CN109096257B - Meridianin类生物碱及其衍生物在防治植物病毒病菌病中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明的meridianin类生物碱I‑1～I‑7显示出良好的抗植物病毒活性，还表现出一定的杀植物病菌活性，

Description

Meridianin类生物碱及其衍生物在防治植物病毒病菌病中的 应用
技术领域
本发明涉及Meridianin类生物碱及其衍生物在防治植物病毒病菌病中的应用，属于农业防护技术领域。
背景技术
海洋是地球上最大的资源宝库，其独特的海洋环境(高盐、高压、缺氧、低(恒)温、低(无)光照)产生了生物活性多样、结构丰富的海洋天然产物。到目前为止，已发现海洋生物来源的天然产物超过2.5万种，并且这一数目还在以平均每年1000种的数量增长(Nat.Prod.Rep.2014,31,160-258.；Nat.Prod.Rep.2017,34,235-294.)。在医药领域，许多海洋天然产物展现出了优异的抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗心血管疾病等药用活性(承德医学院学报2017,34,332-336.)；在农用活性方面，也表现出杀虫、除草、抗农业病菌的作用(J.Agric.Food Chem.2003,51,2246-2252.)。因此，从海洋天然产物中发现活性先导化合物已经成为众多科学家们的研究热点。
Meridianin类生物碱是一类从海洋生物中发现并分离得到的天然产物。1998年，Palermo课题组(J.Nat.Prod.1998,61,1130-1132.)报道了从南乔治亚岛被囊动物Aplidium meridianum中分离得到5个新型吲哚类生物碱meridianins A-E(结构式一)。Meridianins B-E表现出对LMM3(murine mamarian adenocarcinoma cell line)的细胞毒性，IC50值依次为11.4，9.3，33.9，11.1μM。
Figure BDA0001760449970000011
2000年，Yang课题组(Heterocycles,2000,53,1489-1498.)报道了以对甲苯磺酰基保护的6-溴吲哚为原料经四步以39％的总收率首次合成了生物碱meridianin D(反应式一)。首先在吲哚3位溴代，然后在正丁基锂的作用下引入硼酸，最后经过一步关键的Suzuki偶联反应再脱去保护基得到meridianin D。该方法步骤简短，收率较优，但是所用试剂毒性大且危险性高，不易操作。
2001年，Molina课题组(Tetrahedron,2001,57,2355-2363.)以5位或6位溴代的吲哚为原料经四步以总收率分别为43％和51％完成了meridianins C、D的全合成(反应式二)。首先用对甲苯磺酰基对吲哚的N进行保护，再在吲哚三位引入乙酰基，然后与DMF-DMA缩合生成烯胺酮，最后进行一步Bredereck环化，生成meridianins骨架。该方法操作步骤短，收率高，所用试剂都易得，操作简单。
Figure BDA0001760449970000022
2003年，Palermo课题组(Chem.Pharm.Bull.2003,51,975-977.)完成了吲哚2位含有2-氨基嘧啶的meridianins异构体的合成。经过六步以总收率分别为26％和19％合成了iso-meridianin G和C(反应式三)。反应首先在叔丁氧羰基保护的氨基嘧啶的4位引入乙酰基，再与芳基肼缩合形成腙，最后通过Fischer环化形成吲哚环，并脱掉保护基。
Figure BDA0001760449970000031
2004年，Meijer课题组(Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,14,1703-1707.)发现meridianin类生物碱是一些蛋白质激酶(CDK1，GSK3，和蛋白质激酶A)的有效抑制剂。其中meridianinE对CDK1(周期蛋白依赖性激酶)抑制效果最好，IC50值为0.18μM(表1.1)。
Figure BDA0001760449970000032
表1 Meridianins类生物碱对CDK1的抑制活性
2005年，Müeller课题组(Angew.Chem.,Int.Ed.2005,44,6951-6956.)报道了对meridianins的全合成。经过4步以总收率44％、49％、49％的收率分别得到meridianins G、C、D(反应式四)。该方法通过在吲哚3位引入炔酮，然后在碱的条件下进行环化，形成2-氨基嘧啶环。
Figure BDA0001760449970000041
2005年，Stanovnik课题组(Tetrahedron 2005,6,7508–7519.)设计了一种简单有效的方法合成5-(吲哚-3-基)-3-取代的嘧啶-2,4-二酮类的meridianins衍生物(反应式五)。该策略是基于碱促进的分子内的(硫)脲基丙烯酸衍生物N3–C4环化。
2007年，Palermo课题组(Nat.Prod.Res.2007,21,555-563.)通过串联质谱法认证了从Aplidium meridianum海鞘提取的两种meridianins天然产物meridianins F、G。
