CN103304604A - 一种克林霉素磷酸酯化合物，其制备方法及其药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物化合物，具体讲，涉及一种克林霉素磷酸酯的药物化合物，其制备方法及其药物组合物。该克林霉素磷酸酯化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明制备得到的克林霉素磷酸酯化合物，其稳定性能良好，并且不易吸湿，非常适合制备各种粉针剂型，从而从根本上解决了其吸湿后造成稳定性下降的情况；并经稳定性试验证实，利用本发明的克林霉素磷酸酯化合物制备的冻干粉针、大容量注射剂和小容量注射剂均具有很好的稳定性，非常适合临床应用。

Description

一种克林霉素磷酸酯化合物,其制备方法及其药物组合物

技术领域

本发明涉及一种药物化合物，具体讲，涉及一种克林霉素磷酸酯的药物化合物，其制备方法及其药物组合物。

背景技术

克林霉素磷酸酯，英文名为Clindamycin phosphate，化学式为6-(1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷碳酰酰胺基)-1-1硫代-甲基-7-氯-6,7,8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳糖吡喃糖苷-2-二氢磷酸酯，结构式为：

克林霉素磷酸酯为化学半合成的克林霉素衍生物，它在体外无抗菌活性，进入机体迅速水解为克林霉素而显示其药理活性，故抗菌谱、抗菌活性及治疗效果与克林霉素相同，但它的酯溶性及渗透性比克林霉素好，可口服也可肌肉注射和静脉滴注给药。与林可霉素相比其抗菌作用强4～8倍，吸收好，骨浓度高，且对厌氧菌感染具有良好的疗效。主要对革兰氏阳性球菌及厌氧菌有很强的抗菌活性，包括：革兰氏阳性球菌：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌（磷链球菌除外）、肺炎链球菌、微球菌属等、厌氧菌，梭状芽孢杆菌属、拟杆菌属、梭状杆菌属、丙酸杆菌属、真杆菌、厌氧球菌等。

关于克林霉素磷酸酯已公开很多专利和文献，其组合物专利主要目的是为了进一步提高克林霉素磷酸酯的稳定性等。

专利ZL01133218公开了一种克林霉素磷酸酯粉针剂及其制备方法，该粉针剂含有克林霉素磷酸酯和表面活性剂，表面活性剂为泊洛沙姆-188或吐温-80。

专利ZL200410057318公开了一种克林霉素磷酸酯粉针剂的制备方法，包括以下步骤：（1）取处方量的克林霉素磷酸酯，加入5～8倍量浓度为70～90％的乙醇溶液，搅拌至溶解；（2）按克林霉素磷酸酯乙醇溶液的0.01～0.08％g/v的量加入活性炭脱色，20～50分钟后，用硅藻土过滤器或钛过滤器粗滤，得粗滤液；（3）将上述粗滤液在无菌环境下，用0.15～0.45μｍ的过滤膜精滤，得精滤液；（4）将上述精滤液放置析晶，用滤布过滤去掉上清液，得克林霉素磷酸酯结晶体；（5）再按第（1）至（4）步骤的方法，对第（4）步骤得到的克林霉素磷酸酯结晶体再进行第二次转溶、重结晶一次，用滤布过滤去掉上清夜得重结晶的克林霉素磷酸酯结晶体；（6）将第二次克林霉素磷酸酯结晶体在60～80℃条件下烘干，粉碎，在无菌环境（局部100级）下分装，成148.5～1426mg／支，轧盖，包装即得。但是该工艺实际上为灭菌溶剂结晶粉针，步骤十分繁琐，而且步骤（6）中需要在60～80℃条件下烘干，而前面已经提到克林霉素磷酸酯60℃即可产生降解，这样必然导致有关物质（杂质）增多。

专利ZL201010139935.X“克林霉素磷酸酯组合药物”中公开了组合物中含有克林霉素磷酸酯0.2～0.45，多烯磷脂酰胆碱0.1～0.2，还原型谷胱甘肽0.02～0.04。

专利ZL201110086780.2“克林霉素磷酸酯注射液的制备方法”公开了一种注射液，包括：克林霉素磷酸酯300～400g、氢氧化钠24.3～25.5g，取符合所述重量份数的氢氧化钠溶于1500—1900g注射用水中，取符合所述重量份数的克林霉素磷酸酯原料溶于氢氧化钠溶液中，搅拌均匀加注射用水定溶至2000ml，然后用0.65μm的微孔滤膜进行粗滤，再用0.22μm微孔滤膜进行精滤除菌，灌装，即得克林霉素磷酸酯注射液。

