CN105055416A - 一种术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物冻干粉针剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物冻干粉针剂，属于医药技术领域。所述的组合物包括盐酸托烷司琼和赋形剂。所述的赋形剂为低分子右旋糖苷，所述的盐酸托烷司琼为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所述，是一种不同于现有技术报道的盐酸托烷司琼，经试验发现，该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的冻干粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。

Description

一种术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物冻干粉针剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物冻干粉针剂。

背景技术

盐酸托烷司琼是选择性外周神经元及中枢神经系统5-羟色胺受体拮抗剂，能选择地阻断呕吐反射中枢，外周神经元突触前5-羟色胺受体的兴奋，作用于传入中枢神经最后区的迷走神经活动的5-羟色胺受体，可预防及治疗由化疗引起的恶心和呕吐，不引起锥体外系不良反应。

现有技术中，针对盐酸托烷司琼的晶型，已经有不少研究，但是杂质含量、稳定性及晶型的吸湿性仍然不理想，影响了自身稳定性的同时也给制剂的制备带来了困难。

本发明经过大量的试验研究，制得了一种不同于现有技术的盐酸托烷司琼晶体化合物，该盐酸托烷司琼化合物的纯度高，流动性好，稳定性好，不易吸湿，杂质含量低，为制剂的制备带来了方便，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的冻干粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物冻干粉针剂。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物冻干粉针剂，包括盐酸托烷司琼和赋形剂，所述的盐酸托烷司琼为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

作为优选，以重量份计，所述组合物由0.6-0.9重量份的盐酸托烷司琼、0.4-0.8重量份的赋形剂组成。

作为优选，以重量份计，所述组合物由0.8重量份的盐酸托烷司琼、0.6重量份的的赋形剂组成。

作为优选，所述的组合物冻干粉针的制备方法包括以下步骤：

取本发明盐酸托烷司琼化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的赋形剂，调节pH值，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为盐酸托烷司琼重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-35℃的冻干箱中，低温冷冻干燥，压塞出箱，轧盖。

作为优选，所述赋形剂为低分子右旋糖苷。

作为优选，所述的冷冻干燥为：先在-35℃预冻4小时，然后在-30℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。

作为优选，所述调节pH为6.0-8.0。

本发明组合物中的盐酸托烷司琼晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）将甲醇、N,N—二甲基甲酰胺配制成混合溶剂，甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的体积比为2:1；

（2）取盐酸托烷司琼原料药，溶于步骤（1）的体积为盐酸托烷司琼重量的6倍的甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶剂中，升温至40℃，搅拌至全部溶解，得盐酸托烷司琼溶液；

（3）在搅拌速度560r/min的条件下，将步骤（2）的盐酸托烷司琼溶液加入到体积为盐酸托烷司琼重量的5倍的乙醇中，混合，形成混悬液，以10℃/min的速度降温至-10℃；

（4）进行抽滤，洗涤滤饼，然后将滤饼真空干燥，得到结晶性粉末，即为所述的盐酸托烷司琼化合物。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：

本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的盐酸托烷司琼新晶型，该盐酸托烷司琼晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，经试验发现，该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的冻干粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的盐酸托烷司琼晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1：盐酸托烷司琼晶体的制备

（1）将甲醇、N,N—二甲基甲酰胺配制成混合溶剂，甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的体积比为2:1；

（2）取盐酸托烷司琼原料药，溶于步骤（1）的体积为盐酸托烷司琼重量的6倍的甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶剂中，升温至40℃，搅拌至全部溶解，得盐酸托烷司琼溶液；

（3）在搅拌速度560r/min的条件下，将步骤（2）的盐酸托烷司琼溶液加入到体积为盐酸托烷司琼重量的5倍的乙醇中，混合，形成混悬液，以10℃/min的速度降温至-10℃；

（4）进行抽滤，洗涤滤饼，然后将滤饼真空干燥，得到结晶性粉末，即为所述的盐酸托烷司琼化合物。

制备得到的盐酸托烷司琼晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

实施例2：盐酸托烷司琼冻干粉针剂的制备：

处方：以重量份计，实施例1制得的盐酸托烷司琼晶型化合物0.8份，低分子右旋糖苷0.4份。

取本发明盐酸托烷司琼化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的低分子右旋糖苷，调节pH值为6.0-8.0，然后搅拌至PH不变后，补加注射用水至溶液体积为盐酸托烷司琼重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-35℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。

