CN105055369A - 一种血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物胶囊 - Google Patents
一种血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物胶囊 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105055369A CN105055369A CN201510614156.3A CN201510614156A CN105055369A CN 105055369 A CN105055369 A CN 105055369A CN 201510614156 A CN201510614156 A CN 201510614156A CN 105055369 A CN105055369 A CN 105055369A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fasudic hydrochloride
- weight portion
- composition capsule
- weight portions
- crystal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物胶囊,属于医药技术领域。该组合物由盐酸法舒地尔、淀粉、糊精、磷脂酰乙醇胺、羟丙甲纤维素、95%乙醇、滑石粉制成。所述的盐酸法舒地尔为新晶型化合物,使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示,是一种不同于现有技术报道的盐酸法舒地尔,经试验发现,该新晶型化合物纯度高,流动性好,稳定性好,杂质含量低,不易吸湿,临床应用安全可靠,利用该新晶型化合物制得的胶囊剂,溶出度高,稳定性好,生物利用度高,非常适于临床应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及一种血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物胶囊。
背景技术
盐酸法舒地尔(fasudilhydrochloride,1),是日本旭化成株式会社和名古屋大学合作开发的一种新型异喹啉磺胺类衍生物。作为一种RHO激酶抑制剂和新型细胞内Ca2+拮抗剂,该药能通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性扩张血管,降低内皮细胞的张力,改善脑组织微循环,保护缺血脑组织,同时可拮抗炎性因子,保护神经抗凋亡,促进神经再生。1995年6月由日本旭化成公司上市,2004年在中国上市,主要用于蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛等引起的缺血性脑血管疾病症状的改善,其临床应用范围还将不断扩展,市场前景看好。
由于盐酸法舒地尔具有引湿性,吸湿后会引起结块、流动性下降、潮解、晶型改变等理化性质的变化,从而影响产品稳定性、有效性、安全性等内在品质。然而现有技术并未提出相应的解决方案,现有技术所涉及的晶型也未对此进行改善。
物质在结晶时由于受各种因素影响,使分子内或分子键合方式发生改变,致使分子或原子在晶格空间排列不同,形成不同的晶体结构。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一,因此在药物质量控制中,晶型是其中的一个重要质控指标。药物的多晶型现象对产品的质量有着重要的影响。晶体结构不同的化合物,由于其分子排列有序性的差异,分别处于不同的能量状态,通常无定型的药物具有较大的位能,粒子间的结合强度较晶型小,总的单位表面自由能较大,粒子间表面易水化,从而造成与结晶性药物溶解度的差异。不同晶型的晶胞内分子在空间构型、构象与排列不同,使其溶解性存在显著差异,导致制剂在体内有不同的溶出速率,直接影响制剂在体内的吸收、分布、排泄和代谢,最终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。
本发明人从盐酸法舒地尔原料药入手,进行了大量的试验,得到了一种不同于现有技术的盐酸法舒地尔晶体化合物,该盐酸法舒地尔化合物的纯度高,流动性好,稳定性好,不易吸湿,杂质含量低,为制剂的制备带来了方便,临床应用安全可靠,利用该新晶型化合物制得的胶囊剂,溶出度高,稳定性好,生物利用度高,非常适于临床应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物胶囊。
为了完成本发明的目的,采用的技术方案为:
一种血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物胶囊,所述的组合物胶囊由盐酸法舒地尔、淀粉、糊精、磷脂酰乙醇胺、羟丙甲纤维素、95%乙醇、滑石粉制成;所述的盐酸法舒地尔为晶体,使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
优选地,所述组合物由3重量份的盐酸法舒地尔、10-14重量份的淀粉、8-12重量份的糊精、1.5-1.9重量份的磷脂酰乙醇胺、0.4-0.6重量份的羟丙甲纤维素、5-7重量份的95%乙醇、0.4-0.6重量份的滑石粉制成。
优选地,所述组合物由3重量份的盐酸法舒地尔、12重量份的淀粉、10重量份的糊精、1.7重量份的磷脂酰乙醇胺、0.5重量份的羟丙甲纤维素、6重量份的95%乙醇、0.5重量份的滑石粉制成。
所述的组合物胶囊的制备方法包括以下步骤:
(1)称量:根据工艺处方称量;
(2)原辅料处理:将盐酸法舒地尔粉碎100目;
(3)粘合剂的配制:取处方量95%乙醇置于不锈钢桶中,边搅拌边加入处方量的羟丙甲纤维素,搅拌均匀;
(4)混合制粒:将盐酸法舒地尔、淀粉、糊精、磷脂酰乙醇胺加到湿法混合制粒机中,开启搅拌电机干混15分钟;加入备好的粘合剂湿混切割,用20目筛制软材;
(5)干燥:将制粒所得的湿颗粒加入到流化床干燥机中,设置温度60-65℃,干燥100-120分钟,干燥后将物料18目整粒;
(6)混合:将整粒后颗粒和滑石粉投入三维运动混合机,设置预混合速度10转/分钟、混合时间15分钟;
(7)胶囊填充:根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行灌装;
(8)包装。
所述的盐酸法舒地尔的晶体的制备方法包括以下步骤:
配制35℃的盐酸法舒地尔粗品饱和丙醇溶液,然后加入体积为饱和丙醇溶液体积的10倍的二氯甲烷和氯仿的混合溶剂,所述的二氯甲烷和氯仿的体积比为5:1.5,搅拌均匀后,边降温边搅拌,降温速度为10℃/小时,搅拌速度为95转/分钟,同时加入体积为二氯甲烷和氯仿的混合溶剂体积5倍的丁醇,降温至-10℃后停止搅拌,静置养晶2小时,过滤,减压干燥后得到盐酸法舒地尔晶体化合物。
固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象,这种现象是指一种固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态,又称为物质的多晶型状态,物质的多晶型状态也称为“同质异晶”现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的,但其理化性质可能是不同的。对于理化性质不同的“同质异晶药物”,在临床上也可以表现出不同防治疾病的疗效,直接影响药物的应用和临床效果。
现有技术中,针对盐酸法舒地尔的晶型,已经有不少研究,但是杂质含量、稳定性及晶型的吸湿性仍然不理想,影响了自身稳定性的同时也给制剂的制备带来了困难。
本发明经过大量的试验研究,制得了一种不同于现有技术的盐酸法舒地尔晶体化合物,该盐酸法舒地尔化合物的纯度高,流动性好,稳定性好,不易吸湿,杂质含量低,为制剂的制备带来了方便,临床应用安全可靠,利用该新晶型化合物制得的胶囊剂,溶出度高,稳定性好,生物利用度高,非常适于临床应用。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的盐酸法舒地尔晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明,但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1:盐酸法舒地尔晶体的制备
配制35℃的盐酸法舒地尔粗品饱和丙醇溶液,然后加入体积为饱和丙醇溶液体积的10倍的二氯甲烷和氯仿的混合溶剂,所述的二氯甲烷和氯仿的体积比为5:1.5,搅拌均匀后,边降温边搅拌,降温速度为10℃/小时,搅拌速度为95转/分钟,同时加入体积为二氯甲烷和氯仿的混合溶剂体积5倍的丁醇,降温至-10℃后停止搅拌,静置养晶2小时,过滤,减压干燥后得到盐酸法舒地尔晶体化合物。
制备得到的盐酸法舒地尔晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
实施例2:盐酸法舒地尔胶囊的制备
处方:3重量份的实施例1制得的盐酸法舒地尔晶型化合物、10重量份的淀粉、8重量份的糊精、1.5重量份的磷脂酰乙醇胺、0.4重量份的羟丙甲纤维素、5重量份的95%乙醇、0.4重量份的滑石粉。
制备方法:
(1)称量:根据工艺处方称量;
(2)原辅料处理:将盐酸法舒地尔粉碎100目;
(3)粘合剂的配制:取处方量95%乙醇置于不锈钢桶中,边搅拌边加入处方量的羟丙甲纤维素,搅拌均匀;