专利申请200910019902.9公开了克林霉素磷酸酯的三种晶型及晶型的制备方法，并公开了三种晶型的X-射线粉末衍射图。

专利申请201210137702.5公开了两种克林霉素磷酸酯的晶型：克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶剂化物晶体和克林霉素磷酸酯二甲亚砜-水溶剂化物晶体，该晶体化合物中有一分子的溶剂分子，由于正丁醇和二甲亚砜都具有一定的毒性，在临床使用时会造成安全隐患，不适合临床应用。

针对现有技术的不足，特提出本发明。

发明内容

本发明的首要发明目的在于提出一种克林霉素磷酸酯化合物。

本发明的第二发明目的在于提出该克林霉素磷酸酯化合物的制备方法。

本发明的第三发明目的在于提出该克林霉素磷酸酯化合物的药物组合物。

本发明的第四发明目的在于提出该克林霉素磷酸酯药物组合物的制备方法。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种克林霉素磷酸酯化合物，所述的克林霉素磷酸酯化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

本发明还涉及该克林霉素磷酸酯化合物的制备方法，所述克林霉素磷酸酯晶体化合物的制备方法为：

（1）配制克林霉素磷酸酯固体于45～50℃的饱和溶液；

（2）配制乙酸乙酯、丙酮和乙醚的混合有机溶剂，混合有机溶剂的体积为克林霉素磷酸酯饱和水溶液的5～10倍，优选5～8倍；

（3）将有机溶剂冷却至0～5℃，在搅拌速度为360～720转/分钟的条件下，向有机溶剂中加入克林霉素磷酸酯饱和水溶液，加完后继续搅拌，搅拌速度为120～360转/分钟；降温至0～5℃后停止搅拌；静置养晶2～8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥4～8小时，得到克林霉素磷酸酯化合物。

其中，混合有机溶剂中乙酸乙酯、丙酮和乙醚的体积比为1：1～3：1～3，优选1：1～2：2～3；克林霉素磷酸酯饱和水溶液的加入速度为：v=M/10～M/5，优选v=M/8～M/5；其中M为有机混合溶剂的体积，单位为升，速度v的单位为升/小时。

本发明还涉及含有克林霉素磷酸酯化合物的药物组合物，其组成为：克林霉素磷酸酯化合物10重量份，pH调节剂0.5～1重量份；优选克林霉素磷酸酯化合物10重量份，氢氧化钠0.55～0.65重量份。

该药物组合物的剂型可以为冻干粉针、大容量注射剂或小容量注射剂。

本发明还涉及该药用组合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）制备克林霉素磷酸酯化合物；

（2）制备药物组合物的制剂：

（2.1）所述组合物的剂型为冻干粉针剂时：

（a）将处方量的克林霉素磷酸酯化合物用温度为40～45℃的注射用水搅拌溶解，然后加入处方量的氢氧化钠制备的溶液，使其完全溶解后降至室温；

（b）加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附20～30分钟，过滤脱炭；精滤，补加灭菌注射用水至全量，精滤；

（d）冷冻干燥：将步骤（c）得到的滤液冷冻干燥，在无菌条件下压盖、铝封，即得；

（2.2）所述组合物的剂型为大容量注射剂或小容量注射剂时：

（a）将处方量的克林霉素磷酸酯化合物用温度为40～45℃的注射用水搅拌溶解，然后加入氢氧化钠溶液，使其完全溶解后降至室温；

（b）加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附20～30分钟，过滤脱炭；精滤，补加灭菌注射用水至全量，精滤；

（b）精滤，分装；

（c）灭菌，封口，包装，即得。

下面对本发明的内容做进一步的解释和说明。

本发明涉及一种克林霉素磷酸酯化合物的新晶型，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。测定其熔点为115～116℃，性状为白色结晶性粉末。本发明的克林霉素磷酸酯化合物经高效液相色谱检测，其纯度可达99.95%～99.99%，并无溶剂残留，高于现有技术，非常适于临床应用。该晶型经水溶解后，不会发生晶型的变化。

经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，克林霉素磷酸酯晶体主粒度为该晶体的主粒径为325～410μm，分布宽度为255～450μm；优选主粒径为355～384μm，分布宽度为320～413μm。本发明的克林霉素磷酸酯化合物的粒径分布集中，并且大小适中，方便生产操作，从而得率高，可达96.5%。

本发明制备得到的克林霉素磷酸酯化合物，其稳定性能良好，并且不易吸湿，非常适合制备各种粉针剂型，从而从根本上解决了其吸湿后造成稳定性下降的情况。并经稳定性试验证实，利用本发明的克林霉素磷酸酯化合物制备的冻干粉针、大容量注射剂和小容量注射剂均具有很好的稳定性，非常适合临床应用。

本发明的克林霉素磷酸酯化合物不仅可以制备成冻干粉针和注射剂，还可以制备成多种临床常见的剂型，如口服的各种剂型、外用剂型等。

附图说明：

图1为实施例1制备得到的克林霉素磷酸酯晶体的X-射线粉末衍射图。

本发明的具体实施方式仅限于对本发明的内容做进一步的解释和说明，并不对本发明构成限制。

具体实施方式

实施例1：克林霉素磷酸酯化合物的制备

（1）配制克林霉素磷酸酯固体45℃的饱和溶液5L；

（2）配制乙酸乙酯、丙酮和乙醚的混合有机溶剂25L；混合有机溶剂中乙酸乙酯、丙酮和乙醚的体积比为1：2：3；

（3）将有机溶剂冷却至0℃，在搅拌速度为720转/分钟的条件下，向有机溶剂中匀速加入克林霉素磷酸酯饱和水溶液，加完后继续搅拌，搅拌速度为360转/分钟；降温至0℃后停止搅拌；静置养晶8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥4小时，得到克林霉素磷酸酯化合物；克林霉素磷酸酯饱和水溶液的加入速度为2.5升/小时。

制备得到的克林霉素磷酸酯通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；经高效液相色谱检测，其纯度为99.96%；晶体的主粒度为355～384μm，分布宽度为320～413μm；熔点为：115～116℃。

实施例2：克林霉素磷酸酯化合物的制备

（1）配制克林霉素磷酸酯固体58℃的饱和溶液5L；

（2）配制乙酸乙酯、丙酮和乙醚的混合有机溶剂50L；混合有机溶剂中乙酸乙酯、丙酮和乙醚的体积比为1：2：2；

（3）将有机溶剂冷却至5℃，在搅拌速度为360转/分钟的条件下，向有机溶剂中匀速加入克林霉素磷酸酯饱和水溶液，加完后继续搅拌，搅拌速度为120转/分钟；降温至0℃后停止搅拌；静置养晶8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥4小时，得到克林霉素磷酸酯化合物，克林霉素磷酸酯饱和水溶液的加入速度为5升/小时。

制备得到的克林霉素磷酸酯通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；经高效液相色谱检测，其纯度为99.96%；晶体的主粒度为355～384μm，分布宽度为320～413μm；熔点为：115～116℃。

实施例3：克林霉素磷酸酯化合物的制备

（1）配制克林霉素磷酸酯固体50℃的饱和溶液5L；

（2）配制乙酸乙酯、丙酮和乙醚的混合有机溶剂40L；混合有机溶剂中乙酸乙酯、丙酮和乙醚的体积比为1：3：3；

（3）将有机溶剂冷却至2℃，在搅拌速度为720转/分钟的条件下，向有机溶剂中匀速加入克林霉素磷酸酯饱和水溶液，加完后继续搅拌，搅拌速度为360转/分钟；降温至1℃后停止搅拌；静置养晶8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥4小时，得到克林霉素磷酸酯化合物；克林霉素磷酸酯饱和水溶液的加入速度为：5升/小时。

制备得到的克林霉素磷酸酯通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；经高效液相色谱检测，其纯度为99.96%；晶体的主粒度为355～384μm，分布宽度为320～413μm；熔点为：115～116℃。

实施例4：冻干粉针的制备

1.将实施例1、2或3制备得到的克林霉素磷酸酯化合物300g用温度为40℃的注射用水搅拌溶解，然后加入氢氧化钠18.18g制备的溶液，使其完全溶解后降至室温；

2.加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附30分钟，过滤脱炭；精滤，补加灭菌注射用水至全量3L，精滤；

3.冷冻干燥：将步骤2得到的滤液分装成1000支，冷冻干燥，在无菌条件下压盖、铝封，即得；

冷冻干燥分为预冻、升华和干燥；

预冻：将搁板温度以2.3℃/min的速度降至降至-25℃，停止降温，保温3小时，再以1.0℃/min的速度降温至-55℃；

升华：抽真空至15Pa，以2.6℃/min的速度升至-12℃，保温3小时；再以1.4℃/min的速度升至15℃保持3小时；

干燥：以0.8℃/min的速度升至40℃，干燥3小时。

实施例5：小容量注射剂的制备

1.将实施例1、2或3制备得到的克林霉素磷酸酯化合物300g用温度为42℃的注射用水搅拌溶解，然后加入氢氧化钠18.18g配制的溶液，使其完全溶解后降至室温；

2.加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附20分钟，过滤脱炭；精滤，补加灭菌注射用水至2L，精滤；

3.精滤，分装成1000支；

4.灭菌，封口，包装，即得。

实施例6：大容量注射剂的制备：

1.将实施例1、2或3制备得到的克林霉素磷酸酯化合物300g用温度为45℃的注射用水搅拌溶解，然后加入氢氧化钠18.18g配制的溶液，使其完全溶解后降至室温；

2.加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附30分钟，过滤脱炭；精滤，补加灭菌注射用水至20L，精滤；

（b）精滤，分装500支；

（c）灭菌，封口，包装，即得。

实验例1：吸湿性检测

1.仪器与试药

1.1仪器

PL203电子天平（梅特勒托利多仪器(上海)有限公司）；

LRH-250-S恒温恒湿培养箱（广东省医疗器械厂）；

HH-400SD药品稳定性试验箱（重庆市永生实验仪器厂）；

1.2试药

S1：实施例1制备得到的克林霉素磷酸酯化合物（批次1201），测得水分1.19%；

D1：市售克林霉素磷酸酯（华北制药集团海翔医药有限责任公司），测得水分2.37%；

D2：专利申请200910019902.5实施例1方法制备克林霉素磷酸酯晶型I，测得水分2.18%；

D3：专利申请200910019902.5实施例2方法制备克林霉素磷酸酯晶型II，测得水分2.21%；

D4：专利申请200910019902.5实施例3方法制备克林霉素磷酸酯晶型III，测得水分2.23%；

D5：专利申请201210137702.5实施例1方法制备克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶剂化物晶体，测得水分1.55%；

D6：专利申请201210137702.5实施例1方法制备克林霉素磷酸酯二甲基亚砜-水溶剂化物晶体，测得水分1.65%。

2₁方法

2.1₁吸湿平衡时间的测定

取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器（为保证盐溶液饱和,干燥器底部应有过量的盐存在），干燥器内置称量瓶，在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g，置称量瓶中，精密称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，按不同温度要求置25℃恒温恒湿培养箱或20℃稳定性试验箱内保存，平行操作3份，在不同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。

计算公式：吸湿率=（吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重量×100%。

表1：在不同时间测得的吸湿率

根据上述实验可知，本发明制备的克林霉素磷酸酯化合物的吸湿性低于现有技术，提示该化合物的稳定性高于现有技术。

实施例2：影响因素试验

将本发明实施例1制备得到的克林霉素磷酸酯化合物的三个批次101、102、103，按照实施例4方法制备冻干粉针，模拟上市包装，进行稳定性试验。

1.高温试验

将制备得到的冻干粉针，置密封洁净容器中，于40℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

2.高湿实验

将制备得到的冻干粉针，置密封洁净容器中，于温度25±2℃，相对湿度90±5％的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

3.强光照射试验

将制备得到的冻干粉针，置密封洁净容器中，于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

试验结果如表2所示。

表2：

结果表明：本发明的制备的克林霉素磷酸酯化合物制备的冻干粉针，在模拟上市包装的条件下，在高温、高湿、光照的条件下放置10天，各项指标无明显变化。对本发明其它实施例制备得到的克林霉素磷酸酯化合物也进行了相同的试验，获得了相似的结果。

实验例3：加速实验

将本发明实施例2制备得到的克林霉素磷酸酯化合物的三个批次201、202、203，按照实施例4的方法制备冻干粉针，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：于40℃±2℃，75%±5%RH的条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。实验结果如表3所示。

表3：

由加速试验结果可知，本发明的克林霉素磷酸酯化合物制备的冻干粉针，经加速试验6个月考察，有关物质和含量略有变化，其余各项指标未发生明显变化。证实本发明的克林霉素磷酸酯化合物制备的冻干粉针的稳定性能良好。

对本发明其它实施例制备得到的克林霉素磷酸酯化合物也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

实验例4：长期试验

将本发明实施例3制备得到的克林霉素磷酸酯化合物的3个批次301、302、303按照实验例4方法制备冻干粉，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：置密封洁净容器中，在30℃±2℃，60%±5%RH件下放置24个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表4所示：

表4：

由长期试验结果可知，本发明的克林霉素磷酸酯化合物制备的冻干粉针经长期试验24个月考察，各项指标均未发生明显变化。证实本发明的克林霉素磷酸酯化合物的冻干粉针的稳定性能良好。

对本发明其它实施例制备得到的克林霉素磷酸酯化合物也进行了长期试验，得到了相同的试验结果。

实验例5：小容量注射剂稳定性试验

将本发明实施例1制备得到的克林霉素磷酸酯化合物，按照实验例5方法制备小容量注射剂三个批次101、102、103，进行影响因素实验：

1.高温试验

将制备得到的小容量注射剂模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

2.高湿度试验

将制备得到的小容量注射剂模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

3.强光照射试验

将制备得到的小容量注射剂模拟上市包装，置密封洁净容器中，于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

试验结果如表5所示。

表5：

结果表明：本发明的制备的克林霉素磷酸酯化合物制备的冻干粉针，在模拟上市包装的条件下，在高温、高湿、光照的条件下放置10天，各项指标无明显变化。对本发明其它实施例制备得到的克林霉素磷酸酯化合物也进行了相同的试验，获得了相似的结果。

实验例6：小容量注射剂加速实验

将本发明实施例2制备得到的克林霉素磷酸酯化合物的三个批次201、202、203，按照实施例5的方法制备小容量注射剂，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：于40℃±2℃，75%±5%RH的条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。实验结果如表6所示。

表3：

由加速试验结果可知，本发明的克林霉素磷酸酯化合物制备的小容量注射剂，经加速试验6个月考察，有关物质和含量略有变化，其余各项指标未发生明显变化。证实本发明的克林霉素磷酸酯化合物制备的小容量注射剂的稳定性能良好。对本发明其它实施例制备得到的克林霉素磷酸酯化合物也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

实验例7：小容量注射剂长期试验

将本发明实施例3制备得到的克林霉素磷酸酯化合物的三个批次301、302、303，按照实施例5的方法制备小容量注射剂，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在温度20℃±2℃条件下放置24个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一次，对各检验项目进行检验。含量测定采用重量法检测，试验结果如表7所示：

表7：

由加速试验结果可知，本发明的克林霉素磷酸酯化合物制备的小容量注射剂，经长期实验考查，有关物质和含量略有变化，其余各项指标未发生明显变化。证实本发明的克林霉素磷酸酯化合物制备的小容量注射剂的稳定性能良好。对本发明其它实施例制备得到的克林霉素磷酸酯化合物也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

实验例8：大容量注射剂稳定性试验

将本发明实施例1制备得到的克林霉素磷酸酯化合物，按照实验例6方法制备大容量注射剂三个批次101、102、103，进行影响因素实验：

1.高温试验

将制备得到的大容量注射剂模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

2.高湿度试验

将制备得到的大容量注射剂模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

3.强光照射试验

将制备得到的大容量注射剂模拟上市包装，置密封洁净容器中，于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

试验结果如表8所示。

表8：

结果表明：本发明的制备的克林霉素磷酸酯化合物制备的大容量注射剂，在模拟上市包装的条件下，在高温、高湿、光照的条件下放置10天，各项指标无明显变化。对本发明其它实施例制备得到的克林霉素磷酸酯化合物也进行了相同的试验，获得了相似的结果。

实验例9：大容量注射剂加速实验

将本发明实施例2制备得到的克林霉素磷酸酯化合物的三个批次201、202、203，按照实施例6的方法制备大容量注射剂，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：于40℃±2℃，75%±5%RH的条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。实验结果如表9所示。

表9：

由加速试验结果可知，本发明的克林霉素磷酸酯化合物制备的小容量注射剂，经加速试验6个月考察，有关物质和含量略有变化，其余各项指标未发生明显变化。证实本发明的克林霉素磷酸酯化合物制备的小容量注射剂的稳定性能良好。对本发明其它实施例制备得到的克林霉素磷酸酯化合物也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

实验例10：大容量注射剂长期试验

将本发明实施例3制备得到的克林霉素磷酸酯化合物的三个批次301、302、303，按照实施例6的方法制备大容量注射剂，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在温度20℃±2℃条件下放置24个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一次，对各检验项目进行检验。含量测定采用重量法检测，试验结果如表10所示：

表10：

由加速试验结果可知，本发明的克林霉素磷酸酯化合物制备的大容量注射剂，经长期实验考查，有关物质和含量略有变化，其余各项指标未发生明显变化。证实本发明的克林霉素磷酸酯化合物制备的大容量注射剂的稳定性能良好。对本发明其它实施例制备得到的克林霉素磷酸酯化合物也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

实验例11活性碳浓度的筛选实验

其它组分工艺参数均同实施例4，分别选用不同浓度的注射用活性炭进行吸附，以克林霉素磷酸酯含量、澄清度为考察指标，筛选活性炭的用量。澄清度的检查采用中国药典2000年版二部澄清度检查法，结果见表11：

表11：活性炭用量筛选试验

活性炭浓度（％）	克林霉素磷酸酯含量（%）	澄清度
			0.1	97.3	符合规定
0.05	98.2	符合规定
			0.03	99.4	符合规定
0.02	99.6	符合规定
			0.01	100.0	符合规定

由表中得出，0.01%的活性炭可以使溶液的澄清度合格，对主药吸附较小，并且污染最小，故此选用浓度为0.01%（g/ml）的活性炭进行吸附。

Claims (7)

1.一种克林霉素磷酸酯化合物，其特征在于，所述的克林霉素磷酸酯化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其分子式如式I所示：

2.一种如权利要求1所述克林霉素磷酸酯化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）配制克林霉素磷酸酯固体于45～50℃的饱和溶液；

（2）配制乙酸乙酯、丙酮和乙醚的混合有机溶剂，混合有机溶剂的体积为克林霉素磷酸酯饱和水溶液的5～10倍，优选5～8倍；

（3）将有机溶剂冷却至0～5℃，在搅拌速度为360～720转/分钟的条件下，向有机溶剂中加入克林霉素磷酸酯饱和水溶液，加完后继续搅拌，搅拌速度为120～360转/分钟；降温至0～5℃后停止搅拌；静置养晶2～8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥4～8小时，得到克林霉素磷酸酯化合物。

3.根据权利要求2所述克林霉素磷酸酯化合物的制备方法，其特征在于，混合有机溶剂中乙酸乙酯、丙酮和乙醚的体积比为1：1～3：1～3，优选1：1～2：2～3。

4.根据权利要求2所述克林霉素磷酸酯化合物的制备方法，其特征在于，克林霉素磷酸酯饱和水溶液的加入速度为：v=M/10～M/5，优选v=M/8～M/5；其中M为有机混合溶剂的体积，单位为升，速度v的单位为升/小时。

5.一种含有如权利要求1所述克林霉素磷酸酯化合物的药用组合物，其特征在于，所述的药物组合物的组成为：克林霉素磷酸酯化合物10重量份，pH调节剂0.5～1重量份；优选克林霉素磷酸酯化合物10重量份，氢氧化钠0.55～0.65重量份。

6.根据权利要求5所述的药用组合物，其特征在于，所述的药物组合物的剂型为冻干粉针、大容量注射剂或小容量注射剂。

7.一种如权利要求6所述的药用组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）制备克林霉素磷酸酯化合物；

（2）制备药物组合物的制剂：

（2.1）所述组合物的剂型为冻干粉针剂时：

（a）将处方量的克林霉素磷酸酯化合物用温度为40～45℃的注射用水搅拌溶解，然后加入处方量的氢氧化钠制备的溶液，使其完全溶解后降至室温；

（b）加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附20～30分钟，过滤脱炭；精滤，补加灭菌注射用水至全量，精滤；

（d）冷冻干燥：将步骤（c）得到的滤液冷冻干燥，在无菌条件下压盖、铝封，即得；

（2.2）所述组合物的剂型为大容量注射剂或小容量注射剂时：

（a）将处方量的克林霉素磷酸酯化合物用温度为40～45℃的注射用水搅拌溶解，然后加入氢氧化钠溶液，使其完全溶解后降至室温；

（b）加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附20～30分钟，过滤脱炭；精滤，补加灭菌注射用水至全量，精滤；

（b）精滤，分装；

（c）灭菌，封口，包装，即得。

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