CN107302914B - Polycarpine盐在抗植物病毒和病菌中的应用 - Google Patents

Polycarpine盐在抗植物病毒和病菌中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及Polycarpine盐在抗植物病毒和病菌中的应用，式中X的意义见说明书。本发明的Polycarpine盐显示出特别优异的抗植物病毒活性，能很好地抑制烟草花叶病毒(TMV)。该类化合物同时表现出很好的抗植物病菌活性。

Description

Polycarpine盐在抗植物病毒和病菌中的应用
技术领域
本发明涉及Polycarpine盐在抗植物病毒和病菌中的应用，属于农业防护技术领域。
背景技术
海洋是人类物质资源的天然宝库，已知海洋生物的物种总数占地球生物的80％以上(J Antibiot(Tokyo)，1994，47，1425-1433)，目前从海绵、海兔、海鞘、海藻、鲨鱼、珊瑚等海洋生物中分离获得7000余种海洋天然产物，新发现的化合物还在以加速度递增。在已发现的化合物中包括萜类、多肽、甾体类、聚醚类、生物碱、大环内酯类、多糖等化合物，约50％具有各种生物活性，超过0.1％的化合物结构新颖，活性显著，极有可能开发成药(中国新药杂质，2005，14，278-282)。因此，从海洋天然产物中寻找新型活性药物先导已成为当今研究的热点。
多果海鞘品(polycarpine)是从金黄多果海鞘(Polycarpa aurata)分离的含硫氨基咪唑环化合物。
1996美国俄克拉荷马州大学Schmitz教授研究组首次从楚克岛环礁海鞘Polycarpa aurata中分离得到Polycarpine，并通过单晶确定结构。生物活性结果表明，Polycarpine具有很强的次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制活性，IC50为0.03μM，但是当加入过量的二硫苏糖醇(DTT)后抑制活性消失，说明Polycarpine易与巯基反应(J.org.chem.1996，61，2709-2712)。
同年，美国加州大学的Fenical教授小组也从印度洋海鞘Polycarpa clavata中分离得到Polycarpine及其双盐酸盐Polycarpine dihydrochloride，研究发现Polycarpine成盐后稳定性提高，并证实生物碱在海鞘体内的真正存在形式是其双盐酸盐Polycarpinedihydrochloride，而Polycarpine则是在柱层析过程中产生。生物活性研究表明，Polycarpine dihydrochloride能够在0.9μg/mL浓度下抑制人结肠癌细胞HCT-116增殖(Tetrahedron lett.1996，37，2369-2372)。
1997年俄罗斯的Novikov教授小组完成了Polycarpine dihydrochloride的合成。如方程式一所示，以α-溴代对甲氧基苯乙酮为原料，经胺化、合环和偶联三步以57％的总收率完成Polycarpine dihydrochloride的合成。抗癌活性研究表明，Polycarpinedihydrochloride对多种癌细胞都表现出很好的抑制活性(表1)(Tetrahedron lett.1997，38，3581-3584)。
表1：Polycarpine dihydrochloride抗癌活性结果
2007年日本Namikoshi教授小组从印度尼西亚海鞘Polycarpa aurata中分离得到已知生物碱Polycarpine bis(2，2，2-trifluoroacetate)，同时还首次分离得到天然生物碱Polycarpaurines A，，B和C。生物活性研究表明，该类化合物表现出不错的抑制中国仓鼠V79细胞系增殖活性：Polycarpine bis(2，2，2-trifluoroacetate)，Polycarpaurines A，B和C的EC50分别为3.8μM，6.8μM，＞10μM和8.6μM(Tetrahedron 2007，63，409-412)。
2010年中国西北农林科技大学生命科学学院的梁宗锁教授小组(ChinesePharm.J.2010，45，332-334)从巴布亚新几内亚的海鞘Polycarpa aurata中分离得到生物碱Polycarpine，并首次发现该类具有很好的抗真菌活性(表2)。
表2：Polycarpine抗菌活性结果
目前为止，生物碱Polycarpine及其衍生物在防治植物病毒和病菌方面的研究还属于空白。
发明内容
本发明的目的是提供Polycarpine盐在抗植物病毒和病菌中的应用。本专利的Polycarpine盐具有很好的水溶解性和光热稳定性，表现出很好的抗植物病毒和病菌活性。
本发明的Polycarpine盐是具有如下通式(I)所示结构的化合物：
前期工作中我们报道了Polycarpine盐酸盐的合成(J.Heterocyclic Chem.Inprint， DOI：10.1002/jhet.2549)(方程式二)，本发明运用方程式二的方法完成通式(I)的合成：
