CN110615792B - 2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物 - Google Patents
2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明为一种2‑苄硫基‑5‑甲基‑4,7‑二氢‑[1,2,4]三唑[1,5‑a]嘧啶衍生物。该衍生物具有如下结构式所示化学结构通式Ⅰ。制备方法中，实用价格低廉的DMF为溶剂，在反应温度范围采用130‑140℃下反应2小时就能得到。所述的2‑苄硫基‑5‑甲基‑4,7‑二氢‑[1,2,4]三唑[1,5‑a]嘧啶衍生物具有很好的抗植物病毒和病菌活性。本发明后处理简便，另外不用借助微波反应仪，具有很好的经济效益，工业化前景广泛。
Description
技术领域
本发明的技术方案涉及含有带2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶杂环化合物的杀生剂，具体地说是2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶为含有1,2,4-三氮唑并嘧啶骨架的杂环化合物，其化学结构式如下面的结构式一：
美国圣母大学Mobashery研究团队以5-氨基-1H-1,2,4,-三唑-3-2(H)-硫酮为原料进一步转化制备了系列1,2,4-三唑[1,5-a]嘧啶衍生物，如下面的结构式二所示，并发现这类化合物对屎肠球菌(Enterococcus faecium)有很好的抑制活性(J.Med.Chem.,2015,58,4194-4203)。所报道的化合物主要集中对6位含有酰胺及N-取代酰胺的取代基的化合物1进行合成及抗屎肠球菌的研究，所报道的化合物结构中6位含有乙氧酰基的只有化合物2和化合物3，但即便是在化合物2结构7位引入4-(N,N-二甲氨基)苯基，其最低抑菌浓度仍大于128μg/mL；在化合物3结构2位引入(4-羧基苄基)硫基，其最低抑菌浓度仍大于128μg/mL。
2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物的现有技术有如下文献报道：
2006年，Chebanov研究团队报道了利用微波辅助制备7-芳基-2-烷硫基-4,7-二氢-1,2,4-三唑[1,5-a]-6-甲酰胺(J.Comb.Chem.2006,8,427-434)，见下面反应式一。在微波辅助作用下，将芳香醛(1equiv.)、乙酰基乙酰胺(1equiv.)和3-氨基-5-苄硫基-1,2,4-三唑(1equiv.)及乙醇加入微波反应器中密封，控制温度为120℃反应5分钟。反应完毕后室温搅拌过夜，经抽滤得到目标化合物，收率为70-95％。该方法虽然收率比较高，但需要借助于仪器(瑞典Biotage微波合成仪，报价10万元以上)，且Biotage所有的微波反应瓶反应体积为0.2-20mL，很大程度上限制了其大量生产的可能性。
2015年，Mobashery研究团队报道了制备系列1,2,4-三唑[1,5-a]嘧啶衍生物的方法，见下面反应式二。以含不同取代基的苯甲醛(1equiv.)、β-二羰基化合物(1equiv.)和3-氨基-5-苄硫基-1,2,4-三唑及其衍生物(1equiv.)为原料，每毫摩尔反应物加入0.15-0.25mLDMF为溶剂，控制温度为130-160℃反应20分钟，反应完毕后每毫摩尔反应物加入10-25mL丙酮，混合液室温搅拌2小时或过夜后抽滤，收率为6-82％。该方法收率相对比较低，而且处理过程用到易制毒化学品丙酮。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对当前技术中存在的不足，提供一种2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物。所述的衍生物通过6位取代基变化，实现了制备方法简便、产物收率高、成本低且抗植物病毒活性优秀等优点的2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物的发现。制备方法中，使用价格低廉的DMF为溶剂，在反应温度范围采用130-140℃下反应2小时就能得到。本发明首次发现2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物具有很好的抗植物病毒和病菌活性。本发明后处理简便，另外不用借助微波仪(微波仪价格昂贵，且反应规模受限)，具有很好的经济效益，工业化前景广泛。
本发明解决该技术问题所采用的技术方案是：
一种2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物，该衍生物具有如下结构式三所示化学结构通式Ⅰ，
上述化学结构式通式Ⅰ中，R1为氢、2-氟、3-氟、4-氟、2-氯-4-氟、2-氯、3-氯、4-氯、2,4-二氯、2-溴、3-溴、4-溴、4-碘、2-羟基、4-羟基、2-甲基、3-甲基、4-甲基、2-甲氧基、4-甲氧基、2,4-二甲氧基、3,4,5-三甲氧基、2-硝基或4-硝基；
R2为甲基、三氟甲基、乙基、正丙基，异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,3-二氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、3,4-二氯苯基、2,6-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,3-二氯苯基、2,5-二氯苯基、4-氯苯基、5-氯-2-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3,5-双(三氟甲基)苯基、3-甲氧基苯基、3,4,5-三(甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、2-吡啶基、4-吡啶基、环己基、环戊基或苄基；
R3为甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基。
1.上述2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物，具有如下化学结构式I-1～I-13所示的化合物：
上述2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物的制备方法，具体步骤如下化学反应方程式所示：
