CN103864785A - 一类氮杂吲哚骨架的噻唑啉衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一类氮杂吲哚骨架的噻唑啉衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN103864785A
CN103864785A CN201410088294.8A CN201410088294A CN103864785A CN 103864785 A CN103864785 A CN 103864785A CN 201410088294 A CN201410088294 A CN 201410088294A CN 103864785 A CN103864785 A CN 103864785A
Authority
CN
China
Prior art keywords
thiazoline
azaindolyl
formula
preparation
cau
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410088294.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103864785B (zh
Inventor
傅滨
麻红利
候绪和
张振华
覃兆海
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Agricultural University
Original Assignee
China Agricultural University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Agricultural University filed Critical China Agricultural University
Priority to CN201410088294.8A priority Critical patent/CN103864785B/zh
Publication of CN103864785A publication Critical patent/CN103864785A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103864785B publication Critical patent/CN103864785B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明提供了一类氮杂吲哚骨架的噻唑啉衍生物及其制备方法与应用，该类噻唑啉衍生物如式（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）或（Ⅳ）所示，其中R为含有1～12个碳原子的烷基或芳香基。本发明的化合物是用相应的酰氯与氨基醇缩合，然后在碱性条件下由P2S5和其它含硫催化剂催化合成得到。植物盆栽活性证明该类衍生物（CAU-FB系列化合物）可以抑制真菌引起的植物病害，尤其是CAU-FB-210和CAU-FB-215分别对蔬菜灰霉和玉米锈病具有良好的抑制作用。抗肿瘤活性筛选实验证明CAU-FB-206和CAU-FB-220对于人肝癌细胞、人乳腺癌细胞具有很好的抑制活性，对防治癌症具有潜在的应用价值。

Description

一类氮杂吲哚骨架的噻唑啉衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一类氮杂吲哚骨架的噻唑啉衍生物及其制备方法与在农业和医学上的应用。
背景技术
氮杂吲哚化合物具有不同于吲哚的物理化学性质，如1-位N的酸性（也为氢键供体）和3-位C的亲核性有所增强，以及4、5、6或7-位N原子成为氢键受体。更为重要的是，鉴于它与吲哚、嘌呤等在结构上的相似性，可作为这些类似化合物的生物电子等排体，应用于新药分子的设计与合成中。许多重要氮杂吲哚衍生物具有抑制多种蛋白酶的活性，在抗组胺和抗多巴胺等方面都体现了潜在的生物活性及药用价值（中国发明专利CN101440092A；Aude Echalier et al.Meriolins(3-(Pyrimidin-4-yl)-7-azaindoles):Synthesis,Kinase Inhibitory Activity,Cellular Effects,and Structure of a CDK2/Cyclin A/Meriolin Complex.J.Med.Chem,2008,51(4):737；Tao Wang et al.Inhibitors of Human ImmunodeficiencyVirus