(4)混合制粒:将盐酸法舒地尔、淀粉、糊精、磷脂酰乙醇胺加到湿法混合制粒机中,开启搅拌电机干混15分钟;加入备好的粘合剂湿混切割,用20目筛制软材;
(5)干燥:将制粒所得的湿颗粒加入到流化床干燥机中,设置温度60-65℃,干燥100-120分钟,干燥后将物料18目整粒;
(6)混合:将整粒后颗粒和滑石粉投入三维运动混合机,设置预混合速度10转/分钟、混合时间15分钟;
(7)胶囊填充:根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行灌装;
(8)包装。
实施例3:盐酸法舒地尔胶囊的制备
处方:3重量份的实施例1制得的盐酸法舒地尔晶型化合物、12重量份的淀粉、10重量份的糊精、1.7重量份的磷脂酰乙醇胺、0.5重量份的羟丙甲纤维素、6重量份的95%乙醇、0.5重量份的滑石粉。
制备方法:
(1)称量:根据工艺处方称量;
(2)原辅料处理:将盐酸法舒地尔粉碎100目;
(3)粘合剂的配制:取处方量95%乙醇置于不锈钢桶中,边搅拌边加入处方量的羟丙甲纤维素,搅拌均匀;
(4)混合制粒:将盐酸法舒地尔、淀粉、糊精、磷脂酰乙醇胺加到湿法混合制粒机中,开启搅拌电机干混15分钟;加入备好的粘合剂湿混切割,用20目筛制软材;
(5)干燥:将制粒所得的湿颗粒加入到流化床干燥机中,设置温度60-65℃,干燥100-120分钟,干燥后将物料18目整粒;
(6)混合:将整粒后颗粒和滑石粉投入三维运动混合机,设置预混合速度10转/分钟、混合时间15分钟;
(7)胶囊填充:根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行灌装;
(8)包装。
实施例4:盐酸法舒地尔胶囊的制备
处方:3重量份的实施例1制得的盐酸法舒地尔晶型化合物、14重量份的淀粉、12重量份的糊精、1.9重量份的磷脂酰乙醇胺、0.6重量份的羟丙甲纤维素、7重量份的95%乙醇、0.6重量份的滑石粉。
制备方法:
(1)称量:根据工艺处方称量;
(2)原辅料处理:将盐酸法舒地尔粉碎100目;
(3)粘合剂的配制:取处方量95%乙醇置于不锈钢桶中,边搅拌边加入处方量的羟丙甲纤维素,搅拌均匀;
(4)混合制粒:将盐酸法舒地尔、淀粉、糊精、磷脂酰乙醇胺加到湿法混合制粒机中,开启搅拌电机干混15分钟;加入备好的粘合剂湿混切割,用20目筛制软材;
(5)干燥:将制粒所得的湿颗粒加入到流化床干燥机中,设置温度60-65℃,干燥100-120分钟,干燥后将物料18目整粒;
(6)混合:将整粒后颗粒和滑石粉投入三维运动混合机,设置预混合速度10转/分钟、混合时间15分钟;
(7)胶囊填充:根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行灌装;
(8)包装。
实验例1:流动性试验
该实验例对本发明实施例1制得的盐酸法舒地尔晶体的流动性进行了检测。
方法:按照本发明实施例1的方法连续制备6批盐酸法舒地尔(批次:1、2、3、4、5和6),分别从6批制得的盐酸法舒地尔中取样,采用固定漏斗法,将漏斗置于坐标纸上的适宜高度,使盐酸法舒地尔晶体从漏斗口自由流下,直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触,测出盐酸法舒地尔堆积层的斜边与水平线的夹角(休止角θ)。结果见表1:
表1盐酸法舒地尔的流动性试验结果
从表1的实验结果分析,本发明的盐酸法舒地尔晶体的流动性好。
实验例2:影响因素试验
1、高温试验
取实施例1制备得到的盐酸法舒地尔晶体化合物,模拟上市包装,置密封洁净容器中,于40±2℃温度下放置10天,于第5天和第10天取样,按稳定性重点考察项目进行检测,试验结果与0天比较。
2、高湿度试验
取实施例1制备得到的盐酸法舒地尔晶体化合物,模拟上市包装,置密封洁净容器中,在25±2℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天,于第5天和第10天取样,按稳定性重点考察项目进行检测,试验结果与0天比较。
3、强光照射试验
取实施例1制备得到的盐酸法舒地尔晶体化合物,模拟上市包装,置密封洁净容器中,置于照度为4500lx的条件下放置10天,于第5天和第10天取样,按稳定性重点考察项目进行检测,结果与0天比较。结果见表2:
表2影响因素试验结果
结果表明:本发明制备得到的盐酸法舒地尔晶体化合物,其稳定性能良好,在高温、高湿、强光照条件下,均保持性能稳定。
实验例3:加速实验
取实施例1制备得到的盐酸法舒地尔晶体化合物3批和市售原料,模拟上市包装,置密封洁净容器中,于40℃±2℃、相对湿度70%±5%条件下放置6个月,在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次,对各稳定性重点考察项目进行检验。结果见表3:
表3加速试验结果
结果表明:本发明制备得到的盐酸法舒地尔晶体化合物,经加速试验结果可知,其稳定性好,总杂含量低。
实验例4:吸湿性试验
1仪器
PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱;
2方法
取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器(为保证盐溶液饱和,干燥器底部应有过量的盐存在),干燥器内置称量瓶,在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g,置称量瓶中,精密称定,将瓶盖打开,放入干燥器上部,按不同温度要求置25℃恒温恒湿培养箱或20℃稳定性试验箱内保存,平行操作3份,在不同时间分别称重,计算不同时间的吸湿率。
计算公式:吸湿率=(吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量)/吸湿前药粉重量×100%。结果如表4:
表4吸湿性试验结果
根据上述实验可知,本发明制备的盐酸法舒地尔晶体化合物的吸湿性低,稳定性好。
Claims (5)
1.一种血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物胶囊,其特征在于:所述的组合物胶囊由盐酸法舒地尔、淀粉、糊精、磷脂酰乙醇胺、羟丙甲纤维素、95%乙醇、滑石粉制成;所述的盐酸法舒地尔为晶体,使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物胶囊,其特征在于:所述组合物胶囊由3重量份的盐酸法舒地尔、10-14重量份的淀粉、8-12重量份的糊精、1.5-1.9重量份的磷脂酰乙醇胺、0.4-0.6重量份的羟丙甲纤维素、5-7重量份的95%乙醇、0.4-0.6重量份的滑石粉制成。
3.根据权利要求2所述的血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物胶囊,其特征在于:所述组合物胶囊由3重量份的盐酸法舒地尔、12重量份的淀粉、10重量份的糊精、1.7重量份的磷脂酰乙醇胺、0.5重量份的羟丙甲纤维素、6重量份的95%乙醇、0.5重量份的滑石粉制成。
4.根据权利要求1-3任一项所述的血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物胶囊,其特征在于,所述的组合物胶囊的制备方法包括以下步骤:
(1)称量:根据工艺处方称量;
(2)原辅料处理:将盐酸法舒地尔粉碎100目;
(3)粘合剂的配制:取处方量95%乙醇置于不锈钢桶中,边搅拌边加入处方量的羟丙甲纤维素,搅拌均匀;
(4)混合制粒:将盐酸法舒地尔、淀粉、糊精、磷脂酰乙醇胺加到湿法混合制粒机中,开启搅拌电机干混15分钟;加入备好的粘合剂湿混切割,用20目筛制软材;
(5)干燥:将制粒所得的湿颗粒加入到流化床干燥机中,设置温度60-65℃,干燥100-120分钟,干燥后将物料18目整粒;
(6)混合:将整粒后颗粒和滑石粉投入三维运动混合机,设置预混合速度10转/分钟、混合时间15分钟;
(7)胶囊填充:根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行灌装;
(8)包装。
5.根据权利要求1所述的血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物胶囊,其特征在于,所述的盐酸法舒地尔的晶体的制备方法包括以下步骤:
配制35℃的盐酸法舒地尔粗品饱和丙醇溶液,然后加入体积为饱和丙醇溶液体积的10倍的二氯甲烷和氯仿的混合溶剂,所述的二氯甲烷和氯仿的体积比为5:1.5,搅拌均匀后,边降温边搅拌,降温速度为10℃/小时,搅拌速度为95转/分钟,同时加入体积为二氯甲烷和氯仿的混合溶剂体积5倍的丁醇,降温至-10℃后停止搅拌,静置养晶2小时,过滤,减压干燥后得到盐酸法舒地尔晶体化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510614156.3A CN105055369A (zh) | 2015-09-24 | 2015-09-24 | 一种血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物胶囊 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510614156.3A CN105055369A (zh) | 2015-09-24 | 2015-09-24 | 一种血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物胶囊 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105055369A true CN105055369A (zh) | 2015-11-18 |
Family
ID=54485054
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510614156.3A Withdrawn CN105055369A (zh) | 2015-09-24 | 2015-09-24 | 一种血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物胶囊 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105055369A (zh) |
-
2015
- 2015-09-24 CN CN201510614156.3A patent/CN105055369A/zh not_active Withdrawn
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101891738B (zh) | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物 | |
CN102086195B (zh) | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物 | |
CN105055369A (zh) | 一种血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物胶囊 | |
CN105055337A (zh) | 一种治疗脑缺血的药物盐酸法舒地尔组合物颗粒剂 | |
CN102250084A (zh) | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物 | |
CN105012310A (zh) | 一种血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物 | |
CN105106155A (zh) | 一种改善脑血管痉挛的药物盐酸法舒地尔组合物片剂 | |
CN105125500A (zh) | 治疗缺血性脑血管病的药物盐酸法舒地尔组合物干混悬剂 | |
CN105055425A (zh) | 一种治疗脑缺血的药物盐酸法舒地尔组合物颗粒剂 | |
CN105078921A (zh) | 一种治疗恶心和呕吐的药物盐酸托烷司琼组合物胶囊 | |
CN106748996A (zh) | 一种甲苯磺酸索拉非尼晶型化合物及其制备方法 | |
CN105168176A (zh) | 一种血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物胶囊 | |
CN105125518A (zh) | 一种治疗恶心和呕吐的药物盐酸托烷司琼组合物胶囊 | |
CN105055332A (zh) | 一种治疗缺血性脑血管疾病的药物盐酸法舒地尔组合物干混悬剂 | |
CN104983704A (zh) | 一种改善脑血管痉挛的药物盐酸法舒地尔组合物片剂 | |
CN105125558A (zh) | 一种抗菌药物盐酸头孢替安组合物 | |
CN105147699A (zh) | 一种治疗脑缺血的药物盐酸法舒地尔组合物 | |
CN105213404A (zh) | 一种治疗脑血管疾病的药物盐酸法舒地尔组合物 | |
CN105193737A (zh) | 一种治疗恶心和呕吐的药物盐酸托烷司琼组合物干混悬剂 | |
CN105106212A (zh) | 一种止吐药物盐酸托烷司琼组合物片剂 | |
CN105125561A (zh) | 一种治疗脑血管疾病的盐酸法舒地尔组合物冻干粉针剂 | |
CN105193711A (zh) | 一种治疗脑血管疾病的药物盐酸法舒地尔组合物水针剂 | |
CN105055334A (zh) | 一种术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物颗粒剂 | |
CN104945397B (zh) | 治疗恶心和呕吐的药物盐酸托烷司琼化合物及其制备方法 | |
CN105193729A (zh) | 治疗化疗所致恶心呕吐药物盐酸托烷司琼组合物干混悬剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20151118 |
|
WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |