CN105125561A - 一种治疗脑血管疾病的盐酸法舒地尔组合物冻干粉针剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗脑血管疾病的盐酸法舒地尔组合物冻干粉针剂，属于医药技术领域。该组合物包括盐酸法舒地尔和赋形剂。所述的赋形剂为低分子右旋糖苷，所述的盐酸法舒地尔为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的盐酸法舒地尔，经试验发现，该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的冻干粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。

Description

一种治疗脑血管疾病的盐酸法舒地尔组合物冻干粉针剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗脑血管疾病的盐酸法舒地尔组合物冻干粉针剂。

背景技术

盐酸法舒地尔（fasudilhydrochloride，1），是日本旭化成株式会社和名古屋大学合作开发的一种新型异喹啉磺胺类衍生物。作为一种RHO激酶抑制剂和新型细胞内Ca²⁺拮抗剂，该药能通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性扩张血管，降低内皮细胞的张力，改善脑组织微循环，保护缺血脑组织，同时可拮抗炎性因子，保护神经抗凋亡，促进神经再生。1995年6月由日本旭化成公司上市，2004年在中国上市，主要用于蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛等引起的缺血性脑血管疾病症状的改善，其临床应用范围还将不断扩展，市场前景看好。

由于盐酸法舒地尔具有引湿性，吸湿后会引起结块、流动性下降、潮解、晶型改变等理化性质的变化，从而影响产品稳定性、有效性、安全性等内在品质。然而现有技术并未提出相应的解决方案，现有技术所涉及的晶型也未对此进行改善。

物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此在药物质量控制中，晶型是其中的一个重要质控指标。药物的多晶型现象对产品的质量有着重要的影响。晶体结构不同的化合物，由于其分子排列有序性的差异，分别处于不同的能量状态，通常无定型的药物具有较大的位能，粒子间的结合强度较晶型小，总的单位表面自由能较大，粒子间表面易水化，从而造成与结晶性药物溶解度的差异。不同晶型的晶胞内分子在空间构型、构象与排列不同，使其溶解性存在显著差异，导致制剂在体内有不同的溶出速率，直接影响制剂在体内的吸收、分布、排泄和代谢，最终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。

本发明人从盐酸法舒地尔原料药入手，进行了大量的试验，惊喜地得到了一种不同于现有技术的盐酸法舒地尔化合物，该化合物与现有技术相比，纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的冻干粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种治疗脑血管疾病的盐酸法舒地尔组合物冻干粉针剂。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

一种治疗脑血管疾病的盐酸法舒地尔组合物冻干粉针剂，包括盐酸法舒地尔和赋形剂，所述的盐酸法舒地尔为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

作为优选，以重量份计，所述组合物由0.8重量份的盐酸法舒地尔、0.4-0.8重量份的赋形剂组成。

作为优选，以重量份计，所述组合物由0.8重量份的盐酸法舒地尔、0.6重量份的赋形剂组成。

作为优选，所述的组合物的制备方法包括以下步骤：

取本发明盐酸法舒地尔化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的赋形剂，调节pH值，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为盐酸法舒地尔重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-35℃的冻干箱中，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖。

作为优选，所述赋形剂为低分子右旋糖苷。

作为优选，所述的冷冻干燥为：先在-35℃预冻4小时，然后在-30℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。

作为优选，所述调节pH为6.0-8.0。

所述组合物中的盐酸法舒地尔晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）将甲醇、N,N—二甲基甲酰胺配制成混合溶剂，甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的体积比为3:1；

（2）取盐酸法舒地尔原料药，溶于步骤（1）的体积为盐酸法舒地尔重量的7倍的甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶剂中，升温至40℃，搅拌至全部溶解，得到盐酸法舒地尔溶液；

（3）在搅拌速度195r/min的条件下，将步骤（2）的盐酸法舒地尔溶液加入到体积为盐酸法舒地尔重量的10倍的乙醇中，混合，形成混悬液，以15℃/min的速度降温至-10℃；

（4）进行抽滤，洗涤滤饼，然后将滤饼真空干燥，得到结晶性粉末，即为所述的盐酸法舒地尔化合物。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：

本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的盐酸法舒地尔新晶型，该盐酸法舒地尔晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，经试验发现，该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的冻干粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的盐酸法舒地尔晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1：盐酸法舒地尔晶体的制备

（1）将甲醇、N,N—二甲基甲酰胺配制成混合溶剂，甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的体积比为3:1；

（2）取盐酸法舒地尔原料药，溶于步骤（1）的体积为盐酸法舒地尔重量的7倍的甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶剂中，升温至40℃，搅拌至全部溶解，得到盐酸法舒地尔溶液；

（3）在搅拌速度195r/min的条件下，将步骤（2）的盐酸法舒地尔溶液加入到体积为盐酸法舒地尔重量的10倍的乙醇中，混合，形成混悬液，以15℃/min的速度降温至-10℃；