Type1(HIV-1)Attachment.5.An Evolution from Indole to AzaindolesLeading to the Discovery of1-(4-Benzoylpiperazin-1-yl)-2-(4,7-dimethoxy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione(BMS-488043),a Drug Candidate That Demonstrates Antiviral Activity inHIV-1-Infected Subjects.J.Med.Chem.2009,52(23):7778-7787；ChristopherGanser et al.Novel3-Azaindolyl-4-arylmaleimides Exhibiting Potent AntiangiogenicEfficacy,Protein Kinase Inhibition,and Antiproliferative Activity.J.Med.Chem.2012,55(22):9531-9540；Stéphanie Gourdain et al.Development of DANDYs,New3,5-Diaryl-7-azaindoles Demonstrating Potent DYRK1A Kinase Inhibitory Activity.J.Med.Chem.2013,56(23):9569-9585）。
噻唑（啉）环是具有重要生理活性的杂环结构单元。已经有许多含噻唑（啉）结构的化合物被用作农业上杀虫、杀螨、杀线虫和杀菌等用途，而且其具有毒性低，环境友好的特点。
氮杂吲哚环与噻唑环都是具有重要生物活性的杂环结构单位，本发明提供了一种制备氮杂吲哚噻唑化合物的方法，并由此得到了一系列氮杂吲哚噻唑化合物及发现了其在农业和医学方面的用途。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一类氮杂吲哚骨架的噻唑啉衍生物。
本发明的第二个目的在于提供上述化合物的制备方法。
本发明的第三个目的在于提供一种包含上述化合物的植物杀菌剂。
本发明的第四个目的在于提供一种上述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一类氮杂吲哚骨架的噻唑啉衍生物，为如式（Ⅰ）、式（Ⅱ）、式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000475453690000031
其中，R为含有1-12个碳原子的烷基或芳香基。
本文中的“药学上可接受的盐”，是指在合理的医学判断的范围内，适用于与人或低等动物的组织接触而无不适当的毒性、过敏反应等且与合理的利益/风险比率相称的那些盐。
上述氮杂吲哚骨架的噻唑啉衍生物中的优选化合物为下述化合物的任一种：
2-（4-氮杂吲哚基）-4-甲基-噻唑啉；
2-（4-氮杂吲哚基）-4-异丙基-噻唑啉；
2-（4-氮杂吲哚基）-4-异丁基-噻唑啉；
2-（4-氮杂吲哚基）-4-苯基-噻唑啉；
2-（4-氮杂吲哚基）-4-苄基-噻唑啉；
2-（5-氮杂吲哚基）-4-甲基-噻唑啉；
2-（5-氮杂吲哚基）-4-异丙基-噻唑啉；
2-（5-氮杂吲哚基）-4-异丁基-噻唑啉；
2-（5-氮杂吲哚基）-4-苯基-噻唑啉；
2-（5-氮杂吲哚基）-4-苄基-噻唑啉；
2-（6-氮杂吲哚基）-4-甲基-噻唑啉；
2-（6-氮杂吲哚基）-4-异丙基-噻唑啉；
2-（6-氮杂吲哚基）-4-异丁基-噻唑啉；
2-（6-氮杂吲哚基）-4-苯基-噻唑啉；
2-（6-氮杂吲哚基）-4-苄基-噻唑啉；
2-（7-氮杂吲哚基）-4-甲基-噻唑啉；
2-（7-氮杂吲哚基）-4-异丙基-噻唑啉；
2-（7-氮杂吲哚基）-4-异丁基-噻唑啉；
2-（7-氮杂吲哚基）-4-苯基-噻唑啉；
2-（7-氮杂吲哚基）-4-苄基-噻唑啉。
一种上述氮杂吲哚基-1,3-噻唑啉衍生物的制备方法，包括如下步骤：
将式（Va）、式（Vb）、式（Vc）或式（Vd）所示的酰氯分别与式（Ⅵ）所示的氨基醇反应，得到相应的酰胺；再将酰胺溶解到惰性溶剂中，加入硫代关环试剂、有机碱和催化剂，进行关环环化反应，得到式（Ⅰ）、式（Ⅱ）、式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示的化合物；
其中，R为1～12个碳原子的烷基或芳香基；催化剂为Na2S、NaHS或K2S。
例如，以（Ⅴa）所示的酰氯为底物的反应方案如下所示：
Figure BDA0000475453690000051
