CN101265257A - 2,4－二取代噻唑啉衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类2，4－二取代噻唑啉衍生物及其制备方法与应用。该2，4－二取代噻唑啉衍生物，结构如式(I)所示，其中，R1为2－呋喃基、2－噻吩基、2－吡咯基、2－吲哚基或3－吲哚基，R2为甲基、异丙基、异丁基、苄基或苯基。本发明将酰氯与氨基醇反应，得到酰胺类化合物；然后所述的酰胺类化合物进行环化反应，即得到式(I)所示的化合物。生物活性实验表明，2，4－二取代噻唑啉衍生物(CAU－FB系列化合物)对各种真菌均有一定的抑制作用，尤其是CAU－FB11在50mg/l浓度下显示出100％的抑制率。
Description
技术领域
本发明涉及2，4-二取代噻唑啉衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
噻唑啉环是具有重要生理活性的结构单位。已经有一些噻唑啉化合物被合成出来用于农业上杀虫、杀螨、杀线虫和杀菌等用途，且对植物及生态环境毒性低，具有环保、环境友好的特点。但现有技术中这些化合物在应用的各种领域中作用水平和/或作用持续时间并不完全令人满意，特别是当杀某些生物或在低施用浓度下使用的时候。因此急需开发活性高、持续时间长和作用范围广的植物杀虫杀菌剂。已有结构类型一般为噻唑啉的2-位为不同取代基的苯基、4-位为带有取代基的苯基或烷基(参见：EP-A-O 345775和EP-A-O 432661；WO-A-97/06153；WO-A-93/24470和WO-A-95、04726)。
发明内容
本发明的目的是提供具有杀菌作用的新的2，4-二取代噻唑啉衍生物及其制备方法。
本发明所提供的2，4-二取代噻唑啉衍生物，结构如式(I)所示：
式(I)
其中：
R1为2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡咯基、2-吲哚基或3-吲哚基；
R2为甲基、异丙基、异丁基、苄基或苯基。
本发明所提供的制备式(I)所示2，4-二取代噻唑啉衍生物的方法，是将式(II)所示的酰氯与式(III)所示的氨基醇反应，得到式(IV)所示的酰胺；然后将式(IV)所示的酰胺进行环化反应，即得到式(I)所示的化合物；
其中：
R1为2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡咯基、2-吲哚基或3-吲哚基；
R2为甲基、异丙基、异丁基、苄基或苯基；
式(II) 式(III) 式(IV)。
所述的2，4-二取代噻唑啉衍生物药学上可接受的盐也属于本发明的保护范围。
本发明所提供的2，4-二取代噻唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或含有它们中任何一种的药物组合物可用于制备植物病害杀菌剂。
所述植物病害由真菌引起。
所述真菌为下述九个属中的至少一个属：丝核菌、疫霉菌、核盘菌、腐霉菌、褐孢霉、镰刀菌、梨孢菌、拟茎点霉和大茎点菌。
本发明的再一个目的是提供一种植物杀菌剂。
本发明所提供的杀菌剂，它的活性成分为式(I)所示2，4-二取代噻唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
所述杀菌剂可用于防治由下述九个属中至少一个属引起的植物病害：丝核菌、疫霉菌、核盘菌、腐霉菌、褐孢霉、镰刀菌、梨孢菌、拟茎点霉和大茎点菌。其中，所述丝核菌具体为立枯丝核菌(Rhizoctonia solani kühn)；所述疫霉菌具体可为寄生疫霉(Phytophthora parasitica Dast)；所述核盘菌具体可为油菜核盘菌(Sclerotiniasclerotiorum(Lib)de Bary)；所述腐霉菌具体可为瓜果腐霉菌(Pythiumaphanidermatum)；所述褐孢霉具体可为(Fulvia fulva(Cooke)Cif.)；所述的镰刀菌具体可为尖镰刀菌(Fusarium oxysporum Schl.f.sp.Vasinfectum(Atk).Snyd & Hans..)；所述的梨孢菌具体可为稻梨孢(Pyricularia oryzae Cav.)；所述拟茎点霉具体可为天门冬拟茎点霉(Phomopsis asparagi(Sacc.)Bubak)；所述大茎点菌具体可为轮纹大茎点菌(Macrophoma kawatsukai Hara)。
所述杀菌剂可以按需要加工成任何可接受的剂型。例如可以是悬浮剂、水乳剂、可湿性粉剂、乳油、(水分散)粒剂。其中，优选剂型为乳油和可湿性粉剂。本发明的2，4-二取代噻唑啉衍生物或其药学上可接受的盐的几种剂型的配制方法举例如下：
