CN110759898B - Hyrtinadine类生物碱及其衍生物在防治植物病毒病菌病中的应用 - Google Patents

Hyrtinadine类生物碱及其衍生物在防治植物病毒病菌病中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及hyrtinadine类生物碱及其衍生物I‑1～I‑6在防治植物病毒病菌中的应用。本发明的hyrtinadine类生物碱及其衍生物I‑1～I‑6显示出特别优异的抗植物病毒活性，能很好地抑制烟草花叶病毒(TMV)，该类化合物同时表现出很好的抗植物病菌活性。

Description

Hyrtinadine类生物碱及其衍生物在防治植物病毒病菌病中 的应用
技术领域
本发明涉及hyrtinadine类生物碱及其衍生物在防治植物病毒病菌病中的应用，属于农业防护技术领域。
背景技术
Hyrtinadine类生物碱是一类主要从海绵中发现并分离得到的天然产物。该类生物碱在化学结构上的主要特征是分子中具有吲哚联嘧啶结构，当然也有部分化合物例外。到目前为止，文献中只报道了四种该类生物碱，即hyrtinadine A、hyrtinadine B、hyrtinadine C和hyrtinadine D，它们的结构如结构式一所示。
Figure BSA0000167897980000011
结构式一
Hyrtinadine A是由日本学者Kobayashi在2007年首次从冲绳海洋海绵Hyrtiossp.中分离得到的一种新型嘧啶联双吲哚结构的生物碱(J.Nat.Prod.，2007，70：423-424.)。2008年，Sarandeses课题组(Org.Lett.，2008，10：3745-3748.)首次报道了对hyrtinadine A的全合成(反应式一)。他们以TBS保护的3-溴代吲哚为起始原料，通过钯催化将吲哚铟试剂与双卤代嘧啶进行交叉偶联反应，该方法的收率高而且关键步骤铟试剂的制备与偶联反应可一锅法进行，操作步骤简短。
Figure BSA0000167897980000012
反应式一
2011年，Müller课题组(Eur.J.Org.Chem.，2011，24：4532-4535.)报道了通过Masuda borylation-Suzuki一锅法合成hyrtinadine A(反应式二)。该方法以Boc保护的3-碘代吲哚为原料，通过关键的Masuda borylation-Suzuki反应将吲哚与嘧啶环连接起来，反应步骤更加简短，避免了活泼金属试剂的制备，操作更加方便，收率高。
Figure BSA0000167897980000021
反应式二
2016年，
Figure BSA0000167897980000023
课题组(Tetrahedron，2016，72：4214-4221.)发展了hyrtinadine A的全合成新路线(反应式三)。该反应的关键步骤是有三步钯催化的反应组成，一是炔烃的加锡烷基化反应，二是Kosugi-Migita-Stille交叉偶联反应，三是还原氮杂化反应。与之前方法不同的是，产物中的吲哚环是经过后期反应过程构筑得到，该合成路线虽然新颖，但步骤繁琐。
Figure BSA0000167897980000022
反应式三
虽然已经有多篇文献报道了hyrtinadine A的合成，但是对于该天然产物的生物活性尤其是它的农用活性尚未被发现，对于该生物碱系统地进行结构改造和衍生也未见报道，因此，hyrtinadine A及其衍生物具有广阔的研究前景。
发明内容
本发明的目的是提供hyrtinadine类生物碱及其衍生物在防治植物病毒病菌病中的应用。本发明的生物碱hyrtinadineA及其衍生物具有较好的抗植物病毒和病菌活性。
本发明的生物碱hyrtinadine A及其衍生物具有如下结构式二所示结构的化合物，具体为化合物I-1～I-6。
Figure BSA0000167897980000031
结构式二
本发明的hyrtinadine类生物碱及其衍生物I-1～I-6参照反应式二所示的方法制备(Eur.J.Org.Chem.，2011，24：4532-4535.)。R1，R2，R3代表取代基如化合物I-1～I-6所示。
本发明的hyrtinadine类生物碱及其衍生物I-1～I-6表现出很好的抗植物病毒和病菌活性，能很好地抑制烟草花叶病毒(TMV)和黄瓜枯萎，花生褐斑，苹果轮纹，小麦纹枯，玉米小斑，西瓜炭疽，水稻恶苗，番茄早疫，小麦赤霉，马铃薯晚疫，辣椒疫霉，油菜菌核，黄瓜灰霉，水稻纹枯14种植物病菌。
具体实施方式
下述的实施例和生测试验结果可用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。
实施例1：Hyrtinadine类生物碱及其衍生物I-1～I-6的实验数据
I-1：土黄色固体，收率48％，熔点296-297℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.42(s，1H，NH)，11.33(s，1H，NH)，9.00(s，2H，Ar-H)，8.88(s，2H，OH)，8.13(d，J＝2.4Hz，1H，Ar-H)，7.99(s，1H，Ar-H)，7.82(d，J＝2.4Hz，1H，Ar-H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H，Ar-H)，7.22(s，1H，Ar-H)，6.76-6.67(m，2H，Ar-H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ161.1，154.0，152.3，152.1，131.9，131.8，129.2，126.9，125.9，125.5，124.7，114.6，113.1，112.7，112.6，112.5，109.0，106.7，103.1.HRMS(ESI)calcd for C20H15N4O2[M+H]+343.1190，found 343.1190.
I-2：黄色固体，收率90％，熔点267-269℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.55(s，1H，NH)，11.45(s，1H，NH)，9.12(s，2H，Ar-H)，8.19(d，J＝2.8Hz，1H，Ar-H)，8.12(d，J＝2.4Hz，1H，Ar-H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H，Ar-H)，7.40(d，J＝3.6Hz，1H，Ar-H)，7.38(d，J＝3.6Hz，2H，Ar-H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，3.84(s，6H，CH3).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ161.1，154.8，154.7，154.2，132.6，132.4，129.5，126.6，125.5，125.5，125.1，115.1，113.3，113.0，112.6，112.3，109.8，104.4，101.1，55.9.HRMS(ESI)calcd for C22H19N4O2[M+H]+371.1503，found 371.1498.
I-3：黄色固体，收率28％，熔点288-289℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.80(s，1H，NH)，11.73(s，1H，NH)，9.13(s，2H，Ar-H)，8.36-8.22(m，2H，Ar-H)，8.03(d，J＝2.8Hz，1H，Ar-H)，7.73(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H，Ar-H)，7.57-7.44(m，2H，Ar-H)，7.07(dd，J＝12.4，5.6Hz，2H，Ar-H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ160.8，159.4(d，J＝10.3Hz)，157.1(d，J＝10.5Hz)，154.3，134.0，134.2，130.8，126.6，126.4(d，J＝11.0Hz)，124.9-125.3(m，2C)，115.4(d，J＝4.5Hz)，113.2-113.6(m，2C)，110.7(d，J＝2.9Hz)，110.4(d，J＝2.9Hz)，110.2(d，J＝4.7Hz)，107.1(d，J＝24.7Hz)，104.6(d，J＝24.1Hz).HRMS(ESI)calcd forC20H13F2N4[M+H]+347.1103，found 347.1103.
I-4：黄色固体，收率79％，熔点220-221℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.91(s，1H，NH)，11.84(s，1H，NH)，9.17(s，2H，Ar-H)，8.66(d，J＝2.0Hz，1H，Ar-H)，8.33(d，J＝2.8Hz，1H，Ar-H)，8.04(d，J＝2.4Hz，1H，Ar-H)，8.00(d，J＝1.6Hz，1H，Ar-H)，7.55(d，J＝2.4Hz，1H，Ar-H)，7.53(d，J＝2.4Hz，1H，Ar-H)，7.24(s，1H，Ar-H)，7.22(s，1H，Ar-H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ160.8，154.6，136.0，135.8，130.6，127.1，126.4，126.2，125.6，125.3，125.2，122.4，122.4，121.5，118.9，115.0，114.1，114.1，109.8.HRMS(ESI)calcd forC20H13C12N4[M+H]+379.0512，found 379.0510.
I-5：淡黄色固体，收率51％，熔点大于300℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.68(s，1H，NH)，11.61(s，1H，NH)，9.14(s，2H，Ar-H)，8.61(d，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，8.25(d，J＝2.0Hz，1H，Ar-H)，8.00-7.90(m，2H，Ar-H)，7.54-7.45(m，2H，Ar-H)，7.25-7.11(m，4H，Ar-H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ160.6，153.9，137.1，136.9，128.6，125.5，125.1，124.7，124.1，121.9，121.8，120.3，120.1，119.0，114.9，112.1，111.9，109.4.HRMS(ESI)calcdfor C20H15N4[M+H]+311.1291，found 311.1292.
I-6：黄色固体，收率90％，熔点267-269℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.55(s，1H，NH)，11.45(s，1H，NH)，9.12(s，2H，Ar-H)，8.19(d，J＝2.8Hz，1H，Ar-H)，8.12(d，J＝2.4Hz，1H，Ar-H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H，Ar-H)，7.40(d，J＝3.6Hz，1H，Ar-H)，7.38(d，J＝3.6Hz，2H，Ar-H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，3.84(s，6H，CH3).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ161.1，154.8，154.7，154.2，132.6，132.4，129.5，126.6，125.5，125.5，125.1，115.1，113.3，113.0，112.6，112.3，109.8，104.4，101.1，55.9.HRMS(ESI)calcd for C22H19N4O2[M+H]+371.1503，found 371.1498.
实施例2：抗烟草花叶病毒活性的测定，测定程序如下
1、病毒提纯及浓度测定：
病毒提纯及浓度测定参照南开大学元素所生测室编制烟草花叶病毒SOP规范执行。病毒粗提液经2次聚乙二醇离心处理后，测定浓度，4℃冷藏备用。
2、化合物溶液配制：
称量后，原药加入DMF溶解，制得1×105μg/mL母液，后用含1‰吐温80水溶液稀释至所需浓度；宁南霉素制剂直接兑水稀释。
3、活体保护作用：
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80水溶液对照。24h后，叶面撒布金刚砂(500目)，用毛笔蘸取病毒液，在全叶面沿支脉方向轻擦2次，叶片下方用手掌支撑，病毒浓度10μg/mL，接种后用流水冲洗。3d后记录病斑数，计算防效。
4、活体治疗作用：
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，用毛笔全叶接种病毒，病毒浓度为10μg/mL，接种后用流水冲洗。叶面收干后，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80水溶液对照。3d后记录病斑数，计算防效。
5、活体钝化作用：
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30min后，摩擦接种，病毒浓度20μg/mL，接种后即用流水冲洗，重复3次，设1‰吐温80水溶液对照。3d后数病斑数，计算结果。
抑制率(％)＝[(对照枯斑数-处理枯斑数)/对照枯斑数]×100％
表1 Hyrtinadine类生物碱及其衍生物I-1～I-6的抗烟草花叶病毒(TMV)活性测试结果：
Figure BSA0000167897980000051
Figure BSA0000167897980000061
从表1中可见hyrtinadine类衍生物I-1～I-6表现出很好的抗烟草花叶病毒活性，其中化合物I-2和I-4的抗TMV活性非常好，远超过了病毒唑，甚至和宁南霉素相当，具备极大的开发价值。
实施例3：抗菌活性测试，测定程序如下：
离体杀菌测试，菌体生长速率测定法(平皿法)：
将一定量药剂溶解在适量丙酮内，然后用含有200ug/mL乳化剂水溶液稀释至所需浓度，然后各吸取1mL药液注入培养皿内，再分别加入9mL培养基，摇匀后制成50ug/mL的含药平板，以添加1mL灭菌水的平板做空白对照。用直径4mm的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上。每处理重复三次。将培养皿放在24±1℃恒温培养箱内培养。48小时后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率。
Figure BSA0000167897980000063
表2 Hyrtinadine类生物碱及其衍生物I-1～I-6的抗植物病菌活性测试结果：
Figure BSA0000167897980000062
从表2中可以看出，hyrtinadine类生物碱及其衍生物I-1～I-6表现出很好的抗植物病菌活性，多数化合物对部分菌株表现出大于60％的抑制率。

Claims (2)

1.生物碱I-1 hyrtinadine A及其衍生物I-2～I-6在防治烟草花叶病毒病中的应用，
Figure FSB0000200683070000011
2.权利要求1所述的生物碱I-1 hyrtinadine A及其衍生物I-2～I-6在防治黄瓜枯萎，花生褐斑，苹果轮纹，小麦纹枯，玉米小斑，西瓜炭疽，水稻恶苗，番茄早疫，小麦赤霉，马铃薯晚疫，辣椒疫霉，油菜菌核，黄瓜灰霉或水稻纹枯病菌病中的应用。
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