但是，若上述反应过程仅按照中国专利CN100590123C中所述的方法，即分别将不同的酰胺溶解在惰性溶剂中后，仅添加硫代关环试剂和有机碱，均未能得到进行关环环化反应制备式（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）、（Ⅳ）所示的化合物。而通过再向反应体系中增添含硫催化剂Na2S、NaHS或K2S后，才最终制得目的产物。
其中，关环环化反应需要在惰性溶剂中进行，所用的惰性溶剂为苯、甲苯或氯仿，优选溶剂为甲苯；有机碱也是关环环化反应所必须的，其选自三乙胺、吡啶、哌啶中的一种，最优选的有机碱为三乙胺。硫代关环试剂为常用的适用于该关环反应的硫化物、Lawesson试剂，Davy试剂，Belleau试剂等，优选为P2S5。
上述式（Va）、式（Vb）、式（Vc）或式（Vd）所示的酰氯是分别以不同的氮杂吲哚羧酸为原料根据常规方法制备而得；硫代关环试剂与氮杂吲哚羧酸的摩尔含量之比是1:1-5:1，优选为1:1-4:1，催化剂与氮杂吲哚羧酸的摩尔含量之比是1:1-1:10，优选为1:1-1:4。
关环环化反应的反应时间优选为4-12小时，反应温度控制在100-150℃，其中若反应时间太短则会导致反应不完全，而若反应时间大于12小时则会导致副产物多、收率低。
一种植物杀菌剂，该杀菌剂的活性成分为上述化合物或其药学上可接受的盐。
上述植物杀菌剂用于防治有真菌引起的植物病害，真菌为下述六种中的至少一种：黄瓜霜霉病菌（Pseudoperonospora cubenis）、小麦白粉病菌（wheatpowdery mildew）、玉米锈病（Puccinia sorghi）、蔬菜灰霉病菌（Botrytis cinerea）、黄瓜炭疽病菌（Colletotrichum orbiculare）、稻瘟病菌（Pyricularia oryzae）。
生物活性实验表明，本发明的氮杂吲哚骨架的噻唑啉衍生物（CAU-FB系列化合物）对上述疾病的致病真菌均有一定的抑制作用，而式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示化合物中效果更优，尤其是CAU-FB210（2-（5-氮杂吲哚基）-4-苄基-噻唑啉）在6.25mg/L浓度下显示出100%的抑制率。
上述植物杀菌剂可以按实际需要加工成任何可接受的剂型，包括悬浮剂、水乳剂、可湿性粉剂、乳油、悬浮剂或（水分散）粒剂，优选的剂型为乳油和可湿性粉剂。几种不同剂型的杀菌剂的配制方法如下：
悬浮剂的配制：以水为介质，将原药、水分散剂、助悬剂和抗冻剂等加入磨砂机中，进行研磨，制成悬浮剂，其中活性组分的含量为5wt%-35wt%。
可湿性粉剂的配制：按配方要求，将原药、各种表面活性剂及固体稀释剂等充分混合，经超细粉碎后，即得到预定含量的可湿性粉剂产品。为制备适于喷洒用的可湿性粉剂，也可将原药和研细的固体粉末如粘土、无机硅酸盐、碳酸盐以及润湿剂、粘合剂和/或分散剂组成混合物。
乳油的配制：按配方要求将有效成分溶于有机溶剂中，并添加乳化剂和其它助剂加工制成。有机溶剂可采用甲苯、二甲苯或甲醇等，在需要时也含有共溶剂，如稳定剂、渗透剂和腐蚀抑制剂等。
上述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
其中，尤其是Cau-FB-206（2-（5-氮杂吲哚基）-4-甲基-噻唑啉）和Cau-FB-220（2-（7-氮杂吲哚基）-4-苄基-噻唑啉）对于人肝癌Hepalclc7细胞、人乳腺癌MCF-7细胞具有非常良好的抑制活性，在防治癌症方面具有潜在的应用价值。
以上述化合物或其药学上可接受的盐作为药效成分，可以制备得到治疗肝癌或人乳腺癌的药物制剂，该药物制剂优选为经口服给药、腔道给药、肌肉或静脉给药的剂型。
本发明的有益效果为：已有的噻唑（啉）衍生物的结构类型，如中国专利CN100590123C中的噻唑啉化合物，其2-位为不带取代基的芳香基团、4-位为除了氢以外的其它基团，虽然这类化合物被发现有很好的农用杀菌活性，但是仅仅是离体试验的结果，而经盆栽实验证明，其杀菌活性远低于本发明得到的含氮杂吲哚骨架的噻唑啉衍生物。另外，按照现有技术中的方法无法合成得到本发明的氮杂吲哚骨架的噻唑啉化合物，本发明通过改进现有技术，引入新的硫代关环催化剂，才得到一系列的含氮杂吲哚骨架的噻唑啉衍生物。该类衍生物与之前的化合物相比，不但生物活性更加突出和多样化，农药杀菌活性比已有噻唑啉化合物高，同时还具有医用抗肿瘤用途，具有良好的农业与医药的应用前景。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明进行详细的说明，但并不因此而限制本发明的保护范围。
