cerca de 1 g de cada amostra num frasco de vidro transparente a 25°C/60% HR (humidade relativa) deixando o frasco aberto e irradiaram-se com luz de 200 W-h-m2 durante 57 horas. Ao fim de 2 semanas, a amostra foi retirada e o aumento de substâncias relacionadas (%) , a variação de peso (%) e a variação de perda TG (%) foram avaliados.
Os resultados são apresentados na Tabela 4. (Tabela 4)
Os sais de aminas orgânicas e o sal de amónio quaternário da presente invenção revelaram muito menos aumento de substâncias relacionadas, variações de peso e variações de perda TG do que o sal de potássio e uma estabilidade notável sob as condições utilizadas no teste de fotoestabilidade. EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 1 É preparada uma preparação de grânulos que contém os seguintes ingredientes.
Ingredientes
Um composto representado pela fórmula (I) e lactose são peneirados através de um peneiro de abertura de malha 60 mesh. O amido de milho é peneirado através de um peneiro de abertura de malha 120 mesh. Estes ingredientes são misturados num misturador de tipo V. A mistura em pó é amassada com uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose de baixa viscosidade (HPC-L), granulada (granulação por extrusão, dimensão da fieira 0,5-1 mm) e seca. Os grânulos secos resultantes são peneirados através de um peneiro com agitação (12/60 mesh) para se obter uma preparação de grânulos. EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 2 É preparada uma preparação em pó para formação de cápsulas que contém os seguintes ingredientes.
Ingredientes
Um composto representado pela fórmula (I) e lactose são peneirados através de um peneiro de abertura de malha de 60 mesh. O amido de milho é peneirado através de um peneiro de 120 mesh. Estes ingredientes são misturados com estearato de magnésio num misturador de tipo V. O pó a 10% é colocado em cápsulas de gelatina dura No. 5, 100 mg cada. EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 3 É preparada uma preparação de grânulos para preenchimento de cápsulas que contém os seguintes ingredientes.
Ingredientes
Um composto representado pela fórmula (I) e lactose são peneirados através de um peneiro de abertura de malha 60 mesh. O amido de milho é peneirado através de um peneiro de 120 mesh. Estes ingredientes são misturados num misturador de tipo V. A mistura em pó é amassada com uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose de baixa viscosidade (HPC-L), granulada e seca. Os grânulos secos resultantes são peneirados através de um peneiro com agitação (12/60 mesh) . Os grânulos são colocados em cápsulas duras No. 4, 150 mg cada. EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 4 É preparada uma formulação de comprimidos que contém os seguintes ingredientes.
Ingredientes
Um composto representado pela fórmula (I), lactose, celulose microcristalina e CMC-Na (sal de sódio de carboximetilcelulose) são peneirados através de um peneiro de abertura de malha de 60 mesh e misturados. A mistura em pó é misturada com estearato de magnésio para dar uma mistura em pó a granel. A mistura em pó é comprimida directamente em comprimidos de 150 mg. EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 5
Uma preparação intravenosa é preparada como se segue.
As soluções com a composição mencionada acima são usualmente administradas a um paciente por via intravenosa a um caudal de 1 ml por 1 minuto.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Os sais de aminas orgânicas e os sais com ião amónio quaternário da presente invenção são úteis como ingredientes activos de medicamentos tais como activadores do receptor de trombopoietina e agentes de aumento de plaquetas.
Lisboa, 2015-03-26

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Sal de amina orgânica ou sal com ião amónio quaternário de ácido 3-{ [ ( (2E)-2-{1-[5-(4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3-tienil]-etilideno}hidrazino)carbonotioil]amino}benzóico.
  2. 2. Sal de amina orgânica ou sal com ião amónio quaternário de acordo com a reivindicação 1, em que a amina orgânica ou sal de amónio quaternário é uma amina orgânica ou sal de amónio quaternário que tem um grupo hidroxi.
  3. 3. Sal de amina orgânica ou sal com ião amónio quaternário de acordo com a reivindicação 2, em que a amina orgânica ou sal de amónio quaternário que tem um grupo hidroxi é etanolamina, trometamina ou colina.
  4. 4. Sal de amina orgânica ou sal com ião amónio quaternário de acordo com a reivindicação 1, que é o sal de etanolamina de ácido 3—{ [ ((2E)—2—{1—[5—(4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3-tienil]-etilideno}hidrazino)carbonotioil]amino}benzóico.
  5. 5. Sal de amina orgânica ou sal com ião amónio quaternário de acordo com a reivindicação 1, que é o sal de trometamina de ácido 3—{[((2E)—2—{1—[5—(4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3-tienil]-etilideno}hidrazino)carbonotioil]amino}benzóico.
  6. 6. Sal de amina orgânica ou sal com ião amónio quaternário de acordo com a reivindicação 1, que é o sal de colina de ácido 3-{ [ ((2E)—2—{1—[5—(4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3-tienil]-etilideno}hidrazino)carbonotioil]amino}benzóico.
  7. 7. Medicamento contendo o sal de amina orgânica ou o sal com ião amónio quaternário, tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, como ingrediente activo.
  8. 8. Medicamento de acordo com a reivindicação 7, que é um activador do receptor de trombopoietina.
  9. 9. Medicamento de acordo com a reivindicação 7, que é um agente de aumento de plaquetas.
  10. 10. Método para a produção de sal de amina orgânica ou de um sal com ião amónio quaternário de ácido 3—{[((2E)—2—{1—[5— (4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3- tienil]etilideno}hidrazino)carbonotioil]amino}benzóico, que compreende a reacção de ácido 3—{ [ ( (2E)—2—{1—[5— (4—t — butilfenil)-4-hidroxi-3- tienil]etilideno}hidrazino)carbonotioil]amino}benzóico com uma amina orgânica ou sal de amónio quaternário num solvente.
  11. 11. Método de acordo com a reivindicação 10, em que a reacção é realizada a 0 a 70°C e o sal de amina orgânica resultante ou o sal com ião amónio quaternário, resultante é cristalizado.
  12. 12. Método de acordo com a reivindicação 10 ou reivindicação 11, em que a amina orgânica ou sal de amónio quaternário é etanolamina, trometamina ou colina.
  13. 13. Método de acordo com a reivindicação 10 ou reivindicação 11, em que a amina orgânica é etanolamina e o solvente é acetonitrilo.
  14. 14. Método de acordo com a reivindicação 10 ou reivindicação 11, em que a amina orgânica é trometamina, o solvente é tetra-hidrofurano e, após formação do sal de amina orgânica, o sal de amina orgânica é cristalizado por adição de acetonitrilo ao solvente.
  15. 15. Método de acordo com a reivindicação 10 ou reivindicação 11, em que a amina orgânica é trometamina, o solvente é uma mistura solvente de acetona e água e, após formação do sal de amina orgânica, o sal de amina orgânica é cristalizado por substituição do solvente por 1-propanol.
  16. 16. Método de acordo com a reivindicação 10 ou 11, em que a amina orgânica ou sal de amónio quaternário é colina e o solvente é acetonitrilo. Lisboa, 2015-03-26
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