CN110229199A - 一种克林霉素磷酸酯新晶型及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种克林霉素磷酸酯新晶型及其制备方法与应用。该晶型在X射线粉末衍射图谱中特征峰在2θ为6.4±0.2°、6.7±0.2°、9.5±0.2°、13.0±0.2°、13.5±0.2°、15.7±0.2°、16.2±0.2°、17.0±0.2°、20.3±0.2°、20.5±0.2°、21.3±0.2°、24.7±0.2°、25.7±0.2°、26.3±0.2°、27.2±0.2°、31.1±0.2°、34.2±0.2°显示。本发明得到的晶型热稳定性好，可用于制备防治犬、猫等宠物的临床革兰氏阳性菌、厌氧菌引起的组织深部感染性疾病的药物，并具有显著的疗效。
Description
技术领域
本发明属于兽药及化学工程结晶技术领域，具体涉及一种克林霉素磷酸酯新晶型及其制备方法与应用。
背景技术
克林霉素(Clindamycin)又名氯洁霉索，是由林可霉素7位上的羟基被氯取代后所得的衍生物。其抗菌谱与林可霉素相似，但抗菌活性比林可霉素强4倍。临床主要用于厌氧菌引起的腹腔和妇科感染，敏感的革兰氏阳性菌引起的关节和软组织、骨组织感染，以及败血症、心内膜炎、骨髓炎等。克林霉素磷酸酯(氯洁霉素磷酸酯，Clindamycinphosphate)，商品名Cleocinphosphate，白色结晶状粉末，无臭、味苦。易溶于水及稀碱液，微溶于甲醇，几乎不溶于乙醇及乙醚。化学名6-(l-甲基-反-1-丙基-l-2-吡咯烷甲酰胺基)-l-硫代-7(S)-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-a-D-半乳辛吡喃糖苷-2-磷酸二氢酯，是克林霉素的半合成衍生物，它在体内迅速水解克林霉素而显示药理活性。其作用及用途与克林霉素盐酸盐相似，但没有口服盐酸克林霉素时对肠胃产生的毒副作用，脂溶性和渗透性比克林霉素好，吸收迅速，作用持久，血浓度较盐酸盐高两倍，是一个兼有抗厌氧菌与需氧菌作用的广谱抗生素。其结构式如式1所示：
克林霉素的抗菌机理与大环内酯类抗生素相似，作用于细菌核糖体的50S亚单位，通过抑制肽链的延长而抑制细菌蛋白质的合成从而清除细菌表面的A蛋白和绒毛状外衣，使其易被吞噬和杀灭。同时对机体免疫系统有增强免疫调节作用，增强多核型白细胞的吞噬和杀菌功能，改变细菌表面活性和抑制细菌毒素的产生。克林霉素抗细胞内细菌作用强，主要是由于它可在多核型白细胞和巨噬细胞内积聚，使浓度超过细胞外40倍。克林霉素还可有效的减少或防止多糖蛋白复合物的形成，使细菌不易粘附到骨组织，从而易被巨噬细胞和抗生素所杀灭。
不同晶型其稳定性、溶解度、溶出速率、堆密度、流动性、悬浮稳定性、研磨期间的稳定性、蒸气压力、光学和机械性质、吸湿性、晶体尺寸、过滤性质、干燥、密度、熔点、降解稳定性等物理化学性质产生重要影响，从而造成其在使用过程中可能会存在不同的药效和生物利用度。因此，对固体药物产品，开发不同固体形态更有利于根据药物制剂特点选择合适晶型。
目前有以下专利报道过克林霉素磷酸酯晶型：专利CN103275142A与专利CN103275143A报道的晶体，X粉末衍射图谱与本发明制备晶体衍射图谱均不一致，且2个专利晶型均未公开应用，更未公开临床疗效试验，并未明确克林霉素磷酸酯晶型制备为制剂后是否会对临床使用有影响。
专利CN103288892A与专利CN103288894A报道的晶体，X粉末衍射图谱与本发明制备晶体衍射图谱均不一致，且2个专利晶型只能做30℃下加速试验，在产品使用过程中，可以预见因晶体稳定性不好，可能损失水合结晶、醇结晶而导致晶体晶习发生变化，从而影响临床疗效的情况。
发明内容
本发明提供了一种克林霉素磷酸酯新晶型及其制备方法与应用，目的在于开发出一种稳定性更好，临床疗效更确切的新晶型。
本发明所述的克林霉素磷酸酯晶型，使用CuKa射线测量得到的特征X射线粉末衍射图谱中，特征峰在2θ为6.4±0.2°、6.7±0.2°、9.5±0.2°、13.0±0.2°、13.5±0.2°、15.7±0.2°、16.2±0.2°、17.0±0.2°、20.3±0.2°、20.5±0.2°、21.3±0.2°、24.7±0.2°、25.7±0.2°、26.3±0.2°、27.2±0.2°、31.1±0.2°、34.2±0.2°处显示。优选地，所述晶型使用CuKa射线测量得到的特征X射线粉末衍射图谱中，特征峰在2θ为6.4±0.2°、6.7±0.2°、9.5±0.2°、11.1±0.2°、13.0±0.2°、13.5±0.2°、15.7±0.2°、16.2±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°、18.7±0.2°、20.3±0.2°、20.5±0.2°、21.3±0.2°、22.0±0.2°、22.4±0.2°、24.2±0.2°、24.7±0.2°、25.7±0.2°、26.3±0.2°、27.2±0.2°、27.9±0.2°、28.7±0.2°、31.1±0.2°、33.1±0.2°、34.2±0.2°、36.2±0.2°、36.5±0.2°、42.1±0.2°处显示。
所述克林霉素磷酸酯晶型的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
所述克林霉素磷酸酯晶型的制备方法的步骤为，将克林霉素磷酸酯溶于去离子水和醇的混合溶剂中，将溶液加热至一定温度、搅拌至溶解，保温4-6h，降温，析出结晶，过滤，干燥，得克林霉素磷酸酯新晶型。
所述克林霉素磷酸酯与混合溶剂的质量体积比为2-3:10。
所述克林霉素磷酸酯晶型的制备方法中，去离子水和醇的体积为1-9:1。
所述克林霉素磷酸酯晶型的制备方法中，醇选自甲醇、乙腈、正丁醇中一种。
所述加热温度为40-65℃。
所述降温温度为1-10℃。
所述干燥温度为35-75℃；干燥时间为24-48h。
所述克林霉素磷酸酯晶型在用于制备防治宠物疾病的药物中的应用。
所述防治宠物疾病的药物是用于宠物犬、猫。
所述防治宠物疾病的药物是用于防治宠物疾病的药物是用于治疗革兰氏阳性菌、厌氧菌引起的组织深部感染性疾病。
有益效果：
本发明提供的克林霉素磷酸酯新晶型在60℃温度下10天晶体表征无变化，在治疗宠物厌氧菌、革兰氏阳性菌感染深部组织的疾病中可以达到90％以上治愈率。
附图说明
图1是克林霉素磷酸酯新晶型XRD图谱；
图2是克林霉素磷酸酯新晶型60℃加速试验XRD对比图谱。
具体实施方式
以下将通过实施例形式的具体实施方式，对上述内容做进一步的详细说明。但不应该将此理解为上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明内容所实现的技术均属于范围内。
实施例1克林霉素磷酸酯新晶型制备
将20g克林霉素磷酸酯加入到50ml去离子水和50ml甲醇溶剂中，从室温升温至60℃，保温4-6h，降温至2℃，过滤后，在40℃干燥48h，制得克林霉素磷酸酯新晶体。产品的粉末X-射线衍射图谱与图1一致。
实施例2克林霉素磷酸酯新晶型制备
将23g克林霉素磷酸酯加入到70ml去离子水和30ml甲醇溶剂中，从室温升温至40℃，保温4-6h，降温至5℃，过滤后，在40℃干燥48h，制得克林霉素磷酸酯新晶体。产品的粉末X-射线衍射图谱与图1一致。
实施例3克林霉素磷酸酯新晶型制备
将30g克林霉素磷酸酯加入到90ml去离子水和10ml甲醇溶剂中，从室温升温至55℃，保温4-6h，降温至8℃，过滤后，在35℃干燥48h，制得克林霉素磷酸酯新晶体。产品的粉末X-射线衍射图谱与图1一致。
实施例4克林霉素磷酸酯新晶型制备
将20g克林霉素磷酸酯加入到50ml去离子水和50ml乙腈溶剂中，从室温升温至60℃，保温4-6h，降温至10℃，过滤后，在40℃干燥48h，制得克林霉素磷酸酯新晶体。产品的粉末X-射线衍射图谱与图1一致。
实施例5克林霉素磷酸酯新晶型制备
将23g克林霉素磷酸酯加入到70ml去离子水和30ml乙腈溶剂中，从室温升温至40℃，保温4-6h，降温至5℃，过滤后，在40℃干燥48h，制得克林霉素磷酸酯新晶体。产品的粉末X-射线衍射图谱与图1一致。
实施例6克林霉素磷酸酯新晶型制备
将30g克林霉素磷酸酯加入到90ml去离子水和10ml乙腈溶剂中，从室温升温至55℃，保温4-6h，降温至3℃，过滤后，在35℃干燥48h，制得克林霉素磷酸酯新晶体。产品的粉末X-射线衍射图谱与图1一致。
实施例7克林霉素磷酸酯新晶型制备
将30g克林霉素磷酸酯加入到90ml去离子水和10ml正丁醇溶剂中，从室温升温至55℃，保温4-6h，降温至6℃，过滤后，在75℃干燥24h，制得克林霉素磷酸酯新晶体。产品的粉末X-射线衍射图谱与图1一致。
实施例8克林霉素磷酸酯新晶型制备
将30g克林霉素磷酸酯加入到30ml去离子水和5ml正丁醇溶剂中，从室温升温至65℃，保温4-6h，降温至5℃，过滤后，在70℃干燥24h，制得克林霉素磷酸酯新晶体。产品的粉末X-射线衍射图谱与图1一致。
实施例9克林霉素磷酸酯新晶型稳定性试验
选用实施例7制备的克林霉素磷酸酯晶体，放置在60℃条件下10天后，取样测定XRD粉末衍射，评价晶体稳定性。见图2。
结论：新晶型在60℃加速10天过程中，分别在1天、5天、10天进行取样，通过XRD衍射图谱可知，新晶型结构并未塌陷，晶型未改变，稳定性良好。
实施例10克林霉素磷酸酯临床效果试验
选用实施例8制备的克林霉素磷酸酯晶体，经过XRD衍射确认与本发明图谱一致，用1号胶囊壳装填，每囊约装0.033±0.008g(以克林霉素计)，在天津某宠物医院，对确诊为革兰氏阳性菌或厌氧菌或同时感染的38只犬、猫，以临床口腔疾病为主进行临床疗效试验，并在1个月后进行电话回访复发情况，阳性对照组选用市售兽用林可霉素片，结果如下表：
表1克林霉素磷酸酯临床效果试验
结论：通过与阳性对照药物临床疗效试验可以看出，克林霉素磷酸酯晶体在临床口炎疾病的治愈率还是比较高的。
Claims (10)
1.一种克林霉素磷酸酯新晶型，其特征在于，所述晶型使用CuKa射线测量得到的特征X射线粉末衍射图谱中，特征峰在2θ为6.4±0.2°、6.7±0.2°、9.5±0.2°、13.0±0.2°、13.5±0.2°、15.7±0.2°、16.2±0.2°、17.0±0.2°、20.3±0.2°、20.5±0.2°、21.3±0.2°、24.7±0.2°、25.7±0.2°、26.3±0.2°、27.2±0.2°、31.1±0.2°、34.2±0.2°显示。
2.根据权利要求1所述的克林霉素磷酸酯新晶型，其特征在于，所述晶型使用CuKa射线测量得到的特征X射线粉末衍射图谱中，特征峰在2θ为6.4±0.2°、6.7±0.2°、9.5±0.2°、11.1±0.2°、13.0±0.2°、13.5±0.2°、15.7±0.2°、16.2±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°、18.7±0.2°、20.3±0.2°、20.5±0.2°、21.3±0.2°、22.0±0.2°、22.4±0.2°、24.2±0.2°、24.7±0.2°、25.7±0.2°、26.3±0.2°、27.2±0.2°、27.9±0.2°、28.7±0.2°、31.1±0.2°、33.1±0.2°、34.2±0.2°、36.2±0.2°、36.5±0.2°、42.1±0.2°显示。
3.根据权利要求1所述的克林霉素磷酸酯晶型，其特征在于，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
4.根据权利要求1-3任一所述的克林霉素磷酸酯晶型的制备方法，其特征在于，所述晶型的制备步骤为：将克林霉素磷酸酯溶于去离子水和醇的混合溶剂中，将溶液加热至一定温度、搅拌至溶解，保温4-6h，降温，析出结晶，过滤，干燥，得克林霉素磷酸酯新晶型。
5.根据权利要求4所述的克林霉素磷酸酯晶型的制备方法，其特征在于，所述克林霉素磷酸酯与混合溶剂的质量体积比为2-3:10；所述去离子水和醇的体积比为1-9:1。
6.根据权利要求4所述的克林霉素磷酸酯晶型的制备方法，其特征在于，所述醇选自甲醇、乙腈、正丁醇中一种。
7.根据权利要求4所述的克林霉素磷酸酯晶型的制备方法，其特征在于，所述加热温度为40-65℃；所述降温温度为1-10℃；所述干燥温度为35-75℃，干燥时间为24-48h。
8.根据权利要求1所述的克林霉素磷酸酯晶型在用于制备防治宠物疾病额的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述克林霉素磷酸酯晶型的应用，其特征在于，所述防治宠物疾病的药物是用于宠物犬、猫。
10.根据权利要求8所述克林霉素磷酸酯晶型的应用，其特征在于，所述防治宠物疾病的药物是用于治疗革兰氏阳性菌、厌氧菌引起的组织深部感染性疾病。
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