下述实施例中所用的原料氮杂吲哚-羧酸和氨基醇均可通过商业途径获得（江苏弘和药物研发有限公司和上海氟德化工有限公司），取代的氨基醇除了商业购得之外，也可参照文献由氨基酸合成而得（Marc J.et al.A convenientreduction of amino acids and their derivatives.J.Org.Chem.1993,58(13):3568-3571）。RPMI-1640培养基中含L-谷氨酰胺和25mM HEPES（4-羟乙基哌嗪乙磺酸），从上海肯强仪器有限公司购买。
实施例1：2-（4-氮杂吲哚基）-4-甲基-噻唑啉（CAU-FB-201）的制备
在50mL圆底烧瓶中加入1g，即6.17mmol的4-氮杂吲哚-2-羧酸和2mLSOCl2，加热回流4小时，利用旋转蒸发仪减压蒸馏除去过量的SOCl2，得到4-氮杂吲哚-2-酰氯，不需纯化，直接加入到10mL CH2Cl2中待用。在100mL三口瓶中加入50mL二氯甲烷、4mL三乙胺（Et3N）和0.47g（6.27mmol）丙氨醇，冰浴冷却至0℃，以600转/分钟的速度快速搅拌，并向其中滴加上述氮杂吲哚-2-酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，继续在室温（约25℃）下搅拌4小时。然后利用旋转蒸发仪除去溶剂，得到N-(1-甲基－2-羟基)乙基-2-（4-氮杂吲哚）酰胺，然后加入50mL甲苯、2mL三乙胺、1.37g五硫化二磷（6.17mmol）和0.48g硫化钠（6.17mmol），120℃回流4小时，冷却，倾出上层清液，用乙酸乙酯洗涤二次，合并有机层，浓缩，使用体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液作为洗脱液进行柱层析，分离得到白色固体，其物理性质及光谱数据见表1和表2，鉴定结果表明该白色固体即为2-（4-氮杂吲哚）-4-甲基-噻唑啉。最终得到0.83g目的产物，收率为62%。
实施例2：2-（5-氮杂吲哚基）-4-甲基-噻唑啉（CAU-FB-206）的制备
在50mL圆底烧瓶中加入1g，即6.17mmol的5-氮杂吲哚-2-羧酸和2mLSOCl2，加热回流4小时，利用旋转蒸发仪减压蒸馏除去过量的SOCl2，得到5-氮杂吲哚-2-酰氯，不需纯化，直接加入到10mL CH2Cl2中待用。在100mL三口瓶中加入50mL二氯甲烷、4mL三乙胺（Et3N）和0.47g（6.27mmol）丙氨醇，冰浴冷却至0℃，以600转/分钟的速度快速搅拌，并向其中滴加上述氮杂吲哚-2-酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，室温（约25℃）搅拌4小时。利用旋转蒸发仪除去溶剂，得到N-(1-甲基-2-羟基)乙基-2-（5-氮杂吲哚）酰胺，然后加入50mL甲苯、5mL三乙胺、2.74g（12.34mmol）五硫化二磷和0.048g硫化钠（0.617mmol），100℃回流4小时，冷却，倾出上层清液，用乙酸乙酯洗涤二次，合并有机层，浓缩，使用体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液作为洗脱液进行柱层析，分离得到白色固体，其物理性质及光谱数据见表1和表2，鉴定结果表明该白色固体即为2-（5-氮杂吲哚）-4-甲基-噻唑啉。最终得到0.80g目的产物，收率为60%。
实施例3：2-（6-氮杂吲哚基）-4-甲基-噻唑啉（CAU-FB-211）的制备
在50mL圆底烧瓶中加入1g，即6.17mmol的6-氮杂吲哚-2-羧酸和2mLSOCl2，加热回流4小时，利用旋转蒸发仪减压蒸馏除去过量的SOCl2，得到6-氮杂吲哚-2-酰氯，不需进一步纯化，直接加入到10mL CH2Cl2中待用。在100mL三口瓶中加入50mL二氯甲烷、4mL三乙胺（Et3N）和0.47g（6.27mmol）丙氨醇，冰浴冷却至0℃，以600转/分钟的速度快速搅拌，并向其中滴加上述氮杂吲哚-2-酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕室温搅拌4小时，利用旋转蒸发仪除去溶剂，得到N-(1-甲基-2-羟基)乙基-2-（6-氮杂吲哚）酰胺；然后加入50mL甲苯、5mL三乙胺（Et3N）、2.74g（12.34mmol）五硫化二磷和0.086g硫氢化钠（1.54mmol），150℃回流6小时，冷却，倾出上层清液，用乙酸乙酯洗涤二次，合并有机层，浓缩，使用体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液作为洗脱液进行柱层析，分离得到白色固体，其物理性质及光谱数据见表1和表2，鉴定结果表明该白色固体即为2-（6-氮杂吲哚）-4-甲基-噻唑啉。最终得到0.87g目的产物，收率为65%。
实施例4：2-（7-氮杂吲哚基）-4-甲基-噻唑啉（CAU-FB-216）的制备