悬浮剂的配制：常用配方中活性组分含量为5％-35％。以水为介质，将原药、水分散剂、助悬剂和抗冻剂等加入磨砂机中，进行研磨，制成悬浮剂。
可湿性粉剂的配制：按配方要求，将原药、各种表面活性剂及固体稀释剂等充分混合，经超细粉碎后，即得到预定含量的可湿性粉剂产品。为制备适于喷洒用的可湿性粉剂，也可将原药和研细的固体粉末如粘土、无机硅酸盐、碳酸盐以及润湿剂、粘合剂和/或分散剂组成混合物。
乳油的配制：按配方要求将有效成分溶于有机溶剂中，并添加乳化剂和其它助剂加工制成。溶剂可采用甲苯、二甲苯、甲醇等，在需要时也含有共溶剂；其它助剂，包括稳定剂、渗透剂和腐蚀抑制剂等。
生物活性实验表明，式(I)所示2，4-二取代噻唑啉衍生物(CAU-FB系列化合物)对各种真菌均有一定的抑制作用，尤其是CAU-FB11在50mg/L浓度下对寄生疫霉、油菜核盘菌和天门冬拟茎点霉显示出100％的抑制率。
具体实施方式
下述实施例中所用的呋喃-2-羧酸及其它杂环羧酸均购于阿法埃莎化学有限公司(呋喃-2-羧酸，噻吩-2-羧酸，吡咯-2-羧酸，吲哚-2-羧酸，吲哚-3-羧酸的商品号分别为A11454，A12514，L13756，A18690，A12634)，所用的丙氨醇及其它氨基醇从上海瀚鸿化工科技有限公司购得。
实例1、2-呋喃基-4-甲基-噻唑啉(CAU-FB-1)的合成
在50mL圆底烧瓶中加入1.12g(10mmol)呋喃-2-羧酸和2mL SOCl2，回流4小时，旋转蒸发仪减压蒸去过量SOCl2，不须进一步纯化，得到呋喃-2-酰氯，然后加入10mL CH2Cl2待用。在装有干燥管的100mL三口瓶中加入50mL二氯甲烷、4mL三乙胺(Et3N)和0.72g(10mmol)丙氨醇，冰浴冷却至0℃，不断快速搅拌下30min内滴加上述呋喃-2-酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕室温搅拌4小时，旋转蒸发仪除去溶剂，得到N-(1-甲基-2-羟基)乙基-2-呋喃酰胺；然后加入50mL甲苯、5mL三乙胺(Et3N)及3.33g(15mmol)五硫化二磷，回流6小时，冷却，倾出上层清液，乙酸乙酯洗涤二次，合并有机层，浓缩，柱层析(洗脱液为体积比为10∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合液)得到油状物即为2-呋喃基-4-甲基-噻唑啉1.2g，收率72％。
表1中其它化合物的制备方法，与实施例1的合成方法相似，投料比与实施例1中相同，仅将10mmol丙氨醇替换为10mmoL的其它氨基醇如缬氨醇，亮氨醇，苯丙氨醇和苯苷氨醇外，其它方法与实施例1相同。
表1部分目标化合物的理化性质
表2部分目标化合物的光谱数据
实施例2、化合物CAU-FB系列乳油制剂的配制
在100mL容量瓶中加入化合物CAU-FB-1110mg，用含质量百分含量为12％乳化剂(乳化剂为聚氧化烯基烷基芳基醚)，质量百分含量为1％渗透剂(渗透剂为磺酸烷基芳酯)的二甲苯溶液溶解，然后再用上述二甲苯溶液定容，即得到含化合物CAU-FB-110.01％的乳油制剂。
实施例3、CAU-FB系列化合物的抗真菌活性测定
实验方法：采用离体生长速率测定法。
抑菌药液：实验中CAU-FB 1-15各个化合物分别用丙酮配制成浓度为5000mg/L的抑菌溶液。
菌种：
立枯丝核菌(Rhizoctonia solani kühn)、寄生疫霉(Phytophthora parasitica Dast)、油菜核盘菌(Sclerotinia sclerotiorum(Lib)de Bary)、瓜果腐霉菌应为：(Pythiumaphanidermatum)、褐孢霉(Fulvia fulva(Cooke)Cif.)、尖镰刀菌(Fusarium oxysporumSchl.f.sp.Vasinfectum(Atk).Snyd&Hans..)、稻梨孢(Pyricularia oryzae Cav.)、天门冬拟茎点霉(Phomopsis asparagi(sacc.)Bubak)、轮纹大茎点菌(Macrophoma kawatsukaiHara)。
真菌菌块的制备：将上述真菌在无菌条件下转移到PSA平板上，油菜核盘菌置于23-25℃温箱，其余植物病原真菌置于27～28℃温箱培养至菌丝均匀长满PSA平板，然后用直径5mm的打孔器制成菌块。
抑菌实验：
