CN103360370A - 硝基咪唑衍生物的合成及其在抗菌药物方面的应用 - Google Patents
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Abstract
一种硝基咪唑衍生物，它有如下通式：
，式中：R为：
Description
技术领域
本发明涉及硝基咪唑类衍生物的合成及其在抗菌药物方面的应用。
背景技术
目前在感染性疾病中，最常见的种类是细菌感染，如果缺乏及时有效的治疗，严重时可导致高死亡率。例如每年由弯曲杆菌、沙门氏菌、O157大肠杆菌和单核细胞增多利斯特菌引起的食源性疾病就给人类带来巨大的经济损失和生命威胁。
抗生素被认为是治疗细菌感染性疾病最有利的武器，然而随着抗生素的滥用现象日益严重，细菌的耐药性问题日益加剧，新抗生素研发的速度远远低于耐药菌产生的速度。研究显示，目前任许多国家25％的肺炎链球菌已经产生耐药性；美国75％的细菌感染会对一种或多种抗生素产生耐药性；日本50％以上的葡萄球菌分离株具有多重耐药性。而可作为替代的新类型抗生素又为数极少，造成临床上很多严重感染者因耐药菌感染死亡。最近Lancet报道的超级细菌(耐受多种抗生素的大肠杆菌和肺炎2克雷白杆菌)更是引起了全人类对传统的抗生素疗法的高度质疑。因此寻找新的抗菌制剂已经刻不容缓。
硝基咪唑属于5-硝基咪唑类药物，主要用于抗厌氧菌和抗滴虫作用。硝基咪唑类药物不仅对原虫、阿米巴、阴道滴虫有较强的杀灭作用，而且由于其对厌氧菌的特异杀灭作用，而广泛应用于临床。除甲硝唑外，近年来陆续又有替硝唑、奥硝唑等新药的不同剂型上市。大多数病人对硝基咪唑类药物有较好的耐受性，在治疗剂量下不良反应较少、较轻，如消化道反应等。但硝基咪唑在口服给药后可引起生殖器糜烂、片状出血、皮肤过敏、口腔溃疡以及恶心、胃部不适等不良反应，很容易引起病人的排斥心理，不利于用药。为降低其不良反应，对其进行前药修饰是十分必要的。目前国内硝基咪唑仅应用于妇科感染性疾病的治疗，还未见用于细菌感染性疾病的治疗。
恶二唑是一类具有较多生物活性的结构，目前体外实验表明恶二唑具有杀菌、抗肿瘤、镇静剂等活性，前在医药(用于制造镇静剂、杀菌剂和抗癌药物等)和农业(用作长效杀菌剂、果品蔬菜的防腐剂等)有着广泛应用，因此可以将恶二唑环引入新型合成药物结构中，寻求更低毒、高效和经济的抗菌药物。为进一步了解硝基咪唑对细菌菌株的敏感性并基于对恶二唑的了解，本发明用硝基咪唑为骨架，构建恶二唑环，并研究了它们的体外抗菌活性，期望能得到生物活性更好的化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型硝基咪唑类衍生物的合成及其在抗菌药物方面的应用。
本发明的技术方案如下：
1.一类硝基咪唑类衍生物，其特征是它有如下通式：
式中：R-为：
一种制备上述的硝基咪唑类衍生物的方法，它由下列步骤组成：
步骤1.于丙酮溶液中，加入相应的二甲基五硝基咪唑和氯乙酸乙酯，二甲基五硝基咪唑和氯乙酸乙酯的物质的量之比为1∶1左右，再加入等物质的量的碳酸钾，搅拌加热至50℃，反应50小时后冷却，滤液碱压蒸干，将得到的固体溶于丙酮重结晶提纯。
步骤2.将步骤1得到的提纯后的固体溶于甲醇，加入6倍物质的量的水合肼，搅拌加热至70℃，反应4小时后，放入-20℃冰箱冷却过夜，次日将析出的固体过滤后用水洗。
步骤3.将步骤2得到的固体溶于三氯氧磷，加入等物质的量的苯甲酸，搅拌加热至100℃，反应应12小时后，加入饱和碳酸氢钠济液，调PH至中性，将析出固体过滤后溶于无水乙醇中重结晶提纯，得到硝基咪唑衍生物。
上述的制法，所述的步骤1中，丙酮的用量为每毫摩尔二甲基五硝基咪唑加5ml。
上述的制法，所述的步骤3中，三氯氧磷的用量为每毫摩尔步骤2所得固体加10ml。
本发明的硝基咪唑类衍生物对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌生长有明显的抑制作用，因此本发明的硝基咪唑类衍生物可以应用于制备抗菌药物。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例一：2-(4-氟苯基)-5-((2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基)-1，3，4-恶二唑(化合物1)的制备
将二甲基五硝基咪唑与氯乙酸乙酯反应，用量为为二甲基五硝基咪唑5mmol，氯乙酸乙酯5mmol，加5mmol的碳酸钾作催化剂，同时加入适量的丙酮作溶剂溶于50mL 圆底烧瓶，于50-60℃下反应；用薄层层析(TLC)跟踪反应，加热回流直至反应完全；将反应液冷却至室温后过滤，滤液减压旋干，得到固体用丙酮重结晶提纯得到硝基咪唑乙酸乙酯。将前一步得到固体溶于甲醇，与水合肼反应，用量为硝基咪唑乙酸乙酯(1mmol)，水合肼(6mmol)，搅拌加热至70℃，反应4小时后，放入-20℃冰箱冷却过夜，次日将析出的固体过滤后用水洗得到硝基咪唑水合肼。然后将所得固体溶于三氯氧磷，加入对氟苯甲酸，用量为硝基咪唑水合肼(1mmol)，对氟苯甲酸(1mmol)。搅拌加热至100℃，反应12小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液，调PH至中性，将析出固体过滤后溶于无水乙醇中重结晶提纯，得到硝基咪唑类衍生物。产率56％，mp：229-230℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.44(s，3H)，5.75(s，2H)，7.45(t，J＝8.61Hz，2H)，8.04(t，J＝8.40Hz，2H).8.46(s，1H).MS(ESI)：304.25(C13H11FN5O3，[M+H]+).Anal.Calcdfor C13H10FN 5O3：C，51.49；H，3.32：N，23.09.Found：C，51.51；H，3.33；N，2307.
实施例二：2-(3-氟苯基)-5-((2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基)-1，3，4-恶二唑(化合物2)的制备
制备方法同实施例一。以间氟苯甲酸代替对氟苯甲酸，得到目标化合物。产率51％，mp：185-186℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.50(s，3H)，5.76(s，2H)，7.12(d，J＝8.76Hz，1H)，7.92(d，J＝8.79H z，2H)，7.81(d，J＝8.40Hz1H )，8.46(s，1H).MS(ESI)：304.25(C13H11FN5O3，[M+H]+).Anal.Calcd for C13H10FN5O3：C，51.49；H，3.32；N，23.09.Found：C，51.51；H，3.30；N，23.09.
实施例三：2-(3-溴苯基)-5-((2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基)-1，3，4-恶二唑(化合物3)的制备
制备方法同实施例一。以间溴苯甲酸代替对氟苯甲酸，得到目标化合物。产率62％，mp：214-216℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.43(s.3H)，5.72(s，2H)，7.14(d，J＝3.42Hz，2H)，7.26(d，J＝849Hz，2H)，7.81(d，J＝3.42Hz，1H)，8.45(s，1H).MS(ESI)：365.15(C13H11BrN5O3，[M+H]+).Anal Calcd for C13H10BrN5O3：C，42.88；H，2.77；N，21.94.Found：C，42.86；H，2.79；N，2193.
实施例四：2-((2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-(4-硝基苯基)-1，3，4-恶二唑(化合物4)的制备
制备方法同实施例一。以对硝基苯甲酸代替对氟苯甲酸，得到目标化合物。产率52％，mmp：214-216℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.34(s，3H)，4.97(s，2H)，8.09(d，J＝8.76Hz，2H)，8.34(d，J＝10.62Hz，3H).MS(ESI)：331.26(C13H11N6O5，1M+H]+).Anal.Calcd for C14H10N6O5：C，47.28；H，3.05：N，25.45Found：C，47.30；H，3.04；N，25.42.
实施例五：2-(3-甲氧基苯基)-5-((2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基)-1，3，4-恶二唑(化合物5)的制备
制备方法同实施例一。以间甲氧基苯甲酸代替对氟苯甲酸，得到目标化合物。产率62％，mp：216-217℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.49(s，3H)，3.84(s，3H)，5.76(s，2H)，7.49-7.67(m，3H)，7.79(d，J＝9.72 Hz，1H )，8.47(s，1H).MS(ESI)：316.28(C14H14N5O4，[M+H]+).Anal.Calcd for C14H13N5O4：C，53.33；H，4.16；N，22.21.Found：C，53.35；H，4.14；N，22.22.
实施例六：2-(2-甲氧基苯基)-5-((2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基)-1，3，4-恶二唑(化合物6)的制备
制备方法同实施例一。以邻甲氧基苯甲酸代替对氟苯甲酸，得目标化合物。产率62％，mp：185-186℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.48(s，3H)，3.86(s，3H)，5.76(s，2H)，7.10-7.15(m，2H )，7.26(t，J＝8.34Hz，1H)，7.68(d，J＝8.40Hz，1H)，8.45(s，1H).MS(ESI)：317.28(C14H14N5O4，[M+H ]+).Anal.Calcd for C14H13N5O4：C，53.33；H，4.16；N，22.21.Found：C，53.36；H，4.15；N，22.23.
实施例七：2-((2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-O-甲苯基-1，3，4-恶二唑(化合物7)的制备
制备方法同实施例一。以邻甲基苯甲酸代替对氟苯甲酸，得到目标化合物。产率55％，mp：233-236℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.49(s，3H)，2.69(s，3H)，5.75(s，2H)，7.21(d，J＝7.53Hz，2H)，7.81-7.89(m，2H).8.44(s，1H).MS(ESI)：300.28(C14H14N5O3，[M+H]+).Anal.Calcd for C14H13N5O3：C，56.18；H，4.38；N，23.40.Found：C，56.16；H，4.35；N，23.43.
实施例八：硝基咪唑衍生物体外抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌活性研究
采用MTT法来测定硝基咪唑衍生物对细菌的最小抑制浓度，计算MIC值(μg/mL)。
1材料与方法
1.1材料
试剂：Kanamycin、DMSO、MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐，商品名为噻唑蓝)、异丙醇、盐酸、均为分析纯试剂，合成的化合物3a-3t、Mueller-Hinton培养基(牛肉浸粉5g，酪蛋白水解物17.5g，淀粉1.5g，琼脂12.5g，加入1000ml蒸馏水中)、PBS缓冲液(磷酸盐缓冲液0.01mol/L，pH 7.4，Na2HPO4·12H2O 2.9g，KH2PO4 0.2g，NaCl 8.0g，KCl 0.2g，蒸馏水1000mL)。
菌种：大肠杆菌(E.coli)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、枯草芽孢杆菌(B.subtilis)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)均由南京大学生命科学院微生物教研室提供。
1.2方法
1.2.1培养基的配制
取牛肉浸粉5g，酪蛋白水解物17.5g，淀粉1.5g，加入1000mL蒸馏水中，加热煮沸溶解，分装，121℃高压灭菌15min备用。
1.2.2试验菌的培养
在无菌室内，取大肠杆菌，金黄色葡萄球菌，枯草芽孢杆菌和铜绿假单胞菌四种试验菌株，于酒精灯下用接种针分别在四种试验菌株斜面上，刮取少量斜面菌苔，用一定量的无菌水制成菌悬液，然后取一定量加到已融化又冷却至50℃左右的MH培养基中，摇匀，即刻倒入无菌培养皿中，待充分冷凝后用胶塞密封后，于37℃培养18-24h备用。吸取菌液1mL，用MH 培养基按1∶1000稀释，使菌液浓度约为105cfu/mL。
1.2.3抗菌实验
将待测药品溶于DMSO中配制成2mg/mL的溶液，然后用二倍稀释法将药品稀释成一定浓度梯度(50μg/mL，25μg/mL12.5μg/mL，3.125μg/mL)与DMSO中。于灭菌微量滴定板第一条中分别加入100μL的培养基，第二条为阳性对照，加入100μL菌悬液。其余的孔中加入90μL的菌悬液和10μL的药物浴液。每个药物溶液浓度平行3次。在微量滴定板底部标明细菌名称。将处理完的培养皿于37℃培养24h，观察。
1.2.4MIC的测定
在每个微量滴定板都可以直观的测定其MIC值之后，在板的每个孔中加入50μLPBS缓冲液(磷酸盐缓冲液0.01mol/L，pH 7.4，Na2HPO4·12H2O 2.9g，KH2PO40.2g，NaCl 8.0g，KCl 0.2g，蒸馏水1000mL)，其中包含2mg M TT/mL。在室温下继续孵育4-5h。将孔中的物质移出并加入100μL含有5％1mol/L HCl的异丙醇来萃取染料。继续在室温下赋育12h，于酶标仪测定各孔光吸收(OD值)，测定波长550nm。根据各孔OD值计算药物对细菌生长的最小抑制浓度。
最小抑制浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)：在物定环境下孵育24h，可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度即最小抑制浓度。根据测定的光密度(OD值)，制作细菌生长抑制率的标准曲线，在标准曲线上求得其对应的药物浓度。
测得的MIC见表1所示
表1本发明所列硝基咪唑衍生物对细菌的抑制MIC值(μg/mL)
Kanmycin，阳性对照。
Claims (3)
1.一种硝基咪唑衍生物，它有如下通式：
式中：R为：
2.一种制备上述的硝基咪唑衍生物的方法，它由下列步骤组成：
步骤1.于丙酮溶液中，加入相应的二甲基五硝基咪唑和氯乙酸乙酯，二甲基五硝基咪唑和氯乙酸乙酯的物质的量之比为1∶1左右，再加入等物质的量的碳酸钾，搅拌加热至50℃，反应50小时后冷却，滤液减压蒸干，将得到的固体溶于丙酮重结晶提纯。
步骤2.将步骤1得到的提纯后的固体溶于甲醇，加入6倍物质的量的水合肼，搅拌加热至70℃，反应4小时后，放入-20℃冰箱冷却过夜，次日将析出的固体过滤后用水洗。
步骤3.将步骤2得到的固体溶于三氯氧磷，加入等物质的量的苯甲酸，搅拌加热至100℃，反应12小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液，调PH至中性，将析出固体过滤后溶于无水乙醇中重结晶提纯，得到硝基咪唑衍生物。
上述的制法，所述的步骤1中，丙酮的用量为每毫摩尔二甲基五硝基咪唑加5ml。
上述的制法，所述的步骤3中，三氯氧磷的用量为每毫摩尔步骤2所得固体加10ml。
本发明的硝基咪唑衍生物对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌生长有明显的抑制作用，因此本发明的硝基咪唑衍生物可以应用于制备抗菌药物。
3.根权利要求1所述的硝基咪唑衍生物在制备抗菌药物中的应用。
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
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