在50mL圆底烧瓶中加入1g，即6.17mmol的7-氮杂吲哚-2-羧酸和2mLSOCl2，加热回流4小时，利用旋转蒸发仪减压蒸馏除去过量的SOCl2，得到7-氮杂吲哚-2-酰氯，不需进一步纯化，直接加入到10mL CH2Cl2中待用。在100mL三口瓶中加入50mL二氯甲烷、4mL三乙胺（Et3N）和0.47g（6.27mmol）丙氨醇，冰浴冷却至0℃，以600转/分钟的速度快速搅拌，并向其中滴加上述氮杂吲哚-2-酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕室温搅拌4小时，利用旋转蒸发仪除去溶剂，得到N-(1-甲基-2-羟基)乙基-2-（7-氮杂吲哚）酰胺；然后加入50mL甲苯、5mL吡啶、5.48g（24.68mmol）五硫化二磷和0.34g硫化钾（3.09mmol），130℃回流10小时，冷却，倾出上层清液，用乙酸乙酯洗涤二次，合并有机层，浓缩，使用体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液作为洗脱液进行柱层析，分离得到白色固体，其物理性质及光谱数据见表1和表2，鉴定结果表明该白色固体即为2-（7-氮杂吲哚）-2-甲基-噻唑啉。最终得到0.88g目的产物，收率为66%。
表1中显示了利用本发明的制备方法得到的部分含氮杂吲哚骨架的噻唑啉衍生物的理化性质，这些衍生物编号为CAU-FB201-220，其光谱数据见表2所示。
其中，除了实施例1-4所得到的化合物外，其它化合物的制备方法均与实施例1-4中的方法相似，根据最终噻唑啉环上取代基的需要，将实施例1-4中的丙氨醇替换为其它氨基醇如缬氨醇、亮氨醇、苯丙氨醇或苯苷氨醇，并根据实施例1-4的技术方案相应的调整投料比，得到氮杂吲哚骨架的噻唑啉衍生物CAU-FB201-220。
表1部分目标化合物的理化性质
表2部分目标化合物的光谱数据
Figure BDA0000475453690000121
Figure BDA0000475453690000131
Figure BDA0000475453690000141
实施例5：CAU-FB系列化合物的抗真菌活性的活体测定
1.抑菌药贮备液的配制
称取化合物CAU-FB201-220以及吲哚基骨架的噻唑啉化合物2-吲哚基-4-甲基-噻唑啉（见中国专利CN100590123C）各0.002g，溶解于2ml丙酮中，加入含0.1%吐温80的水，配制成100mg/L的贮备液20ml。另配制对照药剂氟啶胺、烯肟菌胺、嘧菌酯和啶菌恶唑25mg/L的贮备液各20ml，作为阳性对照。根据实际需要对上述贮备液进行稀释，用于活体筛选。
2.菌种与宿主
供试靶标为稻瘟病菌（Pyricularia oryzae）、蔬菜灰霉菌（Botrytis cinerea）、黄瓜霜霉病菌（Pseudoperonospora cubenis）、小麦白粉病菌（Blumeria graminis）、玉米锈病（Puccinia sorghi）、黄瓜炭疽病菌（Colletotrichum orbiculare），以上菌种均由沈阳化工研究院提供。
三种寄主作物分别为黄瓜（品种为新泰密刺），小麦（品种为辽春10号），玉米（品种为金黄糯2号）。温室培养的两叶期黄瓜苗作为黄瓜霜霉病、黄瓜炭疽病的试验寄主植物，两叶期小麦苗作为小麦白粉病的试验寄主植物，两叶期玉米苗作为玉米锈病的试验寄主植物，供试水稻3～4叶期为稻瘟的寄生植物。
3.喷雾处理
使用立体作物喷雾机对试验用植物喷抑菌液，喷雾压力为1.5kg/cm2，喷液量约为1000L/hm2。处理后的试验材料自然阴干，24h后接种病原菌。
4.接种病原菌
采用接种器分别将黄瓜霜霉病菌孢子囊悬浮液（5×104个/ml）、玉米锈病菌孢子悬浮液（5×106个/ml）和黄瓜炭疽病菌孢子悬浮液（5×104个/ml）喷于寄主作物上，然后移入人工气候室培养（24℃，RH>90，无光照），试验材料培养24h后，移置温室正常管理，4d～7d后调查化合物的杀菌活性。另将白粉病菌孢子抖落在小麦叶片上，并在温室内培养，7d后调查化合物的杀菌活性。蔬菜灰霉病菌采用贴菌片法接种，将培养适当天数的各菌种用直径4cm的打孔器打成菌片，正面向下贴在叶片上。接种后于温室中保湿培养，待对照充分发病后调查。稻瘟病菌接种采用将孢子悬浮液（1×104个/ml）喷在水稻叶片表面有一层薄雾为度，喷雾接种孢子悬浮液(每视野约30个孢子)，施药后的第2天开始观察，10d后调查病情，计算防治效果。上述每种病原菌的处理实验均重复3次，分别统计不同抑菌药物的抑菌结果。
5.结果分析
CAU-FB201-220以及2-吲哚基-4-甲基-噻唑啉浓度为6.25mg/L时对六种植物病原菌的抑制活性如表3所示，发病程度用100～0来表示（参照美国植病学会编写的《A Manual of Assessment Keys for Plant Diseases》），其中“100”级代表无病，“0”级代表最严重的发病程度。