用丙酮将CAU-FB 1-15各个化合物分别溶解并定容为5000mg/L的溶液，再用融化的PSA培养基稀释为50mg/L的含毒PSA培养基平板，20ml/皿。以杀菌剂百菌清为对照药剂，并设相应的溶剂对照组和空白对照组，实验重复三次。待皿中含毒培养基冷凝后，分别接入培养好的直径为0.5cm的病原菌菌块。置于25℃培养箱中培养。待其空白对照中的菌落充分生长后，以十字交叉法测量各处理的菌落直径，取其平均值。以校正后的空白对照和处理的菌落平均直径计算抑制率。
表3噻唑啉系列化合物CAU-FB 1-15和对照药百菌清浓度均为50mg/L时的不同病原菌菌落大小
表4噻唑啉系列化合物CAU-FB 1-15及对照药百菌清浓度均为50mg/L时对不同病原菌的抑菌率(％)
噻唑啉系列化合物CAU-FB 1-15对测试的9种菌株均有一定程度的抑制活性，尤其是CAU-FB11对寄生疫霉、油菜核盘菌、天门冬拟茎点霉的抑制率达100％。
Claims (9)
1、式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
式(I)
其中：
R1为2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡咯基、2-吲哚基或3-吲哚基；
R2为甲基、异丙基、异丁基、苄基或苯基。
2、根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物为下述(1)至(15)中的任一种：
(1)式(I)中R1为2-呋喃基，R2为甲基；
(2)式(I)中R1为2-呋喃基，R2为异丙基；
(3)式(I)中R1为2-呋喃基，R2为异丁基；
(4)式(I)中R1为2-呋喃基，R2为苄基；
(5)式(I)中R1为2-呋喃基，R2为苯基；
(6)式(I)中R1为2-噻吩基，R2为甲基；
(7)式(I)中R1为2-噻吩基，R2为异丙基；
(8)式(I)中R1为2-噻吩基，R2为异丁基；
(9)式(I)中R1为2-噻吩基，R2为苄基；
(10)式(I)中R1为2-噻吩基，R2为苯基；
(11)式(I)中R1为2-吲哚基，R2为甲基；
(12)式(I)中R1为2-吲哚基，R2为异丙基；
(13)式(I)中R1为2-吲哚基，R2为异丁基；
(14)式(I)中R1为2-吲哚基，R2为苄基；
(15)式(I)中R1为2-吲哚基，R2为苯基。
3、制备权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐的方法，是将式(II)所示的酰氯与式(III)所示的氨基醇反应，得到式(IV)所示的酰胺；然后将式(IV)所示的酰胺进行环化反应，即得到式(I)所示的化合物；
其中：
R1为2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡咯基、2-吲哚基或3-吲哚基；
R2为甲基、异丙基、异丁基、苄基或苯基；
式(II) 式(III) 式(IV)。
4、权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐在制备植物杀菌剂中的应用。
5、一种植物杀菌剂，它的活性成分为权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐。
6、根据权利要求5所述的杀菌剂，其特征在于：所述杀菌剂为乳油或可湿性粉剂。
7、根据权利要求4所述的应用或根据权利要求5或6所述的杀菌剂，其特征在于：所述杀菌剂用于防治由真菌引起的植物病害。
8、根据权利要求7所述的应用或根据权利要求7所述的杀菌剂，其特征在于：所述真菌为下述九个属中的至少一个属：丝核菌、疫霉菌、核盘菌、腐霉菌、褐孢霉、镰刀菌、梨孢菌、拟茎点霉和大茎点菌。
9、根据权利要求8所述的应用或根据权利要求8所述的杀菌剂，其特征在于：所述疫霉菌为寄生疫霉(Phytophthora parasitica Dast)；所述核盘菌为油菜核盘菌(Sclerotinia sclerotiorum(Lib)de Bary)；所述腐霉菌为瓜果腐霉菌(Pythiumaphanidermatum)；所述褐孢霉为(Fulvia fulva(Cooke)Cif.)；所述的镰刀菌为尖镰刀菌(Fusarium oxysporum Schl.f.sp.Vasinfectum(Atk).Snyd & Hans..)；所述梨孢菌为稻梨孢(Pyricularia oryzae Cav.)；所述拟茎点霉为天门冬拟茎点霉(Phomopsisasparagi(Sacc.)Bubak)；所述大茎点菌为轮纹大茎点菌(Macrophoma kawatsukaiHara)。
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