2007年，El-Sherbiny课题组(Bioorg.Med.Chem.2007,15,1206-1211.)报道了从3-氰基乙酰基吲哚与二甲基甲酰胺缩醛作用形成烯胺腈，然后将烯胺腈进一步与胍环化合成meridianin D类似物(反应式六)。然后对氰基做一系列的结构衍生并研究其对MCF7(人乳腺癌细胞)和HeLa(宫颈癌细胞的细胞系)的细胞毒性的构效关系。部分衍生物表现出较好的细胞毒性，对HeLa细胞的IC50值达到0.85和2.65μM；对MCF7细胞的IC50达到0.75和0.25μM。
Figure BDA0001760449970000051
2007年，Anizon课题组(Tetrahedron 2007,63,10169–10176.)报道了通过Suzuki偶联的方法在meridianin G嘧啶氨基对位引入芳香基团，并合成了一系列衍生物(反应式七)。
2009年，Moreau课题组(Bioorg.Med.Chem.2009,17,4420–4424.)报道了用Suzuki偶联的方法在meridianins嘧啶氨基对位引入芳香基团，并测试了其对CDK5/p25,CK1δ/ε,GSK-3α/β,Dyrk1A和Erk2五种蛋白质抑制作用和对两种人体实体细胞癌MCF-7和PA1的抑制活性。活性测试结果表明嘧啶5位被芳基取代的meridianin衍生物对Dyrk1A激酶具有良好的抑制作用，可作为Dyrk1A激酶潜在的新型抑制剂。
2010年，Penoni课题组(Tetrahedron 2010,66,1280-1288.)报道了通过亚硝基芳烃吲哚化一锅法合成meridianins及其类似物(反应式八)。
Figure BDA0001760449970000061
2011年，Rodrigues课题组(Arkivoc 2011,xi,121-133)通过烯胺腈中间体合成meridianins衍生物(反应式九)。
Figure BDA0001760449970000062
2013年Vishwakarma课题组(Med.Chem.Commun.2013,4,1042-1048.)报道了meridianinG和类似物作为抗疟剂的研究。
2014年，Jang课题组(Biochem.Bioph.Res.Co.2014,452,1078–1083.)报道了meridianinC对小鼠白血病病毒激酶抑制作用和人体白血病细胞的抗增值作用。
2015年，Bharate课题组(Eur.J.Med.Chem.2015,98,160-169.)合成了一系列吲哚上1位磺酰化的meridianins衍生物(反应式十)，并首次测试了其抗结核活性，发现其具有较好的抗结核活性。
Figure BDA0001760449970000063
2017年，Kinsella课题组(Bioorg.Med.Chem.Lett.2017,27,2617-2621.)设计合成了一系列6-氮杂meridianins衍生物作为DYRK抑制剂来增加细胞核内NFAT(活化T细胞核因子)的含量，并发现当meridianin骨架中吲哚变为6-氮杂吲哚时能够强有效的粘合Dyrk1a(丝氨酸蛋白质激酶)并且能够增加NFAT在细胞核内的时间，而原本的meridianin骨架分子没有这种效果(反应式十一)。
Figure BDA0001760449970000071
到目前为止，虽然meridianin类生物碱具有较为成熟的合成路线，也被发现具有一定的抗癌活性，但是它们的其他生物活性，尤其是在防治植物病毒病菌病中的活性还没有被系统的研究和报道，此外，它们的衍生物的生物活性也尚未被系统的研究。
发明内容
本发明提供meridianin类生物碱及其衍生物在防治植物病毒病菌病中的应用。本专利的meridianin类生物碱及其衍生物具有很好的抗植物病毒和病菌活性。
本发明的meridianin类生物碱及其衍生物是具有如下通式I所示的化合物，具体为化合物I-1～I-7。
Figure BDA0001760449970000072
本发明的meridianin类生物碱及其衍生物I-1～I-7参照反应式二所示的方法制备(Tetrahedron 2001,57,2355-2363.)。
本发明首次发现meridianin类生物碱及其衍生物I-1～I-7表现出很好的抗植物病毒和病菌活性，能够抑制抑制烟草花叶病毒、辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒、瓜类病毒及玉米矮花叶病毒，可有效防治烟草、辣椒、水稻、番茄、甘薯、马铃薯、瓜类及玉米多种作物的病毒病；能很好地抑制烟草花叶病毒(TMV)和黄瓜枯萎，花生褐斑，苹果轮纹，小麦纹枯，玉米小斑，西瓜炭疽，水稻恶苗，番茄早疫，小麦赤霉，马铃薯晚疫，辣椒疫霉，油菜菌核，黄瓜灰霉，水稻纹枯14种植物病菌。
其中所述的生物碱I-1、I-6、I-7具有优于比商品化药物病毒唑的抗病毒活性。
具体实施方式
下述的实施例和生测试验结果可用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。
实施例1：Meridianin类生物碱及其衍生物I-1～I-7的实验数据
I-1:淡黄色固体0.25g，收率78％，熔点236-238℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H,NH),8.81(d,J＝2.0Hz,1H,Ar-H),8.29(s,1H,Ar-H),8.13(d,J＝5.2Hz,1H,Ar-H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.31(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H,Ar-H),7.02(d,J＝5.2Hz,1H,Ar-H),6.59(s,2H,NH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.0,162.8,157.6,136.2,130.1,127.5,125.1,125.0,114.3,113.8,113.8,105.7.HRMS(ESI)calcd for C12H10BrN4[M+H]+289.0083,found289.0086.
I-2:黄色固体，收率70％，熔点221-223℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H,NH),8.57(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),8.25(d,J＝2.8Hz,1H,Ar-H),8.12(d,J＝5.2Hz,1H,Ar-H),7.64(d,J＝1.6Hz,1H,Ar-H),7.25(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H,Ar-H),7.02(d,J＝5.2Hz,1H,Ar-H),6.50(s,2H,NH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.9,162.7,157.6,138.4,129.6,124.9,124.7,123.5,115.2,114.9,114.3,105.7.HRMS(ESI)calcd for C12H10BrN4[M+H]+289.0083,found 289.0089.
I-3:淡黄色固体，收率54％，熔点193-194℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H,NH),8.59(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H,Ar-H),8.10(d,J＝5.2Hz,1H,Ar-H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.15(m,2H,Ar-H),7.02(d,J＝5.2Hz,1H,Ar-H),6.44(s,2H,NH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.0,163.1,157.4,137.5,128.7,125.8,122.9,122.4,120.7,114.1,112.3,105.7.HRMS(ESI)calcd for C12H11N4[M+H]+211.0978,found211.0977.
I-4:淡黄色固体，收率68％，熔点197-198℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H,NH),8.15(d,J＝2.8Hz,1H,Ar-H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H,Ar-H),8.09(d,J＝5.2Hz,1H,Ar-H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),6.98(d,J＝5.2Hz,1H,Ar-H),6.82(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H,Ar-H),6.45(s,2H,NH2),3.84(s,3H,O-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.9,163.3,157.3,154.8,132.5,129.2,126.4,113.8,112.8,112.4,105.5,105.0,56.0.HRMS(ESI)calcd forC13H13N4O[M+H]+241.1084,found 241.1087.
I-5:黄色固体，收率31％，熔点265-266℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.47(s,1HNH),9.13(d,J＝2.0Hz,1H Ar-H),8.46(d,J＝2.4Hz,1H Ar-H),8.37(d,J＝2.0Hz,1HAr-H),8.15(d,J＝5.2Hz,1H Ar-H),7.08(d,J＝5.2Hz,1H Ar-H),6.65(s,2H NH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.0,162.1,157.9,148.0,144.0,133.1,130.6,119.9,112.8,112.6,105.3.HRMS(ESI)calcd for C11H9BrN5[M+H]+290.0036,found 290.0032.
I-6:橙色固体，收率54％，熔点152-153℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.65(d,J＝8.8Hz,1H),8.26(d,J＝5.2Hz,1H),8.10(d,J＝1.6Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),7.26(d,J＝5.2Hz,1H),6.74(s,2H),2.34(s,3H).HRMS(ESI)calcd for C19H16BrN4O2S[M+H]+443.0172,found 443.0171.
I-7:黄色固体，收率57％，熔点194-196℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H,Ar-H),8.26–8.10(m,3H,Ar-H),7.84(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.75(m,1H,Ar-H),7.64(m,3H,Ar-H),7.11(d,J＝3.6Hz,1H,Ar-H),6.76(s,2H,NH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.7,164.0,160.5,158.7,135.7,133.6,133.2,130.9,130.2,130.0,129.4,128.4,125.6,118.7,117.9,117.5,107.0.HRMS(ESI)calcd for C19H14BrN4O[M+H]+393.0346,found 393.0345.
实施例2：抗烟草花叶病毒活性的测定，测定程序如下
1、病毒提纯及浓度测定：
病毒提纯及浓度测定参照南开大学元素所生测室编制烟草花叶病毒SOP规范执行。病毒粗提液经2次聚乙二醇离心处理后，测定浓度，4℃冷藏备用。
2、化合物溶液配制：
称量后，原药加入DMF溶解，制得1×105μg/mL母液，后用含1‰吐温80水溶液稀释至所需浓度；宁南霉素制剂直接兑水稀释。
3、活体保护作用：
选长势均匀一致的3–5叶期珊西烟，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80水溶液对照。24h后，叶面撒布金刚砂(500目)，用毛笔蘸取病毒液，在全叶面沿支脉方向轻擦2次，叶片下方用手掌支撑，病毒浓度10μg/mL，接种后用流水冲洗。3d后记录病斑数，计算防效。
4、活体治疗作用：
选长势均匀一致的3–5叶期珊西烟，用毛笔全叶接种病毒，病毒浓度为10μg/mL，接种后用流水冲洗。叶面收干后，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80水溶液对照。3d后记录病斑数，计算防效。
5、活体钝化作用：
选长势均匀一致的3–5叶期珊西烟，将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30min后，摩擦接种，病毒浓度20μg/mL，接种后即用流水冲洗，重复3次，设1‰吐温80水溶液对照。3d后数病斑数，计算结果。
抑制率(％)＝[(对照枯斑数-处理枯斑数)/对照枯斑数]×100％
表2 Meridianin类生物碱及其衍生物I-1～I-7的抗烟草花叶病毒活体活性
Figure BDA0001760449970000101
从表2中可见，meridianin类生物碱及其衍生物I-1～I-3、I-6、I-7在处理剂量浓度500μg/mL都表现出了不错的抗烟草花叶病毒活性，尤其是I-1、I-6、I-7，在同等测试浓度下表现出了比商品化药物病毒唑还要好的抗烟草花叶病毒活性。
实施例3：抗菌活性测试，测定程序如下：
离体杀菌测试，菌体生长速率测定法(平皿法)：
将一定量药剂溶解在适量丙酮内，然后用含有200ug/mL乳化剂水溶液稀释至所需浓度，然后各吸取1mL药液注入培养皿内，再分别加入9mL培养基，摇匀后制成50ug/mL的含药平板，以添加1mL灭菌水的平板做空白对照。用直径4mm的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上。每处理重复三次。将培养皿放在24±1℃恒温培养箱内培养。48小时后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率。
表3 Meridianin类生物碱及其衍生物I-1～I-7的离体杀菌活性
Figure BDA0001760449970000103
Figure BDA0001760449970000111
从表3中可以看出，meridianin类生物碱及其衍生物I-1～I-7对14种植物病原菌具有普遍的杀菌活性，大部分化合物对多种菌株表现出大于60％的抑制率。

Claims (2)

1.一种meridianin类生物碱在防治植物病毒病菌病中的应用，
所述meridianin类生物碱为
Figure FDA0002270282510000011
其特征在于，所述的meridianin类生物碱抑制辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒、瓜类病毒及玉米矮花叶病毒；其中所述I-1、I-2、I-3、I-6、I-7还抑制烟草花叶病毒。
2.一种meridianin类生物碱在防治植物病毒病菌病中的应用，
所述meridianin类生物碱为
Figure FDA0002270282510000012
所述的meridianin类生物碱抑制黄瓜枯萎，花生褐斑，苹果轮纹，小麦纹枯，玉米小斑，西瓜炭疽，番茄早疫，小麦赤霉，马铃薯晚疫，辣椒疫霉，油菜菌核，黄瓜灰霉，水稻纹枯植物病菌；其中所述I-1、I-3、I-4、I-5、I-6还抑制水稻恶苗植物病菌。
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