噻唑啉系列化合物CAU-FB201-220对测试的6种病原菌菌株的一种或几种均有一定程度的抑制活性，其中CAU-FB201对小麦白粉病菌和玉米锈病，CAU-FB210对蔬菜灰霉病菌和215对玉米锈病病菌具有很好的抑制作用，即抑制活性均在80级以上甚至可达100级。而之前的中国专利CN100590123C中的化合物2-吲哚基-4-甲基-噻唑啉虽然离体杀菌活性非常优异，但在盆栽实验中仅达到30和40级。并且在相同给药浓度下，本发明的一些化合物与商品化对照药剂烯肟菌胺、嘧菌酯和啶菌恶唑相比，杀菌活性几乎相当。由此可知，本发明中氮杂吲哚类噻唑啉衍生物在防治植物病害方面相比于之前的化合物效果更好，具备更好的应用前景。
表3CAU-FB201-220及对比化合物在浓度为6.25mg/L时对六种植物病原菌的抑制活性
Figure BDA0000475453690000161
实施例6：CAU-FB系列化合物的抗肿瘤活性测试
1.细胞培养
以RPMI-1640培养基作为基础配制成内含10%FBS（fetal bovine serum，牛胎儿血清）的细胞培养液，在浓度为5%CO2的37℃培养箱中分别传代培养人肝癌Hepalclc7细胞和人乳腺癌MCF-7细胞，待细胞生长达到对数生长期用于实验。
2.测试方法（MTT法）
将Hepalclc-7和MCF-7细胞以2×104cell·mL-1密度接种于96孔培养板中，每孔100uL，培养24小时后加药。受试样品设不同浓度，每浓度均设3复孔，每孔加药100uL培养72小时。阴性对照组加入等量的生理盐水；阳性对照组加入等量的顺铂（Cisplatin）。
培养结束后，每孔加5g·L-1MTT（Methylthiazolyldiphenyl-tetrazolium bromide，噻唑蓝）15uL，继续培养4小时，除去培养液及MTT，每孔加DMSO（二甲基亚砜）150uL，微型振荡器震荡10min，用酶标仪在λ492nm下测OD值，按下列公示计算细胞抑制率：细胞抑制率（%）=（对照组平均OD值-样本平均OD值）/对照组平均OD值×100%。
3.结果分析
部分CAU-FB系列化合物对2种肿瘤细胞株的IC50值如表4所示，结果表明CAU-FB系列有5个化合物对2种肿瘤细胞有比较好的抑制作用。尤其是其中CAU-FB-220对Hepalclc-7的IC50值为7.23，CAU-FB-206对MCF-7的IC50值达到6.53，抑制效果超过阳性对照药顺铂，显示出它们在抗癌方面具有潜在的应用价值。
表4部分CAU-FB系列化合物对2种肿瘤细胞株的IC50值
Figure BDA0000475453690000181

Claims (10)

1.式（Ⅰ）、式（Ⅱ）、式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0000475453680000011
其中，R为含有1-12个碳原子的烷基或芳香基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为：
2-（4-氮杂吲哚基）-4-甲基-噻唑啉；
2-（4-氮杂吲哚基）-4-异丙基-噻唑啉；
2-（4-氮杂吲哚基）-4-异丁基-噻唑啉；
2-（4-氮杂吲哚基）-4-苯基-噻唑啉；
2-（4-氮杂吲哚基）-4-苄基-噻唑啉；
2-（5-氮杂吲哚基）-4-甲基-噻唑啉；
2-（5-氮杂吲哚基）-4-异丙基-噻唑啉；
2-（5-氮杂吲哚基）-4-异丁基-噻唑啉；
2-（5-氮杂吲哚基）-4-苯基-噻唑啉；
2-（5-氮杂吲哚基）-4-苄基-噻唑啉；
2-（6-氮杂吲哚基）-4-甲基-噻唑啉；
2-（6-氮杂吲哚基）-4-异丙基-噻唑啉；
2-（6-氮杂吲哚基）-4-异丁基-噻唑啉；
2-（6-氮杂吲哚基）-4-苯基-噻唑啉；
2-（6-氮杂吲哚基）-4-苄基-噻唑啉；
2-（7-氮杂吲哚基）-4-甲基-噻唑啉；
2-（7-氮杂吲哚基）-4-异丙基-噻唑啉；
2-（7-氮杂吲哚基）-4-异丁基-噻唑啉；
2-（7-氮杂吲哚基）-4-苯基-噻唑啉或
2-（7-氮杂吲哚基）-4-苄基-噻唑啉。
3.一种权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，具体制备方法包括如下步骤：
将式（Va）、式（Vb）、式（Vc）或式（Vd）所示的酰氯分别与式（Ⅵ）所示的氨基醇反应，得到相应的酰胺；再将酰胺溶解到惰性溶剂中，加入硫代关环试剂、有机碱和催化剂，进行关环环化反应，得到式（Ⅰ）、式（Ⅱ）、式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示的化合物；
