CN101027299A - 碳－和杂－环硝基呋喃抗生素及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(1.0)的化合物；和这些化合物的药物上可接受的盐。本发明涉及含有硝基呋喃或其它抗生素的化学个体，所述化学个体或者直接或者经由亚胺基、乙烯基、碳环－或杂环－链或环或者亚胺基或乙烯基与碳环－或杂环－链或环的组合连接到活性增强末端环状系统。例如，由硝基呋喃部分获得抗生素活性，同时通过促进微生物的硝基还原、目标细菌中的摄取、和/或细胞内渗透，分子的其余结构有助于额外的抗微生物活性和/或扩展抗微生物的活性谱，同时也有助于药理学性质(吸收、身体分布、及其他)。

Description

碳-和杂-环硝基呋喃抗生素及其应用
相关申请的交叉引用
本申请要求2004年9月23日提交的美国临时专利申请号60/612,148的利益，将其通过参考结合于此。
发明领域
本发明涉及新的抗生素及其在治疗或预防微生物感染中的应用，或其作为防腐剂、杀菌剂或消毒剂的应用。这些化合物表现出扩展的抗微生物活性谱和减少的不理想的毒副作用，还有对广谱微生物、包括耐多抗生素族的生物体的抗生素活性。
发明背景
提供下列本发明的背景技术综述仅为了有助于理解本发明，但该综述及其中引述的任何参考文献均不应视为本发明的现有技术。
控制医院的或社区获得的细菌感染因出现细菌耐受一族或多族抗生素而变得愈加困难。令人遗憾的是，抗生素的普遍和不加区别的应用已经导致耐抗生素的细菌菌株数量快速增加。更重要的是，耐药性已经在临床上重要的微生物中出现，而这些微生物威胁着目前可用抗生素库的应用。世界卫生组织和科学文献中充分证明对抗生素的耐药性增加是一个全球的趋势，其中根据地理学区域不同而具有广泛变化。
对新的和有效的对耐受目前可用药物的微生物特别具有活性的抗生素存在需求。例如，引起泌尿道感染的细菌对甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、β-内酰胺类和氟喹诺酮类产生耐药性正在变成控制这类感染中的主要因素。尽管硝基呋喃抗生素主要对于泌尿道感染的治疗已经应用了几十年，但是该族试剂在通常遇到的微生物中的耐药性仍然保持很低(0-2％)(Gupta K.，Addressing antibiotic resistance.Dis Mon.2003年2月；49(2)：99-110；NicolleLE，Urinary Tract Infection：Traditional pharmacologic therapies.2003年2月；49(2)：111-128)。在治疗抗多种抗生素的微生物引起的严重感染中也已经显示硝基呋喃是有用的。
然而，仅有少数硝基呋喃抗生素目前在人体中用于治疗感染性疾病并且已知其通用名称呋喃妥因(商品名包括：呋喃妥因胶囊(Macrobid)、呋喃坦啶(Macrodantin)、呋喃丹啶(Furadantin))。它在成人和儿童中用于治疗急性泌尿道感染和预防复发性泌尿道感染。呋喃妥因的缺陷在于它不具有良好的功效(即，需要相对高的用量才能发挥其抗菌活性)并且它不具有广谱抗菌活性，这限制了该化合物在治疗细菌感染中的应用。此外，美国专利号3,970,648、3,973,021和3,974,277公开了下式的硝基呋喃抗生素：2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(苯胺基)-喹唑啉、2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(对-羟基-苯胺基)-喹唑啉、2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(邻-羟基苯胺基)-喹唑啉和2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(间-羟基苯胺基)-喹唑啉。这些专利教导了这些化合物作为杀虫剂和动物生长促进剂在改善诸如家禽、猪和牛这类动物的饲喂效率中的应用。虽然和具有硝基呋喃基直接结合到其的喹唑啉分子对比，这些分子获得作为促进动物生长的足够可食用饲料添加剂的性质(美国专利号3,542,784)，但是来自上述专利(号3,970,648、3,973,021和3,974,277)的化合物的缺点是所述专利教导目前它们没有针对重要病原体诸如大肠杆菌(Escherichia coli)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和沙门氏菌(Salmonella)的活性。获得提供显著效力改善和扩展的抗微生物活性谱的硝基呋喃将是所希望的。这指的是针对更广泛种类的感染动物和人类的病原体的体外和体内(在动物中)抗微生物作用需要更低量的化合物。
具有较好抗微生物效力和改善的药理性质的新的抗生素将为治疗由抗生素敏感的和耐抗生素的微生物引起的严重感染提供备选方案。
发明概述
本发明涉及含有硝基呋喃或其它抗生素的化学个体，所述化学个体或者直接或者经由亚胺基、乙烯基、碳-或杂-环链或环或者亚胺基或乙烯基和碳-或杂-环链或环的组合连接到活性增强末端环状系统。例如，由硝基呋喃部分获得抗生素活性，同时通过促进微生物的硝基还原、目标细菌中的摄取、和/或细胞内渗透，分子的其余结构有助于额外的抗微生物活性和/或扩展抗微生物的活性谱，同时也有助于药理学性质(吸收、身体分布、及其他)。关于硝基呋喃作为抗生素部分描述了本发明，然而应当理解在全文中对于硝基呋喃的引用表示具有抗生素活性的任何部分。
当存在时，羰环或杂环链或环(在这里称为“中心结构”)拥有增强抗生素诸如硝基呋喃的活性和用作所述末端环状系统的结合点的双重作用。所述中心结构可以是3至8个原子的单环，优选吡嗪或三嗪，还有由4至14个原子组成的二环系统，优选喹唑啉。所述末端环状系统与硝基呋喃或其它抗生素官能团一起在活性的最佳位置结合到所述中心结构。
所述末端环状系统或者是羟苯基、儿茶酚、双儿茶酚、三儿茶酚(前两个是通过适当的骨架结合在一起)、噻唑、噻唑啉、噁唑、噁唑啉、咪唑或咪唑啉。当所述末端环状系统是噻唑、噻唑啉、噁唑、噁唑啉、咪唑或咪唑啉时，将所述末端环状系统的5位结合到中心结构的活性的最佳位置上，同时，将取代的或未取代的苯基或吡啶或本质上(in nature)具有3至8个原子的脂肪族或芳族的碳环或杂环结构的其它组合结合在2位。所述末端环状系统也可以是具有4至14个的原子的取代或未取代的单或双碳环或杂环结构，它们在本质上是脂肪族或芳族，和与具有取代或未取代的单或双碳环或杂环的具有3至8个原子的脂肪族或芳族结构的任何组合。在有些情况下，所述末端环状系统也可以被开链结构置换，所述开链结构含有一个或多个有助于抗微生物活性或活性谱的官能团像异羟肟酸。如这里所用的术语“末端环状系统”包括这样的开链结构。
在末端环状系统中，2-苯基噁唑啉、噁唑、噻唑啉、噻唑、咪唑啉、咪唑或儿茶酚在结构上涉及生物学活性的微生物组分诸如由假单胞菌(Pseudomonas)、伯克霍尔德氏菌(Burkholderia)及其它细菌使用的分枝杆菌素或tosiderophores，还涉及细菌脂质A生物合成的抑制剂。本发明利用这些环状结构的性质增强并扩展硝基呋喃的抗菌的和药理学的性质。
本发明也包括药物上可接受的所述化合物的制剂，所述制剂显示针对广谱微生物的抗生素活性，所述广谱微生物包括通常对硝基呋喃不敏感的生物和耐多个抗生素族的生物。将这些新的化合物用作治疗或预防细菌传染的抗菌剂，或作为防腐剂、或杀菌或消毒的试剂。
本发明包括式(1.0)的化合物
Figure A20058003213400151
其中
W是不存在的、是乙烯基(顺式或反式-CH＝CH-，优选反式)或-N＝CH-；W’是不存在的，或用R1、R2和R3表示为
              
                          (中心结构)
其中D、D″、X、M、A和Z各自独立选自CH、C、O、S、NH和N，然而D或X的至少一个是C，并且优选不超过两个D、X、M、A或Z是O、S、NH或N，并且D″必须是C或CH，除非R2和R3一起形成环，虚线是任选的键(无环状结构)，并且p和n各自独立选自0、1、和2；R1、R2和R3各自独立选自不存在、氢、卤素(包括卤素原子氟、氯、溴和碘)、CH3、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、芳基、OH、三氟甲基、亚甲二氧基、苯氧基、OR4、CO2R4、SO2R4、PO(OR4)2、CON(R4)2、OAr、NH2、NHR4、NR4、N(R4)2、NHAr、SH、SR4、SAr、＝O、异羟肟酸、杂环、如下限定的加溶基、和如下限定的VQT部分(末端环状系统)，其中烷基、链烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基或炔氧基可以是未取代的或优选用1-5个卤素原子或1-2个OR4基团取代，并且芳基优选选自由苯基、萘基、吲哚基、联苯基、苯氧基苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基(thiophenyl)和联噻吩基(bithienyl)组成的组，所述芳基基团任选由选自下组的优选1-3个基团取代：R4、如下限定的加溶基、和如下限定的VQT部分；所述加溶基可以非限制性地优选是
Figure A20058003213400161
其中G和E各自独立选自CH2、CH2CH2和CH2CH-烷基；并且J是O、NH或NCH3；
R4选自CH3、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、芳基、杂环、如上限定的加溶基，并且芳基优选选自下列基团组成的组：苯基、萘基、吲哚基、联苯基、取代的或未取代的具有4-14个原子的单或双碳-或杂-环结构，它们本质上是脂族的或芳族的，和与取代的或未取代的具有3至8个原子的单或双碳-或杂环脂族的或芳族的结构的任何组合；
V是C、CH、N、NH或O；
Q充当稳定的或不稳定的接头(linker)，例如选自不存在、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C1-C10胺、C1-C10烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、苯基、杂环、-C(＝O)-、-SO2-、-PO(OT)2-、-NOH、-(CH2)t-C(＝O)-、和-(CH2)t-NH-C(＝O)-，其中t是0至10；并且T是
其中A和M独立选自C、CH、O、NH、N和S；p、n和v各自独立选自0和1；并且虚线表示任选的另外的键；并且R5、R6、R7、R8和R9各自独立选自不存在或如对于R1所限定；
优选的R5是
Figure A20058003213400172
其中D独立选自CH、C、O、S、NH和N；
并且其中R10是不存在或如对于R1所限定；
L作为稳定或不稳定的接头，例如选自不存在、C1至C10烷基、C2至C10链烯基、C2至C10炔基、C1-C10胺、C1-C10烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、苯基、-C(＝O)-、-PO(OT)2-、-NOH-、-(CH2)t-C(＝O)-、和其中t是0至10的-(CH2)t-NH-C(＝O)-，和杂环，其中所述杂环优选是
其中A和M独立选自C、CH、N、NH、O、或S；并且其中R11和R12独立选自不存在，或如对于R1所限定；并且其中虚线表示任选另外的键；
R2和R3，当一起在式1.0中时，(其中W’是中心结构)，与它们稠合的中心结构的D和D″原子组合形成下列基团：
Figure A20058003213400181
其中X、D、D′、D″、D、Z各自独立选自CH、C、O、S、NH、和N；并且n选自0、1和2；
其中R13和R14各自独立如对于R1所限定；并且当R2和R3一起在式1.0中时，
R1如上所限定，或者
Figure A20058003213400182
其中R15和R16各自独立如对于R4所限定；
条件是在式1.0化合物的1、2或3个位置上必须存在选自下列基团的一个或多个的至少一个VQT部分：
-V-Q，-V-Q-T，
Figure A20058003213400192
Figure A20058003213400201
或其对映异构体；
其中式1.0的化合物具有1至9个T，并且每个V和Q和T是独立选择的；
和该化合物的药物上可接受的盐。
本发明也包括类似于式1.0的化合物，其中用另一种抗生素部分置换所述硝基呋喃部分。这样的另一种抗生素将通过W键合到化合物1.0的其余部分。优选的T的实例如下：
Figure A20058003213400202
更优选地，T选自
Figure A20058003213400211
其中A选自O、NH、NR和S；D是CH或N；并且Y是不存在或OH。
附图简述
图1图示在2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3，4-二羟基苯胺)喹唑啉(实施例1的化合物VI)存在下放射性标记的前体结合到大分子。
发明详述
本发明包括下式的新的儿茶酚吡嗪类似物
Figure A20058003213400212
其中R2和R3是氢、烷基、芳基、OH、OR、OAr、NH2、NHR、NHAr、SH、SR、或SAr，并且n＝0、1、或2。
儿茶酚喹唑啉类和其它儿茶酚-杂二环类似物具有下式：
Figure A20058003213400221
其中R2和R3一起如上所限定。
儿茶酚三氮烯类似物具有下列结构：
其中R3是氢、烷基、芳基、OH、OR、OAr、NH2、NHR、NHAr、SH、SR、或SAr。
含有硝基呋喃衍生物的双儿茶酚具有下列结构：
Figure A20058003213400223
其中R2和R3一起如上所限定。
基于吡嗪的衍生物具有下列结构：
Figure A20058003213400231
其中A是O、NH、NR、S；R2和R3是氢、烷基、芳基、OH、OR、OAr、NH2、NHR、NHAr、SH、SR、或SAr，并且B是CH或N。
基于喹唑啉的衍生物具有下列结构：
Figure A20058003213400232
其中A是O、NH、NR、或S；B是CH或N，并且R2和R3一起如上所限定。
基于羟基芳基噻唑啉、羟基芳基噁唑啉和羟基芳基咪唑啉的衍生物具有下列结构：
Figure A20058003213400241
其中A是O、NH、NR或S，R13和R14是氢、烷基、芳基、OH、OR、OAr、NH2、NHR、NHAr、SH、SR、或SAr；并且B是CH或N。
通常可以利用下列一般方法制造本发明的化合物。将盐酸与邻氨基苯甲酰胺(anthranilamide)和甲醇反应而形成盐酸邻氨基苯甲酰胺。向这个逐步加入盐酸、乙酸酐和氨水，形成2-甲基-4-(3H)喹唑啉酮。接着用乙酸酐和硫酸加入5-硝基-2-呋喃甲醛(5-nitro-2-furancarboxaldehyde)而形成2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3H)喹唑啉酮，将其用于制备氯代和苯胺基衍生物。例如，加入五氯化磷和磷酰氯而形成多种官能团可以添加到喹唑啉上的4位的2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氯喹唑啉。本发明发明人参照实施例更详细地说明这些方法。
体外和体内(动物中)试验显示化合物2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3，4-二羟基苯胺基)喹唑啉和衍生物的独特抗微生物性质，并且表明这些分子的活性谱非常适合于治疗难以治疗的人类感染。特别是，2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3，4-二羟基-苯胺基)喹唑啉表明针对多种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的活性。这样一种性质可与大环内酯、β-内酰胺、或氟代喹诺酮类的商售药物相比较。此外，属于不同的结构类别的2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3，4-二羟基苯胺基)喹唑啉不受通常发现的微生物抗性机理的影响，所述机理经过最近几年已经发展为抗目前临床使用的大多数抗微生物剂。同样本发明申请人证明了通过管饲法施用的2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3，4-二羟基苯胺基)-喹唑啉在感染的小鼠模型中的体内是起作用的，因而表明口服生物利用度和相对低的毒性。初始作用方式研究也证明通过抑制微生物的基本细胞过程DNA代谢产生2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3，4-二羟基苯胺基)喹唑啉的抗生素效应。全部这些抗微生物和化学性质代表那些有效的和安全的抗生素分子。下文中描述了这个申请中的某些术语。
术语“烷基”指的是包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基的饱和脂族基团。典型的烷基包括，但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。所述烷基基团可以是(C1-C10)烷基，更优选(C1-C6)烷基且甚至更优选(C2-C4)烷基。
术语“烷基”可以包括带有取代烃主链的一个或多个碳上的氢的取代基的“取代的烷基”。这类取代基可以包括：例如卤素、羟基、羰基(诸如羧基、酮类(包括烷基羰基和芳基羰基)和酯类(包括烷氧基羰基和芳氧基羰基))、硫代羰基、酰氧基、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚磷酸酯、氨基、酰基氨基、酰氨基、脒、亚氨基、氰基、硝基、叠氮基、硫氢基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、亚磺酰氨基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。如果合适，烃链上取代的部分自身可以被取代。例如，取代的烷基的取代基可以包括取代和未被取代形式的氨基、叠氮基、亚氨基、酰氨基、磷酰基(包括膦酸酯类和亚磷酸酯类)、磺酰基(包括硫酸酯类、磺酰氨基、氨磺酰基和磺酸酯类)和甲硅烷基以及醚类、烷硫基、羰基(包括酮类、醛类、羧酸酯类和酯类)、-CF3、-CN等。典型的取代的烷基如下所述。环烷基可以进一步被烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、氨基烷基、羰基-取代的烷基、-CF3、-CN等取代。
术语“烯基”和“炔基”指的是在长度和可能的取代上与上述烷基类似的不饱和脂族基团，但分别含有至少一个双键或三键。“烯基”为带有至少一个碳-碳双键的不饱和的支链、直链或环状烃基。基团在双键方面可以为顺式或反式构象。典型的烯基包括，但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、叔丁烯基、戊烯基、己烯基等。“炔基”为带有至少一个碳-碳三键的不饱和的支链、直链或环状烃基。典型的炔基包括，但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基、己炔基等。
术语“卤素”指的是氟(fiuoro)、氯(chloro)、溴(bromo)或碘(iodo)或氟化物、氯化物、溴化物或碘化物或氟、氯(chlorine)、溴(bromine)或碘(iodine)。
术语“胺”指的是含有氮的有机化合物，含有(C1-C10)、更优选(C1-C6)并且甚至更优选(C2-C4)碳原子，这个化合物还可以具有如上在烷基的定义中所陈述的一个或多个取代基。
术语“烷氧基”指的是通过氧基(oxy)结合的直链饱和的烃或支链饱和的烃。烷氧基的实例包括(C1-C10)烷氧基，更优选(C1-C6)烷氧基并且甚至更优选(C2-C4)烷氧基。在术语“烷氧基”的定义中包括的是那些还具有如上在烷基定义中所陈述的一个或多个取代基的烷氧基。
术语“链烯氧基”和“炔氧基”指的是在长度和可能的取代上与上述烷氧基类似的有机化合物，但分别含有至少一个双键或三键。
术语“芳基”指的是带有3-14个环原子的芳族基团和至少一个环带有共轭pi电子系统，并且包括“杂芳基”化合物。优选环原子中的至少两个，更优选至少四个为碳原子。术语“杂芳基”指的是通常在环上带有一个或多个，优选不超过两个选自O、S和N的杂原子的芳族杂环基，并且其芳基和杂芳基在可能的取代上类似于上述的芳基。
术语“杂环”指的是可以是饱和的、不饱和的或芳族的具有3-14个环原子的环结构，在环中带有一个或多个，优选不超过两个选自O、S和N的杂原子，并且所述环还可以具有如上在烷基定义中陈述的一个或多个取代基。优选至少两个，更优选至少四个环原子是碳原子。
术语“加溶基”指的是改善所述化合物的水溶解度的任何基团。这类基团可以非限制性地包括下列基团：
其中G和E各自独立选自CH2、CH2CH2和CH2CH-烷基，并且J是O、NH或NCH3。
在不同实施方案中，本发明的硝基呋喃类可以在治疗上用于预防或治疗细菌感染的制剂或药物中。本发明提供了相应的医疗方法，其中，例如以药物上可接受的制剂的形式将治疗剂量的本发明硝基呋喃给予需要其的患者或受试者。因此，本发明还提供了治疗组合物，包括本发明的硝基呋喃和药物上可接受的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。在一个实施方案中，这类组合物包括足以治疗或预防细菌感染的治疗或预防有效量的本发明的硝基呋喃。该治疗组合物可以溶于生理上可接受的pH下的水溶液。
“治疗有效量”指的是在剂量和必不可少的时间期限下有效获得所需治疗效果，诸如细菌感染减轻的用量。本发明硝基呋喃的治疗有效量可以根据诸如个体疾病情况、年龄、性别和体重以及化合物在个体中引起所需反应的性能这类因素的不同而改变。可以调整剂量方案以提供最佳治疗反应。治疗有效量还为化合物的任何毒性和有害作用比其治疗有益作用更为重要的用量。“预防有效量”指的是在剂量和必不可少的时间期限下有效获得所需预防效果，诸如预防或抑制与细菌感染相关的疾病发生或发展比例的用量。可以如上述对治疗有效量所述确定预防有效量。对任何特定的受试者而言，可以根据个体需要和给药或监督组合物给药的人员的专业判断在一定时间内调整具体的剂量方案。
如这里使用的“药物上可接受的载体”或“赋形剂”包括任意和所有的生理上相容的溶剂、分散介质、包衣材料、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和延缓吸收剂等。在一个实施方案中，所述的载体适合于非肠道给药。备选地，所述的载体可以适合于静脉内、腹膜内、肌内、舌下或口服给药。药物上可接受的载体包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。这类用于药物活性物质的介质和试剂的应用是本领域众所周知的。除任意常用介质或试剂与活性化合物不相容的以外，关注它们在本发明药物组合物中的应用。还可以将补充的活性化合物混入组合物。
治疗组合物一般必须是无菌的且在制备和储存条件下是稳定的。可以将组合物配制成溶液、微乳、脂质体或其它适合于高药物浓度的有序结构。载体可以为溶剂或分散介质，例如它们含有水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇与液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。例如，可以通过使用包衣材料，诸如卵磷脂，就分散体而言通过维持所需的颗粒大小且通过使用表面活性剂来维持合适的流动性。在许多情况中，优选在组合物中包括等渗剂，例如糖类、多元醇类，诸如甘露糖醇、山梨醇或氯化钠。可以通过在组合物中包括延缓吸收的试剂，例如单硬脂酸盐和明胶使可注射组合物延长吸收。此外，可以以定时释放制剂的形式施用本发明的硝基呋喃，例如在包括缓释聚合物的组合物中。可以使用防止化合物快速释放的载体制备活性化合物，诸如控释制剂，包括植入物微囊化递送系统。可以使用生物可降解的生物相容聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐类、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯类、聚乳酸和聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLG)。例如，可以用抗体制备配制成脂质体或其它有序结构的治疗组合物以促进本发明的硝基呋喃递送到特定的微生物、细胞、组织或器官。用于制备这类制剂的许多方法获得了专利或一般为本领域技术人员所公知。
可以通过将活性化合物(例如本发明的硝基呋喃)以所需量混入含有上述组分之一或其组合的合适的溶剂，如果需要，随后进行无菌过滤来制备无菌可注射溶液。一般来说，通过将活性化合物混入含有碱性分散介质和来自上述的所需其它组分的无菌媒介物来制备分散液。就用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末而言，优选的制备方法为从预先无菌过滤的溶液中真空干燥和冷冻干燥，产生活性组分与任意其它所需组分。按照本发明的备选方面，可以使用一种或多种提高硝基呋喃溶解性的其它化合物配制本发明的硝基呋喃。
根据本发明的另一个方面，可以提供包括本发明硝基呋喃的本发明的治疗组合物，它们在容器中或商品包装中，进一步包括硝基呋喃在预防和/或治疗细菌感染中的使用说明书。
因此，本发明进一步提供了商品包装物，包括本发明的硝基呋喃，或上述治疗组合物连同用于预防和/或治疗细菌感染的说明书。
本发明进一步提供了本发明的硝基呋喃在预防和/或治疗细菌感染中的应用。本发明进一步提供了本发明的硝基呋喃在制备用于预防和/或治疗细菌感染的药物中的应用。
本发明进一步提供了本发明的硝基呋喃作为防腐剂、杀菌剂或消毒剂的应用。
将这里上文和下文提及的全部专利、专利申请和出版物通过参考结合于此。
虽然已经关于某些特定实施方案并将在下列实施例中描述本发明，但是应当理解它不是如此限制性的，因为可以在后附权利要求的全部和意指的范围内进行改变和变化。
现在为了更具体地定义本发明的某些实施方案，下列实施例提供了对本发明具体化合物、其生产方法和由测试该化合物产生的结果的详细描述。
Figure A20058003213400291
2-甲基-4-(3H)喹唑啉酮(I)
通过将20ml的浓盐酸(37重量％)加入到27.3g邻氨基苯甲酰胺在200ml甲醇的溶液而制备邻氨基苯甲酰胺盐酸盐(Anthranilamidehydrochloride)。
将该混合物在冰浴中冷却以沉淀所述盐酸盐，然后将其收集并干燥而获得产物。将由此获得的17.4g(0.1摩尔)份的所述盐酸盐用100ml乙酸酐回流3小时并进行静置过夜。然后将所述混合物在冰浴中冷却并在布氏漏斗上通过过滤收集固体。将滤饼在100ml水中变成料浆，并温热以促进溶解然后加入28％氨水直到所述混合物是碱性。冷却后，然后收集作为固体沉淀的2-甲基-4-(3H)喹唑啉酮，用少量冷水洗涤并在70℃下干燥而得到6.72g所需产物。
5-硝基-2-呋喃甲醛(II)
在10至15分钟期限内将总计86.5g 5-硝基亚糠基(nitrofurfurylidine)二乙酸酯分小部分加入到90ml硫酸(73重量％)中。将该混合物在环境温度下搅拌30分钟，在50℃下搅拌10分钟，冷却至30℃，且然后倾倒在150g碎冰上。过滤该混合物，在布氏漏斗上借助于橡胶齿障(dental dam)尽可能吸干，该步骤得到51.5g 5-硝基-2-呋喃甲醛，它在32°-34℃下熔化。
2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3H)喹唑啉酮(III)
向16g(0.1摩尔)6-氟-2-甲基-4-(3H)喹唑啉酮中加入100ml乙酸酐、0.5ml 96％硫酸和20g(0.14摩尔)5-硝基-2-呋喃甲醛，并将该混合物在50-60℃下搅拌2小时。将该反应混合物倾入水并煮沸10分钟。在静置过夜后，通过过滤收集产物，用水，然后用甲醇洗涤。得到黄色固体。将该固体2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3H)喹唑啉酮用于制备下述氯-(IV)和苯胺基(V)衍生物。
2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氯喹唑啉(IV)
向装有搅拌器、回流冷凝器并用氯化钙阱保护的500ml的3颈烧瓶中添加9.0g五氯化磷(0.043摩尔)和70ml磷酰氯并搅拌该混合物。向其中加入11.3g(0.04摩尔)2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3H)喹唑啉酮并用15ml磷酰氯冲洗入烧瓶。将该混合物在回流状态下加热4小时，在冰浴中冷却并用150ml乙醚稀释。通过过滤收集沉淀的6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氯喹唑啉，用100-150ml乙醚洗涤，在100ml乙醚中搅拌成淤浆且然后再过滤，得到8.09g所需产物。
3，4-二羟基苯胺(V)
将浓盐酸(10ml)加入到4-硝基-1，2-儿茶酚(12g)和氯化锡(II)(2g)在乙醇(100ml)中的混合物。将所述混合物加热2h并冷却至环境温度。通过快速层析(flash chromatography)纯化所需的苯胺。
2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3，4-二羟基苯胺基)喹唑啉(VI)
下列是获得2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]喹唑啉的4-[氨基儿茶酚]衍生物的一般程序。给安装了磁力搅拌器和加热用油浴的圆底烧瓶添加3，4-二羟基苯胺(1摩尔)和3ml的二甲基甲酰胺。在通过搅拌将3，4-二羟基苯胺溶解后，加入2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氯喹唑啉(IV)(0.9mmol)。然后将该反应混合物在70℃-90℃下加热2小时，此后加入5ml水并将冷却后的溶液放入冷藏箱内结晶。3天后，收集褐黄色固体，首先用水，然后用甲醇洗涤且然后干燥至得到所需产物。
实施例II
2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-[2-(3，4-二羟苯基)乙基氨基]喹唑啉(VII)
以实施例I的相同方式制备该化合物，但是用2-(3，4-二羟苯基)-乙胺(1mmol)替代3，4-二羟基苯胺(V)而在快速层析后得到作为固体的所需产物。
实施例III
Figure A20058003213400321
2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氨基喹唑啉(I)
将甲苯中的2M氨(5mmol)加入到甲苯中的2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氯喹唑啉溶液(3mmol)。将所述容器密封并将混合物加热到80℃保持4h。将所述混合物冷却并蒸发。通过快速层析纯化所需化合物。
2-(2-羟苯基)-2-噻唑-4-羰酰(carboxoyl)氯(II)
在0℃将如美国专利6,403,623中所描述获得的2-(2-羟苯基)-2-噻唑-4-羧酸(3mmol)用二氯甲烷(50ml)中的亚硫酰二氯(3.1mmol)和催化量的二甲基甲酰胺处理。将所述反应进行温热至环境温度保持2h。除去所述溶剂并且将物料在真空下干燥。
2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-[2-(2-羟苯基)-2-噻唑-4-羧基酰氨基]喹唑 啉(III)
将无水二氯甲烷(100ml)加入到(II)的产物(1mmol)并且将所述混合物在冰浴中冷却。将(I)的产物溶解在吡啶(20ml中的0.9mmol)中并且经过10min加入到二氯甲烷溶液。将所述反应在环境温度进行搅拌2h。在减压下除去所述溶剂。通过快速层析纯化所需产物。
实施例IV
(S)-2-(2-羟苯基)-2-噻唑啉-4-羰酰(carboxoyl)氯(I)
在0℃将如美国专利6,403,623中所描述获得的(S)-2-(2-羟苯基)-2-噻唑啉-4-羧酸(3mmol)用二氯甲烷(50ml)中的亚硫酰二氯(3.1mmol)和催化量的二甲基甲酰胺处理。将所述反应进行温热至环境温度保持2h。除去所述溶剂并且将物料在真空下干燥。
(S)-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-[2-(2-羟苯基)-2-噻唑啉-4-羧基酰氨基] 喹唑啉(II)
以实施例III中描述的相同方式获得该化合物，但是随着2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氨基喹唑啉(0.9mmol)使用(S)-2-(2-羟基-苯基)-2-噻唑啉-4-羰酰氯(1mmol)。通过快速层析纯化所述产物。
实施例V
(R)-2-(2-羟苯基)-2-噻唑啉-4-羰酰氯(I)
在0℃将如美国专利6,403,623中所描述获得的(R)-2-(2-羟苯基)-2-噻唑啉-4-羧酸(3mmol)用二氯甲烷(50ml)中的亚硫酰二氯(3.1mmol)和催化量的二甲基甲酰胺处理。将所述反应进行温热至环境温度保持2h。除去所述溶剂并且将物料在真空下干燥。
(R)-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-[2-(2-羟苯基)-2-噻唑啉-4-羧基酰氨基] 喹唑啉(II)
以实施例III中描述的相同方式获得该化合物，但是随着2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氨基喹唑啉(0.9mmol)使用(R)-2-(2-羟基-苯基)-2-噻唑啉-4-羰酰氯(1mmol)。通过快速层析纯化所述产物。
实施例VI
Figure A20058003213400341
3-[1，10-双(2，3-二羟基苯甲酰)精胺基羰基]丙酸(I)
如Minnick，A.A.，McKee，J.A.，Dolence，E.K.，Miller.M.J.AntimicrobialAgents and Chemotherapy，1992， 35：840-850，McKee，J.A.，Sharma，S.K.，Miller，M.J.，Bioconjugate Chemistry，1991，2：281-291中所描述的方式制备该化合物。
2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-{3-[1，10-双(2，3-二羟基苯甲酰)精胺基羰 基}丙酰胺基]喹唑啉(III)
将双三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺(100μl)加入到化合物I在无水二氯甲烷(1ml)的溶液(0.1mmol)中并且在环境温度将所述溶液搅拌2h。将所述溶剂除去至干燥并将产物在真空下放置。再次将材料溶解在二氯甲烷(1ml)中并冷却至0℃。加入草酰氯(1.1当量(eq))和催化量的DMF。在鼓泡停止后将所述反应进行40min。将2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氨基喹唑啉(II)(0.8mmol)在吡啶(200μl)和乙醚(200μl)中的溶液加入并且将混合物搅拌过夜。将所述混合物真空浓缩并且将残渣在含有催化量乙酸的甲醇存在下搅拌2h。在浓缩后，通过快速层析纯化所述产物。
实施例VII
Figure A20058003213400351
2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-[2-氨基乙基氨基]喹唑啉(I)
在氮气氛下将甲苯(1ml)中的1，2-二氨基乙烷(2mmol)溶液加入到2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氯喹唑啉(1mmol)在DMF(10ml)中的溶液。将反应釜密封并加热到80℃保持2h。冷却所述混合物并且在真空下除去溶剂。通过快速层析纯化残渣而得到所需产物。
2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-[2-pyochelinyl酰氨基乙基氨基]喹唑啉(II)
在0℃将Pyochelin(0.5mmol)用二氯甲烷(5ml)中的亚硫酰二氯和催化量的二甲基甲酰胺处理。将所述反应进行温热至环境温度保持2h。除去所述溶剂并且在真空下干燥物料。
将无水二氯甲烷(5ml)加入到上面制备的酰氯并且将所述混合物在冰浴中冷却。将实施例III的化合物II溶解在吡啶中(2ml中0.5mmol)并且经过10min加入到二氯甲烷溶液。将所述反应在环境温度下进行搅拌2h。在减压下除去溶剂。通过快速层析纯化所需产物。
在下列参考文献中描述了Pyochelin类似物的合成：A.Zamri，I.J.Schalk，F.Pattus，M.A.Abdallah.Bacterial Siderophores：Synthesis andBiological Activities of Novel Pyochelin Analogues.Bioorg.Med.Chem Lett.，2003，13，1147-1150。
实施例VIII
Figure A20058003213400371
实施例IX
Figure A20058003213400381
实施例X
Figure A20058003213400391
实施例XI
Figure A20058003213400401
实施例XII
Figure A20058003213400411
实施例XIII
Figure A20058003213400421
通过下列步骤评价制备的化合物的抗微生物活性。
最低抑制浓度(MIC)的测定。
细菌。按照由国家临床标准委员会(NCCLS)的建议进行针对数个细菌种的敏感试验。在表1中提供了试验的微生物菌株的实例。通过肉汤微稀释法技术，使用100μl终体积的阳离子调节的Mueller Hinton肉汤(MHBCA)和105-106菌落形成单位(CFU)/ml的细菌接种物测定MICs。验证接种物并通过将10-μl的10-倍稀释液滴涂在Triptic大豆琼脂平板上精确测定。在35℃下保温24小时后对CFU计数。排除表现出大于或小于105-106 CFU/ml的接种物的任何实验。制备浓度等于2-倍最高所需终浓度的对照抗生素和测试化合物。然后通过使用多通道移液管连续2-倍稀释将化合物直接在96-孔微量滴定板中稀释。在35℃下的24小时过程中保温微量滴定板并通过使用微量滴定板读出器在650nm处并通过目视观察记录生长。将MIC定义为不产生可见生长的化合物的最低浓度。在每次MIC试验中始终包括至少两种商品抗生素(例如亚胺培南和万古霉素)作为内部微量滴定板对照品。从任何微量滴定板中排除与ATCC菌株的NCCLS参比数据相比在这类对照抗生素MICs中表现出偏差的结果(MIC差别在于2倍以上稀释)。难养菌。用于肺炎链球菌、单核细胞增生利斯特氏菌、脑膜炎奈瑟氏球菌和空肠弯曲杆空肠氏亚种的培养基为含有2％己溶马血的MHBCA。用于流感嗜血杆菌和粘膜炎布兰汉氏球菌(粘膜炎莫拉氏菌)的培养基为NCCLS推荐的HTM。将这些难养菌的培养物在35℃下和5％CO2气中保温。用于脆弱拟杆菌的培养基为Wilkins Chalgren肉汤并在35℃下的厌氧气氛中生长48小时。给用于在MIC前使耻垢分枝杆菌生长的MHBCA培养基补充0.02％Tween-80，且在保温48小时后读取来自微量滴定板的结果。用于脆弱拟杆菌的培养基为Wilkins Chalgren肉汤并在35℃下的厌氧气氛中生长48小时。
酵母。根据NCCLS建议也进行了对于酵母的易感性试验。所述试验不同于对于细菌所进行的那些，方式如下：(1)对于白假丝酵母(Candidaalbicans)建议和使用的培养基是RPMI；用于酵母的接种是0.5×103至2.5×103CFU/ml；和(3)在35℃保温48h。同样对于酵母，在保温期之后，将微量滴定板小心地涡旋，并且将MIC限定为引起浊度显著下降(至少80％的生长抑制)的化合物的最低浓度。
时间-杀菌曲线。还在一段时间内评价了化合物的杀菌作用(时间-杀菌曲线实验)。制备1×105-5×105菌落形成单位(CFU)/ml的细菌接种物。验证接种物并通过将10-μl 10-倍稀释液滴涂在Triptic大豆琼脂平板上精确测定。在35℃下保温24小时后对CFU计数。排除表现出大于或小于所需范围CFU/ml的接种物的任何实验。在24小时期限内在50-ml摇瓶内的30mlMHB中进行时间-杀菌曲线实验。在0小时时加入测试化合物和对照抗生素，且在每一时间点处从烧瓶中取出样品并如上所述通过平板计数测定CFU。将来自化合物-处理的培养物的CFU与从不含抗生素的对照烧瓶中采集到的CFU进行比较。如上所述在0.5MIC的浓度下或如通过肉汤微量稀释技术测定的MIC下检测测试化合物和对照抗生素。
作用方式的研究。进行大分子生物合成测定以确定由抗生素化合物选择性作用的微生物细胞过程。将MHB中指数生长的细菌在完全合成培养基中洗涤并稀释到光密度为0.2(在600nm下)。然后将细胞分配在依次含有稀释的抗生素化合物和放射性标记的前体的96-孔板中。放射性标记的前体是用于肽聚糖合成的D-[3H]-丙氨酸、用于DNA合成的[3H]-胸腺嘧啶脱氧核苷、用于RNA合成的[3H]-尿苷和用于蛋白质合成的[3H]-亮氨酸。将结合(incorporation)在35℃进行30分钟，之后在10％三氯乙酸存在下在冰上将大分子沉淀1小时。然后将放射性的沉淀收集到GC过滤器上并通过液体闪烁计数测定所述放射性。将数据表示为结合的放射性相比于不存在抗生素化合物的对照细胞生长的百分比。
体内功效。还在小鼠金黄色葡萄球菌全身感染模型中评价了化合物的抗菌活性。为了产生全身感染，给CD-1雌性小鼠(20g)经腹膜内注射107CFU的悬浮于0.5ml不含内毒素的含有5％粘蛋白(w/v)的PBS中的金黄色葡萄球菌菌株Newman。在感染后1小时时通过口腔管饲法给予化合物(15mg/kg)并在细菌接种后5小时对每只动物摘除肾并收集。将组织在PBS中匀化并将匀化物依次稀释，且铺板以便进行CFU测定。
针对数种微生物评价化合物以便确定它们的微生物生长抑制活性和谱的宽度。
例如，实施例1的化合物VI针对广泛多样的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的临床分离株和参考菌株是有活性的。将实施例1的化合物VI与多种类别的商售化合物的其它抗生素代表并排地试验。实施例1的化合物VI针对大肠杆菌是有效的并且它的活性优于其它硝基呋喃(例如呋喃唑酮、呋喃妥因和呋喃西林)(表2)。初始作用方式的研究表明实施例1的化合物VI的抗生素效应可以通过微生物的基本细胞过程DNA代谢的抑制产生(见图1)。该效应类似于对诺氟沙星所观察的，所述诺氟沙星是DNA拓扑异构酶和DNA代谢的已知抑制剂，并且不同于氯霉素(蛋白质合成抑制剂)和万古霉素所观察的效应，所述万古霉素是细胞壁肽聚糖合成的抑制剂(数据未显示)。在小鼠金黄色葡萄球菌全身感染模型中实施例1的化合物VI是有活性的。结果显示实施例1的化合物VI降低了肾中活细菌的存在。该结果表明实施例1的化合物VI的生物利用度和它的较低体内毒性。
实施例VIII的化合物“q”显示针对一般引起严重机会的和/或医院的感染的细菌的抗菌活性。这些包括革兰氏阳性(耐甲氧西林的和甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌菌株[MRSA和MSSA，分别具有4-8μg/ml的MIC]，和肠球菌，像具有MIC为8μg/ml的粪肠球菌)和革兰氏阴性菌(包括引起难以治疗感染的种，像具有MIC为8μg/ml的小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersiniaenterocolytica)和洋葱伯克霍尔德氏菌)和厌氧细菌(MIC为8μg/ml)。实施例VIII化合物“q”的MIC(μg/ml)在对于这些抗生素(表3)显示耐药性机理的细菌菌株中优于常规的抗生素种类，像β-内酰胺类、氟喹诺酮类或大环内酯类，还有比对于呋喃妥因观察到的更大抗菌活性，所述呋喃妥因是缺少本专利中描述的新结构特征的常规硝基呋喃抗生素。
实施例VIII的化合物“q”同样显示针对引起社区获得的中耳炎和肺炎的典型呼吸道病原体的生长抑制活性(MIC为1μg/ml)，所述病原体例如流感嗜血杆菌和粘膜炎布兰汉氏球菌(粘膜炎莫拉氏菌)。另外，实施例VIII的化合物“q”还显示针对细菌属分枝杆菌的抑制活性(MIC为8μg/ml)。细菌结核分枝杆菌，是一种引起结核病的病原体，也是细菌属的成员。此外，实施例VIII的化合物“q”也表明针对三种细菌属芽孢杆菌(即，蜡状芽孢杆菌、枯草芽胞杆菌和萎缩芽胞杆菌)的非常好的活性(MIC为8μg/ml)。炭疽芽孢杆菌，引起炭疽热的细菌病原体，也是那个细菌属的成员。
表1.用于评价化合物的抗菌活性的微生物种的实例。
原始菌株组：
  革兰氏阳性菌.
    金黄色葡萄球菌ATCC 29213
    金黄色葡萄球菌MRSA COL
    表皮葡萄球菌ATCC 12228
    腐生性葡萄球菌ATCC 15305
    粪肠球菌ATCC 29212
    屎肠球菌ATCC 35667
    蜡状芽胞杆菌ATCC 11778
    枯草芽孢杆菌ATCC 6633
    萎缩芽孢杆菌ATCC 9372
    肺炎链球菌ATCC 49619
    单核细胞增生利斯特氏菌ATCC 13932
  革兰氏阴性菌.
    大肠埃希氏杆菌ATCC 25922
    弗氏柠檬酸杆菌ATCC 8090
    产酸克雷伯氏菌ATCC 43165
    肺炎克雷伯氏菌ATCC 13883
    产气肠杆菌ATCC 35029
    阴沟肠杆菌ATCC 35030
    奇异变形菌ATCC 25933
    粘质沙雷氏菌ATCC 8100
    铜绿假单胞菌ATCC 27283
    鲍氏不动杆菌ATCC 10606
    洋葱伯克霍尔德氏菌ATCC 27515
    小肠结肠炎耶尔森氏菌ATCC 23715
    流感嗜血杆菌ATCC 49247
    流感嗜血杆菌ATCC 49766
    粘膜炎布兰汉氏球菌(粘膜炎莫拉氏菌)ATCC 8176
    脑膜炎奈瑟氏球菌ATCC 13102
    空肠弯曲杆空肠氏亚种ATCC 33291
  厌氧菌.
    脆弱拟杆菌ATCC 25285
  酵母和真菌.
      白假丝酵母菌ATCC 10231
表2.以μg/ml计的对于大肠杆菌获得的对照抗生素以及实施例1的化合物VI的MICs
    抗生素     大肠杆菌
    ATCC 25922
    实施例1，化合物VI     0.5
    氨苄西林     4-8
    头孢噻肟     0.06-0.12
    头孢三嗪噻肟     0.03-0.06
    氯霉素     4-8
    红霉素     64
    呋喃唑酮     1-2
    庆大霉素     0.5-2
    亚胺培南     0.12
    美罗培南     0.015-0.06
    呋喃妥因     8-16
    呋喃西林     8-16
    诺氟沙星     0.03-0.06
    苯唑西林     512-＞512
    利福平     8
    TMP/SMX(1/19)     0.25/4.75-0.5/9.5
    万古霉素     ＞64
表3.以μg/ml计的对于多种抗生素多耐性MRSA菌株获得的对照抗生素以及实施例VIII的化合物“q”的MICs
  MRSA菌株   实施例VIII的化合物“q”   苯唑西林   红霉素     诺氟沙星   庆大霉素   呋喃妥因
  Sa211c     8     16-32    ＞32     ＞32     1     16-32
  Sa212c     8     16    ＞32     ＞32     0.25     32
  Sa220c     4     8-16    0.5     ＞32     0.5     16
  Sa224c     8     32-64    ＞32     ＞32     0.25     16
  Sa228c     8     128    ＞32     ＞32     32     16-32
  Sa234c     8     32-＞128    ＞32     ＞32     1     16-32
  Sa248c     8     512    ＞128     32     ＞128     16
  Sa249c     8     512    ＞128     32     ＞128     16
  Sa253c     8     1024    ＞128     ＞128     ＞128     16
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种式(1.0)的化合物
Figure A20058003213400511
其中
W是不存在的、乙烯基(顺式或反式-CH＝CH-，优选反式)或-N＝CH-；
W’是不存在的，或用R1、R2和R3表示为
Figure A20058003213400512
其中虚线连同实线或者表示单键或者表示双键，D、D″、X、M和Z各自独立选自CH、C、O、S、NH和N并且A选自C、N或P，然而D或X中的至少一个是C，并且优选不超过两个D、X、M、A或Z是O、S、NH或N，并且D″必须是C或CH，除非R2和R3一起形成环例如喹唑啉；并且p和n各自独立选自0、1、和2；
R1、R2和R3各自独立选自不存在、氢、卤素(包括卤素原子氟、氯、溴和碘)、CH3、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、芳基、OH、三氟甲基、亚甲二氧基、苯氧基、OR4、CO2R4、SO2R4、PO(OR4)2、CON(R4)2、OAr、NH2、NHR4、NR4、N(R4)2、NHAr、SH、SR4、SAr、＝O、异羟肟酸、杂环、如下限定的加溶基、和如下限定的VQT部分(末端环状系统)，前提条件是VQT至少存在一次，其中所述烷基、链烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基或炔氧基可以是未取代的或优选用1-5个卤素原子或1-2个OR4基团取代，并且芳基优选选自由苯基、萘基、吲哚基、联苯基、苯氧基苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和联噻吩基组成的组，所述芳基基团任选地被优选1-3个选自下列基团的基团取代：R4、如下限定的加溶基、和如下限定的VQT部分；
所述加溶基可以非限制性地优选是
Figure A20058003213400521
其中G和E各自独立选自CH2、CH2CH2和CH2CH-烷基；并且J是O、NH或NCH3；
R4选自CH3、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、芳基、杂环、如上限定的加溶基，并且芳基优选选自下列基团组成的组：苯基、萘基、吲哚基、联苯基、取代的或未取代的具有4-14个原子的单或双碳-或杂-环结构，所述单或双碳-或杂-环结构在本质上是脂族的或芳族的，和与取代的或未取代的具有3至8个原子的单或双碳-或杂-环脂族的或芳族的结构的任何组合；
V是C、CH、N、NH、O或
Figure A20058003213400522
Q充当稳定的或不稳定的接头，例如选自不存在、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C1-C10胺、C1-C10烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、苯基、杂环、-C(＝O)-、-SO2-、-PO(OR1)-、-NOH、-(CH2)t-C(＝O)-、和-(CH2)t-NH-C(＝O)-，其中t是0至10；并且
T是
Figure A20058003213400531
其中A和M独立选自C、CH、O、NH、N和S；p、n和v各自独立选自0和1，优选n＝1并且p＝0；并且虚线连同实线表示单键或者表示双键；并且
R5、R6、R7、R8和R9各自独立选自不存在或如对于R1所限定；
优选的R5是
Figure A20058003213400532
其中M’独立选自CH、C和N；
并且其中R10是不存在的或如对于R1所限定；
L作为稳定或不稳定的接头，例如选自不存在、C1至C10烷基、C2至C10链烯基、C2至C10炔基、C1-C10胺、C1-C10烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、苯基、-C(＝O)-、-PO(OR1)-、-NOH-、-(CH2)t-C(＝O)-、和其中t是0至10的-(CH2)t-NH-C(＝O)-，和杂环，其中所述杂环优选是
Figure A20058003213400533
其中A和M独立选自C、CH、N、NH、O、或S；并且其中R11和R12独立选自不存在，或如对于R1所限定；并且其中虚线连同实线表示单键或者表示双键；
当在T中n＝0时，R5、R6、R7、R8或R9的至少一个必须是如所示的儿茶酚：
Figure A20058003213400541
或者如下所示的异羟肟酸(R1＝H)或异羟肟酸酯(R1如上所述)：
Figure A20058003213400542
R2和R3，当一起在式1.0中时，(其中W’是中心结构)，与它们稠合的中心结构的D和D″原子组合形成下列基团：
Figure A20058003213400543
其中所述虚线连同实线或者表示单键或者表示双键，X、D、D′、D″、D、Z各自独立选自CH、C、O、S、NH、和N；并且n选自0、1和2；
其中R13和R14各自独立如对于R1所限定或者一起形成环如例如喹唑啉；
并且当R2和R3一起在式1.0中时，
R1如上所限定，或者
Figure A20058003213400551
其中R15和R16各自独立如对于R4所限定；
前提条件是在式1.O化合物中的1、2或3个位置上必须存在选自下列基团的一个或多个的至少一个VQT部分：
-V-Q，-V-Q-T，
Figure A20058003213400553
Figure A20058003213400561
或其对映异构体；
其中式1.0的化合物具有1至9个T，并且每个V和Q和T是独立选择的；
或该化合物的药物上可接受的盐。
2.一种下式的化合物
Figure A20058003213400571
其中
W是不存在的或者是乙烯基(顺式或反式-CH＝CH-，优选反式)；D、X、M和Z各自独立选自CH、C和N；V是NH、O、S或
Figure A20058003213400572
Q作为稳定或不稳定的接头，例如选自不存在、C1至C10烷基、C2至C10链烯基、C2-C10炔基、C1-C10胺、C1-C10烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、苯基、杂环、-C(＝O)-、-PO(OR1)-、-SO2-、-NOH、-(CH2)t-C(＝O)-、和-(CH2)t-NH-C(＝O)-，其中t是0至10；
T选自
Figure A20058003213400581
其中A选自O、NH、NR和S；M’是CH或N；Y是H或OH；
R3是氢、烷基、芳基、OH、OR、OAr、NH2、NHR、NHAr、SH、SR、或SAr；并且
R1和R2各自独立选自：
不存在(当R1或R2键合的X是N或CH时)、氢、烷基、芳基、OH、OR、OAr、NH2、NHR、NHAr、SH、SR、和SAr；
R15选自H、烷基和取代的烷基；
R16选自烷基、取代的烷基、苯基和取代的苯基；
R20是卤素，如权利要求1中定义的加溶基或如对于R3所定义；或该化合物的药物上可接受的盐。
3.根据权利要求1的化合物，其中将R2和R3一起形成
其中所述虚线连同实线表示单键或双键，X、D、D′、D″、D、Z各自独立选自CH、C、O、S、NH、和N；并且n选自0、1和2；并且其中R13和R14各自独立如对于R1所定义。
4.根据权利要求2的化合物，其中R20是卤素或如权利要求1中所定义的加溶基。
5.一种组合物，所述组合物包含根据权利要求1至4任一项的化合物和载体、稀释剂或赋形剂。
6.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至4任一项的化合物和药物上可接受的载体。
7.用于治疗人的细菌感染的方法，所述方法包含将治疗有效量的根据权利要求1至4任一项的化合物施用到所述人。
8.用于预防人的细菌感染的方法，所述方法包含将预防有效量的根据权利要求1至4任一项的化合物施用到所述人。
9.用于对包括人在内的物体的表面的细菌进行消毒的方法，所述方法包括：选择用于消毒的表面区域并将根据权利要求1至4任一项的化合物以足以获得所需消毒程度的用量和时间施用到所述物体的表面上。
10.用于对包括人在内的物体的表面的细菌进行灭菌的方法，所述方法包括：选择灭菌表面的区域并将根据权利要求1至4任一项的化合物以足以获得灭菌的用量和时间施用在该物体表面上。
11.根据权利要求1至4任一项的化合物用于治疗或预防细菌感染的应用。
12.根据权利要求1至4任一项的化合物在制备用于治疗或预防细菌感染的药物中的应用。
13.根据权利要求1至4任一项的化合物在消毒中的应用。
14.根据权利要求1至4任一项的化合物在防腐中的应用。
15.根据权利要求1至4任一项的化合物在灭菌中的应用。
16.权利要求1的化合物，其中V是C、CH、N、NH或O。
17.权利要求2的化合物，其中V是NH或O。

Claims (15)

1.一种式(1.0)的化合物
Figure A2005800321340002C1
其中
W是不存在的、是乙烯基(顺式或反式-CH＝CH-，优选反式)或-N＝CH-；
W’是不存在的，或用R1、R2和R3表示为
Figure A2005800321340002C2
(中心结构)
其中D、D″、X、M、A和Z各自独立选自CH、C、O、S、NH和N，然而D或X中的至少一个是C，并且优选不超过两个D、X、M、A或Z是O、S、NH或N，并且D″必须是C或CH，除非R2和R3一起形成环；虚线是任选的键(无环状结构)；并且p和n各自独立选自0、1、和2；
R1、R2和R3各自独立选自不存在、氢、卤素(包括卤素原子氟、氯、溴和碘)、CH3、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、芳基、OH、三氟甲基、亚甲二氧基、苯氧基、OR4、CO2R4、SO2R4、PO(OR4)2、CON(R4)2、OAr、NH2、NHR4、NR4、N(R4)2、NHAr、SH、SR4、SAr、＝O、异羟肟酸、杂环、如下限定的加溶基、和如下限定的VQT部分(末端环状系统)，其中所述烷基、链烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基或炔氧基可以是未取代的或优选用1-5个卤素原子或1-2个OR4基团取代，并且芳基优选选自由苯基、萘基、吲哚基、联苯基、苯氧基苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和联噻吩基(bithienyl)组成的组，所述芳基基团任选地被优选1-3个选自下组的基团取代：R4、如下限定的加溶基、和如下限定的VQT部分；
所述加溶基可以非限制性地优选是
Figure A2005800321340003C1
其中G和E各自独立选自CH2、CH2CH2和CH2CH-烷基；并且J是O、NH或NCH3；
R4选自CH3、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、芳基、杂环、如上限定的加溶基，并且芳基优选选自下列基团组成的组：苯基、萘基、吲哚基、联苯基、取代的或未取代的具有4-14个原子的单或双碳-或杂-环结构，所述单或双碳-或杂-环结构在本质上是脂族的或芳族的，和与取代的或未取代的具有3至8个原子的单或双碳-或杂-环脂族的或芳族的结构的任何组合；
V是C、CH、N、NH或O；
Q充当稳定的或不稳定的接头，例如选自不存在、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C1-C10胺、C1-C10烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、苯基、杂环、-C(＝O)-、-SO2-、-PO(OT)2-、-NOH、-(CH2)t-C(＝O)-、和-(CH2)t-NH-C(＝O)-，其中t是0至10；并且
T是
Figure A2005800321340003C2
其中A和M独立选自C、CH、O、NH、N和S；p、n和v各自独立选自0和1；并且虚线表示任选的另外的键；并且
R5、R6、R7、R8和R9各自独立选自不存在或如对于R1所限定；
优选的R5是
Figure A2005800321340004C1
其中D独立选自CH、C、O、S、NH和N；
并且其中R10是不存在的或如对于R1所限定；
L作为稳定或不稳定的接头，例如选自不存在、C1至C10烷基、C2至C10链烯基、C2至C10炔基、C1-C10胺、C1-C10烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、苯基、-C(＝O)-、-PO(OT)2-、-NOH-、-(CH2)t-C(＝O)-、和其中t是0至10的-(CH2)t-NH-C(＝O)-，和杂环，其中所述杂环优选是
Figure A2005800321340004C2
其中A和M独立选自C、CH、N、NH、O、或S；并且其中R11和R12独立选自不存在，或如对于R1所限定；并且其中虚线表示任选另外的键；
R2和R3，当一起在式1.0中时，(其中W’是中心结构)，与它们稠合的中心结构的D和D″原子组合形成下列基团：
Figure A2005800321340005C1
其中X、D、D′、D″、D、Z各自独立选自CH、C、O、S、NH、和N；并且n选自0、1和2；
其中R13和R14各自独立如对于R1所限定；
并且当R2和R3一起在式1.0中时，
R1如上所限定，或者
Figure A2005800321340005C2
其中R15和R16各自独立如对于R4所限定；
条件是在式1.0化合物的1、2或3个位置上必须存在选自下列基团的一个或多个的至少一个VQT部分：
Figure A2005800321340006C1
Figure A2005800321340007C1
或其对映异构体；
其中式1.0的化合物具有1至9个T，并且每个V和Q和T是独立选择的；
或该化合物的药物上可接受的盐。
2.一种下式的化合物
Figure A2005800321340007C2
Figure A2005800321340008C1
其中
W是不存在的或者是乙烯基(顺式或反式-CH＝CH-，优选反式)；
D、X、M和Z各自独立选自CH、C和N；
V是NH或O；
Q作为稳定或不稳定的接头，例如选自不存在、C1至C10烷基、C2至C10链烯基、C2-C10炔基、C1-C10胺、C1-C10烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、苯基、杂环、-C(＝O)-、-PO(OT)2-、-SO2-、-NOH、-(CH2)t-C(＝O)-、和-(CH2)t-NH-C(＝O)-，其中t是0至10；
T选自
Figure A2005800321340008C2
其中A选自O、NH、NR和S；D是CH或N；Y是不存在的或OH；
R3是氢、烷基、芳基、OH、OR、OAr、NH2、NHR、NHAr、SH、SR、或SAr；并且
R1和R2各自独立选自：
不存在(当R1或R2键合的X是N或CH时)、氢、烷基、芳基、OH、OR、OAr、NH2、NHR、NHAr、SH、SR、和SAr；
R15选自H、烷基和取代的烷基；
R16选自烷基、取代的烷基、苯基和取代的苯基；
R20是卤素或如对于R3所定义；
D或者是氢或者是卤素，
或该化合物的药物上可接受的盐。
3.根据权利要求1的化合物，其中R2和R3一起形成
Figure A2005800321340010C1
其中X、D、D′、D″、D、Z各自独立地选自CH、C、O、S、NH、和N；并且n选自0、1和2；并且其中R13和R14各自独立如对于R1所限定；并且R13和R14的至少一个是卤素。
4.根据权利要求2的化合物，其中R20是卤素。
5.一种组合物，所述组合物包含根据权利要求1至4任一项的化合物和载体、稀释剂或赋形剂。
6.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至4任一项的化合物和药物上可接受的载体。
7.用于治疗人的细菌感染的方法，所述方法包含将治疗有效量的根据权利要求1至4任一项的化合物施用到所述人。
8.用于预防人的细菌感染的方法，所述方法包含将预防有效量的根据权利要求1至4任一项的化合物施用到所述人。
9.用于对包括人在内的物体的表面的细菌进行消毒的方法，所述方法包括：选择用于消毒的表面区域并将根据权利要求1至4任一项的化合物以足以获得所需消毒程度的用量和时间施用到所述物体的表面上。
10.用于对包括人在内的物体的表面的细菌进行灭菌的方法，所述方法包括：选择灭菌表面的区域并将根据权利要求1至4任一项的化合物以足以获得灭菌的用量和时间施用在该物体表面上。
11.根据权利要求1至4任一项的化合物用于治疗或预防细菌感染的应用。
12.根据权利要求1至4任一项的化合物在制备用于治疗或预防细菌感染的药物中的应用。
13.根据权利要求1至4任一项的化合物在消毒中的应用。
14.根据权利要求1至4任一项的化合物在防腐中的应用。
15.根据权利要求1至4任一项的化合物在灭菌中的应用。
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