（4）进行抽滤，洗涤滤饼，然后将滤饼真空干燥，得到结晶性粉末，即为所述的盐酸法舒地尔化合物。

制备得到的盐酸法舒地尔晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

实施例2：盐酸法舒地尔冻干粉针剂的制备：

处方：以重量份计如表1

表1盐酸法舒地尔组合物处方

取本发明盐酸法舒地尔化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的低分子右旋糖苷，调节pH值为6.0-8.0，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为盐酸法舒地尔重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-40℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。

所述的冷冻干燥为：

先在-35℃预冻4小时，然后在-30℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。

实施例3：盐酸法舒地尔冻干粉针剂的制备：

处方：以重量份计如表2

表2盐酸法舒地尔组合物处方

取本发明盐酸法舒地尔化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的低分子右旋糖苷，调节pH值为6.0-8.0，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为盐酸法舒地尔重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-40℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。

所述的冷冻干燥为：

先在-35℃预冻4小时，然后在-30℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。

实施例4：盐酸法舒地尔冻干粉针剂的制备：

处方：以重量份计如表3

表3盐酸法舒地尔组合物处方

取本发明盐酸法舒地尔化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的低分子右旋糖苷，调节pH值为6.0-8.0，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为盐酸法舒地尔重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-40℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。

所述的冷冻干燥为：

先在-35℃预冻4小时，然后在-30℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。

实验例1、流动性试验

该实验例对本发明实施例1制得的盐酸法舒地尔晶体的流动性进行了检测。

方法：按照本发明实施例1的方法连续制备6批盐酸法舒地尔（批次：1、2、3、4、5和6），分别从6批制得的盐酸法舒地尔中取样，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使盐酸法舒地尔晶体从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出盐酸法舒地尔堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ）。结果见表4：

表4盐酸法舒地尔的流动性试验结果

从表4的实验结果分析，本发明的盐酸法舒地尔晶体的流动性很好。

实验例2：影响因素试验

1、高温试验

取实施例1制备得到的盐酸法舒地尔晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

2、高湿度试验

取实施例1制备得到的盐酸法舒地尔晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

3、强光照射试验

取实施例1制备得到的盐酸法舒地尔晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。结果见表5

表5影响因素试验结果

结果表明：本发明制备得到的盐酸法舒地尔晶体化合物，其稳定性能良好，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。

实验例3：加速实验

取实施例1制备得到的盐酸法舒地尔晶体化合物3批和市售原料，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40℃±2℃、相对湿度70%±5%条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。结果见表6。

表6加速试验结果

结果表明：本发明制备得到的盐酸法舒地尔晶体化合物，经加速试验结果可知，其稳定性好，总杂含量低。

实验例4：吸湿性试验

1仪器

PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱；

2方法

取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器（为保证盐溶液饱和，干燥器底部应有过量的盐存在），干燥器内置称量瓶，在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g，置称量瓶中，精密称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，按不同温度要求置25℃恒温恒湿培养箱或20℃稳定性试验箱内保存，平行操作3份，在不同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。

计算公式：吸湿率=（吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重量×100%。结果如表7：

表7吸湿性试验结果

根据上述实验可知，本发明制备的盐酸法舒地尔晶体化合物的吸湿性低，稳定性好。

Claims (8)

1.一种治疗脑血管疾病的盐酸法舒地尔组合物冻干粉针剂，其特征在于：所述组合物包括盐酸法舒地尔和赋形剂，所述的盐酸法舒地尔为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔组合物冻干粉针剂，其特征在于：所述组合物由0.8重量份的盐酸法舒地尔、0.4-0.8重量份的赋形剂组成。

3.根据权利要求2所述的盐酸法舒地尔组合物冻干粉针剂，其特征在于：所述组合物由0.8重量份的盐酸法舒地尔、0.6重量份的的赋形剂组成。

4.根据权利要求1-3任一所述的盐酸法舒地尔组合物冻干粉针剂，其特征在于，所述组合物的制备方法包括以下步骤：

取盐酸法舒地尔化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的赋形剂，调节pH值，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为盐酸法舒地尔重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-35℃的冻干箱中，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖。

5.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔组合物冻干粉针剂，其特征在于：所述赋形剂为低分子右旋糖苷。

6.根据权利要求4所述的盐酸法舒地尔组合物冻干粉针剂，其特征在于，所述的冷冻干燥为：先在-35℃预冻4小时，然后在-30℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。

7.根据权利要求4所述的盐酸法舒地尔组合物冻干粉针剂，其特征在于：所述调节pH为6.0-8.0。

8.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔组合物冻干粉针剂，其特征在于，所述盐酸法舒地尔的晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）将甲醇、N,N—二甲基甲酰胺配制成混合溶剂，甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的体积比为3:1；

（2）取盐酸法舒地尔原料药，溶于步骤（1）的体积为盐酸法舒地尔重量的7倍的甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶剂中，升温至40℃，搅拌至全部溶解，得到盐酸法舒地尔溶液；

（3）在搅拌速度195r/min的条件下，将步骤（2）的盐酸法舒地尔溶液加入到体积为盐酸法舒地尔重量的10倍的乙醇中，混合，形成混悬液，以15℃/min的速度降温至-10℃；

（4）进行抽滤，洗涤滤饼，然后将滤饼真空干燥，得到结晶性粉末，即为所述的盐酸法舒地尔化合物。