其中，所述催化剂为Na2S、NaHS或K2S；R为1～12个碳原子的烷基或芳香基。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述关环环化反应的反应时间为4-12小时，反应温度为100-150℃。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，式（Va）、式（Vb）、式（Vc）或式（Vd）所示的酰氯是分别以不同的氮杂吲哚羧酸为原料采用常规方法制备而得；硫代关环试剂与氮杂吲哚羧酸的摩尔含量之比是1:1-5:1；催化剂与氮杂吲哚羧酸的摩尔含量之比是1:1-1:10。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述惰性溶剂为苯、甲苯或氯仿；有机碱为三乙胺、吡啶或哌啶。
7.一种植物杀菌剂，其特征在于，该植物杀菌剂的活性成分为权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求7所述的植物杀菌剂，其特征在于，所述植物杀菌剂用于防治由真菌引起的植物病害，所述真菌为下述六种中的至少一种：黄瓜霜霉病菌（Pseudoperonospora cubenis）、小麦白粉病菌（wheat powdery mildew）、玉米锈病（Puccinia sorghi）、蔬菜灰霉病菌（Botrytis cinerea）、黄瓜炭疽病菌（Colletotrichum orbiculare）、稻瘟病菌（Pyricularia oryzae）。
9.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括肝癌、乳腺癌。
CN201410088294.8A 2014-03-11 2014-03-11 一类氮杂吲哚骨架的噻唑啉衍生物及其制备方法与应用 Active CN103864785B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410088294.8A CN103864785B (zh) 2014-03-11 2014-03-11 一类氮杂吲哚骨架的噻唑啉衍生物及其制备方法与应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410088294.8A CN103864785B (zh) 2014-03-11 2014-03-11 一类氮杂吲哚骨架的噻唑啉衍生物及其制备方法与应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103864785A true CN103864785A (zh) 2014-06-18
CN103864785B CN103864785B (zh) 2015-12-09

Family

ID=50903853

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410088294.8A Active CN103864785B (zh) 2014-03-11 2014-03-11 一类氮杂吲哚骨架的噻唑啉衍生物及其制备方法与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103864785B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109432095A (zh) * 2018-12-27 2019-03-08 南京盖斯夫医药科技有限公司 一种噻唑啉衍生物的医药用途
CN109498624A (zh) * 2018-12-27 2019-03-22 南京盖斯夫医药科技有限公司 一种噻唑啉衍生物的抗癌医药用途
CN115124527A (zh) * 2022-05-31 2022-09-30 华中师范大学 一种杂环酰胺-氮杂吲哚类化合物及其制备方法和应用、一种除草剂

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101265257A (zh) * 2008-04-24 2008-09-17 中国农业大学 2,4－二取代噻唑啉衍生物及其制备方法与应用
CN102883607A (zh) * 2010-03-01 2013-01-16 Gtx公司 用于治疗癌的化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101265257A (zh) * 2008-04-24 2008-09-17 中国农业大学 2,4－二取代噻唑啉衍生物及其制备方法与应用
CN102883607A (zh) * 2010-03-01 2013-01-16 Gtx公司 用于治疗癌的化合物