以上面反应式三中所示的3-苄硫基-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑及其衍生物为原料，与反应式三中所示的β-二羰基化合物和反应式三中所示的醛类化合物,在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中控温130-140℃反应2.0～2.5小时，生成如化学结构式I所示的2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物；
其中，摩尔比3-苄硫基-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑及其衍生物：β-二羰基化合物：醛类化合物＝1：1：1；每摩尔3-苄硫基-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑需要溶剂DMF 0.1～1.0L；
所述的3-苄硫基-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑及其衍生物具体为3-苄硫基-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑、3-[(4-甲基苄基)硫基]-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑、3-[(3-甲氧基苄基)硫基]-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑、3-[(4-氟苄基)硫基]-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑、3-[(4-氯苄基)硫基]-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑、3-[(2-氯-4-氟苄基)硫基]-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑、3-[(4-硝基苄基)硫基]-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑；
所述的β-二羰基化合物为乙酰乙酸乙酯或乙酰丙酮；
所述的醛类化合物为芳香醛和脂肪醛。
所述的醛类化合物具体为苯甲醛、4-氟苯甲醛、4-溴苯甲醛、2-呋喃甲醛、2-噻吩甲醛等芳香醛或正丁醛等脂肪醛。
所述的2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物的用途，用作抗植物病毒剂，或者用作杀植物病原真菌剂。
所述植物病毒为烟草花叶病毒、辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒、瓜类病毒或玉米矮花叶病毒。
所述植物病原真菌为黄瓜枯萎菌、花生褐斑菌、苹果轮纹菌、番茄早疫菌、小麦赤霉菌、水稻恶苗真菌、油菜菌核菌、辣椒疫霉菌、小麦纹枯菌、玉米小斑菌、西瓜炭疽菌、马铃薯晚疫菌、水稻纹枯菌或黄瓜灰霉菌。
上述2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物的制备方法，其中所涉及的原料β-二羰基化合物、醛类化合物、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙醇均由商购获得，所涉及的3-苄硫基-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑可采用文献(J.Med.Chem.,2015,58,4194-4203)报道的方法制备得到，化学反应工艺是本技术领域的技术人员所能掌握的。
本发明的实质性特点为：
本发明的衍生物通过6位取代基变化，使2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物具有很好的抗植物病毒和抗植物病菌活性。
发明人还通过大量实验筛选和数据验证，将廉价易得的原料乙酰乙酸乙酯(103元/500g,百灵威科技)和乙酰丙酮(1120元/500g,百灵威科技)替代价格昂贵的乙酰基乙酰胺(2535元/500g，百灵威科技)，大大降低了成本，工业化前景广阔。
本发明的有益效果是：与现有技术相比，本发明具有的突出的实质性特点和显著进步如下：
(1)本发明首次合成了具有化学结构式通式Ⅰ所示的2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物，尤其是具有化学结构式I-1～I-13所示的2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物，首次提供了这些化合物的制备方法，首次发现2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物具备很好的抗植物病毒和抗植物病菌活性。
(2)与现有技术“Chebanov研究团队报道的利用微波辅助制备7-芳基-2-烷硫基-4,7-二氢-1,2,4-三唑[1,5-a]-6-甲酰胺(J.Comb.Chem.2006,8,427-434)。在微波辅助作用下，将芳香醛(1equiv.)、乙酰乙酰胺(1equiv.)和3-氨基-5-苄硫基-1,2,4-三唑(1equiv.)及乙醇加入微波反应器中密封，控制温度为120℃反应5分钟。反应完毕后室温搅拌过夜，经抽滤得到目标化合物，收率为70-95％。”相比，操作简单，无需采用微波仪的辅助。
(3)与现有技术“Mobashery研究团队报道制备系列1,2,4-三唑[1,5-a]嘧啶衍生物中的现有技术以含有不同取代的苯甲醛(2.5mmol)、β-二羰基化合物(2.5mmol)和3-氨基-5-苄硫基-1,2,4-三唑(2.5mmol)及其衍生物为原料，加入0.5mL DMF为溶剂，控制温度为130-160℃反应20分钟，反应完毕后加入10-25mL丙酮，混合液室温搅拌2小时后抽滤，收率为6-82％。”相比，采用文献报道的130-160℃反应20分钟的条件，原料始终不能完全转化。本发明的显著进步是，采用130-140℃反应2小时的条件，效果很好，且反应完毕后加入水搅拌后即可得到获得非常纯的产品，收率提高至75-95％。
具体实施方式
具有化学结构式通式Ⅰ的2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物的制备方法如下：
所制备的2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物具有如下化学结构式通式Ⅰ：
上述化学结构式通式Ⅰ中分为以下几种情况，R1为氢、2-氟、3-氟、4-氟、2-氯-4-氟、2-氯、3-氯、4-氯、2,4-二氯、2-溴、3-溴、4-溴、4-碘、2-羟基、4-羟基、2-甲基、3-甲基、4-甲基、2-甲氧基、4-甲氧基、2,4-二甲氧基、3,4,5-三甲氧基、2-硝基或4-硝基；R2为甲基、三氟甲基、乙基、正丙基，异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,3-二氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、3,4-二氯苯基、2,6-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,3-二氯苯基、2,5-二氯苯基、4-氯苯基、5-氯-2-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3,5-双(三氟甲基)苯基、3-甲氧基苯基、3,4,5-三(甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、2-吡啶基、4-吡啶基、环己基、环戊基或苄基；R3为甲基、甲氧基、、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基。
化学结构式通式Ⅰ的2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物的制备方法的具体步骤如下化学反应方程式所示：
以反应式三中所示的3-苄硫基-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑及其衍生物为原料，与反应式三中所示的β-二羰基化合物和反应式三中所示的醛类化合物，在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中控温130-140℃反应2小时，生成如化学结构式I所示的2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5,a]嘧啶衍生物。
实施例1
化学结构式I-1所示2-苄硫基-5-甲基-7-苯基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯的制备方法如下：
2-苄硫基-5-甲基-7-苯基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯的化学结构式I-1为
其制备方法的具体步骤如下：
第一步，磁力搅拌600转/分钟的条件下，向10mL反应器中加入2mLDMF、0.42g(2mmol)3-苄硫基-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑、0.26g(2mmol)乙酰乙酸乙酯和0.21g(2mmol)苯甲醛，加热至130～140℃温度，反应2h后，搅拌条件下加入5mL水后有沉淀析出，过滤后依次用10mL水和10mL乙醇洗涤，得到白色固体产物，收率为90％；经测定，该物质的相关参数为：熔点为171-173℃；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.85(s,1H,NH),7.19-7.35(m,10H,ArH),6.22(s,1H,CH),4.23(d,J＝13.2Hz,1H,SCH2),4.16(d,J＝13.2Hz,1H,SCH2),3.92-3.97(m,2H,OCH2CH3),2.40(s,3H,CCH3),1.04(t,J＝7.1Hz,3H,OCH2CH3)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz):165.0,157.7,147.7,146.3,141.8,138.0,128.7,128.4,128.2,128.0,127.0,97.6,59.5,59.4,34.7,18.4,13.8；HR-MS(ESI):Calcd for C22H23N4O2S[M+H]+407.1536,found(ESI+)407.1533，确定该产物为2-苄硫基-5-甲基-7-苯基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5,a]嘧啶-6-甲酸乙酯；
实施例2
化学结构式I-2所示2-苄硫基-5-甲基-7-(4-氟苯基)-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯的制备方法如下：
2-苄硫基-5-甲基-7-(4-氟苯基)-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯的化学结构式I-2为
其制备方法的具体步骤如下：
除用4-氟苯甲醛替换苯甲醛之外，其他同实施例1，白色固体，收率89％。经测定该物质的相关参数为：熔点为153-156℃；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.90(s,1H,NH),7.24-7.30(m,4H,ArH),7.13-7.20(m,5H,ArH),6.24(s,1H,CH),4.23(d,J＝13.2Hz,1H,SCH2),4.16(d,J＝13.2Hz,1H,SCH2),3.90-4.00(m,2H,OCH2CH3),2.40(s,3H,CCH3),1.03(t,J＝7.1Hz,3H,OCH2CH3)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz):165.4,162.1(d,J＝244.1Hz),158.3,148.0,147.0,138.7,138.5,129.6(d,J＝8.4Hz),129.2,128.7,127.5,115.6(d,J＝15.9Hz),97.8,59.9,59.3,35.2,18.9,14.3；HR-MS(ESI):Calcd for C22H22FN4O2S[M+H]+425.1442,found(ESI+)425.1447，确定该产物为2-苄硫基-5-甲基-7-(4-氟苯基)-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯。
实施例3
化学结构式I-3所示2-苄硫基-5-甲基-7-(4-溴苯基)-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯的制备方法如下：
2-苄硫基-5-甲基-7-(4-溴苯基)-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯的化学结构式I-3为
其制备方法的具体步骤如下：
除用4-溴苯甲醛替换苯甲醛之外，其他同实施例1，白色固体，收率93％。经测定该物质的相关参数为：熔点为143-147℃；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.91(s,1H,NH),7.53(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.14-7.24(m,7H,ArH),6.22(s,1H,CH),4.23(d,J＝13.3Hz,1H,SCH2),4.15(d,J＝13.3Hz,1H,SCH2),3.91-3.98(m,2H,OCH2CH3),2.40(s,3H,CCH3),1.04(t,J＝7.1Hz,3H,OCH2CH3)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz):165.4,158.4,148.1,147.2,141.7,138.4,131.8,129.8,129.2,128.7,127.5,121.7,97.5,60.0,59.5,35.2,18.9,14.3；HR-MS(ESI):Calcd for C22H22BrN4O2S[M+H]+485.0641found(ESI+)485.0643，确定该产物为2-苄硫基-5-甲基-7-(4-溴苯基)-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯。
实施例4
化学结构式I-4所示2-苄硫基-5-甲基-7-(2-呋喃基)-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯的制备方法如下：
2-苄硫基-5-甲基-7-(2-呋喃基)-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯的化学结构式I-4为
其制备方法的具体步骤如下：
除用2-呋喃甲醛替换苯甲醛之外，其他同实施例1，白色固体，收率82％。经测定该物质的相关参数为：熔点为195-197℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H,NH),7.56(s,1H,CH),7.31-7.32(m,2H,ArH),7.21-7.27(m,3H,ArH),6.39-6.40(m,1H,ArH),6.33(m,2H,ArH),4.27(d,J＝13.2Hz,1H,SCH2),4.20(d,J＝13.2Hz,1H,SCH2),3.96-4.07(m,2H,OCH2CH3),2.38(s,3H,CCH3),1.10(t,J＝7.1Hz,3H,OCH2CH3)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz):165.3,158.3,153.5,148.5,147.5,143.2,138.4,129.3,128.8,127.6,111.0,108.0,95.4,59.9,53.3,35.2,18.9,14.4；HR-MS(ESI):Calcd for C20H21N4O3S[M+H]+397.1329,found(ESI+)397.1327，确定该产物为2-苄硫基-5-甲基-7-(2-呋喃基)-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5,a]嘧啶-6-甲酸乙酯。
实施例5
化学结构式I-5所示2-苄硫基-5-甲基-7-(2-噻吩基)-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯的制备方法如下：
2-苄硫基-5-甲基-7-(2-噻吩基)-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯的化学结构式I-5为
其制备方法的具体步骤如下：
除用2-噻吩甲醛替换苯甲醛之外，其他同实施例1，白色固体，收率95％。经测定该物质的相关参数为：熔点为170-172℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H,NH),7.43-7.45(m,1H,ArH),7.31-7.33(m,2H,ArH),7.21-7.27(m,3H,ArH),6.94-6.96(m,2H),6.53(s,1H,CH),4.26(d,J＝13.3Hz,1H,SCH2),4.21(d,J＝13.3Hz,1H,SCH2),3.96-4.07(m,2H,OCH2CH3),2.39(s,3H,CCH3),1.10(t,J＝7.1Hz,3H,OCH2CH3)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz):164.8,157.9,147.7,145.0,137.9,128.8,128.3,127.1,126.8,125.9,125.6,97.6,59.5,54.3,34.8,18.3,13.9；HR-MS(ESI):Calcd for C20H21N4O2S2[M+H]+413.1100,found(ESI+)413.1101，确定该产物为2-苄硫基-5-甲基-7-(2-噻吩基)-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯。
实施例6
化学结构式I-6所示2-苄硫基-5-甲基-7-正丙基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯的制备方法如下：
2-苄硫基-5-甲基-7-正丙基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯的化学结构式I-6为
其制备方法的具体步骤如下：
除用则正丁醛替换苯甲醛之外，其他同实施例1，白色固体，收率75％。经测定该物质的相关参数为：熔点为172-174℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H,NH),7.36-7.38(m,2H,ArH),7.23-7.30(m,3H,ArH),5.27(t,J＝3.92Hz,1H,CH),4.30(d,J＝13.4Hz,1H,SCH2),4.25(d,J＝13.4Hz,1H,SCH2),4.05-4.17(m,2H,OCH2CH3),2.30(s,3H,CCH3),1.71-1.80(m,1H,),1.54-1.61(m,1H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H,OCH2CH3),1.68-1.24(m,1H,CH2CH2CH3),0.75-0.82(m,4H,CH2CH2CH3)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz):165.7,157.6,149.0,147.6,138.5,129.2,128.8,127.6,96.8,60.0,56.0,38.0,35.5,18.9,17.2,14.6,14.0；HR-MS(ESI):Calcd for C19H25N4O2S[M+H]+373.1693,found(ESI+)373.1697，确定该产物为2-苄硫基-5-甲基-7-正丙基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯。
实施例7
化学结构式I-7所示2-[(4-甲基苄基)硫基]-5-甲基-7-苯基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯的制备方法如下：
2-[(4-甲基苄基)硫基]-5-甲基-7-苯基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯的化学结构式I-7为
其制备方法的具体步骤如下：
除用则3-[(4-甲基苄基)硫基]-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑替换3-苄硫基-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑之外，其他同实施例1，白色固体，收率95％。经测定该物质的相关参数为：熔点为157-160℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H,NH),6.99-7.33(m,10H,ArH),6.21(s,1H,CH),4.18(d,J＝12.8Hz,1H,SCH2),4.12(d,J＝12.7Hz,1H,SCH2),3.93-3.96(m,2H,CH2CH3),2.40(s,3H,CCH3),2.23(s,3H,ArCH3),1.04(t,J＝5.6Hz,3H,CH2CH3)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz):165.0,157.7,147.6,146.3,141.8,136.2,134.8,128.8,128.6,128.4,127.9,127.0,97.6,59.5,59.4,34.5,20.6,18.4,13.8；HR-MS(ESI):Calcd for C23H25N4O2S[M+H]+421.1693,found(ESI+)421.1697，确定该产物为2-[(4-甲基苄基)硫基]-5-甲基-7-苯基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5,a]嘧啶-6-甲酸乙酯。
实施例8
化学结构式I-8所示2-[(3-甲氧基苄基)硫基]-5-甲基-7-苯基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯的制备方法如下：
2-[(3-甲氧基苄基)硫基]-5-甲基-7-苯基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯的化学结构式I-8为
其制备方法的具体步骤如下：
除用则3-[(3-甲氧基苄基)硫基]-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑替换3-苄硫基-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑之外，其他同实施例1，白色固体，收率93％。经测定该物质的相关参数为：熔点为151-153℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H,NH),7.21-7.32(m,5H,ArH),7.11(t,J＝7.9Hz,1H,ArH),6.88(s,1H,ArH),6.82(d,J＝7.3Hz,1H,ArH),6.77(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),6.21(s,1H,CH),4.20(d,J＝13.4Hz,1H,SCH2),4.16(d,J＝13.1Hz,1H,SCH2),3.93-3.97(m,2H,CH2CH3),3.67(s,3H,OCH3),2.40(s,3H,CCH3),1.03(t,J＝7.0Hz,3H,CH2CH3)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz):164.9,159.1,157.8,147.7,146.3,141.8,139.3,129.3,128.4,127.9,127.0,120.9,114.2,112.6,97.7,59.5,59.4,54.9,34.8,18.3,13.8；HR-MS(ESI):Calcd for C23H25N4O3S[M+H]+437.1642,found(ESI+)437.1639，确定该产物为2-[(3-甲氧基苄基)硫基]-5-甲基-7-苯基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯。
实施例9
化学结构式I-9所示2-[(4-氟苄基)硫基]-5-甲基-7-苯基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯的制备方法如下：
2-[(4-氟苄基)硫基]-5-甲基-7-苯基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯的化学结构式I-9为
其制备方法的具体步骤如下：
除用则3-[(4-氟苄基)硫基]-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑替换3-苄硫基-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑之外，其他同实施例1，白色固体，收率91％；熔点为179-181℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H,NH),7.22-7.34(m,7H,ArH),6.99(t,J＝8.7Hz,2H,ArH),6.21(s,1H,CH),4.22(d,J＝13.4Hz,1H,SCH2),4.14(d,J＝13.4Hz,1H,SCH2),3.93-3.96(m,2H,CH2CH3),2.40(s,3H,CCH3),1.02(t,J＝7.0Hz,3H,CH2CH3)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz):165.0,161.4(d,J＝243.1Hz),157.5,147.7,146.3,141.8,134.3(d,J＝2.6Hz),130.7(d,J＝8.1Hz),128.4,128.0,127.0,114.9(d,J＝21.3Hz),97.6,59.5,59.4,33.8,18.4,13.8；HR-MS(ESI):Calcd for C22H22FN4O2S[M+H]+425.1442,found(ESI+)425.1447，确定该产物为2-[(4-氟苄基)硫基]-5-甲基-7-苯基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯。
实施例10
化学结构式I-10所示2-[(4-氯苄基)硫基]-5-甲基-7-苯基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯的制备方法如下：
2-[(4-氯苄基)硫基]-5-甲基-7-苯基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯的化学结构式I-10为
其制备方法的具体步骤如下：
除用则3-[(4-氯苄基)硫基]-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑替换3-苄硫基-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑之外，其他同实施例1，白色固体，收率93％；熔点为108-111℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.58(s,1H,NH),7.32(s,5H,ArH),7.05-7.07(m,4H,ArH),6.34(s,1H,CH),4.23(d,J＝13.4Hz,1H,SCH2),4.04-4.08(m,2H,CH2CH3),4.02(d,J＝13.4Hz,1H,SCH2),2.57(s,3H,CCH3),1.13(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz):164.6,157.0,147.3,146.0,141.5,136.9,131.2,130.2,128.1,127.8,127.6,126.7,97.2,59.2,59.0,33.5,18.0,13.5；HR-MS(ESI):Calcd for C22H22ClN4O2S[M+H]+441.1447,found(ESI+)441.1145，确定该产物为2-[(4-氯苄基)硫基]-5-甲基-7-苯基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯。
实施例11
化学结构式I-11所示2-[(2-氯-4-氟苄基)硫基]-5-甲基-7-苯基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯的制备方法如下：
2-[(2-氯-4-氟苄基)硫基]-5-甲基-7-苯基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯的化学结构式I-11为
其制备方法的具体步骤如下：
除用则3-[(2-氯-4-氟苄基)硫基]-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑替换3-苄硫基-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑之外，其他同实施例1，白色固体，收率94％；熔点为195-198℃；1H NMR(400MHz,(CDCl3):10.78(s,1H,NH),7.32(s,5H,ArH),6.96-7.03(m,2H,ArH),6.50(t,J＝6.5Hz,1H,ArH),6.34(s,1H,ArH),4.31(d,J＝13.7Hz,1H,SCH2),4.13(d,J＝13.6Hz,1H,SCH2),4.04-4.07(m,2H,CH2CH3),2.57(s,3H,CCH3),1.13(t,J＝6.9Hz,3H,CH2CH3)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz):164.9,161.0(d,J＝247.4Hz),157.0,147.7,146.3,141.8,133.8(d,J＝10.6Hz),132.2(d,J＝8.5Hz),131.7(d,J＝3.1Hz),128.4,128.0,127.1,116.6(d,J＝25.1Hz),114.0(d,J＝21.0Hz),97.6,59.6,59.4,32.2,18.3,13.8；HR-MS(ESI):Calcd forC22H21ClFN4O2S[M+H]+459.1052,found(ESI+)459.1047，确定该产物为2-[(2-氯-4-氟苄基)硫基]-5-甲基-7-苯基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯。
实施例12
化学结构式I-12所示2-[(4-硝基苄基)硫基]-5-甲基-7-苯基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯的制备方法如下：
2-[(4-硝基苄基)硫基]-5-甲基-7-苯基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯的化学结构式I-12为
其制备方法的具体步骤如下：
除用则3-[(4-硝基苄基)硫基]-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑替换3-苄硫基-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑之外，其他同实施例1，白色固体，收率91％；熔点为172-175℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H,NH),8.00(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),7.48(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),7.27-7.36(m,3H,ArH),7.20-7.22(m,2H,ArH),6.20(s,1H,CH),4.34(d,J＝14.0Hz,1H,SCH2),4.26(d,J＝13.9Hz,1H,SCH2),3.92-3.96(m,2H,CH2CH3),2.39(s,3H,CCH3),1.02(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz):164.9,162.3,156.9,147.8,146.5,146.3,141.8,129.9,128.4,127.9,127.0,123.2,97.6,59.5,59.4,33.8,18.3,13.8；HR-MS(ESI):Calcd for C22H22N5O4S[M+H]+452.1387,found(ESI+)452.1389，确定该产物为2-[(4-硝基苄基)硫基]-5-甲基-7-苯基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯。
实施例13
化学结构式I-13所示2-苄基硫基-5-甲基-6-乙酰基-7-苯基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶的制备方法如下：
2-苄基硫基-5-甲基-6-乙酰基-7-苯基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶的化学结构式I-13为
其制备方法的具体步骤如下：
除用则乙酰丙酮替换乙酰乙酸乙酯之外，其他同实施例1，白色固体，收率87％；熔点为203-205℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H,NH),7.25-7.33(m,7H,ArH),7.19-7.21(m,3H,ArH),6.42(s,1H,CH),4.25(d,J＝13.3Hz,1H,SCH2),4.17(d,J＝13.3Hz,1H,SCH2),2.42(s,3H,CCH3),2.13(s,3H,C＝OCH3)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz):195.2,158.2,147.9,146.1,141.8,138.5,129.1,129.2,128.9,128.8,127.8,127.5,108.2,59.9,35.2,31.0,19.9；HR-MS(ESI):Calcd for C21H21N4OS[M+H]+377.1431,found(ESI+)377.1437，确定该产物为2-苄基硫基-5-甲基-6-乙酰基-7-苯基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶。
实施例14
上述2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物I中的化学结构式I-1～I-13所示个体化合物的抗烟草花叶病毒活性的测定，测定程序如下：
第一步，烟草花叶病毒提纯及浓度测定：
烟草花叶病毒提纯及浓度测定参照南开大学元素所生测室编制烟草花叶病毒SOP规范执行，病毒粗提液经2次聚乙二醇离心处理后，测定浓度为20μg/mL，4℃冷藏备用；
第二步，上述2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物Ⅰ中的化学结构式I-1～I-13所示的个体化合物药剂溶液的配制：
分别称量上述2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物Ⅰ中的化学结构式I-1～I-13所示的个体化合物40mg作为原药，然后分别在该各个原药中加入DMF 0.4mL进行溶解，制得1×105μg/mL母液，再用质量百分比浓度为1‰的吐温80水溶液稀释至测试浓度为500μg/mL或100μg/mL，由此配制得上述2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物Ⅰ中的化学结构式I-1～I-13所示的个体化合物药剂溶液，另外取宁南霉素制剂直接兑水稀释作为对比物；
第三步，离体作用：
配置十份摩擦接种3–5叶期珊西烟叶片，分别用流水冲洗，病毒浓度为10μg/mL，收干后剪下，沿叶中脉对剖，左右半叶分别浸于质量百分比浓度为1‰的吐温80水溶液及第二步配制得的上述2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物Ⅰ中的化学结构式I-1～I-13所示的个体化合物药剂溶液中，30min后取出，于常温光照条件下保湿培养，每3片叶为1次重复，重复3次，3天后记录病斑数，计算防效；
第四步，活体保护作用：
分别选十份长势均匀一致的3–5叶期珊西烟，分别全株喷雾施第二步配制得的上述2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物Ⅰ中的化学结构式I-1～I-13所示的个体化合物药剂溶液，每处理3次重复，并设置质量百分比浓度为1‰的吐温80水溶液对照，24h后，叶面撒布500目金刚砂，用毛笔蘸取病毒液，在全叶面沿支脉方向轻擦2次，叶片下方用手掌支撑，病毒浓度10μg/mL，接种后用流水冲洗，3天后记录病斑数，计算防效；
第五步，活体治疗作用：
分别选十份长势均匀一致的3–5叶期珊西烟，分别用毛笔全叶接种病毒，病毒浓度为10μg/mL，接种后用流水冲洗，叶面收干后，全株喷雾施第二步配制的上述2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物Ⅰ中的化学结构式I-1～I-13所示的个体化合物药剂溶液，每处理3次重复，并设置质量百分比浓度为1‰的吐温80水溶液对照，3天后记录病斑数，计算防效；
第六步，活体钝化作用：
分别选十份长势均匀一致的3–5叶期珊西烟，分别将第二步配制的上述2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物Ⅰ中的化学结构式I-1～I-13所示的个体化合物药剂溶液与等体积的病毒汁液混合钝化30min后，摩擦接种，病毒浓度为20μg/mL，接种后即用流水冲洗，重复3次，设置质量百分比浓度为1‰的吐温80水溶液对照，3天后数病斑数，计算结果；
上述2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物I中的化学结构式I-1～I-13所示的个体化合物的抗烟草花叶病毒活性的测定结果见表1。
表1. 2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物I中的化学结构式I-1～I-13
所示的个体化合物的抗TMV活性测试结果：
从表1中本发明的2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物I表现出很好的抗TMV活性；在同等测试条件下，化合物I-6在活体钝化、活体治疗和活体保护中抗TMV均超过了商品化品种病毒唑，具备极大的开发价值。
实施例15
上述2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物I中的化学结构式I-1～I-13所示的个体化合物的抗菌活性测试，离体杀菌测试，测定程序如下：
菌体生长速率测定法即平皿法：分别将3mg上述2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物Ⅰ中的化学结构式I-1～I-13所示的个体化合物溶解在0.03mL丙酮内，然后用含有200μg/mL吐温80的水溶液稀释至测试浓度为50mg/kg，然后各吸取1mL药液注入与之对应的培养皿内，再分别加入9mL培养基，摇匀后制成50μg/mL的含药平板，以添加1mL灭菌纯净水的平板做空白对照，用直径4mm的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至上述含药平板上，每处理重复三次，将培养皿放在24±1℃恒温培养箱内培养，48h后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率。
上述2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物I中的化学结构式I-1～I-13所示的个体化合物的离体杀真菌活性的结果见表2。
表2. 2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物I中的化学结构式I-1～I-13所示的个体化合物的离体杀菌活性测试结果
由表2中数据可以看出，2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物I中的化学结构式I-1～I-13所示的个体化合物表现出一定的抗植物病菌活性，部分化合物对小麦纹枯菌表现出50％以上的抑制率，具有一定的应用价值。
上述实施例中的百分比均为质量百分比。
上述实施例中所涉及的原料和试剂均由商购或利用文献方法获得，化学反应工艺是本技术领域的技术人员所能掌握的。
本发明未尽事宜为公知技术。
Claims (5)
1.一种2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物，其特征为该2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物具有如下化学结构式I-1～I-13所示的化合物：
2.如权利要求1所述的2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物的制备方法，其特征为包括如下步骤：
将3-苄硫基-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑及其衍生物、β-二羰基化合物和醛类化合物,加入到N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，搅拌下控温130-140℃反应2.0～2.5小时，得到2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物；
其中，摩尔比3-苄硫基-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑及其衍生物：β-二羰基化合物：醛类化合物＝1：1：1；每摩尔3-苄硫基-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑及其衍生物需要溶剂DMF 0.1～1.0L；
所述的β-二羰基化合物为乙酰乙酸乙酯或乙酰丙酮；
所述的3-苄硫基-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑及其衍生物具体为3-苄硫基-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑、3-[(4-甲基苄基)硫基]-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑、3-[(3-甲氧基苄基)硫基]-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑、3-[(4-氟苄基)硫基]-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑、3-[(4-氯苄基)硫基]-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑、3-[(2-氯-4-氟苄基)硫基]-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑、3-[(4-硝基苄基)硫基]-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑；
所述的醛类化合物为苯甲醛、4-氟苯甲醛、4-溴苯甲醛、2-呋喃甲醛、2-噻吩甲醛或正丁醛。
3.如权利要求1所述的2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物的用途，其特征为用作抗植物病毒剂，或者用作杀植物病原真菌剂。
4.如权利要求3所述的2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物的用途，其特征为所述植物病毒为烟草花叶病毒、辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒、瓜类病毒或玉米矮花叶病毒。
5.如权利要求3所述的2-苄硫基-5-甲基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶衍生物的用途，其特征为所述植物病原真菌为黄瓜枯萎菌、花生褐斑菌、苹果轮纹菌、番茄早疫菌、小麦赤霉菌、水稻恶苗真菌、油菜菌核菌、辣椒疫霉菌、小麦纹枯菌、玉米小斑菌、西瓜炭疽菌、马铃薯晚疫菌、水稻纹枯菌或黄瓜灰霉菌。
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