以上通式中，X代表无机酸和有机酸，HX代表无机酸时，分别选自如下所示无机酸：HCl、HBr、HI，HX代表有机酸时，分别选自如下所示有机酸：二氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、草酸、己二酸、樟脑磺酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、反式阿魏酸、水杨酸、苹果酸、琥珀酸、对羟基苯甲酸、乳酸、咖啡酸、绿原酸、对氨基苯磺酸、5-磺基水杨酸、富马酸、葡萄糖酸、衣康酸、山梨酸。
本发明优选如下化学结构式的Polycarpine盐(I)：
本发明首次发现Polycarpine盐(I)表现出很好的抗植物病毒和病菌活性，能很好地抑制烟草花叶病毒(TMV)和黄瓜枯萎，花生褐斑，苹果轮纹，小麦纹枯，玉米小斑，西瓜炭疽，水稻恶苗，番茄早疫，小麦赤霉，马铃薯晚疫，辣椒疫霉，油菜菌核，黄瓜灰霉，水稻纹枯14种植物病菌。
具体实施方式
下述的实施例和生测试验结果可用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。
实施例1：Polycarpine盐I-1～I-7的实验数据
Polycarpine盐酸盐(I-1)：黄色固体，熔点209-211℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.42(s，2H，HCl)，7.66(s，4H，NH2)，7.45(d，J＝8.6Hz，4H，Ar-H)，7.00(d，J＝8.6Hz，4H，Ar-H)，3.89(s，6H，O-CH3)，3.18(s，6H，N-CH3).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ160.6，147.3，136.9，127.5，117.1，114.1，108.8，55.4，28.7.HRMS(ESI)calcd for C22H25N6O2S2 +[M+H-2HCl]+469.1475，found 469.1469.
Polycarpine阿魏酸盐(I-2)：暗红色固体，熔点136-138℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.15(brs，2H，COOH)，9.59(brs，2H，OH)，7.54(brs，4H，NH2)，7.49(d，J＝15.9Hz，2H，CH)，7.28(s，2H，Ar-H)，7.08(d，J＝8.0Hz，2H，Ar-H)，6.83(brs，4H，Ar-H)，6.79(d，J＝8.0Hz，2H，Ar-H)，6.37(d，J＝15.9Hz，2H，CH)，6.13(brs，4H，Ar-H)，3.81(s，6H，O-CH3)，3.75(brs，6H，O-CH3)，3.17(brs，6H，N-CH3).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ168.7，149.5，148.4，144.9，126.3，123.3，116.3，116.0，111.6，56.1，55.5，21.6.
Polycarpine L-苹果酸盐(I-3)：黄色固体，分解温度193℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50(s，4H，NH2)，6.81(s，4H，Ar-H)，6.23(s，4H，Ar-H)，4.26-4.18(m，1H，CH)，3.77(s，6H，O-CH3)，3.17(s，6H，N-CH3)，2.60(dd，J＝15.6，5.5Hz，1H，CH2)，2.42(dd，J＝15.6，7.3Hz，1H，CH2).
Polycarpine D-苹果酸盐(I-4)：黄色固体，分解温度187℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50(s，4H，NH2)，6.81(s，4H，Ar-H)，6.24(s，4H，Ar-H)，4.26-4.13(m，1H，CH)，3.76(s，6H，O-CH3)，3.15(s，6H，N-CH3)，2.60(dd，J＝15.6，5.4Hz，1H，CH2)，2.42(dd，J＝15.6，7.2Hz，1H，CH2).
Polycarpine富马酸盐(I-5)：黄色固体，分解温度214℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50(brs，4H，NH2)，6.80(brs，4H，Ar-H)，6.62(s，2H，CH2)，6.33(brs，4H，Ar-H)，3.77(s，6H，O-CH3)，3.15(s，6H，N-CH3).
Polycarpine对甲苯磺酸盐(I-6)：黄色固体，熔点240-243℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.89(s，2H)，7.78(s，4H，NH2)，7.56(d，J＝8.1Hz，4H，Ar-H)，7.42(d，J＝8.6Hz，4H，Ar-H)，7.18(d，J＝7.9Hz，4H，Ar-H)，6.98(d，J＝8.9Hz，4H，Ar-H)，3.85(s， 6H，O-CH3)，3.15(s，6H，N-CH3)，2.30(s，6H，CH3).
Polycarpine三氟乙酸盐(I-7)：黄色固体，分解温度220℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.72(s，2H，COOH)，7.90(s，4H，NH2)，7.42(d，J＝8.5Hz，4H，Ar-H)，6.94(d，J＝8.5Hz，4H，Ar-H)，3.86(s，6H，O-CH3)，3.16(s，6H，N-CH3).