所述的冷冻干燥为：

先在-35℃预冻4小时，然后在-30℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。

实施例3：盐酸托烷司琼冻干粉针剂的制备：

处方：以重量份计，实施例1制得的盐酸托烷司琼晶型化合物0.8份，低分子右旋糖苷0.6份。

取本发明盐酸托烷司琼化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的低分子右旋糖苷，调节pH值为6.0-8.0，然后搅拌至PH不变后，补加注射用水至溶液体积为盐酸托烷司琼重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-35℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。

所述的冷冻干燥为：

先在-35℃预冻4小时，然后在-30℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。

实施例4：盐酸托烷司琼冻干粉针剂的制备：

处方：以重量份计，实施例1制得的盐酸托烷司琼晶型化合物0.8份，低分子右旋糖苷0.6份。

取本发明盐酸托烷司琼化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的低分子右旋糖苷，调节pH值为6.0-8.0，然后搅拌至PH不变后，补加注射用水至溶液体积为盐酸托烷司琼重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-35℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。

所述的冷冻干燥为：

先在-35℃预冻4小时，然后在-30℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。

实验例1：流动性试验

该实验例对本发明实施例1制得的盐酸托烷司琼晶体的流动性进行了检测。

方法：按照本发明实施例1的方法连续制备6批盐酸托烷司琼（批次：1、2、3、4、5和6），分别从6批制得的盐酸托烷司琼中取样，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使盐酸托烷司琼晶体从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出盐酸托烷司琼堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ）。结果见表1：

表1、盐酸托烷司琼的流动性试验结果

从表1的实验结果分析，本发明的盐酸托烷司琼晶体的流动性很好。

实验例2：影响因素试验

1、高温试验

取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

2、高湿度试验

取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

3、强光照射试验

取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。结果见表2

表2影响因素试验结果

结果表明：本发明制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，其稳定性能良好，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。

实验例3：加速实验

取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物3批和市售原料，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40℃±2℃、相对湿度70%±5%条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。结果见表3。

表3：加速试验结果

结果表明：本发明制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，经加速试验结果可知，其稳定性好，总杂含量低。

实验例4：吸湿性试验

1仪器

PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱；

2方法

取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器（为保证盐溶液饱和，干燥器底部应有过量的盐存在），干燥器内置称量瓶，在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g，置称量瓶中，精密称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，按不同温度要求置25℃恒温恒湿培养箱或20℃稳定性试验箱内保存，平行操作3份，在不同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。

计算公式：吸湿率=（吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重量×100%。结果如表4：

表4吸湿性试验结果

根据上述实验可知，本发明制备的盐酸托烷司琼晶体化合物的吸湿性低，稳定性好。

Claims (8)

1.一种术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物冻干粉针剂，包括盐酸托烷司琼和赋形剂，其特征在于：所述的盐酸托烷司琼为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.根据权利要求1所述的术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物冻干粉针剂，其特征在于，以重量份计，所述组合物由0.6-0.9重量份的盐酸托烷司琼、0.4-0.8重量份的赋形剂组成。

3.根据权利要求2所述的术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物冻干粉针剂，其特征在于，以重量份计，所述组合物由0.8重量份的盐酸托烷司琼、0.6重量份的的赋形剂组成。

4.根据权利要求1-3任一所述的术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物冻干粉针剂，其特征在于：所述赋形剂为低分子右旋糖苷。

5.一种制备权利要求1-3任一所述的术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物冻干粉针剂的方法，其特征在于包括以下步骤：

取本发明盐酸托烷司琼化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的赋形剂，调节pH值，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为盐酸托烷司琼重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-35℃的冻干箱中，低温冷冻干燥，压塞出箱，轧盖。

6.根据权利要求5所述的术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：所述的冷冻干燥为：

先在-35℃预冻4小时，然后在-30℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。

7.根据权利要求5所述的组合物的术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：所述调节pH为6.0-8.0。

8.根据权利要求1所述的术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物冻干粉针剂，其特征在于，所述盐酸托烷司琼晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）将甲醇、N,N—二甲基甲酰胺配制成混合溶剂，甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的体积比为2:1；

（2）取盐酸托烷司琼原料药，溶于步骤（1）的体积为盐酸托烷司琼重量的6倍的甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶剂中，升温至40℃，搅拌至全部溶解，得盐酸托烷司琼溶液；

（3）在搅拌速度560r/min的条件下，将步骤（2）的盐酸托烷司琼溶液加入到体积为盐酸托烷司琼重量的5倍的乙醇中，混合，形成混悬液，以10℃/min的速度降温至-10℃；

（4）进行抽滤，洗涤滤饼，然后将滤饼真空干燥，得到结晶性粉末，即为所述的盐酸托烷司琼化合物。