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109432095A (zh) * 2018-12-27 2019-03-08 南京盖斯夫医药科技有限公司 一种噻唑啉衍生物的医药用途
CN109498624A (zh) * 2018-12-27 2019-03-22 南京盖斯夫医药科技有限公司 一种噻唑啉衍生物的抗癌医药用途
CN109498624B (zh) * 2018-12-27 2021-06-08 四川中科微纳科技有限公司 一种噻唑啉衍生物的抗癌医药用途
CN115124527A (zh) * 2022-05-31 2022-09-30 华中师范大学 一种杂环酰胺-氮杂吲哚类化合物及其制备方法和应用、一种除草剂
CN115124527B (zh) * 2022-05-31 2024-03-12 武汉智汇农耀科技有限公司 一种杂环酰胺-氮杂吲哚类化合物及其制备方法和应用、一种除草剂

Also Published As

Publication number Publication date
CN103864785B (zh) 2015-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Suhas et al. Synthesis of uriedo and thiouriedo derivatives of peptide conjugated heterocycles–A new class of promising antimicrobials
CN102341108B (zh) 具有锌结合半族的磷酸肌醇3-激酶抑制剂
CN108699077A (zh) 作为rsv抑制剂的杂环化合物
WO2013052263A2 (en) Antifungal compounds
CA2936550C (en) Aryl and arylalkyl substituted pyrazolyl and pyrimidinyl tricyclic enones as antioxidant inflammation modulators
CN103570725A (zh) 哌嗪并三唑类化合物及其制备方法和用途
WO2014074926A1 (en) Therapeutic hydroxyquinolones
CN101472920A (zh) Rock蛋白激酶的选择性抑制剂及其用途
BRPI0715566A2 (pt) composto, prà-droga, composiÇço farmacÊutica, uso de um composto, mÉtodo para inibir a proliferaÇço de cÉlulas e mÉtodo para sintetizar um composto
JP6155026B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害のための新規化合物及びその治療的使用
CN103864785B (zh) 一类氮杂吲哚骨架的噻唑啉衍生物及其制备方法与应用
CN109232469A (zh) 一类三取代噻唑酰胺衍生物及其制备方法和用途
WO2011131135A1 (zh) 芳杂（烷基）氨基二硫代甲酸酯类化合物、其制备方法和应用
CN104230889A (zh) 环丙沙星衍生物及其制备方法与用途
CN102666530A (zh) 二氯乙酸伊马替尼及含有相同成分的抗癌药剂
CN102746212B (zh) β-榄香烯吲哚衍生物及其制备和应用
CN106588871B (zh) 一种2-取代吡啶基喹唑啉酮类衍生物、其合成方法和用途
CN112807310B (zh) 一种2,4-二胺基取代-5-甲基嘧啶类小分子化合物的应用
CN101974016A (zh) 酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN104151250B (zh) 一类含苯并咪唑基团的二芳基酰胺类化合物及其合成和应用
CN107302914B (zh) Polycarpine盐在抗植物病毒和病菌中的应用
CN104356123A (zh) 含取代哌嗪的1,2,4-三唑Mannich碱衍生物及制备方法和应用
CN104341407A (zh) 喹唑啉类化合物及其制备方法和用途
CN107304185B (zh) Polycarpine衍生物及其合成和在防治植物病毒病菌中的应用
CN110734412B (zh) 一种苯并噻唑衍生物及其合成方法与作为抗菌药物的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant