CN103153977A - 氨基苯甲酸衍生物的有机胺盐及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供以下述式表示的3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸的新型的有机胺盐或季铵盐。该有机胺盐或季铵盐的体内动态特性及稳定性优异，具有作为药物的有用的性质。
Figure DDA00003033162200011

Description

氨基苯甲酸衍生物的有机胺盐及其制造方法
技术领域
本发明涉及新型的血小板生成素受体活化剂3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸的有机胺盐。本发明化合物作为伴随血小板数异常的疾病的治疗剂或血小板增多剂是特别有用的。
背景技术
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸(以下称为化合物A)作为血小板生成素受体活化剂是有用的。在国际公开第04/108683号文本(专利文献1)及日本专利特表2006-527187(专利文献2)中以包含于通式中的形态公开了化合物A，以及化合物A的互变异构体、药物前体或其药学上允许的盐、或它们的溶剂合物。此外，化合物A在美国公开公报US2006094694(专利文献3)中作为特定的化合物被公开。可是，关于化合物A的盐，作为药学上允许的盐虽然有碱金属盐等的例示，但没有具体的盐的实施例。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第04/108683号文本
专利文献2：日本专利特表2006-527187号公报
专利文献3：美国公开公报US2006094694
发明内容
发明所要解决的技术问题
本发明的目的在于提供与3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸的游离体或碱金属盐相比，体内动态特性和稳定性改善了的、具有作为药物的有效成分的有用的性质的新型的盐，及以这些盐作为有效成分的药物。本发明的另一目的是提供上述的新型的盐的制造方法。
解决技术问题所采用的技术方案
本发明人为了解决上述问题而进行了认真研究，结果发现了新型的3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸的有机胺盐或季铵盐、以该有机胺盐或季铵盐作为有效成分的药物及该有机胺盐或季铵盐的制造方法。令人惊讶的是，这些有机胺盐或季铵盐具有在作为治疗剂使用时是有用的优点。即，这些有机胺盐或季铵盐与其游离体或碱金属盐相比，可显现体内动态特性及/或稳定性的显著改善。
即，本发明的技术方案如下所述。
(1)
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸的有机胺盐或季铵盐。
(2)
如(1)所述的有机胺盐或季铵盐，其中，有机胺或季铵盐是具有羟基的有机胺或季铵盐。
(3)
如(2)所述的有机胺盐或季铵盐，其中，具有羟基的有机胺或季铵盐是乙醇胺、缓血酸胺(日文：トロメタミン)或胆碱。
(4)
一种3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸的乙醇胺盐。
(5)
一种3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸的缓血酸胺盐。
(6)
一种3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸的胆碱盐。
(7)
一种药物，它以(1)～(6)中任一项所述的有机胺盐或季铵盐作为有效成分。
(8)
如(7)所述的药物，其中，药物是血小板生成素受体活化剂。
(9)
如(7)所述的药物，其中，药物是血小板增多剂。
(10)
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸的有机胺盐或季铵盐的制造方法，该方法的特征是，使3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸和有机胺或季铵盐在溶剂中进行反应。
(11)
如(10)所述的制造方法，其在0～70℃下反应，使生成的有机胺盐或季铵盐结晶。
(12)
如(10)或(11)所述的制造方法，其中，有机胺或季铵盐是乙醇胺、缓血酸胺或胆碱。
(13)
如(10)或(11)所述的制造方法，其中，有机胺是乙醇胺，溶剂是乙腈。
(14)
如(10)或(11)所述的制造方法，其中，有机胺是缓血酸胺，溶剂是四氢呋喃，在有机胺盐生成后在溶剂中添加乙腈以使其结晶。
(15)
如(10)或(11)所述的制造方法，其中，有机胺是缓血酸胺，溶剂是丙酮和水的混合溶剂，在有机胺盐生成后将溶剂置换成1-丙醇以使其结晶。
(16)
如(10)或(11)所述的制造方法，其中，有机胺或季铵盐是胆碱，溶剂是乙腈。
发明的效果
本发明的有机胺盐的体内动态特性及/或稳定性优异，具有作为血小板生成素受体活化剂或血小板增多剂等药物的有效成分有用的性质。
附图说明
图1是表示实施例的犬经口吸收性试验的结果的图，表示相对于给与化合物A(Free Acid：游离酸)、化合物A的钾盐(Potassium Salt)、化合物A的胆碱盐(Choline Salt)、化合物A的乙醇胺盐(Ethanolamine Salt)及化合物A的缓血酸胺盐(Tromethamine Salt)后的经过时间的各自在血浆中的浓度变化。
具体实施方式
本发明中，“t”表示“叔”的意思。
首先，对本发明中的化合物A进行说明。
化合物A是指3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸。化合物A的结构式由以下的式(II)表示。
[化1]
化合物A还包括其几何异构体或它们的互变异构体。此外，化合物A还包括以任意的比例包含其各个几何异构体、互变异构体的混合物。
此外，化合物A包括3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸(E体)、及作为其几何异构体的3-{[((2Z)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸(Z体)，本发明中较好是E体。
接着，对本发明中的有机胺进行说明。
本发明中的有机胺是指氨的1个以上的氢原子被烃基取代了的化合物。
本发明的有机胺包括被1个可具有取代基的烃基取代而得的伯胺，被2个同样的烃基取代而得的仲胺、及被3个同样的烃基取代而得的叔胺。
另外，季铵盐在与化合物A形成盐之前，先与其他的抗衡阴离子形成盐，在与化合物A形成盐时，通过所谓的抗衡阴离子交换来形成盐。
还有，对本发明的有机胺盐及季铵盐的特征进行说明。
本发明中的有机胺盐及季铵盐以表示离子的化学式记载时，为以下的式(I)所示。
[化2]
A-+B    式（Ｉ）
这里，A-表示从化合物A除去n个(n表示大于0且在4以下)氢离子后的n价的有机阴离子，较好是可例举n为1或2的以下述式(III)表示的有机阴离子等。
[化3]
特好是可例举n为1的以下述式(IV)表示的有机阴离子。
[化4]
Figure BDA00003033162000071
进一步特好是可例举以下述式(V)表示的有机阴离子。
[化5]
Figure BDA00003033162000072
式(I)中，B表示具有n个氨基的一级、二级或三级有机胺，或者n价的季铵盐，也可以是相同或不同的有机胺或季铵盐的组合。作为优选的具体例，可例举具有羟基的有机胺及具有羟基的季铵盐，作为特别优选的具体例，可例举二乙醇胺、葡甲胺、乙醇胺、缓血酸胺、胆碱等，作为进一步特别优选的具体例，可例举乙醇胺、缓血酸胺、阳离子部为胆碱的季铵盐。
B+表示在n个氨基中各增加1个氢离子而得的有机铵阳离子，或者n价的季铵盐的阳离子部，可以通过相同或不同的有机铵阳离子或季铵盐的阳离子部的组合，形成n价的阳离子，作为优选的具体例，可例举具有羟基的有机铵阳离子及具有羟基的季铵盐的阳离子部等。作为特别优选的具体例，可例举n为1的以下述式(VI)表示的有机铵阳离子等。
[化6]
Figure BDA00003033162000073
作为进一步优选的具体例，可例举以下述式(VII)表示的有机铵阳离子。
[化7]
Figure BDA00003033162000081
本发明的有机胺盐或季铵盐的概念还包含该有机胺盐或季铵盐的溶剂合物。作为形成溶剂合物的溶剂，可考虑在有机胺盐或季铵盐的制造过程中所使用的溶剂或在制造后附着的溶剂。作为形成溶剂合物的溶剂的具体例，可例举乙腈等腈类溶剂、四氢呋喃等醚类溶剂、丙酮等酮类溶剂、甲醇等醇类溶剂、及水。作为形成溶剂合物的可能性高的溶剂，可例举乙腈、四氢呋喃、丙酮、甲醇、1-丙醇及水。
本制造方法中使用的溶剂只要不阻碍反应，则无特别限定，但理想的是水溶性溶剂、乙酸乙酯或水。更为理想的是乙腈、丙酮、丙酮和水的混合溶剂、四氢呋喃、二甲亚砜、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸乙酯，进一步理想的是乙腈、丙酮和水的混合溶剂、四氢呋喃或1-丙醇。
另外，水溶性溶剂是指以任意比例与水溶解的溶剂。
本制造方法中，有机胺或季铵盐可以不溶解于溶剂而直接添加到反应体系中，或者作为有机胺或季铵盐的溶液添加到体系中，但作为工业上的制造方法，从操作的容易度考虑，理想的是以有机胺或季铵盐的溶液的方式添加。作为有机胺或季铵盐的溶液的溶剂，理想的是甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或水，更理想的是甲醇或水。向反应体系中添加的顺序可以是在化合物A的溶液中添加有机胺或季铵盐，或者在有机胺或季铵盐的溶液中添加化合物A，但理想的是在化合物A的溶液中添加有机胺或季铵盐。
本制造方法中，为了易于实施工业领域的制造方法，或者重现性良好地获得具有所需性质的生成物，理想的是使生成的盐结晶后取出。
结晶化时，可以使用不良溶剂。作为该不良溶剂，优选乙酸乙酯、乙腈、1-丙醇或2-丙醇，更优选乙腈、1-丙醇或2-丙醇。添加不良溶剂时，理想的是慢慢地少量逐次添加。通过使用相对于化合物A和有机胺或季铵盐为良溶剂、相对于作为生成物的有机胺盐或季铵盐为不良溶剂的溶剂来进行反应，可以同时实施生成物的形成和其结晶化，从而获得生成物的结晶。
在结晶化时，也可以根据需要添加晶种。该晶种可通过用刮刀摩擦装有含目标化合物的溶液的容器的内壁等本领域技术人员所公知的方法取得。
具体而言，例如在有机胺或季铵盐是乙醇胺或胆碱的情况下，通过作为溶剂使用乙腈，可制造化合物A的乙醇胺盐或胆碱盐的结晶。有机胺是缓血酸胺的情况下，作为溶剂使用四氢呋喃，化合物A的缓血酸胺盐生成后在四氢呋喃溶剂中添加乙腈可以使其结晶，此外，作为溶剂使用丙酮和水的混合溶剂，化合物A的缓血酸胺盐生成后将上述混合溶剂置换成1-丙醇也可使其结晶。
化合物A与有机胺或季铵盐反应时的反应溶液和悬浊液的温度只要是可进行反应的温度，则可以在溶剂的凝固点至沸点之间选择。优选内温是从-78℃到80℃，更优选内温是从0℃到70℃，进一步优选内温是从10℃到60℃。此外，使有机胺盐或季铵盐晶析时的溶液或悬浊液的温度只要是可进行晶析的温度，则可以在溶剂的凝固点至沸点之间选择。优选内温是从-78℃到50℃，更优选内温是从-10℃到40℃，进一步优选内温是从0℃到30℃。
化合物A与有机胺或季铵盐反应时的反应时间只要是不发生分解反应的时间即可，优选为1分钟至5小时，更优选1分钟至3小时。此外，作为使有机胺盐或季铵盐晶析的搅拌时间，只要是不引起分解且可进行晶析的时间即可，优选1小时至48小时，更优选2小时至24小时。
本制造方法中，作为原料的化合物A，可以使用化合物A的溶剂合物。作为该溶剂合物的具体例，可例举甲醇合物、2-丙醇合物、2-丁醇合物等。
作为本发明的药物的形态的具体例，可例举片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂或糖浆剂等口服给药制剂，直肠给药制剂，经皮吸收剂或注射剂。
本发明的药物可以与其他的治疗剂并用，或作为混合剂给药。
本发明的药物以化合物A的有机胺盐或季铵盐作为有效成分。
本发明的药物也可以仅由化合物A的有机胺盐或季铵盐构成。但是，作为本发明的药物，为了赋予其作为药物的适当的性质，优选制成以化合物A的有机胺盐或季铵盐作为有效成分，再加入其他成分而形成的组合物。
它们的组合物可通过加入治疗用所允许的载体，并利用常规方法来制造。即，在口服制剂中可使用通常的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、湿润剂、增塑剂、包衣剂等载体。对于口服用液剂，可以是水性或油性悬浊液、溶液、乳浊液、糖浆、酏剂等形态，或者以在使用前用水或其他合适的溶剂进行制备的干糖浆的形态供应。上述液剂可以包含悬浊化剂、香料、稀释剂或乳化剂等通常的添加剂。进行直肠内给药时，可以以栓剂的形态给药。栓剂以可可脂、月桂脂(日文：ラウリン脂)、聚乙二醇、甘油明胶、Witepsol(日文：ウィテップゾール)、硬脂酸钠或它们的混合物等合适的物质作为基剂，可以根据需要添加乳化剂、悬浊化剂、保存剂等。注射剂可以使用水性或能构成用时溶解型剂形的注射用蒸馏水、生理盐水、5％葡萄糖溶液、丙二醇等溶解剂或溶解助剂、pH调节剂、等渗剂、稳定化剂等制剂成分。
本发明的“以有机胺盐或季铵盐作为有效成分的药物”的概念用其他表达方式表达时，可以表达为“用于作为药物使用的有机胺盐或季铵盐”或“使用有机胺盐或季铵盐的治疗方法”。
药物是血小板生成素受体活化剂的情况下，本发明也可以表达为“用于作为血小板生成素受体活化剂使用的有机胺盐或季铵盐”或者“利用使用有机胺盐或季铵盐的血小板生成素受体活化的治疗方法”。
药物是血小板增多剂的情况下，本发明也可以表达为“用于作为血小板增多剂使用的有机胺盐或季铵盐”或“利用使用有机胺盐或季铵盐的血小板増多的治疗方法”。
药物是血小板减少症治疗剂的情况下，本发明也可以表达为“用于作为血小板减少症治疗剂使用的有机胺盐或季铵盐”或“使用有机胺盐或季铵盐的血小板减少症的治疗方法”。
将本发明的药物给予人时，可根据患者的年龄、状态、症状等来确定其给药量，通常对于成人，以口服制剂或直肠内给药计为0.1～1000mg/人/天左右，以注射剂计为0.05mg～500mg/人/天左右。这些数值仅仅是例示，这是因为需要结合患者的年龄、状态、症状等来适当确定给药量。
作为使用本发明的有机胺盐或季铵盐或以该有机胺盐或季铵盐作为有效成分的药物的场景，可例举通过使用具有血小板生成素受体亲合性及激动剂活性的化合物以期待病情的改善、即可期待血小板生成素受体活化作用有效的疾病的预防、治疗、改善的场景。作为这样的具体的疾病，可例举伴随血小板数异常的血液疾病。更详细而言，对起因于由巨核细胞造成的造血过程的异常的包括人在内的哺乳类的疾病、尤其是伴随血小板减少的疾病的治疗及预防是有用的。作为这样的疾病，可例举例如伴随癌化学疗法及/或癌放射线疗法的血小板减少，伴随丙肝等的抗病毒疗法的血小板减少，由骨髄移植、手术及重症感染症引起的血小板减少，或者消化道出血等，但并不局限于此。作为伴随血小板减少的代表性的疾病的再生不良性贫血及突发性血小板减少性紫斑病、骨髓发育异常综合征、肝疾病、HIV感染症、血小板生成素缺损症等也是本发明的药物的适用对象。此外，本发明也可以用作外周血干细胞释放促进剂、巨核细胞性白血病细胞的诱导分化剂、血小板供体的血小板增多剂等。除此以外，还可以设想用于利用血管内皮及内皮祖细胞的分化增殖的血管新生疗法，或预防和治疗动脉硬化症、心肌梗塞、不稳定心绞痛、周围动脉闭塞性疾病等的场景，但并不局限于此。
实施例
以下示出合成例、试验例、制剂例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不局限于这些实施例。
另外，实施例中，LC表示液相色谱，HPLC表示高效液相色谱，MS表示质谱分析，LC/MS表示液相色谱-质谱分析，LC/MS/MS表示液相色谱-串联型质谱分析，TG表示热重分析，Cmax表示血浆中最大浓度，Tmax表示血浆中最大浓度到达时间，AUC表示血浆中浓度时间曲线下面积。
此外，机器分析分别采用以下的装置条件来进行。
1H-NMR在300MHz下测定。
TG用TG8120(株式会社理学(リガク社)制)来测定。
参考合成例1
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸通过美国专利申请公开US2006094694记载的方法来合成。
参考合成例2
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸钾盐
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸钾盐通过美国专利申请公开US2006094694记载的方法来合成。
合成例1
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸乙醇胺盐。
在3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸(10.25g,21.92毫摩尔)的乙腈悬浊液(218mL)中添加乙醇胺(1.47g,24.07毫摩尔)的甲醇溶液(24.0mL)，在室温下搅拌2小时50分钟。滤取生成的析出物，用乙腈清洗，进行减压下干燥，从而获得目标物10.88g(94％收率)。
形状:淡黄色固体
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.30(9H,s),2.39(3H,s),2.84(2H,t,J=5.0Hz),3.56(2H,t,J=5.0Hz),7.27(1H,dd,J=8.0&7.5Hz),7.40(2H,d,J=8.5Hz),7.46(1H,d,J=7.5Hz),7.62(1H,s),7.73(2H,d,J=8.5Hz),7.91(1H,d,J=8.0Hz),8.50(1H,s)
合成例2
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸缓血酸胺盐
在3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸(9.4g,20.1毫摩尔)的四氢呋喃溶液(100mL)中添加缓血酸胺(2.7g,22.3毫摩尔)水溶液(20mL)，接着添加乙腈(400mL)，在室温下搅拌1天。滤取生成的析出物，进行减压下干燥，从而获得目标物11.3g(95％收率)。
形状:白色～淡黄绿色固体
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.30(9H,s),2.38(3H,s),3.45(6H,s),7.29(1H,dd,J=8.0&7.5Hz),7.40(2H,d,J=8.5Hz),7.47(1H,d,J=7.5Hz),7.64(1H,s),7.72(2H,d,J=8.5Hz),7.89(1H,d,J=8.0Hz),8.51(1H,s)
合成例3
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸缓血酸胺盐
在3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸(4.7g,10.0毫摩尔)的丙酮(130mL)和水(5.2mL)的混合溶液中添加缓血酸胺(1.27g,10.5毫摩尔)水溶液(4.7mL)，在50℃下搅拌30分钟。将溶剂置换成1-丙醇，滤取生成的析出物，进行减压下干燥，从而获得目标物5.14g(91％收率)。
形状:淡黄色固体
合成例4
3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸胆碱盐
在3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸(9.40g,20.11毫摩尔)的乙腈悬浊液(300mL)中添加胆碱的3.5M甲醇溶液(6.11mL,21.39毫摩尔)，在室温下搅拌40分钟。投入晶种(约10mg)，在室温下搅拌15小时。滤取生成的析出物，用乙腈清洗，进行减压下干燥，从而获得目标物10.05g(82.3％收率)。
形状:淡黄色固体
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.30(9H,s),2.39(3H,s),3.10(9H,s),3.37-3.40(2H,m),3.80-3.85(2H,m),7.24(1H,dd,J=8.1&7.5Hz),7.38-7.41(3H,m),7.55(1H,s),7.74(2H,d,J=8.4Hz),7.92(1H,d,J=8.1Hz),8.61(1H,s)
试验例1
犬经口吸收性试验
将3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸的游离体(化合物A)、钾盐及有机胺盐(乙醇胺盐、缓血酸胺盐)以及季铵盐(胆碱盐)用胶囊对米格鲁小猎犬(日文：ビーグルイヌ)以每只360mg的给药量进行口服给药。在给药后0.5、1、2、4、6、8及24小时时进行采血，获得血浆试样。这些犬血浆中浓度的测定通过用LC/MS/MS来实施。用所得的血浆中浓度，算出血浆中最大浓度(Cmax)、血浆中最大浓度到达时间(Tmax)及血浆中浓度时间曲线下面积(AUC)。图1示出将化合物A、钾盐及各种有机胺盐或季铵盐以每只犬360mg的量口服给药后的血浆中浓度变化。
另外，图1中，化合物A用*(游离酸)表示，钾盐用◆(钾盐)表示，胆碱盐用□(胆碱)表示，乙醇胺用▲(乙醇胺盐)表示，缓血酸胺盐用○(缓血酸胺盐)表示。
本发明的有机胺盐或季铵盐与化合物A或国际公开第04/108683号文本例示的某钾盐相比，可观察到显著的体内动态特性的改善。即，若以血浆中最大浓度进行比较，钾盐是化合物A的7.2倍，相对于此，可观察到有机胺盐或季铵盐是钾盐的1.7至2.2倍、即是化合物A的12.0倍至15.7倍这样的改善。此外，若以血浆中浓度时间曲线下面积进行比较，钾盐是化合物A的6.3倍，相对于此，可观察到有机胺盐或季铵盐是钾盐的2.9至4.4倍、即是化合物A的18.4至27.6倍这样的显著的改善。如上所述，相对于钾盐，有机胺盐或季铵盐(尤其是胆碱盐、乙醇胺盐、缓血酸胺盐)中可观察到这样的体内动态特性的显著改善是本领域技术人员无法预测到的效果，可认为其是表示本发明的有用性的数据。
以下的试验例2～4中，分别评价了3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸的乙醇胺盐(1)、缓血酸胺盐(2)、胆碱盐(3)及钾盐(4)相对于温度、湿度、光的稳定性。另外，评价方法中，除以下所示的类似物增加(％)外，适当地选择重量变化(％)及TG失重变化(％)来进行评价。
类似物增加(％)：
对于处理前及处理后的各试样用以下条件的高效液相色谱进行测定，算出各试样的类似物的面积百分率(％)的总和。
柱:L-column ODS(财团法人化学物质评价研究机构(（財）化学物質評価研究機構)内径4.6mm,长度250mm)
检测器:紫外吸光光度计(测定波长;254nm)
柱温：40℃
流量：1.0mL/分钟
注入量:10μL
流动相：(a)0.01M甲酸铵缓冲液(pH3.0)
      (b)乙腈
使用上述(a)、(b)液，进行采用梯度的测定。
类似物的自初始值的增加暗示化合物可能发生了分解。因此，类似物增加是化合物的稳定性的指标。
重量变化(％)：
测定各试样的处理前后的试样重量，根据重量差算出增加率并以百分率(％)表示。处理前后的重量变化的大小是化合物的稳定性的指标。
TG失重变化(％)：
称量处理前及处理后的试样各约5mg，密封于铝盘中，在开放条件下测定TG，以百分率(％)算出各试样在TG下的失重率。测定条件如下所示。
测定条件：
装置:TG8120(株式会社理学制)
测定范围：室温～105℃
升温速度：5℃/分钟
气氛：空气50mL/分钟
TG失重的自初始值的增加暗示有吸湿或化合物分解等的可能性。因此，TG失重变化的大小是化合物的稳定性的指标。
另外，各试样的TG失重及类似物的初始值示于表1。
(表1)
Figure BDA00003033162000161
试验例2
热稳定试验
按照以下方法分别评价了3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸的乙醇胺盐(1)、缓血酸胺盐(2)、胆碱盐(3)及钾盐(4)的热稳定性。
(处理条件)
将试样投入褐色玻璃制容器中，加盖，在60℃/对湿度不进行特殊控制(日文：60℃/湿度なりゆき)的条件下放置2周。2周后取出试样，评价类似物增加(％)。
结果示于表2。
(表2)
Figure BDA00003033162000162
本发明的有机胺盐或季铵盐的在本热稳定性试验条件下的类似物的增加与钾盐相比非常低，显示出显著的稳定性。
试验例3
湿度稳定试验
按照以下方法分别评价了3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸的乙醇胺盐(1)、缓血酸胺盐(2)、胆碱盐(3)及钾盐(4)的湿度稳定性。
(处理条件)
将约1g试样投入透明的玻璃制容器中，以开放的状态在25℃/90％RH(相对湿度)的条件下放置2周。2周后取出试样，评价类似物增加(％)、重量变化(％)及TG失重变化(％)。
结果示于表3。
(表3)
Figure BDA00003033162000171
本发明的有机胺盐或季铵盐的在本湿度稳定性试验条件下的类似物增加、重量变化及TG失重变化与钾盐相比非常低，显示出显著的稳定性。这是表示本发明的有机胺盐或季铵盐相对于钾盐是非常有用的数据。
试验例4
光稳定试验
按照以下方法分别评价了3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸的乙醇胺盐(1)、缓血酸胺盐(2)、胆碱盐(3)及钾盐(4)的光稳定性。
(处理条件)
将约1g试样投入透明的玻璃制容器中，以开放的状态在25℃/60％RH(相对湿度)的条件下，且用光稳定性试验装置暴露于200W(瓦特)·hr·m2的光下57小时。2周后取出试样，评价类似物增加(％)、重量变化(％)及TG失重变化(％)。
结果示于表4。
(表4)
Figure BDA00003033162000181
本发明的有机胺盐或季铵盐的在本光稳定性试验条件下的类似物増加、重量变化及TG失重变化与钾盐相比特别低，显示出显著的稳定性。
制剂例1
制造含有以下成分的颗粒剂。
成分以式(I)表示的化合物 10mg
乳糖                    700mg
玉米淀粉                274mg
HPC-L                   16mg
                        1000mg
将以式(Ⅰ)表示的化合物和乳糖过60目筛。将玉米淀粉过120目筛。将它们用V型混合机混合。向混合粉末中添加低粘度羟丙基纤维素(HPC-L)水溶液，实施捏合、造粒(挤出造粒孔径0.5～1mm)后，进行干燥。将所得的干燥颗粒用振动筛(12/60目)过筛，得到颗粒剂。
制剂例2
制造含有以下成分的胶囊填充用散剂。
成分以式(I)表示的化合物 10mg
乳糖                    79mg
玉米淀粉                10mg
硬脂酸镁                1mg
                        100mg
将以式(Ⅰ)表示的化合物和乳糖过60目筛。将玉米淀粉过120目筛。用V型混合机将它们与硬脂酸镁混合。将100mg的10倍散填入5号硬明胶胶囊中。
制剂例3
制造含有以下成分的胶囊填充用颗粒剂。
成分以式(I)表示的化合物 15mg
乳糖                    90mg
玉米淀粉                42mg
HPC-L                   3mg
                        150mg
将以式(Ⅰ)表示的化合物和乳糖过60目筛。将玉米淀粉过120目筛。将它们用V型混合机混合。向混合粉末中添加低粘度羟丙基纤维素(HPC-L)水溶液，实施捏合、造粒后，进行干燥。将所得的干燥颗粒用振动筛(12/60目)过筛以进行整粒，将该干燥颗粒150mg填入4号硬明胶胶囊中。
制剂例4
制造含有以下成分的片剂。
成分以式(I)表示的化合物 10mg
乳糖                    90mg
微晶纤维素              30mg
硬脂酸镁                5mg
CMC-Na                  15mg
                        150mg
将以式(Ⅰ)表示的化合物、乳糖、微晶纤维素和CMC-Na(羧甲基纤维素钠盐)过60目筛并混合。向混合粉末中添加硬脂酸镁，得到制剂用混合粉末。将该混合粉末直接压片，得到150mg的片剂。
制剂例5
静脉注射用制剂按照如下方式制造。
以式(I)表示的化合物 100mg
饱和脂肪酸甘油酯    1000ml
通常以1分钟内1mL的速度将上述成分的溶液对患者进行静脉给药。
产业上利用的可能性
本发明的有机胺盐或季铵盐作为血小板生成素受体活化剂或血小板增多剂等药物的有效成分是有用的。
这里引用2010年11月2日提出申请的日本专利申请2010-246632号的说明书、权利要求书、摘要和附图的所有内容作为本发明说明书的揭示。

Claims (16)

1.3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸的有机胺盐或季铵盐。
2.如权利要求1所述的有机胺盐或季铵盐，其特征在于，有机胺或季铵盐是具有羟基的有机胺或季铵盐。
3.如权利要求2所述的有机胺盐或季铵盐，其特征在于，具有羟基的有机胺或季铵盐是乙醇胺、缓血酸胺或胆碱。
4.一种3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸的乙醇胺盐。
5.一种3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸的缓血酸胺盐。
6.一种3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸的胆碱盐。
7.一种药物，它以权利要求1～6中任一项所述的有机胺盐或季铵盐作为有效成分。
8.如权利要求7所述的药物，其特征在于，药物是血小板生成素受体活化剂。
9.如权利要求7所述的药物，其特征在于，药物是血小板增多剂。
10.3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸的有机胺盐或季铵盐的制造方法，其特征在于，使3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-羟基-3-噻吩基]亚乙基}肼基)硫代碳酰]氨基}苯甲酸和有机胺或季铵盐在溶剂中进行反应。
11.如权利要求10所述的制造方法，其特征在于，在0～70℃下反应，使生成的有机胺盐或季铵盐结晶。
12.如权利要求10或权利要求11所述的制造方法，其特征在于，有机胺或季铵盐是乙醇胺、缓血酸胺或胆碱。
13.如权利要求10或权利要求11所述的制造方法，其特征在于，有机胺是乙醇胺，溶剂是乙腈。
14.如权利要求10或权利要求11所述的制造方法，其特征在于，有机胺是缓血酸胺，溶剂是四氢呋喃，在有机胺盐生成后在溶剂中添加乙腈以使其结晶。
15.如权利要求10或权利要求11所述的制造方法，其特征在于，有机胺是缓血酸胺，溶剂是丙酮和水的混合溶剂，在有机胺盐生成后将溶剂置换成1-丙醇以使其结晶。
16.如权利要求10或权利要求11所述的制造方法，其特征在于，有机胺或季铵盐是胆碱，溶剂是乙腈。
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