CN110476989B - Kealiinine类生物碱在防治植物病毒病菌病中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及Kealiinine类生物碱Ia～Ｉc在防治植物病毒病菌病中的应用。本发明的Kealiinine类生物碱Ia～Ｉc显示出良好的抗植物病毒活性，尤其是生物碱Ib显示出较好的抗烟草花叶病毒(TMV)活性。同时Kealiinine类生物碱Ia～Ic还表现出一定的杀植物病菌活性。
Description
技术领域
本发明涉及Kealiinine类生物碱在防治植物病毒病菌病中的应用，属于农业防护技术领域。
背景技术
海洋是地球上最大的资源宝库，其独特的海洋环境(高盐、高压、缺氧、低(恒)温、低(无)光照)产生了生物活性多样、结构丰富的海洋天然产物。到目前为止，已发现海洋生物来源的天然产物超过2.5万种，并且这一数目还在以平均每年1000种的数量增长(Nat.Prod.Rep.2014，31(2)：160-258.；Nat.Prod.Rep.2017，34(3)：235-294.)。在医药领域，许多海洋天然产物展现出了优异的抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗心血管疾病等药用活性(承德医学院学报，2017，34(4)：332-336.)；在农用活性方面，也表现出杀虫、除草、抗农业病菌的作用(J.Agric.Food Chem.2003，51，2246-2252.)。因此，从海洋天然产物中发现活性先导化合物已经成为众多科学家们的研究热点。
Kealiinine类生物碱是一类具有萘并2-氨基咪唑平面结构的海洋天然产物，是Leucetta生物碱的重要组成部分。2004年，Proksch课题组(J.Nat.Prod.，2004，67(5)：817-822.)从印尼海绵Leucetta chagosensis中首次分离得到了新的咪唑类生物碱Kealiinines A-C。在卤虫试验中，Kealiinine A表现出了较强的杀灭活性，在浓度为10μg/mL时其致死量就达到50％。最初分离鉴定的Kealiinines A-C的结构如下所示。
2012年，犹他大学Looper课题组(Org.Lett.，2012，14(18)：4734-4737.)使用分子内亲电诱导的芳环与双键的环化以及氧化芳构化策略首次合成了报道的生物碱Kealiinine B和Kealiinine C(结构式二)。作者首先通过三组分炔丙胺化反应合成得到了中间体6和7，然后经四(三苯基膦)钯的催化作用下脱除N上的烯丙基得到中间体8和9，随后和Boc保护的甲硫基脒反应得到关键中间体10和11，然后反生分子内亲电诱导的芳环与双键的环化以及氧化芳构化反应经三氟乙酸脱Boc得到天然产物的三氟乙酸盐产物16和17。经过反复的核磁实验和谱图比较，确定所合成的化合物和天然分离得到的化合物是同一个化合物。同时他们还对这两个生物碱进行了对抗人体乳腺癌细胞的活性测试，发现Kealiinine B对乳腺癌细胞系有较好的抗有丝分裂活性，IC50值在10-13μM，而KealiinineC的抗有丝分裂活性则相对较弱，需要浓度在100μM以上才有一定活性。
同年，德州大学阿灵顿分校Lovely课题组(Org.Lett.2012，14(24)：6210-6213.)也完成了Kealiinines A-C的全合成工作(结构式三)。他们从N-甲基-4，5-二碘咪唑出发，采用逐步修饰咪唑环然后通过傅克反应构筑芳环的策略合成了Kealiinines A-C。虽然合成的天然产物和分离得到的天然产物在核磁数据上有差别，但在液谱上的保留时间相同，作者认为是同一物质，核磁数据上的差别可能是由于化合物上氨基和亚胺的互变异构造成的，即化合物1与化合物Ia，化合物2与化合物Ib，化合物3与化合物Ic分别互为互变异构体。
2013年，Lovely课题组(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2013，23(22)：6183-6187.)对报道了生物碱Kealiinines A-C及其合成中间体的抗人体乳腺癌细胞MCF7活性(表1)。所有的天然生物碱都显示出较低的杀死癌细胞毒性，尤其是Kealiinine C。
表1 抗人体乳腺癌细胞MCF7活性数据
2017年，鲁汶大学Van der Eycken课题组(Chem.Eur.J.2017，23，5224-5227.)发展了一例高价碘促进的炔丙基胍串联环化反应，他们使用与Looper课题组相同的中间体10和11，利用他们发展的方法顺利地合成了Kealiinine B和Kealiinine C生物碱(结构式四)。
到目前为止，虽然Kealiinine类生物碱具有较为成熟的合成路线，也被发现具有一定的抗癌活性和杀卤虫活性，但是它们的其他生物活性，尤其是在抗植物病毒和病菌中的活性还没有被系统的研究和报道。
发明内容
本发明提供Kealiinine类生物碱在防治植物病毒病菌病中的应用。本专利的Kealiinine B生物碱具有很好的抗植物病毒和病菌活性。
本发明的Kealiinine类生物碱是具有如下通式I所示的化合物，具体为Ia，Ib和Ic。
本发明的Kealiinine类生物碱Ia～Ic参照结构式三所示的方法制备(Org.Lett.2012，14(24)：6210-6213.)。
本发明首次发现Kealiinine类生物碱Ia～Ic表现出很好的抗植物病毒和病菌活性，能很好地抑制烟草花叶病毒(TMV)和黄瓜枯萎，花生褐斑，苹果轮纹，小麦纹枯，玉米小斑，西瓜炭疽，水稻恶苗，番茄早疫，小麦赤霉，马铃薯晚疫，辣椒疫霉，油菜菌核，黄瓜灰霉，水稻纹枯14种植物病菌。
具体实施方式
下述的实施例和生测试验结果可用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。
实施例1：Kealiinine类生物碱Ia～Ic的实验数据
Ia：灰绿色固体，熔点：277-278℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.88(s，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34(s，1H)，7.25(s，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，2H)，7.04(s，1H)，6.70(s，2H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)，3.54(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.4，157.4，147.1，145.1，134.8，132.6，130.6，124.4，124.2，120.3，113.8，107.6，107.1，101.6，55.8，55.6，28.9.
Ib：棕黄色固体，熔点：278-280℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.43(d，J＝8.0Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.29(s，1H)，7.11(s，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，2H)，6.69(s，2H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)，3.63(s，3H)，3.55(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)6157.8，157.2，146.9，146.8，140.4，135.0，132.1，129.8，124.0，123.0，120.6，113.3，106.7，104.0，101.1，55.2，55.0，55.0，28.4.
Ic：棕黄色固体，熔点：302-304℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.40(s，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(s，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，6.72(s，2H)，3.88(s，3H)，3.80(s，3H)，3.72(s，3H)，3.53(s，3H)，3.10(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ157.3，157.0，149.5，148.9，139.4，135.7，133.2，130.9，126.4，120.1，118.3，111.8，102.9，101.6，60.5，60.0，55.4，55.0，28.4.
实施例2：抗烟草花叶病毒活性的测定，测定程序如下
1、病毒提纯及浓度测定：
病毒提纯及浓度测定参照南开大学元素所生测室编制烟草花叶病毒SOP规范执行。病毒粗提液经2次聚乙二醇离心处理后，测定浓度，4℃冷藏备用。
2、化合物溶液配制：
称量后，原药加入DMF溶解，制得1×105μg/mL母液，后用含1‰吐温80水溶液稀释至所需浓度；宁南霉素制剂直接兑水稀释。
3、活体保护作用：
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80水溶液对照。24h后，叶面撒布金刚砂(500目)，用毛笔蘸取病毒液，在全叶面沿支脉方向轻擦2次，叶片下方用手掌支撑，病毒浓度10μg/mL，接种后用流水冲洗。3d后记录病斑数，计算防效。
4、活体治疗作用：
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，用毛笔全叶接种病毒，病毒浓度为10μg/mL，接种后用流水冲洗。叶面收干后，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80水溶液对照。3d后记录病斑数，计算防效。
5、活体钝化作用：
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30min后，摩擦接种，病毒浓度20μg/mL，接种后即用流水冲洗，重复3次，设1‰吐温80水溶液对照。3d后数病斑数，计算结果。
抑制率(％)＝[(对照枯斑数-处理枯斑数)/对照枯斑数]×100％
表2 Kealiinine类生物碱Ia～Ic的抗烟草花叶病毒活体活性
从表2中可见，Kealiinine类生物碱Ia～Ic在处理剂量浓度500μg/mL都表现出了一定的抗烟草花叶病毒活性，尤其是Kealiinine B(Ib)，在同等测试浓度下表现出了比商品化药物病毒唑还要好的抗烟草花叶病毒活性。
实施例3：抗菌活性测试，测定程序如下：
离体杀菌测试，菌体生长速率测定法(平皿法)：
将一定量药剂溶解在适量丙酮内，然后用含有200ug/mL乳化剂水溶液稀释至所需浓度，然后各吸取1mL药液注入培养皿内，再分别加入9mL培养基，摇匀后制成50ug/mL的含药平板，以添加1mL灭菌水的平板做空白对照。用直径4mm的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上。每处理重复三次。将培养皿放在24±1℃恒温培养箱内培养。48小时后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率。
表3 Kealiinine类生物碱Ia～Ic的离体杀菌活性
从表3中可以看出，Kealiinine类生物碱Ia～Ic对14种植物病原菌具有普遍的杀菌活性，其中Kealiinine B(Ib)在50mg/kg的处理剂量下对苹果轮纹的抑制率为63.3％，超过了商品化杀菌剂多菌灵，同时Kealiinine B(Ib)对辣椒疫霉和黄瓜灰霉也有较好的抑制率，在50mg/kg的处理剂量对它们的抑制率均超过了60％。
Claims (1)
1.如下所示结构的Kealiinine类生物碱Ia～Ic在防治植物病毒病菌病中的应用，其特征在于植物病毒为烟草花叶病毒，植物病菌为黄瓜枯萎，花生褐斑，苹果轮纹，小麦纹枯，玉米小斑，西瓜炭疽，水稻恶苗，番茄早疫，小麦赤霉，马铃薯晚疫，辣椒疫霉，油菜菌核，黄瓜灰霉，水稻纹枯病菌，
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| Gang Li et al..Marine Natural Products for Drug Discovery: First Discovery of Kealiinines A −C and Their Derivatives as Novel Antiviral and Antiphytopathogenic Fungus Agents.《Journal of Agricultural and Food Chemistry》.2018,第66卷(第28期),第7310-7318页. * |
| New Imidazole Alkaloids from the Indonesian Sponge Leucetta chagosensis;Wafaa Hassan et al.;《Journal of Natural Products》;20041231;第67卷(第5期);第817-822页 * |
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