实施例2：抗烟草花叶病毒活性的测定，测定程序如下：
1、病毒提纯及浓度测定：
病毒提纯及浓度测定参照南开大学元素所生测室编制烟草花叶病毒SOP规范执行。病毒粗提液经2次聚乙二醇离心处理后，测定浓度，4℃冷藏备用。
2、化合物溶液配制：
称量后，原药加入DMF溶解，制得1×105μg/mL母液，后用含1‰吐温80水溶液稀释至所需浓度；宁南霉素制剂直接兑水稀释。
3、离体作用：
摩擦接种珊西烟适龄叶片，用流水冲洗，病毒浓度10μg/mL。收干后剪下，沿叶中脉对剖，左右半叶分别浸于1‰吐温水及药剂中，30min后取出，于适宜光照温度下保湿培养，每3片叶为1次重复，重复3次。3d后记录病斑数，计算防效。
4、活体保护作用：
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80水溶液对照。24h后，叶面撒布金刚砂(500目)，用毛笔蘸取病毒液，在全叶面沿支脉方向轻擦2次，叶片下方用手掌支撑，病毒浓度10μg/mL，接种后用流水冲洗。3d后记录病斑数，计算防效。
5、活体治疗作用：
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，用毛笔全叶接种病毒，病毒浓度为10μg/mL，接种后用流水冲洗。叶面收干后，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80水溶液对照。3d后记录病斑数，计算防效。
6、活体钝化作用：
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30min后，摩擦接种，病毒浓度20μg/mL，接种后即用流水冲洗，重复3次，设1‰吐温80水溶液对照。3d后数病斑数，计算结果。
抑制率(％)＝[(对照枯斑数-处理枯斑数)/对照枯斑数]×100％
表3部分Polycarpine盐I-1～I-7的抗TMV活性测试结果：
从表3中可见Polycarpine盐I-1～I-7表现出很好的抗TMV活性，Polycarpine盐酸盐I-1、对甲苯磺酸盐I-6、三氟甲磺酸盐I-7抗TMV活性较好，超过了病毒唑，具备极大的开发价值。
实施例3：抗菌活性测试，测定程序如下：
A.离体杀菌测试，菌体生长速率测定法(平皿法)：
将一定量药剂溶解在适量丙酮内，然后用含有200ug/mL乳化剂水溶液稀释至所需浓度，然后各吸取1mL药液注入培养皿内，再分别加入9mL培养基，摇匀后制成50ug/mL的含药平板，以添加1mL灭菌水的平板做空白对照。用直径4mm的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上。每处理重复三次。将培养皿放在24±1℃恒温培养箱内培养。48小时后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率。
表4部分Polycarpine盐I-1～I-7的离体杀菌活性测试结果：
由表4中数据可以看出，Polycarpine盐表现出很好的抗植物病菌活性，对甲苯磺酸盐I-6，三氟乙酸盐I-7对油菜菌核的抑制率达到了80％以上，其中I-6的抑制率达到了87％，达到百菌清的水平，具备极大的开发价值。
B.活体杀菌测试，植株喷雾法：
称量各化合物，定量DMSO溶解后加入1‰吐温80水溶液，配制成所需浓度待测液。
供试黄瓜、小麦幼苗培养于南开大学生测楼日光温室。黄瓜第一片真叶完全展开后，喷雾处理，喷液量1mL/处理，喷雾压力0.7kg/cm2，喷雾距离15cm。小麦一叶一心期处理，方法与黄瓜处理过程相同。
药剂处理后24h，黄瓜灰霉与黄瓜霜霉均采用喷雾接种5×105个/mL的孢子囊悬浮液于药剂处理后的黄瓜真叶叶背，至叶片呈水浸状止。暗环境保湿培养24h，后移至温室环境下正常培养。48h后调查结果。小麦苗则采用沉降接种法，接菌后7d调查结果。结果调查采用分级方法，以“100”级代表无病，即抑制率100％；“0”级代表最严重的发病程度，抑制率为0，记录。
表5部分Polycarpine盐I-1～I-7的活体杀菌活性测试结果：：
从表5中数据可以看出，Polycarpine盐同样表现出不错的活体杀菌活性。

Claims (1)

1.如下通式所示结构的Polycarpine盐(I)在抗植物病毒和病菌中的应用，其特征在于所指的植物病毒为烟草花叶病毒，所指的植物病菌为黄瓜枯萎，花生褐斑，苹果轮纹，小麦纹枯，玉米小斑，西瓜炭疽，水稻恶苗，番茄早疫，小麦赤霉，马铃薯晚疫，辣椒疫霉，油菜菌核，黄瓜灰霉，水稻纹枯14种植物病菌
通式中，X代表无机酸和有机酸，X代表无机酸时，分别选自如下所示无机酸：HCl、HBr、HI，X代表有机酸时，分别选自如下所示有机酸：二氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、草酸、己二酸、樟脑磺酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、反式阿魏酸、水杨酸、苹果酸、琥珀酸、对羟基苯甲酸、乳酸、咖啡酸、绿原酸、对氨基苯磺酸、5-磺基水杨酸、富马酸、葡萄糖酸、衣康酸、山梨酸。
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