HU227830B1 - 1,2-Difenil-pirrol-származékok, alkalmazásuk és ilyeneket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

1,2-Difenil-pirrol-származékok, alkalmazásuk és ilyeneket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU227830B1
HU227830B1 HU9700709A HUP9700709A HU227830B1 HU 227830 B1 HU227830 B1 HU 227830B1 HU 9700709 A HU9700709 A HU 9700709A HU P9700709 A HUP9700709 A HU P9700709A HU 227830 B1 HU227830 B1 HU 227830B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
groups
group
alkyl
substituents
doublet
Prior art date
Application number
HU9700709A
Other languages
English (en)
Inventor
Akihiro Kawara
Tomio Kimura
Masaki Miyamoto
Akira Nakao
Yasuo Noguchi
Keisuke Suzuki
Shigeru Ushiyama
Original Assignee
Daiichi Sankyo Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=13805966&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU227830(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Daiichi Sankyo Company filed Critical Daiichi Sankyo Company
Publication of HU9700709D0 publication Critical patent/HU9700709D0/hu
Publication of HUP9700709A2 publication Critical patent/HUP9700709A2/hu
Publication of HUP9700709A3 publication Critical patent/HUP9700709A3/hu
Publication of HU227830B1 publication Critical patent/HU227830B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

KÉSZÍTMÉNYEK
A találmány új l,2-d:i.ífeRil-piCTol-származfikokrai, ezek előállítására, valamint ezek gyógyászati felhasználására vonatkozik. Közelebbről a találmány olyan áj l^-difenll-pirroi-származékíáíra vonatkozik, amelyek értékes íajdalomcsíllapitó, gyuöadásgátló, lázcsillapító és anííalíergíkas hatásuk van, továbbá képesek, a 'ieukotriének. képződését gátolni, illetve a. csmst-felszivóáást gátolni. A találmány szerinti vegyületeknek továbbá viszonylag csekély a mellékhatásuk, mely mellékhatások általában az ilyen hatású vegyületek beadásakor egyébként jelentkeznék. A találmány továbbá ilyen új vegyüieteket tartalmazó készítményekre, illetve ilyen vegyületsknek gyógyászati készítmény előállításában való alkalmazására, végül az új vegyületek előállítására vonatkozik.
Nem-szterrsid típusú gyulladásgátló hatóanyagokat (angolszász rövidítéssel: NSAÍD) széles körben aikahnaznak a kl inikai: gyakorlatban gyulladásos megbetegedések, így például lázas állapotok, fáj dalo m és ödéma kezelésére. Ezekoek a hatóanyagoknak a hátrányos- hatásai, így például gasz&öíntesztmális és renális rendellenességek jelentkezése gondot jelest azoknak a betegeknek, az esetében, amelyek a hatóanyagot hosszabb- időn át kénytelenek szedni. Illetve idősebb betegek esetén. Az: araehidonsayakkal kezdve két főbb metabollkus útvonal; ismeretes·. Áz -egyik prosztaglandmok (angolszász rövidítéssel: PG), míg a másik iéukotriének (angolszász rövidítéssel: LT) képződéséhez vezet.
Feltételezik az NS AID-okrok hogy gátolják a ’FG eihlooxíge&áz (angolszász -rövidítéssel: COX) aktivitását, ami egy rendkívül lényeges lépés araehrdonsavhóí kiindulva PG előállításánál. Az utóbbi időben fölismerték, hogy a COX-ben kétféle rzozitn, .az úgynevezett COX-1 és COX-2 vasnak jelen.
Felismerték továbbá, hogy COX-i normál körülmények között jelen van a gyomorban, a belekben, a vesékben és más szövetekben, továbbá a fiziológiailag hatásos PG képződése· szolgálja, A COX-2 viszont a gyuíladáske-ltö citokinek és endotoxinok, például az 11..-1 vagy TW«: hatására képződik, és specifikusan gyulladásos helyeken expresszáiódík PG-í képezve, mely a gyulladásos reakciók közvetítőiéként hat. E kétféle ízozim megalálásával feltételezték, hogy a specifikusán a COX-2 ízozimet itd-íbkálő, ugyanakkor a CöX-í vonatkozásában itihibitáiő hatást kí nem fbííő .gynlladásgátló anyagok mentesek lesznek olyan mellékhatásoktól, amelyek a hagyományos hatóanyagok .alkáhriazása esetén jelentkeznek, ezért az ilyen vegyüieteket új típusú gyniladásgáSÍÖhatóanyagokként lehet tekhltetri.
Másrészt ismeretes, hogy az H.- Í, TNFet, IL-ó és 1L-S, azaz a gyűl tudáskő itö citokinek monocliákban, tnakrofágokban és syuovlális sejtekben képződnek különböző-gyulladáskeltö stimulánsok hatására, illetve számos biológiai folyamat, így például PC képződése, sejt-adhéziós; molekulák expresszálödása, koilagenáz-proteáz
Ő5 JCdG'Odu .Wö i
* «* képződése, esonfleboató· sejték aktiválódása, lázas folyamatok, akut fázis-proteinek képződése és Ieukociták ketnoí&kdkus aktivitása hatására.
Ismeretes, hogy ezek a citokmek különböző megbetegedések, így példáéi krónikus, gyulladásos megbetegedések, beleértve a krónikus reumatikus izületi gyulladást, előrehaladásával kapcsolatosan jelentkeznek. Azok a hatóanyagok tehát, amelyek gátolják a ótokinek hatását, áj típusú gyídladásgátló hatóanyagoknak tekinthetők.
A legutóbbi időkben megállapították, hogy a COX-2 által indukálva a csontképző sejtek által szintetizált prosztaglandinok aktívápk a csosúlebomó sejteket és igy a csontok felszívódását váltják ki. Ezért a COX-2 inhibitorok' feltételezhetően alkalmasak olyan megbetegedések kezelésére és megelőzésére, .amelyek a csontfelszávódással vagy csoadébosdássai, így például az oszteoporózissal, reumatoiá aríntisszel és oszteoartáisszei kapcsolatosak vagy ezek eredményei.
Ismeretes továbbá, hogy a lenkotríénsk. jelentős szerepet játszanak a gyulladásos folyamatokban, allergiám; dinetekben- és a gyomorfekély képződésében..
Régóta fennáll tehát az orvostudomány részéről az igény olyan. hatóanyagokra gyulladásos megbetegedések kezelése és megelőzése céljából, amelyek egyaránt képesek ínhibltálni az LT és PG szintézisét. Az ismert íajdalomcsnlapító és gyulladásgátló kű-difonil-ph-rel-szárínsszékok kozni megemlítjük az 1 §38 964 számú német szabadalmi leírásban ismertetett, (A) képiéin vegyűleort, amelyek a továbbiakban '“A vegyölét”-kéot lógnak említeni, Ennek a vegyületnek azonban nem kielégítő a hatása, ezért célul tűztük ki jóval hatékonyabb vegyületek előállítását.
A WO §5/15.3 l ő szántó nemzetközi közrebocsátási iratban olyan vegyűleteket ismertetnék, amelyek piperazin gyűrűt tartalmaznak a következőkben ismertetésre kerülő találmány szerinti (11) általános képletű vegyületek pírról gyűrűje helyett, ugyanakkor ezek a vegyületek A gyulladás és gyulladással kapcsolatos rendellenességek kezelésére hasznosíthatók. Az ismer: vegyületek közül azonban a.már keres.ked.elml forgalomban kapható (C) képletű vegyük; a találmány szermfi vegyületekhez szerkezetileg leginkább közelálló (8) képletü vegyülemél ezerötszázszor hatékonyabb, a találmány szerinti vegyületek közül a következőkben ismertetésre kerülő 77. példa szerinti (D) képletü. vegyület csaknem háromszor hatékonyabb, mint a kereskedelmi forgalomban kapható <€} képletű vegyidet, Így a szerkezetileg analóg (D) és (B) képletü vegyületek.között a hatékonyságbeli különbség négyezer Síszázszoros.
Felismertük, hogy a következőkben ismertetésre kerülő út Lz-difenil-pirrol-száímazékok ilyen megnövekedett hatásúak, továbbá az ismert vegyületekre jellemző mellékhatásoktól mentesek. Ráadásul az· űj vegyületek meglepő módon képesek a leukotriének képződését es a csontfetóvódást gátolni, ezért ezek a vegyöletek. terápiás és profíiakilkus szempontból rendkívül értékesek, A találmány -szerinti vegyületek felhasználhatók fájdalommal és gyulladással járó megbetegedések megelőzésére és kezelésére, illetve leukotriének képződésének és csorüfefezfoődásnak megelőzésére, mimeíhrtt lényegében mentesek olyan hátrányos molíékhutásokfói, mist például a gasztroíotesztínálix zavarok, A találmány szerinti vegyöletek tehát az (i) és (11) általános képletü vegyületek, valamint ezek gyógyászatílag elfogadható sót. Áz (1) és (11) általános képletben
Rl jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkílcsoport: vagy ammocsoport;
jelentése a következőkben definiált oc-szubszíhuessek es Ű-szuhsznmensek alkotta csoportból választott legalább egy szubszthuenssel adott esetben, helyettesített fenilcsoport;
-3'*·♦ ♦ * * Sí
R? jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy a következőkben definiált «-szubsztituensek alkotta csőportból választott Íegalább egy sznbsztitaenssel adott esetben helyettesített, 1-ő .szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
R** jelentése hidrogénatom, a következőkben definiált «-szubsztituensek alkotta csoportból választott legalább egy szabsztlmenssel adott esetben helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, továbbá 3-8 szénatomot, tartahnaző elklosfkli-osoport, a következőkben definiált arilcsoport vagy a következőkben definiált aralkilcsoport;
az arílcsoportok karbeeiklusus gyűrűben $-14 gyürübelí: szénatomot tartalmazó csoportok, amelyek a kővetkezőkben definiált .α-szuhsztitexsek és β-sz-ibszdfcensek alkotta csoportból választott legalább egy szubszfimenssel adott cselben helyettesítettek;
az amik: lesöpörtök l-ő szénatomot tartalmazó alkilcsoportot atnelyek a fentiekben definiált árucsoportok közül legalább eggyel helyettesítettek;
az ovsztibszíltoensek hidroxticsoportok, 1 -6 szénatomot tartalmazó alkozícsoportok, 1 -6 szénatomot tartalmazó alkit-bo-esoportok és halogénaíomok:;
a b-szubszhtuensek az előzőekben definiált «-szubszütuessek alkotta csoportból választott legalább egy szubszílmenssel adott esetben helyettesített, l-ő szénatomot tartalmazó ailálcsoportok, továbbá formí.l-oxi- vagy 2-6· szénatomot tartalmazó alkanGif-oxi-csopörtok, merkaptocsoportok, &műl-!tovagy 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoil-üo-csoportek, l-ő szénatomot tartalmazó alkíl-szulllnil-esoportok, 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkoxi-cseportök, l-ő szénatomot tartalmazó iratogémaikoxiesoportok és 1-6 szénatomot tartahnaző aikilésr-dioxi-csoportok.
A találmány továbbá olyan gyógyászati késztonényekre vonatkozik. amelyek emlősüknél, beleértve az embert, fájdalom vagy gyulladás kezelésére vagy megelőzésére hasznosíthatok. Ezek a gyógyászati készítmények. hatóanyagként valamely (!) vagy (H) általános képietü vegyőletst vagy ezek valatnelyikének gyógyászati iag elfogadható sóját tartalmímzák. A találmány továbbá olyan gyógyászati készhményekre is vonatkozik, amelyek emlősöknél, beleértve az: embert, esontíelszívódás gátlására alkalmazhatok, illetve olyan gyógyászati késztönésryekre is, amelyek emlősöknél, beleértve az embert, leökotrtéaefc képződésének gátlására hasznosíthatók, Ezek a gyógyászati készítmények is értelemszerűen hatóanyagként valamely (!) vagy (il) általános képietü vegyületet vagy szelt valamelyikének gyógyászatllag elfogadható sóját tartalmazzák.
Visszatérve az (1) általános képlet helyettesítőire, ha R jelentése 1-6 szénatoméi tartalmazó alkílesopört, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú csoport lehet. Példaképpen a következő csoportokat említhetjük:: metil·, etil-, propll-, Izopropil-, butil-, izobutli-, szek-butil·,. terc-butil-, pentil·, izopentil-, mwpentil·, 2-meíÜ-bubi-, I-etil-proplb, 4-metibpentil-, 3~mefii-peníib, 2-metil-pentn-, t-melíl-peotil-, 3,3--dtmetíl-fcaíi.!-, 2,2-diirtetil-hnbi-, U-dimetil-botií-, 1,2-dlnietsf-bntiÍ-, O-dimeíil-feubl··, 2,3-diimeíil~bubi-, 2-eísl-butil-, hexii- és ízöhexfi-cseport:. Ezek közűi előnyősnek tartjuk az 1 -4· szénatomot tartalmazó slkílcsoportohat, különösen n meól-, etil-, propll-, izopropil-, butil- és izobutilcsoporíot. és a leginkább előnyősnek a metilcsoportot.
Az előzőekben felsorolt csoportok közöl előnyösnek tar-jak, ha R * jelentése metil- vagy ammocsoport, a leginkább előnyöset: .aminoesoport.
Ha R.3 jelentése szubsztituált Sémi-csoport, akkor ez 1-5 szábsztkaenst, előnyösen 1-3 sziibsztimensí, még előnyösebben 1 vagy 2 szubsztituenst és a leginkább előnyösen 1 szubsztituenst hordoz. Ha több, mint 1 szabsztiíuens vasi jeles, akkor ezek azonosak vagy eltérőek tehetőek. A szubsztitueaseket. a korábbiakban definiálj és a későbbiekben példákkal iílasztrált a-sza.bsztitaessek es S-szuhsztiíuease.k alkotta csoportból választottuk meg, még. előnyösebben a későbbiekben defímált és példákká! illusztrált orl-szubsztiiuensek és H^-szubsztitaensek közül, és a leginkább előnyösen a későbbiekben definiált és példákkal illusztrált ο. 1 -szuhsztitttensek és l^-szuhszthaensek közül.
Az a3-szubsztítuensek .közé tartoznak halogénaíomek, í-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok és 1-4 szénatomét tartalmazó altól-tio-csoposrtok.
A df-sztibsztittsensek köze tartóznák í-4 szésalomoí tartalmazó alkilcsoportok sz aLszubsztitoensek alkotta csoportból választott legalább egy szubsztimetíssd helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoportok, merkaptocsoportok,. foratil-tio- vagy 2-4 szénatomot tartalmazó atonoU-tso-esopottofe. 1-4 .szénatomot tartalmazó hatogén-alkoxi-esoportok és 1-4 szénatomot tartalmazó alkilén-dtoxi-csoportok.
A íí^-szubsztitasRsek közé tartoznak 1-4 szénatomot.tartalmazó alkilcsoportok, 1-4 szénatomot tartahaazó liatogén-alkíl-csoponofc, nsesrtesptocsoponok, lorsul-tio- vagy 2.-4 szénatomot tartalmazó alkanoil-tio-csoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó .balogéts-alkoxi-esoportok és 1-4 szénatomot tartalmazó aíkiléis-dtoxi-csopostok.
Ha az «-szábszíitoens vagy «LsAztítoaB halogénatom, akkor ez öuor-, klór-, öröm- vagy jódatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brőmatom lehet,
Ha az α-szubsztitnens vagy az · <χί-szubsztituens 1-6 (vagy 4)· szénatomot: tartalmazó alkoxi-esoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú csoport lehet. Példaképpen a kővetkező csoportokat említhetjük: metoxi-, .eroxí-, propoxi-, izopropoxi-, bnío.xi-, izobntoxi-, sxek-bötoxi-, tere-butoxi-, pentsl-oxi-, izopentü-oxi-, neopenbl-oxi-, 2-juetií-btttoxE, 1-etb-propoxi-, 4-metil-pentii-oxi-, 3-meíil-pentii-oxi-, 2-mettl-peatíí-oxl-, 1 -metil-peatil-oxis-, 3,3-dimetií-butoxi-, 2,2-drmetiS-botoxi-, 1,1-diaretil-hufexi-, 1,2-dimeíibbmoxi-, I,3-<fimetil-buíexí-, 2,3-áimeui-butoxi-, 2-etil-butoxí-, bcxil-oxi- és izohsxil-oxi-csöport. Ezek közül előnyősnek tárónk az
1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoportokst, különösen előnyösnek a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butox'·-, izobetoxi-, szek-butoxi- és ícrc-hutoxi-esoposzot, és a leginkább előnyősnek a taetoxi- és etoxiesoportot.
Ha az ot-szubsrtttaens vagy az o LSSi->sztíttiens l-ó (vagy 4} szénatomot tartalmazó aikil-íio-csoport, akkor ez egyenes vagy elágazó táncé, lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen a következőket emhtheijük: metií-tio-, eíii-tio-, propil-tio-, izopropil-íio-, butíl-óo-, izobutil-tio-, szek-hulil-tio-, t.erc-hutil-tio-, perstil-tio-, ízopentil-iío-, neopentil-tio-, 2-metilMbntil-iio-, l-eül-pscopll-ilo-, 4-xnetü-petítil-tiö-, 3-meíU-pentil-tio-, 2-meíil-pestil-tio-, l-metil-peatil-tió-, 3,3-dtmetil-buíil-ilo~:, 2,2-t&netti-hutil-tio-, 1,1 -dúnetil-btttií-tio-, 1,2-dimetü-butii-tio-, l.o-dimetil-huiil-iio-, 2,3~dimeiii-buiil-iio-, 2-eíil-buíil-ílo-, hexil-íio- és tzohexil-tio-csoport. Ezek közül a csoportok közül előnyösnek tartjuk az í-4 szénatomot tartalmazó aikil-tio-csoportokat, különösen a tneíil-íio-, eíil-íio-, propil-íto-, izopropil-tio-, bníii-iio-, izobuül-tto-, szek-hudl-no- és tom-hutil-tip-csoportot, a leginkább előnyösnek pedig a meíü-íio- és oíil-tio-csoportot.
Ha a β-szubsztitucs», iH-szöbszíiíaens vagy ő^-szuhsztitoeus 1-6 (vagy 4) szénatomot tartalmazó sikitesoportoí jeleni, akkor ezek a csoportok egyenes vagy elágazó láncó. csoportok lehetnek. Az: ilyen csoportokra példaképpen a következőket említhetjükt metil-, etil-, ptopil-, izopropll-, butil-, izobutil-, szék-butik, tere-butik pentil-, ixopemil-, aeopeatil-, 2-metil-haíil-, 1-sfil-propil-, á-meíli-penbi-, 3-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, l -meíii-pentil-, 3,3-diHíeíil-butil-, 2,2-dimeíil-butil-, 1 ,.1-djmetil-bwtil-, 1,2-din:eíji-btoib. 1,3-áiisetil-buti!-, 2,3♦ ♦♦
-5••dimedl-bafil-, 2-etii-bofil-, foxi!- és izohexteoport. Ezek közöl előny össck tartjuk »2 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, különösen a metil-, col-, propil-, izopropil-, butil-, izobatí!-, .szék-butil- és terc-bobl-csoportot, és a leginkább előnyösnek a metil- és etücsoportot. Az ilyen csoportok a korábbiakban, definiált és példákkal illusztrált ofovagy a? iszubsztittiensek közül legalább eggyel, különösen, halogénatomokkal adott esetben szabsztsínáíva lehetnek. zkz ilyen halogén-alkil-esoportokrs specifikus példaként a kővetkező csoportokat esfiiösetjuk: Suor-metíl-, áifluor-nsítil-, trifiuor-tnetíl-, 2-fieor-eíii-, 2,2-difíoor-eti.!-, 2,2,2-iriftoor-etit-, 2,2,2-ínldór-eök, 3-fiuör-propii-, 4-íkior-buíÍt-, kiör-metii-, triklór-meti!-, jód-meíii- és bréta-mefil-csoport. Ezek közül előnyösek a következő csoportok: flnor-rnetil-, difirior-metil-, trifluor-metil-, 2-fiu©r-etíl·, 3-flaor-propü-, 4-fiaor-bütíí-, klór-meól-, triktór-metü- és brótn-metil-csoport. A leginkább előnyös a fiuor-metíi-, difiuor-nrctilés trifiwr-mettl-csoport.
.Általában, ba a 8-sznbszthnens, 8 Gsznhsetituens vagy 8^-szn.bszfitnens helyettesített alkiicsoportot teletik akkor a szubsztlttísosek szántát sfietően nincs különösebb megkötés, kivéve a szübsztítuálhaíó helyzetek száma vagy az esetleges térbeli gátlások szabta korlátokat Rendszerint azonban előnyösnek tartunk 1 -3 ilyen szubsztKuenst
Ha a .8-sznbsztitaens jelentése aiknooil-oxi-csoport, akkor ez .formil-oxi- vagy 2-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncé csoport lehet. Az ilyen Aanott-exi-esoportokra specifikus példaként megemlithetjök a következő csoportokat: aeetosi-, propioml-oxt-, bütifíl-oxi-, ízobutirii-oxi-, pivaloíi-oxí-, valeril-oxi-, izo'v'álerSl-oxi- és hexanoíl-oxi-esoport. Ezek közül előnyős az acetoxi- és propionil-oxi-csoport.
Ha a S-szxibsztlSuens, 81-szubsztituens vagy b^-szubszíitnens jelentése formtl-rio- vagy atonoil-tio-csoport, akkor ez 2-ő (vagy 4) szénatomot tartalmazó, egyenes- vagy elágazó láncú csoport lehet As: ilyen alkanoü-tio-csoportokra specifikus példaként earlrlhetilik a következő csoportokat: ibonil-ílo-, aceísl-üo-, propiorsil-tio-, btttirii-tio-, izobutiril-tio-, pivaloil-tio-, valeril-tio-, izovalerii-tio- és hexaaoil-tio-csoport. Ezek közűi a csoportok közül előnyösek a 2-4 szénatomot tartalmazó csoportok, különösen előnyös az acetii-tio- és propítnül-tio-csoport.
Ha a S-sznbszfitnens jelentése 1 -6 szénatomot tartalmazó aíkü-ssmifinii-csopört, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú csoport lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen aiegemlítbetjük a következő csoportokat: metil-szalSnil-, ettl-szulbnii, pnjpii-ssulfinií-, ízopropit-ssnlfini!, boiil-szuifittil-, izohutií-szaifiml-, szek-butH-szolfinit-, tere-butil-szolSml-, pentil-sznlfinii-, izopentil-sznlfinll-, neopentfi-szuifiml-, 2~melíl-btttil~szttifí:sl-, l-eíil-prop:il-s;m.llroil-, 4-®xítfi-pc3ní!-sza!finiÍ-, j-snetíl-pestil-szaUhril-, 2-nre;.ii-pentsl-szalfimií-, l-uíetil-penül-szulfirn!-, 3,3-dsmetü-bttbl-szalfini!-, 2,2-dimetil-buÖ-szulS»i-, 1,1 -dimettl-btttil-szalfiml-, 1 ,2-áimeííl-hutii-szttifiail-, 1 J-dímetil-bafil-szulfioil-, 2,3-áimetíl-butíi-sza'lfiml-,. 2-etíl-butil-szoifínil-, bexii-szulfinii- és izohexil-ssmlfirbl-esoport- Ezek közöl előnyösnek tarjak az M szénatomot tartalmazó alkil-szrsifind-csoportokat, különösért a írtöíit-szslfirtii-, ebl-sznifiral-, propil-sznifint!-, izöpropil-szuiSmf-, htttil-szttlíbril- és izöbötil-szulfimi-esöportöt, és a leginkább· előnyösnek a.medfozsdSml~ és etii-szulfeil-csoportoí.
Ha a S-szabszöttíens jelentése ciklöalkíl-oxi-csoport, akkor ez előnyösen egyetlen karbociklusus .gyűrűben 3-8 szénatomot tartahrtazó csoport. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlithetjuk a eildopropil-oxr·, ciklobotii-oxi-, ciklopesrtíl-oxi-, ciklohexil-cxi-, eikteheptií-exi- és cSdoöktÜ-oxi-csopoftot, amelyek közül a ciktopentíl-oxi- és eiklehexil-oxt-csoportssk előnyösek, és a clklopentsi-oxi-csoport a leginkább előnyös.
* *
-6Ha a S-szubsztiíaexís, ífi-szubszbtuens vagy Ő^-szabsztítuess jelentése 1-6 (vagy 4} szénatomot tartalmazó halogén-alkoxí-esoport, akkor ez. egyenes vagy elágazó láncú csoport lehet. Áz ilyen csoportokra példaképpen a következőket említhetjük: fioor-metoxi-, diSoor-rueioxi-, trifluor-metoxl·, 2-Suor-etoxi··, 2-klór~etoxi-, 2-bróm-etoxí-,. 2,2-difloor-esoxi-, 2,2,2brítöor-«íoxs-, 2,2,2-trtklór-etoxi-, 3-tíuor-propoxl·, 4-fluor-butoxi-, .klőr-metoxi-, íriklér-metoxi-, jőd-metoxr- és bröis-ttíetoxl-esoport. Ezek közel előnyösek az 1-4 szénatomot tartalmazó csoportok, még előnyösebb a llnor-rneíoxs-,. difíuor-meíoxl-, tri&or-metoxl·, 2-fluor-etoxí-, 2-klór-etox!-,
2- bróm-etoxi-, 3-tluor-prepoxi-, 4-öuör-butoxl·, klór-meíoxl·, triklór-metoxi- és bróm-metoxi-csoport, a leginkább előnyös pedig a fluor-metoxl·, difeor-metoxí- és triRaer-raetoxi-csoport.
Ha a d-szubsztituens, 8 fiszubszbtueus vagy O^-szubszdtaens 1-6 (vagy 4) szénatomot tartalmazó alkiién-dícxt-esoport, akkor ez egyenes vagy elágazó .láncú csoport lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a ínelilén-dioxi·', ettlén-dioxl·, trimetiléa-díoxi-, tetrametdén-dioxi-, pentamedléa-dioxl-, hexametílén.-dloxi- ss propilés-dioxí-cseportokst, anselyek közül, az 1-4 szénatomot tartalmazó csoportok előnyösek, és msfílén-dioxé és etílén-dioxi-csopört: a leginkább előnyös.
Κ-4' jelentésére különösen előnyös példaként megemktfeetj&k. a következőkéi: feniiesoport; haiogénasomok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok:, 1-4 szénatomot tartalmazó aikoxi-csopertok, 1-4 széoatesnot tarialmaző alkxf-tio-c&oportok, merkapto-csoportok, Ibrmil-tio- vagy 2-4 szénatomot tarialmaző alkanoíkío-csoportök és 1-4 szénatomot tartalmazó alkd-szultímí-esoportok mint helyetteskök közöl választott 1-3 szub&zíitueussel helyettesített fciúl-csoportok, példáid a 4-ffeor-feml-·, 4-klőr-fend-, 4-bróm-fend-, p-tolil-, 4-eÍ!:l~fci;ü-, 4-raeíoxi-feml·, 4-eíoxt-fead~, d-nsslil-tie-íerrl-, 4-etii~tio-íéfel·, 4-merfcaptodeail~< 4-3oetl!-tio-lend-, 4-propíond-tio-feníl-. h-nxetil-szulfeil-fenií-, 4-eíil-sz»lfe;Íl-fer:i|-. 3,4-diflnof-fenM-, 2,4-ditIuer-fenil-, 3,4-dsklór-fenil-, 2,4-dislör-feml·, 3,4-óxmetU-feml·, 3yt-dimclexi-&níl-, 3-klör-4~iIuor-feníl-, S-klóM-metoxifenll-, 3~door-4-metoxi-feísI-, 3-metH-4-meíoxr-fertíl·, 3,5~dlktősG-metöxi-ie«il- és 4-rííeloxí-3,5-dimetíl-feml-csoport; triíluor-metil·, ddluor-metoxs- vagy tnlKor-snetoxír-szabsztítoált teml-cseportok, például a 4-{triíluor-meíilj-fetdl-·, 4 -(diiluoí-níeíoxiy-fenil- és 4-{tnftiior-metoxj}-iénsl-csoport; valamint metilén-dioxi- vagy etilén-dioxl-szubsztitnált ferabcsoportok, például a 3,4-(meíifemdiöxi.)-feml- és 3,4-(ettlén-dloxij-femi-osoport.
Az (!) és (1!) általános képletü vegyülefekben R·5 jelentése hidrogénatom, fealogénafom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy az a-szuksztituensek alkotta csoportból választott legalább egy szubsztituenssel, előnyösen a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált «.Lsztíbsztituensek alkotta csoportból választott legalább egy szubsztituenssel és a leginkább előnyösen legalább egy halögénatommal szubsztituált 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
Ha R-· jelentése halögénatom, akkor ez fluor-, klór-, brónt- vagy jódatorn lehet.
Ha R- jelentése 1-6 szénatomot. tartalmazó alkíksoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú csoport lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen a következőkéi említhetők: metil-, etil-, propd-, izopropil-, butil·, izobutil-, szek-hutíl·, terc-butíl·, peníil·, izopendb, neopesid-, .2-metíl-butil-, 1-etíl-propü-, 4-metü-petttil·,
3- metíl-pemil-, 2-metil-pentíl-, 1 -metil-peníü-, dp-dlmebl-buhi--, 2,2-dimetil-bntil-, Id-dímetil-batil·, 1,2-dlmetü-btíííi-, 1. J-dimetÜ-butb-, dA-dimeíH-bBOl-, 2-edí-butil-, hexii- és izohexil-csopöfs. Ezek közül előnyösnek tartjuk az 1-4 szénatomot tartalmazó aíkiicsoporfekal, különösen a metil-, etil·, propil-, izopropil-, butil-, izobuh.!-, szek-buúi- és s íerc-buttl-esoportot, és a leginkább előnyösnek a metil- és etil-csoportot.
* * < * * « .7. * “· “ ’· ·♦
Ha R~ jelentése .szübsztítuált 1-6 szénatomos aikilcsoport, akkor ez egyenes vagy -elágazó láncú, csoport tóiét, amely szubsztituáiva -van a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált a-szubsztlluensek (vagy ct * -szubszütoensek) alkotja csoportból választott legalább egy ssubsztilnsnssei, különösen egy haiogéjtatommal. Az alfcíirész vonatkozásában példákal 3 helyettesítődön -csoportok vonatkozásában említett példák jelentik. Az ilyen iialogéí!-;didl-csoportokra .specifikus példaként megund ií keljük a kővetkező csoportokat: fluor-inéul-, dífiuor-metií-, trhluor-meth-, 2-fiuor-etíl-, 2,2-dlíluo-r-öíli·, 2,2,2-tHÍluor-stil-, 2,2-22-írifclór-etil-, 3-fluor-propd-,
4-fio«r-butil-, fclór-metíl-, triklőr-wtil-, jőd-metil- és króm-mehl-csoport Ezek közül előnyősnek tartjuk a következő csoportokat: tluor-metíl-, áiflnor-tnettk, tfifiaor-melíl-, 2-fiuor-etíi-, 3-öuor-propíl·, 4-íIuor-hutí!-, jód-meiíl-, klór-metil-, tsákliár-nsetíl-, feróm-metil-, 2-klór-ehl- és 3-fclór-propii-csoport., A. leginkább előnyösek 3 következő csoportok: fiuor-metd-., dültrsr-mctíl-, trifiuor-ínedl-,. 2-fiu.or-etíl- ás 2-ldór-etil-csoport.
R-- előnyős jelentése hidragénatoin; halogénaíom (például fluor-, klór-, feróm- vagy jódatom); metil-, etil-, fíuex-metil·, .difiucr-mefiK 2-Suor-ettl- vagy 2-klör-efii-csoport.
Az (Ί) és (H) általános képieíő vegyületek esetében R^ jelenlése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó aikilcsoport, az a-szuhszlitoeoséfc alkotta csoportból választott legalább egy helyettesítővel szubsztituált 1-6 szénatomos aikilcsoport, .3-8 szénatotaot tartalmazó cikloalkil-esoport, 6-14 szénatomot tartalmazó aril-esoport, az «-szubsztituensek vagy S-szubsztituensek (előnyösen a korábbiakban definiált: és példákkal illusztrált a*-szubsztituensek, vagy 3 későbbiekben definiáll -S^-szubszfiu^mek) alkotta csoportból választott legalább egy szubszfituenssel 'helyettesített 6-1.4 szénatomos arílcsoport, aralkiiesoport (amely alkihészében 1 -6 szénatomot és ar&észében 6-14, előnyösen ó-iö szénatomot tartalmaz) vagy az «-szubsztituensek vagy S-szuhsztitaensek (előnyösen «AszUhsztítuonsek vagy fi^-sztószfitoensek) alkotta csoportból választott legalább egy szubszbtuenssel helyettesített aralkdcsoport (amely alkilrészeben 1-6 szénatomot és arilrészében 6-14, előnyösen 6-10 szénatomot tartalmaz).
A S-Mzuösztituensék közé tartoznak l-ó szénatomot tartalmazó aikilcsopottok, az α-szubszútuensek alkotta csoportból választott legalább egy szubszfituenssel helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportok, és 3-8 szénatomos óiktoalkoxi-csopottók, mely csoportok korábban definiálásra,, illetve példákkal illusztrálásra kerültek.
Különösen előnyösnek tartjuk, ha ife jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó aikilcsoport, a következőkben definiált és az ö-szubsztítuensék jelentése kapcsán példákkal illusztrált «^-szubsztituensek alkotta csoportból választott legalább egy szubszfimeassel helyettesített 1-4 szénatomos aikilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport, -a következőkben definiált és a 8-szubsztítaensek jelentése kapcsán emiitot; csoportokkal példaszerűéit illusztrált 8^-szttosztltoessek és «^-sziíbsztiluensek alkotta csoportból választod helyettesítővel adott esetben szubsztituált arílcsoport, valamim az eto-szubszéltoessek és 8^-sznbsztlmer’sek alkotta csoportból választott helyettesítők közül legalább eggyel szubszdluálí aralkiiesoport.
Az «^szubsztituensek közé tartoznak hiífcoxilcsoportxik, balogéttatomok és 1-6 szénatomot tartalmazó afkoxicsoportok, az utótól kétfelé helyettesítő a korábbiakban definiálásra, illetve példákkal; illusztrálásra került
A llfoszubszskoensek közé tartoznak legalább egy halogésatommai adott esetben szubsztituált, 1-6 szénatomot tartahnazó alkilcsoportok és 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalktl-oxí-csoportok, ezek mindegyike a korábbiakban definiálásra, illetve példákkal Illusztrálásra került.
-8* *·♦·
Ha K4 jelentése aikiicsoport, akkor ez 1-é szénatomot, előnyösen 64 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú csoport lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen. a következőkéi említhetjük.· metii-, etil-, propii-, ízopropíl-, butil-, izobutsl-, szek-butll~, tere-butil.-, permi-, izopentil--, neopesttíl-. 2-m.eiil-hutil~, 1-eíil-pfopil-, -1 -metil-pentsl-, 3-metí.l-peotil-, '2-mefil-pentils l-rnetif-peatíi-, 3,3-dímeííl-buíil-, 2,2-dimetil-bual-, 1,1-dimetil-btitil-, l,2~dímetil-but'ü~, 1,3-dimetil-butíl-, 2,3-dioretii--butii··, 2-etil.-hutd-, hex.il- és isohexil-cseport. Ezek közöl előnyősnek tartjuk az M szénatomot tartalmazó-alcsoportokat, különösen a metii-, etil-, pnopil-, izoptopil- és betűcsoportot, és a leginkább előnyősnek a metíicsoportöt.
Ha R4 jelentése szubsztituált aikiicsoport, akkor ez az előzőekben példaszerűen illusztrált alkílcsoportok bármelyike lehet, különösem metii-, etil-, propü-, izopropll-, butil-, izolurtil-, szek-hntii-, iere-buhi~, pentil- vagy hoxilcsoport. Az ilyen csoportok a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált α-szubsztituemek alkotta csoportból választón egy vagy több helyettesítővel szubsztituáltak lehetnek, különösen biároxslcsoporlíal, 1-4 szénaíejHöt tartalmazó slkoxi-csoportokkal és halogéuatomokkal, például fluor-, klór-, bróm- és jódatonokkal. Az ilyen szubsztituensek számát illetően nincs különösebb megkötés, kivéve a -szubsztituálhato helyezetek száma és esetleg a térbeli gátlások szabta korlátokat. Általában előnyősnek tartjuk 1-3 sznhsztiinens jelenlétét. Ha a. szubsztituensek halogénatomtól eltérők, akkor egyetlen szubsztituens még előnyösebb.
Ha. R* jelentése cikloalkil-csoport, akkor ez 3-8 szénatomot tartalmaz. Példaképpen megemlíthetjük a ciídopropil-, ciklobtríü-. cildopentih, cíklohexil·, eikioheptil- és clkiooktil-csoportoi, amelyek közül a ciklopropil-, cikiobutil-, ciklopentil- és ciklohexil-csopert előnyös és eiklopmpii-csoport a legistkább előnyös.
Ha R4'jelentése aril-csoport, akkor ez előnyösen ó-lö gyurüheü szénatomot tartalmazó karhoeíklttsus aromás csoport, például férni- vagy naitilesoport (igy például 1- vagy 2-naftil-csöport) lehet, Az ilye® csoport helyettesített leltet, és ha helyettesített, akkor a szubsztlttumsekeí a korábbiakban definiált és példákkal Illusztrált α-szubsztituensek és S-szabsztímensefe alkotta csoportból választhatjuk.
Ha R4 jelentése aralkilcsoport, akkor ennek alkilrésze (amely R jelentése kapcsán a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált lehet) előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz, és ez az alkiirész előnyöseit 1-3 (még előnyösebben. I} korábbiakban definiált ás példákkal nlosziráh. árucsoporttal helyettesített. Áz ilyctt araltólesoport arilrésze adott esetben helyettesített lehet, és ha helyettesített, akkor a szubsziinieuseket a korábbiakba® definiált és példákkal illusztrált a-szubsztituensek ős Ö-szubsztitueasek alkotta csoportból, választhatják. A helyettesitetien csoportokra specifikus példaként megemlíthetjük a benzil-, fened!-, 3-feml-propil-, 4-feml-bu.til-, l-naffii-metil- és 2-nalul-metil-esoportot.
Ha ezek az aril- és tnalklksoporíok: szuhszhíuáitak, akkor az ilyen szubsztituensek számát illetően nincs különösebb megkötés, kivéve a szubszútuáiható helyzetek száma (5 a feníl-csoportok esetében és 7 a uaftilcsoportok esetében) és az esetleges térbeli gátlások szabta korlátokat Az ilyen szubsztítuensekre előnyös példaként a kővetkezőket emhtheljíik: ualogénatoraök:, például fluor-, klór-, bróm- és jődatomok; 1-6 szénatomot tartalmazó alkílcsoportok, például a metii-, et il-, propll-, izopropil-, butil-, izohuiii-, szek-buííi- és terc-butil-ceoportok; l-ó széitatomoí tariahnazó hálogén-alkíl-csoportok például a fiaor-m.etíí-·, difiuor-metil-, txífíuor-öietil-, klor-metil-, íriklőr-metii-, klör-diiluor-metil-, 2-fi«or-sicdl-, 2-fclór-eíil-, 2-hróm-etil-, 2-jöd-etil-, 3-tiuor-propil- és d-fluor-propíl-csojtorí; 1 -ö -széoatotnot tartalmazó alkoxiesoportok, például a atetoxi-, etoxí-, propoxi-, izopropexi-·, butoxi-, izöbutexi-, szek-hutoxi- és ierc-butoxi-csoportok: és 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkd-
-9-oxi-^soponok, például a dkiopnopd-oxi-, cíkíobutiktsxl-, ciklopentíl-oxi-, c8dófeexii.-<sxi- -és oikfohepdl-oxi-csoport.
R^ előnyös jelentéseim a következő példákat ensiitbepük: hidrogénatom;. 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, például a naertl·, etil·, izopropíl-, butil- és tzobudt-csoporst 1-4 szénatomot tartalmazó mono-, dívagy d-ihalogéu-alkd-esíjpoftolí, például a ühoo-susííI-» difiaor-metsl-, klór-áifiuor-meíil-, bróm-dífiu-ör-metíl-, írtíkior-tnedl-, 2-fisor-otil- és 2,2,2-trtiluor-t5tedl-esoport; bidroxl-juetil-csopíxí; az aikoxűéazben 1-4 .szénatomot tartalmazó alkoxi-metíl-csoportok, például metoxi-metfi- és etexl-susdl-csoport; 3-6 szénatomot tartalmazó cikloaikil-esoportok, például a clldopropil-, elklofeutik eiklopesdl- és cikíohexil-esopott; ferúlesoport; monovagy di-fluoi-fesil-csoportök példád a 4-iluoo-fenik és- 2,4-di-flBor-féníl-csoport; mono- vagy <fimetoxi'-téml~ -csoportok, például a d-ísetoxi-lunil- és 3,4~díme4oxl-ietdl-esoport; tolilcsopertok, például a p-toül- és o-tolil-csoportt. eikk!peráo>;l-(meio:xi}-iénlí-esppottok, például a 3-siklopem.oxj-4-tnetoxi-fenil-ösopert; trilíuor-tnedl-föml-csoportok, például a. 4-trtfinor-metíl-t«n8-csoport; btmzilesöport; szubsztituált bema-lcsoportok, pékiául a 4-uietort-beHzd- és 3-cildöpentoxM-mstoxifeeszíl-esopori; a ienetiícsoport; uaftilosoportok, például az l-nafdl- és 2.-nafiíí-e$opört; és naüil-metfi-csoportok,. például az l-naífil-metií- és 2~aafiíi-medl-csoport.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyös csoportokat alkotnak azok az (1.) és (11.) általános képletű vegyöletek és sóik, amelyek képletében a helyettesítők jelentése a következő:
(Á) 8? jelentése xneálcsopori vagy- mainocsoport, (B) Rx jelentése lönilesoport vagy a következőkben definiált eJ~szubszdi«ensek és Ö-!-szubsztituensek alkotta csoportból választott legalább --egy szabsztituettssel 'helyettesített femlcsoport;
az a^-szabszzltueosek halogénaíotnok, í-4 szénatomot'tartalmazó alkoxicso portok éa 1.-4 szénatomot tartalmazó alkil-do-esopertok; és a iÚ-szubsztituensek M szénatomot tartalmazó alkilcsoporíok, az aES2ubszdtueusek alkotta csoportból választott legalább egy szubsztituenssel helyettesített 1-4 szénatomos alkiícsoportok, merkaptocsoportok, fmmíl-tio- vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkanoil-tío-osoportok. 1 -4- szénatomot tartalmazó fealogén-alkoxi-csoportok és 1-4 szénatomot tartalmazó· alkílén-díoxi-csoportoR;
ÍC) R~ jelentése híámgénstom,. -halógénatoni, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy a következőkben deilrőált al-s.zubs2titoffiBsdk alkotta csoportból választott legalább e«;y -szuhsztítuenssel helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport:
az ö. h-szubsztiiuensek hatogénatomofc, 1-4 szénatomot tartalmazó aíkoxícsoportok és 1-4 szénatomot •tartalmazó alkil-tio-esoportok.
(D) kijelentése hídtogánatorn, 1-4 szénatomot tartalmazó. alkilcsoport, a korábbiakban definiált ot-szubszdtnerssek alkotta- csoportból választott legalább egy szubszdtuenssel helyettesített 1 -4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 széaatomos ciRloolkv-escport, 6-16 gyürűbelí szénatomot tartalmazó és adott esetben a következőkben delítiláls ttJ-szabszfitoensck és S^-szabsztitoensek alkotta -csoportból választod ♦* * «ί « » X jfr * » * * < « legalább egy szubszíítacnssel helyettesített arilcsoport vagy az alkilrészben 1 -4 szénatomot és a korábbiakba!! definiált -árucsoportok közül legalább egyet tmtalmazó aralkücsoport;
az ct5-szubsztitueusek hatogénatömek, 1-4-szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok és 1-4 szénatomot tartalmazó- alkil-do-esoportok; és a S^-szabsztiraensek 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportek, az a-szubsztitaensék alkotta -csoportból választott legalább egy szuhsztitusmssel helyettesített 1-6 szénatoásos alkil csoportok és 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkiboxl-csoportob.
Különösen előnyös találmány szerinti vegyüietek az olyan (1) általános képletű vegyüietek és sóik, amelyek képletében IV jelentése a lenti (A) pontban megadott, R3-jelentése s festi (B) pontban megadott, R? jelentése a fenti (C) poatbaa megadott és R* jelentése a lenti (D) pontban megadott.
A találmány szerinti' vegyüietek méginkább előnyös csoportját alkotják azok az (1) és (11) általános képiető vegyüietek és sóik, amelyek képletében a helyettesifók jelentése a kővetkező:
(E) Rl jelentése asnísocsoport.
(F) S3 jelentése· feailespporf vagy a kővetkezőkben defenlált -.ar* - és ?/- szabsztituensek alkotta csoportból választott legalább egy szubsztituenssel, előnyösebben 1-3 ilyen szuhsztituenssei helyettesített. fenilcsoport;
az őri -szubsztituensek halogénatomok, 1*4 szénatomot tartalmazó aöcoxicsoportofc és 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-bo-csoportok; és a ife-szabszsifuensek 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1*4 szénatomot tartalmazó halogénalkil-esoportok, merkaptocsoportok, fortniktio- vagy 2-4 szénatomot tartalmazó alkaooil-tio-csoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó haiogén-alkoxj-csopertok és 1-4 szénatomot tartalmazó alkilén-díoxi-cseportok.
(G) R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 1-4 szénatomot tartalmazó balcig;cn-alkil-c,söpört, (Ή) R^ jelentése hidrogáaatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, a fentiekben: definiált a3-szabsztimeasek alkotta csoportból választott legalább- egy szubsztituenssel. helyettesített 1-4 szénatom®» aíkile&eport, 3-6 szénatomos cskloalkd-csoport, 6-ii) gy&tübeli szénatomot tartalmazó, továbbá a következőkben definiált a3—szubsztituensek és S^-szubsziiinensek alkotta csoportból választott legalább egy szabsztttueasseí adott esetben feelyettesitott arilcsoport, az alkilrészheo I -4 szénatomot és a korábbiakban öBfeíáit arilcsoportök közül legalább agyét tartalmazó aralfólcsoport;.
••y az. cA-szufeszktoessek mdroxilesoportok, halogéuaíosjok és 1-6 szénatomot tartalmazó alkcxicsoportok; es π
* >
a Ö^-szuljsztitueusek legalább egy baiogénatotstoal adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportok, és 3-8 szénatomot tartalmazó dkloalkii-osi-cseportok.
A ieglrtkább előnyösek az olyan (1) és: (11) általános képletű vegyületek és sóik, amelyek képletében R.* jelentése a festi (Έ) pontban megadott, R jelentése a fenti (F) pontban .megadott, R? jelentése a fend (G) pontban megadott és R* jelentése a fenti (H) pontban megadott.
A találmány szerinti vegyületek különböző sztereoízomerek, R- és S-izomexek. tormájában lehetnek, az aszimmetrikus széaaimnök jelenlététől függően:. A taláimásy oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mind az egyes izomereket, mind ezek elegyed, beleértve a racém elegyeket.
A. találmány szerinti vegyületek. az atmoszférának kitéve vizet vehetnek fel, így hidrátokat képezhetnek. A találmány oltalmi köre kiterjed az ilyen hidrátokra. Továbbá egyes esetekben a találmány szerinti -vegyületek bizonyos oldószereket is felvehetnek, szolvátokat képezve, amelyeket szintén a. találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintünk,
A találmány szerinti vegyületek sókat képezhetnek. As ilyen sókra példaképpen megemlíthetünk alkálifémekkel, példásul nátriummal, káliummal vagy lítiummal képzett sókat; alkálifőidiémekkel. például hárimninai vagy kalciummal képzett sókat; más fémekkel, például magnéziummal vagy alumíniummal képzett sókat; ummöíMumsókaí; szerves bázisokkal, például msul-aminnal, dimeílbamitinal, trietií-ammnaí, ddzoptopil-anxiunal, cíklöbesil-aminnal vagy dicitóotaíd-amisnal képzett sókat; és bázlkus amínosavakkal, például lizinnei vagy arginisnel képzett sókat.
A. találmány szerinti vegyületeksc specifikus példaként sz olyan (1) és (11) .általános képletű vegyűleteket etnllthetjük, amelyek sznbsztituenseit az 1. táblázatban [(1) általános képletű vegyületek}-és a 2, táblázatban ((Π) általános képlett! vegyületekj adjuk meg. Ezekben a táblázatokban a következő rövidítéseket használjuk:
Ac acettlcsoport
3-u butdesoport
Byr hat irlicsopert
;3yr izobu-tinlesoporí
Sz benzitcsöport
Et etilcsoport
Fór femnlc-soport
Me metüesoport
Ph fetdlesoport
Psv pivalollcsoport
ePn: ciktopemfeoport
Fr pí-opifesoport
ePr c-ikloproplicsoporí
i'Pr izopiopliosoport
Pra propionílescport
iVai •izovslerilssoport
Val valerilssoport
♦ * 4 ♦ * **
1. táblázat
' ♦ ♦ # * 0 0 44 0
4 » « ♦* ♦ ·» * >
* ♦ *< ««
1» tábládat (folytatás)
* »»»χ #«*> #·«« ♦ * Φ » »
« ♦ Φ > « * XX
1?
* ♦ ti It
1. táblásat (folytatás)
;ΜΒΜ8ΒίίίΙΜ·ί·ίΜίΜΜηηΐ^ηι?ηηηΐΐίίΒ8»8Μ)ΡΒ»Ρ»« 1 ^egy-J' R 1 | s a.. 1 .1 R2 I R3 Ι R4
j 1-135 Π H | NH2 | 4-F-Ph | H | CH2OH j
1-136 1 Η 1 j....................{4..........L NH? 4-F-Pb ( H CH?OMe i
| 1437 ] 1 H j NH2 I 4-MeQ-Ph H CH2OH j
CH?OMe
NH?
1-140 1 H j nh2
1-Ϊ4Ϊ'j “{hJ...... 1......NH?
1442 .....fij...... ......nh2
Ϊ-Ϊ43.....| r .......bí........ ......nh2
4-Cl-Ph tcZ
CH2OH
CH?OH
1444
1-145
NH?
4-Me~Pfa
4Z
Zö~Fh
1-147
2,4,6-triMe-Ph IZoZ
Cl
1448
Ϊ-ΊΖΓ
4-MeO-Ph
Cl
Me
450 145?
452”
145?
454
NH?
NH?
WlvjwftV
NH?
.445.1.44
-U
2-F~4~CI-Ph
4-MeS-Ph
-MeSíNPb
4-ÉíS-Ph iiCHPh
-SH-Ph AcSőFfe α
~cf h” hT cf
Me
Me
X «* β ♦ « « * « «
-18 * ♦ * *·«* * » «
Κ «χ
XX Λ ♦
| 2-18 HM Me 1 4-F-Ph ί 1.......ί 1 H j CHF2
2-19 Μ Me | 4-F-Ph H j CFj
2-20 Μ Me | 4~Meö~Ph |
2-21 1 } Η j Me 4-MeO-Ph Me ί H
* *
- 19 β ·**.♦'
V V » * V *♦ 4 4
994 * ♦ «X
-20* X ♦ ifi?
fc X « 4 » » « *'« <»
táblázat
>c « * ♦ ♦
X Λ t » »» «
2. táblázat (folytatás'
« * 4 4 * X ♦ * · .·· ♦ »
X * » X
4 » X * 4
9 44 .4 · · * · Μ * χ »44 *4 *» 4 4
2.. táblázat (folytatás) ίοοβββΒηοοοοββ»
3,5”diCÍ-4-MeO-Ph
SBBIW9OMQOQM4tt08SB044WMMeBeMM6MttÍMMQSS6MGMM(N
Me
2437 _t~~4-4---— ΐ H NH? 3J-diW4~MeO-Pfe H Me
2438 1 w NH2 2/3-dÍCl-Ph i H Me
* ♦ * »
A felsorolt vegyietek közöl különöset! -előnyős specifikus vegyületek a következők:
(1) :3-!aetU-2-(4-metlbfeml)~l-.(4-s«txlíamotl-fenS)-píríol (2) 4-metil-2-(4-m.edl-fesíI)-H4-szölfm<»{-fenií>paTol (3) 1 -(4-lluor- feni i)-2-Í4-szulfemoil~fenrÍ)-pirrol (4) Ι-(4-Γίηοη-ίόβ11)-4-ηίο1ί1-2-(4-Ζ2ΛΤΐ11ηηο<Ι1-;Εη|ί)-ρ!ΐτοΙ (5) 5-fiaor-1 -(4 -flnor-fe!nl)-2-(4-n!«bl-sztótbnil-feníl)-pírrot (6) 2-(4-metoxl-featl)-4~!notíl-l-(4-sznl:ím't!<síl-feKrl)-p!rrol (?) l-(4-ín«ioxi-fcí5tl)-4-njetil-2”(4-sztófitmo:tl-fenll)-pirrol (8) 4-etsl-2-(4-«tetóxMeKtl)-1 -(4-sztúfesHotl-feail)-ptJTol (9) 2-'(4-klóf-fetil)-4-tnetíM-(4-szaÍfaíao-ü-feí5tl5-páTel (19) 4-raetll-2-(4-(!netd-tio)-feil)-1 -(4-szidfemolMértil)-piaol (11) 2-(4-etox j-feníl)-4-íosdl-l -(4-szölfemoil-fenil j-pirttsl (12) 2-(4-!netaxi-3-{n8tí1“féaö)-4-K8etil-í-(4-»2«lfaínoií-fesíl)“p«Tol (13) 2-(3-riuor-4-inetoxí-fet!:il)-4-n5etíl-l-(4-sznl:l;m5oí:i-:feríil)-pirrol (14) 4-n5etll-2-ferül- l-tó-sasiílimoil-feröO-pirroi (15) 2-(3,4-<ünieíil-fenil)-4-mett:l-1 -44-szulíámoil-lén:l}~picrcl (16) 2-(3-kk>r-4-metexl-feí5fi)-4-Kteíil- l-(4-sxKÍfentoil-feríií>-ptrfoI (1 ?) 4-meíiE 1 -(4-( n5eül-tío)-:fenílj-2-(4-szrthántoíl-:fextíl)-pirrol (18) 5-klór-1 -(4-metoxí-fenjl>2-(4~szölte.otEfeBíI>pfeol (19) 4^H«tlí-l -(3,4-dÍjr!etil-fe!:iil)'2-(4-szalh«xíííil-fenil!-pÍíK!) (2Ö) S-klör-l-{4-«t<sxl-.feaÖ}-2-<4-sxal:&tnoÚ-fetHl>psíroí (2Ί) 5-klór-l-:f4-(iríetíl-tto)--feHÍI)--2-(4-szaih!molkfesil)-plrrol (22) 1 -r4--(etii-ílo)-ferülE4~sxUit-2-(4-szultósxMl-feail)~pírro) (23) 2-(3,5-d:ít35etil~iÉeíai:t)-4-«3etjl-l~:(4~.s^!ttJ:f3sa<sí:l-r«t»l)-písro-J (24) l-(4-meí1^pío-fesíO-4-{net8-2-(4-sz5tifemoil-ieaö)-pÍcroí (25) l-r4-(ímeiil-tio)-fénilj-4-mettl-2-(4-szsrlíámoil-fenil)-piiaOl.
A felsorolt vegyületek közöl előnyösebbek a (2),, (6), (9), (lő), (El), (12), (13), (15) és (1?) sorszámú vegyületek és a leginkább előnyős a< 11), {15)és (17) sorszámú vegyület.
A találmány szerinti vegyületek az ilyen típusú vegyületek előáll kására jól ismert módszerekkel állíthatók elő, például a következőkben Á -L, hetükkel jelzett eljárásokkal. Ezek közöl az A-E. és K. eljárások az (I) áltaiáEzzel á2 eljárással R J helyén hldrógéssttómót, slkil-esoporicl vagy az «--szabszímiensek alkotta csoportból választott legalább egy szuhsztlmeassel helyettesített alkil-esoportot hordozó (la) általános képletü vegyületek állíthatók elő. Az eljárást az A. reakeióvázlathan motatinkbe, Ebben a reakcióvázi-atbaa R^, R·^ és R4 jelentése a korábban megadott, míg E?s jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alfcil-esopett vagy a korábbiakban definiált és példákkal hhisztrált «-sznbxztüoensek alkotta csoportból választott legalább egy sznbsztiíuen.s.sel helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport:.
Φ»Χ ♦♦κ* · 25
ALjégés
Ebben a lépésben (3) általános képletü aklsmin-száím&fékokíü állítunk elő úgy, hogy egy (i) általaaes képletü beuzaldeiúíl-szárí’nazékot egy (2) általános képleíü wlin-$zánsazékbd dehidratáeiés kondeozálássak vetüok alá egy közömbös oldószerben.
A. reagálíatási rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajdúk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy annak nincs hátrányos hatása a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat:. Á célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alifás szénhláregéneket, így például hexánt, heptání és peirolétert; aromás szénhidrogéneket, igy például benzolt, tömőit és tolóit; halogénezett szénhidrogéneket, így például raetitén-kloridoí, kloroformot, szés-ístrakiorídot és diklór-etánt; étereket, igy íréldáui dieiii-éícrt, dl izopropil-éteri, Se trafó drót arául: és dioxánt; alkoholokat, például metanolt, propánok, izopropanolt és butanolt; és szerves savakat, például ecotsavat és propionsavat. Ezek közöl az oldószerek közül előnyösnek tartjuk az alkoholokat.
A reagáltaíást széles lüiméreékiefotoem&nyban végrehajthatjuk, a pontos reakcíőhmuérséktet «cin lényeges. Az előnyős reakcióhőmérséklet olyan tényezőktől függ, mint az oldószer jellege, valamint alkalmazott kiindulási anyag vagy reagens. Általában azonban célszerűen 5 :'C és 200 CC, előnyösebben szobahőmérséklet és 15Ö °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen, a reakciöbőmérsékíettőí, valamim az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említed előnyös: reakeíöparaméterek betartása mellen lö perc és 20 óra, előnyösebben 1 óra és 15 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reagáítatást végrehajthatjuk ügy ís, hogy a reakció során képződöd vizei folyamatosan eltávolítjuk, de rendszeriül nincs szükség ilyen műveletre.
Ebben a lépésben: egy (4) általános képletü anilino-mnil-szármszékof állítunk elő úgy, hogy egy, az A1, lépésben ismertetett módos előáll itott (3) általános képletü alálnóh-szánaazekra hidregen-eimúdot addicionálta• unk.
A reagáltatáss végrehajthatjuk úgy, hogy valamely (3) általános képleíü :ddimin-származékot trimetílSzihl-ctaitidda! (TMS-CN) reagáítataak egy Lewis-sav, például ahmúniürn-kiorid, ón-klorid vagy eink-kiorid jelenlétében,
A reagáltatás· rendszerint és előnyöset! oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegéi illetően sincs különösebb megkötés, feltéve, hogy annak nincs hátrányos- hatása a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértekben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen tíregemlítlremsk aromás szénhidrogéneket, igy például benzolt, toluoit és niírobenzoit; halogénezett szénhidrogéneket, igy például taeülésAloridot, kloroformot szén-setrakiortdot és 1,2-diklöí--etánd és étereket, így például dieöi-étert, áiizoprepd-étert, tetmhidromránt és díoxám. Ezek közül az oldószerek közül előnyösnek tartjuk az étereket.
A reagákatásí széles bőmérséklertsrtomáríyhmi végrehajíhaíjak, a pontos reakcióbömérséklet nem lényeges. Az előnyős reakciőhömérséklet olyan tényezőkről függ, mint az oldószer jellege, valamint az alkalma»» kiindulást anyag vagy reagens. Általában azonban célszerűen 5 X és 200 X, előnyösebben szobahőmérséklet és
- 26 15Ö 'JC között! hőmérsékleteké?* dolgozunk. Á reagákaíáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhömérsékiettől, valamint az alkaiotazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában -azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 pere és 1ÖÖ óta, előnyösebben 1 óra és 3Ö óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
AY.és MJégések
Ezekben a lépésekben az előállítani kívánt találmány szerinti (la) általános képlet» vegyületeket álfájuk elő úgy, hogy az A2. lépésben ismertetett módon- előállított valamelyik (4) általános képlető anllinonisü-szánnazékot egy (5) általános képlető adJ-telítetlen aldehid- vagy ketoaszántmékkel ceagáitaíunk,. majd egy így kapott (6) általános képlető pircoliátn-származékot dehldmtáhmk, illetve hídrogéa-ciaaídot hasltunk te a Tretbx, V. A, és Detra, R. által sz Asm, Cbem. 589 1.76 (5 9541 szakirodáivá helyen ismertetett módszer módosított változatával.
AR lépés
Ezt a tépést egy bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható bázisok jellegét illetően sincs különösebb megkötés·, igy az ilyen típusú .reakciókhoz szokásosan alkalmazott bázisok bármelyike azonos etedr ménayel hasznosítható·. Az ilye» bázisokra példaképpen megemlíthetünk aikálrfét?i-hldroxldokat, például lítíum-ládroxidok nátrimn-hidroxidot és kaliüm-hídmxídot; alkáliíém-bsdndeket, például littura-hidridet, oáíríum-bidrídet és kánum-hidridet; alkáli fétsvamidokaó például {iíim-asmdst. -nátthim-amidot, kálium-amidot és líöam-btsz(trimettl-»zílíl}-amidot; és aikálifém-alkoholátokat, például ütáan-eüláfof, nátrium-metilátot, nátrium-etűátot és kábarn-terc-ra-ülátei. Ezek -közül előnyősnek tartjuk a lítiunwunidokat
A reagáltalást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajíf-ak végre. Az e célra .alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb· megkötés, feltéve, hagy annak nincs· hátrányos hatása a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre,, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre. példaképpen, ntegemlitheíünk alifás -szénhidrogéneket, például hexánt és heptánt; aromás szénhidrogéneket, így például benzolt, toluolt és silóit; étereket, igy például dietil-étert, diizopropfl-étert, reírahulrofuráru és dioxásu és alkoholokat, például metanolt, eföxtoít, propánok, izopropsnoit és bu.taso.lt. Ezek. közül az oldószerek közül előnyösnek tartjuk nz étereket.
A re&gáltatást széies hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakeróhőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakcióhőmérséklet olyan tényezőktől függ, m int az oldószer jellege, valamint az alkalmazott kindulás? anyag vagy reagens. Általában azonban célszerűen - ?S C és 100 fe, előnyösebben -78 C és szóbahötsérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagálttdáshez szükséges idő is széles tartományban változhat,, számos fényezőtől, különösen a reakcióhömérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek, és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekbe·? említett előnyös re&keiöparaméterek betartása mellett 10 perc és 30 óra, előnyösebbe» I óráé» 20 óra közötti Idő elegendőnek bizonyul.
A4;.5épés
Ebben a lépésben a találmány szerinti (lal általános képlet» vegyületeket állítjuk elő ágy, hogy az A3. lépésben ismerteteti módon elöáliitett valamelyik (ő) általános képlett; vegyületet dehíd-ratálásnak, illetve btárogért-eíamd eltávolításának vetjük alá,
Ezt ágy érjük el, hogy az A3. lépés szerinti termékből -az oldószer ledesztiliálása útján kapott maradékot hevítésnek vetjük alá, vagy pedig az erolhetí maradék exlrahálásával kapott anyagot vetjük alá hevítésnek, majd « « ezután vízzel mosást végzünk, az oldószert ledeszíiliáljuk legalább 190 °C hőmérsékleten oldószer jelenlétében vagy távolié tében az A3. lépés szerinti reakció- befejeződése táán. A reakció kielégítő mértékben végbemegy oldószer távol létében, ha azonban oldószert: használunk, akkor előnyösen egy közömbös és magas forrásponté oldószert hasznosítunk.. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük, a toluolt, silóit, dimerii-lbrnrsmiáot, dimetil-acetamidot, áímetil-sznlfoxiáot, djglyme-t és düenil-éserí.
B. eljárás
Ez egy módosított eljárás· olyan (iá) általános képleté vegyületek előállítására, amelyek képletében R? jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált a-szubsztlíuensék alkotta csoportból -választott legalább egy szubsztituenssel helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó álfólesoport. A módszert a B, reakctóv&dátfcsá. mutatjuk be. Ebben a reakráóvázlatban
Ak Ra és R^ jelentése a korábban megadott;
R-* és RÖ egymástól függetlenül 1 -4 szénatomot tartalmazó aikiiesoportot jelent vagy együtt azzal a nxlrogéuatawtal:, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy ő-tagú. és ezek között az említett, nitrogénatomot, továbbá ö vagy ] további, heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó aeteroeikiusos gyárit; alkotnak;
Rz jelentése karboxí-véáöcsoport; és
Xa jelentése klór-, broui- vagyjódatom.
A “karhoxi-védőcsoport” kifejezés alatt olyan védöcsoportot értünk, amely eltávolítható kémiai módszerekkel, például hldfogenolízlssel, hidrolízissel, elektrolízissel: vagy fomlizissel.
Az Ilyen karba?;!--védócsoportokra a következő példákat adhatjuk meg;
-20 szénatomot tartalmazó, előnyösebben 1 -6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, pékiául az R jelentése kapcsán a korábbiakban példaszerűét·: felsorolt csoportok és ezek magasabb homológjai, tűiként az a •szakirodalomból jól ismert, például a hopíil-, okíii-, noml-, decd-, dodecil-, tndecii-, penfcadecil-, oktadeeil-, aojxaáecil- é.s ikoztlcsoport, de a leginkább előnyösen a metil·, etil- és íerc-butil-csoport;
1-6, előnyösen M szénatomot tartalmazó halogénezett alkilcsoportok, amelyek alkílrésze az előzőekben az alkilcsoportok kapcsát· definiált és példákkal illusztrált, és a halogénatom klór-, fluor-, őröm- vagy jódaRíHí, például a 2,2,2-íriidór-etil-, 2-haiogén-eíil- (így például 2-kkír-etií·» 2-ttuor-eíil-., 2-hróm-etüvagy 2-jód-etsl-}, 2,2-dibróm-etií- és 2,2,2-tribíőm-etihcsoport;
3-8 szénatomot tartalmazó cíkktalkü-csoporiok, például a eiklopropil-, ctklohutil-, ciklopentil-, cíklohexil- es etklöhepíil-csoporB azaltdlcsoporíok, amelyek alkilrésze 1-3 szénatomot tartalmaz és árikésze 6-14 szénatomot tartalmazó, adott esetiben· helyettesített katbsxtlklasas aromás csoport, és ha helyettesített, a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált α-szubazütuensek vagy ll-szubszbíaensek közöl választott legalább egy helyettesitőt hordoz, bár a helyettesitetlen csoportok előnyösek; sz Ilyen aralkllcsopottokra például a kővetkezőket említhetjük: benzil-, léneíil-, I-fénil-etil-, 3-lend-pföpil-, 2-feml-propjt-, 1-nattil-mcsíi-, 2-nafill-metil.-,2-(1 -«afiilj-eíí!-, 2-(2-oaftirs~esil-, beuzéhdril- (azaz dilénií-metíl), trifmil-met'il-, bisz(o-nitro-fenU)-metjl-,
9-antrii-meíit-, 2,4,ő'trirsetil-benzít-, 4-brónr-benzil-, 2-niíro-benzil-, 4-nííro-benzii-, 3-nitre-benzil-,
4-metoxi-benzib és piperonüesoport;
2-6 szénatomot tartalmazó alkenilesoportok, például a vsail·, aííü-, 2-íaetil-aUil-, í-propenil-, izopropen.il-, l-btítenib, 2-hutoffii-, fi-huteníl-, 1 -peatenil-, 2-pentextíl-. 3-peniesil-, 4-pentenii-, 1-hexeail-, 2-hexenll-, 3-hexöml-, 4-bexenit- és S-hexeníl-esoport, amelyek közöl előnyős a vinil-, aliil-, 2-metil-akíl-. i-propeníi-, izopropeml- és buienllesopört, a leginkább előnyös az aliil- és 2-metil-atlil-csoport;
szabsztitaák szíiii-ídkfi-eseportok, amelyek alkiirésze a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált lehet, és a szílücsoport bgfelieöb 3 szubsztitoeask éspedig 1-6 szénatomot tartahnazó alkilcsoportok és fenilcsoporiok közül választott szubszíitaesst hordozhat, és ezek a szubsztituensek inasuk is adott esetben szabszíituálva lehetnek a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált «.-szobsztitoensek és B-szobszxiüiensek alkotta esoportlxil választott legalább egy szubsztituenssel, így például a 2- trunetií•-szllíi-etii-csoport;
6-14 .szénatomot tartalmazó és adott esetben a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált a-szubsztítaensek és fLszubsztitnensék alkotta csoportból választott legalább egy helyettesítővel szubsztituáK árucsoportok, például a fenik, «.-nafii!-, S-aaftil-, tóanií- és antrenilcsoport, -előnyösen a 'fer.il- vagy indám lesöpört és még előnyösebben a fenilcsoport: az említett -arilcsoportok bármelyike sziíbsztituált leket, és ba szubsztttaált, előnyösen legalább egy· 1-4 szénatomos alkílesoporital vagy acd-anímo-esoporttal sztibsztstoált; az ilyen szabszttaáií csoportokra példaképpen megemlíthetjük a tolil- és benzanhdo-ténil-esoportot;
fenactlesoportok, amelyek adott esetben a korábbiakban, definiált és példákkal illusztrált oc-szubsztituensek és g-szabsztiteensek alkotta csoportból legalább egy helyettesitővel szubszíitoálíak lehetnek, például: maga a feisiciksoport vagy a p-bróm-fenacii-csoport· és eiklikns vagy aciklikns terpenilesoporíök, például a geranil-, ncril-, linafii-, pii.il-, mentil- (különösen més p-meatíl), táji!-, karit-, pinanil-, borait-, notkaril-, aorpmani!-, norborail-, menteni!-, kamfönti- és norbornenticsoport.
Stfegós
Ebben a lépésben (9) általános képletű 1,4-diojto-szánnazékokat állítunk ele ügy, hogy egy (8) általános
-képletű esamin-származék 8-betyzetében alldfezésí végzünk egy (?) általános képiéin fenacil-haiogemd-szátmazékkal.
A reagáitatást. rendszerint és előnyöset! oldószer jelenlétében haitjnk végre, .Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetőm nincs különösebb megkötés, fehéve, hogy annak nincs hátrányos hatása a reakcióra vagy
-29az alkalmasoö reagensekre, illetve legalább egy bszönym mértékben képes oldani sz utóbbiakat A -célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthelűnk alifás szétááárogéneket igy például a hexán·, heptant és pciroiéíerp aromás szesűódrogénekst, példán! a benzolt, tsnuolt és xilcslt; és étereket így példán! dietil-éícrt, áiízoproptl-étert, tetraltídrolbránt és dioxánt. Ezek közül előnyösnek tartjuk az étereket.
A reagáhaíáxt egy bázis jelenlétében vagy távolietéhen hajthatjuk végre. Az alkalmazható bázisok jellegét illetően sincs különösebb megkötés, igy az ilyen típusú realtelőkboz szokásosan alkalmazott bázisok bármelyike hasznosítható. Az ilyet), bázisokra példaképpen megtuttlitheljük a piridint,. pikolhü, 4-(N,N~dím.eüí-amme)-piridloí, idetíl-annat, tóbuttl-aaml, diszopropíl-eíil-anüní és. N-inetil-pipeddint,
A reagáltad széles hőrnérsékleösrtornányhsn végrehajthatjuk, a pontos reakeíőhőmérsékiet nem lényeges, Az előnyös reakcióhömérséklet olyan tényezőktől függ, mírt az oldószer jellege, valamint az alkalmazott kiindulási anyag vagy reagens, Általában azonban célszerűen - <0 ’C és 2Ö0 *€', előnyösebben 8 °C és löö közötti hőmérsékletekéi) dolgozunk, A reagáltatáshoz szükséges iád is széles tartományban változhat, számos tényezőtől. különösen a reakcióhomérsékfettöl, valamint az. alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 38 pere és 30· óra, előnyösebben l óra és .20 óra közötti idő elegendőnek bizonyai.
A .reakció befejeződése után a reakelöetegyet megsavanyiilok a (9) általános képletü i,4-dioxo-sxármazék előállítása céljából,
32,jépés
Ebire;; a lépésben a találmány szerinti (la) általános képletü céivegyületet állítjuk elő ágy, hogy a Bl. lépésben ismertetett módon előállított valamelyik (9) általános képfetá 1,4-dioxo-származékot valamely (lö) általános képletü anilm-származékka! dehídratálásos koodenzálásnak vetünk alá gyűrüzárás céljából, A reagúbatást az A. eljárás A.1. lépésénél ismertetett reakciófeöralmérryek:között hajthatjuk végre. Előnyős lehet azonban ezt a lépést ecetsavban visszafelyatő hütő alkalmazásával í óra és lő óra közötti időt), át végzett forralással végrehajtani,
M.lénés
Ebben a lépésben (12) általános képletü •dioxo-észtór-szstoazékokat ál htunk elő ügy, hogy, egy (1 i) általános képletü oxo-észter-szárnvaxék «-helyzetében egy (7) általános képletü fenaeil-bsíogeoiddel alköezést végzünk.
A reagáhatást egy bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható bázisok jellegét illetően sincs különösebb megkötés,, igy az: ilyen tipasö reakciókhoz szokásosan alkalmazott bázisok bármelyike egyaránt hasznosítható. Az ilyen bázisokra példaképpen megenilítltetünk alkálifémeket, például lítiumot, nátriumot és káliumot; alkálitéro-bidrideket, például híinmdádAdet, aáttiuxa-hidndet és kálmm-htórióet; alkáisem-atsldokat, például htlmír-axnldot, nátrimn-anüdot és káhuín-smiáot; és atkáiifem-alkohelátokah például lí tium-e ti látop nátrium-tsetilátot, nátrrnm-etilátot és kálmm-tóre-butíláíot. Ezek közül előnyösnek tartjuk, az. atkái tfém-alkohoiátekat
A reagákatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hegy annak nincs hátrányos hatása a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértekben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen aikahnazhatö oldószerekre példaképpen raegemEőteíűttk ali& széafeidrogésrekek így például hexánt és heptáat;
* Κ » « * * «φ *« aromás szénhidrogéneket, például beszólt, toiuolt és silóit; étereket, így pékiául. dí.etii-étert, dlízopropil-étert, tetraíűáro&ráöí és dsoxáag amidokat, például .áimetil-fcoustuidet és daaetfl^cetaaüdíot; és alkoholokat, például metanolt, etanoit, propunolt, izopropanoli, batarsol; és terc-bsrtanolt. Ezek közöl előnyősnek tartjuk az étereket vagy az alkoholokat.
A reagáltatást széles hőntérséklettartotnányfenn végrehajthatjuk, a pontos reakcióhősnérséklet nem lényeges. Az előnyös reakclöhétnérsáklet olyan tényezőktől ftlgg, mint az oldószer jellege, valamint az alkalmazott bindulási anyag vagy reagens. Általában azonban célszerűen 5 ÖC, és 2ÖÖ °C, előnyösebben szobahőmérséklet és 15G °C közötti hőmérsékletekéit dolgozunk. A raagáltaiáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhömérséklenől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említeti előnyös reakciöparatnéterek betartása mellett 10 pere és 20 óra, előnyösebben 30 perc és 15 óra közötti Idő elegendőnek bizonyul,
BáJégés
Ebben a lépésben · amely a BE lépés alternatívája - egy (9) általános képletÖ iA-dioxo-származékot állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő, a B3. .lépésben Ismertetett módon előállított (12) általános képletű dloso-észter-szárusazékoi egyidejű dskarboxilezésnek és hidroxilezésnek vetőnk alá. A hidrolízist bármely, az ilyen típusa reakciókhoz a szintetikus szerves kémiában szokásosan használt savak vagy bázisok bármelyikét használva végrehn i thatjuk.
Bő. lépés
Ezt a lépést akkor hajtjuk végre, ha a (12) általános képletei díoxo-észter-származékhan Itri jelentése hidrogénaiosn. Ebben -a lépesben tehát az (la-1) általános képletű vegyüieteket állítsuk elő úgy, hogy egy megfelelő, a S3. lépésben Ismertetett módon előállított (12) általános képletű dioxo-észten-szájntazékoi valamely ( I Ö) általános képletű. antíin-számtszökkal reagáltahmk. Ez a reagáhaíás lényegében azonos és így azonos módon hajtható végre a B2. lépés szerinti reagáltatással.
Bő, lépés
Ebben a lépésben a találmány szerint; (la) általános képletű vegyüieteket állítjuk elő ügy, hogy egy megfelelő, a B5.· lépésben 'ismertetett módon előállítóit (ia~i) általános képletű vegyület észter-részét hláfollaáljuk egy megfelelő karbonsavat kapva, majd az utóbbit áekarboxíiezésnek vetjük alá. A hidroiizálást a korábbiakban ismertetett szokásos módszerekkel hajthatjuk végre. A dekarboxilszést is a szintetikus szerves kémiából jól ismert módszerekkel, például a Yafcugaku Zasshi, 93(5), S84-598 (1973) szakirodalmi helyen ismertetett triódon hajthattuk végre egy savai vagy bázist használva, vagy pedig hevítést alkalmazva.
Cjtiiárás
E módszer szerint R' helyén halogénatomot hordozó (ib) általános képletű vegyüieteket állítunk elő ágy, hogy egy megfelelő, Ife helyért hidrogénatomot hordozó vegyületet halogénezüftk a C. reatóővázltttbaa bemutatott módon. A C. reakeíóvázlatban Itj, gs gd jefeatése a korábban megadott, míg R-'^ jelentése haiogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jodatom.
QAépés
Ebben a lépésben a találmány szerinti (sb) általános képletű. celvegvületek előállítása céljából egy megfelelő. például a korábbiakban említett A. vagy B. eljárással előállított (Ia-2) általános képletű vegyületet balogénézünk. A. célszerűen alkalmazható haiogénezőszerekre példaképpen megemlíthetünk fíuorozószeteket, például
4
-31 4»Κ xenon-diduoridoi; klőrozószesskeh -például eletui klórt, szulutril-kloridot vagy N-ldór-s.zakcinimidet; brótnozószerekei, például, elemi krómot vagy N-hróiS-szuktünHnidek és jódozószerekel, például elemi jődot vagy N-jód-sznkeiaimidet. A reagáhatást végrehasíbatjuk a “The· Chemistty of líeterocyclic Cotupounds” című könyv 48.· kötetének első része 348-395. oldalain részletesen ismertetett módszerekkel; a könyv s John Wiley & Sons kiadó gondozásában jelent meg, feJBÓdszer
Ez. a módszer az R·3 helyén 1 -ő szénatomot tartalmazó hafogén-alkií-esoportot hordozó (íe-ΐχ (íc-2) vagy (le-3) áhaiáuos képletű vegyületek előállítására szolgál. A módszert a D. reakcióvázlatban matatjuk be. Ebben a vaké ís vázlatban:
Rb I? és &4 jelentése a korábban megadott;
r8 jelentése hidrogénatom vagy í-6 szénatomot ta-rtateazö alkücsoporí; és .Xb jelentése hafogénafom, például fluor-, klór-, brőm- vagy jódatom.
£>i:.Ispé§
Ebben a lépésben 03} általános képletű sdl-pmol-származékokat állítunk elő ügy, hogy egy megfelelő, például a korábbiakban ismerteteti A. vagy 8.. eljárássá! előállított tia-2) általános képlető vegyöletet aeilezünk.
Az r8 helyén hidrogénatomot hordozó 03) általános képlető. vegyületek előállíthatok ügy, hogy egy megfelelő (ía-2) általános képletű vegyületet egy Vilsmeier-reageassek például foszfor-oxíd-klorid és dimetíl-formamid, toszfor-oxi-brondó és disnetd-forroarnid vagy exaai-klorid és dimeiíl-íbrnxamíd kombinációjával resgáitatunk. A reagáhstást rendszerint és e lőnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve,, hogy annak nincs hátrányos· hatása a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk halogénezett szénhidrogéneket, igy például metilén-kloridot, kloroformot, szén- teíraklondot és 1,2-dikiór-etáat; és smidokat, például dimedl-íormsmidok
A reagáitatási széles hömérsek.ietisftomáoybau végrehajthatják, a pontos reakcióhömérséklet nem lényeges. Az előnyős reakcíőhömérséklet olyas tényezőktől tügg, mint az oldószer jellege, valamint az alkalmazott hindulásl anyag vagy reagens. Általában azonban célszerűen - Kí '-'C és 15'Q “C,, előnyösebben 0 :'C és ÍÖO '°C közötti hőmérsékleteken dolgozunk, A reagákatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen u reakcióbömérsékleKöl, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől lüggőeu, Általában azonban a fentiekben említett előnyös reaketöparasnéterek betartása mellett 15 perc és 20 óra, •előnyösebben 30 perc és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyai.
Az .R^ helyén, i -ö szénatomot, előnyős 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó (13) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy egy megfelel© (ia-2) általános képlető vegyületet -valamely (R^NXTbO vagy általános képletű ssvsnhiáűddel vagy savbalogeniddel (a képletekben Xa jelentése a korábban megadott, űrig R&a jelentése l-ő szénatomot, előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazó· alkilcsoport) rcagálíanmk egy Levús-ssv, példád ahrnümam-klorid, én-klorid vagy cink-kfend jelenlétében. A reagáitatási rendszerint: és előnyösen ©.időszer jelenlétében hajtjuk, végre . Az e célra alkalmazható oldószer jellegét i lletően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy emuik nincs hátrányos Itatása a. reakcióra vagy -az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre, példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt és .nitrobenzolt; halogénezett *·♦'*·*
szénhidrogéneket, például metítéa-kteidoi, híoröforomt, szén-tetrakíoridot. és 1,2-dtklór-etáat; és szén· -diszulíídot.
A reagáltatást széles hömérséklettartemáríyban végrehajthatjuk, a pontos reakeióbőmérsék let nem lényeges. Az előnyös reakeióhömérsékletolyaü tényezőktől függ, ntírtl az oldószer jellege, valamint az -alkalmazott kindulásl anyag vagy reagens. Általában azonban célszerűen -1Θ CC és 150 °C, előnyösebben 0 :'C és 109 °C közötti hőmérsékleteken dolgozónk. A reagáltaíáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtök különösen a reakcióhömérséklettől, valamint az alkalmazón reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reafceióparaaJéterefc betartása mellett lö perc és 20 óra, előnyösebben 30 perc és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyuk
ÖÁJ&SS
Ebben a lépésben (14) általános képletü hklroxilvegyüSeteket állítunk elő ágy, hogy, egy megfelelő, a Dl. lépésben ismertetett módon előállított (13) általános, képletü aetl-pirrol-szfcnaszék acilesoportját. redukáljuk. A redukálást végrehajthatjuk rednkálószerként például Kátnum-bór-hidrlde!, htioxn-bör-hidridet, líttutn-alumimum-hidrldet, dilzobudl-ahtmixtlxart-bídrkfet vagy boránt használva, vagy pedig katalitikus· hidrogénezest végezve hidrogéngázzal. Ezek a reagaltatások a szintetikus szerves fcécnáboi jól ismertek, é.s igy jól ismert módszerekkel, például a Dalé, j, által a 1. Chem. Soc., 910 (196-1) .szakirodáink helyen, illetve a Bordwll, F. G, és mm-katársaí által a j. Org. Chear. 33, 3385 (19Ő8) szákirodalmi helyen részletesen ismertetett módon hajthatók végre. fílJégés
Ebben a lépésben (lc~ 1) általános képletű célvegyöleteket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő, a D2. lépésben ismertetett módon elöállitott. (14) általános képletü bidroxílvegyüieí hieh-oxiksoportját: haiogénezzSk. A célszerűen alkalmazható halögénezoszerekre példaképpen megemlíthetünk Soorozószereket, például dteíilainino-kén-trlSuoridot (angolszász rövidítéssel; DAST);: klőrozőszereket, például tíornl-kiorídoi, fbszfbr-öildorldot, iöszttír-pestaklmidot, foszíőr-oxi-klondot vagy trsfeníl-íoszfót és szén-íeteatdorid kombinációját brómozószerekcE, például hidrögés-bromidot, tioftil-bromidoi,, foszlor-tribromidot vagy trifenil-lbszílrt és szén-tetrabromid kombináelőiát; és jóiiozószerekei, például hidregén-jodidot vagy íoszfer-tríjsxhdot, Ezek a reakciók a szintetikus szerves kémiából jól Ismertek, illetve jól ismert módszerekkel, például a Middleton, W. J. által a 1. Org, Chem., 4ö, 574 (1975) szakirodalmi helyen, illetve a Noller, C. R. és Dinsmore, S. által az Org. Synth., 11, 358 (1943) szakirodalmi helyet! részletesen ismertetett módszerekkel hajthatók végre.
lACiépés
Ebben a lépésben (ic-2) általános képletű cél vegyűleteket állítunk elő úgy. hogy egy megfelelő, a Dl. lépésben ismertetett módoe előállított (Γ3) általános képletű acil-pkrol-származék karbomlesoportját gemisáhs helyzetű dihaiogénezésnek vetjük alá, alkalmas halogénezöszert használva. Az e célra alkalmas halogénezőszerek közé tartoznak iluorozószerek, például a kén-teíraílaorid és DAST; klófozószercL például a fosz&r•penlaklorid, illetve a tionil-kloríd és dinre til- forniamíd kombinációja; brómozószerek, például a bőr-tribromld; és jódozószerek, például a trímeíil-szílllyiodld. Ezek a xoatóók· a szintetikus szerves kémiából jól ismertek, illetve jói ismert módszerekkel, így például a Middleton, W, ,1, állal a í. Org. Chem., 40, 574 (1975) szakirodalmi helyen, illetve a jung, Μ. E. és munkatársai által a J. Org, Chem., 43, 3.698 (1978) szaksrodaimí helyen részletesen ismertetett módszerekkel hajtlraíók. végre.
»♦* » η ..
D5. lépés
Ebben a lépésben (15) általános képlete kar'bonsav-szánnazékokat állítunk elő úgy, hogy megjelelő, a Dl. lépésben ismertetett módon előállított, illetve helyén hidrogénatomot hordozó (13) általános képlete acii· -pirrol-száonazékot oxidálunk. Az e célra alkalmazható szerekre példaképpen megendíjhetjűk a káhum-permanganátot, krómsavat, hidrogéit-peroxídot, salétromsavat, ezüst<í)-oxidot. és ezúst(H')-oxidot. Ezek a reagáltatások a szintetikus szerves kémiából jól ismertek, illetve jól ismert módszerekkel, például a Hurd, C. D. és munkatársai áltel a J. Ám. Chera, Sec., 55, '1 Ü82 (1933) szaídrodehm helyes részletesen ismertetett módon hajthatók végre.
Dó. lépés
Ebben a lépésben <le-3) általános képletö «élvegyüléteket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő, a E>5. lépésben ismertetett módon előállított (15) általános, képlete karbonsav-származék karboxilesoportját triöuor-metii-csopoittá alakítjuk. Az átalakítást végrehajthatjuk kén-tetralluonddal Wang, C.-L. J, által az. Org. React, 34, 319 (1985) szakirodalmi .helyen, ismertetett módszerekkel,
EJÁfes
Ezzel a módszerrel R^ helyén szsífesztitaáh alkilcsoportot és R~ helyér hidrogén- vagy .halogénatomot hordozó (Id-l), (íd-2), (id-3> vagy (M-4) általános képletű vegyületek állítható elő- az E, reakcióvázlatban bemutassál módon. Az utóbbi reakcióvázlatban
R\ R--, R-'fr, Rte Xaés Χ** jelentése a korábban megadott;
R-c jelentése .hidrogén- vagy halogénatom;
R^ jelentése I-ó szénatomot tartalmazó aikilcsoport;
R1^ jelentése halog&ratom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport; és
Y jelentése eianocsopon vagy -CCbRv általános képlete csoport és az utóbbiban R? jelentése a korábban megadott.
Elteépés
Ebben a lépésben (I?) .általános képlete femetÉacetonitril-származékokat állítunk elő úgy, hogy egy megjelelő (lő) általános képletű eianovegyűletei egy (?) általános képlete fenaeíí-halögenid~S2átmazékkal aíkilezürtk. Ez a reakció lényegében azonos, és így ugyanolyan módon, ugyanolyan reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazva hajthatjuk végre, mint a B. eljárás 83, lépését
E2..1épés
Ebben a lépésbe» 08} általános képlete amnío-phvol-sztemazékokat állítunk elő úgy, hogy megfelelő, az El. lépésben ismertetett módon előállított (17) általános képletű fenacihaeetotetrii-szárffiazékot egy (10) általános képlete mílín-sz&nmzékkal reagálhatunk. Ez a reagáltaíás végrehajtható katalitikus mennyiségit bidrogén-klorid-jelenlétében a Hilmy, Κ. Μ. H. ás Pedersen, E. B. által a Liebigs zknm Chert!., 1145-1146 (1989) szakirodalmi helyes ismertetett módszerekkel,
EAtótes
Ebben a lépésben (.19) általános képletei pireol-szármszékokat áHíteok elő úgy, hogy egy megfelelő, az
E2. lépésben ismertetett módon előállított íj 8) általános képletű ammo-piiTol-szátmazék aminoesoportját eltávolítjuk. Ez végrehajtható úgy, hogy a (18) általános képlete amino-pirrol-szátmazékot egy alkil-íjitetttel, például metíl-nítrittel, etií-rútrittd, píepil-nitritísh butil-mtrittel, terc-huril-nifeittel vagy tzoamil-ntírittoi reagáitaijuk. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében mijük végre. Az e célra alkalmazható- oldószer jellegéi Illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy annak nincs hátrányos hatása a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legtsiább egy bizonyos. mértékben képes oldani az utóbbiakat, A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk áldás szénhidrogéneket, például hexánt vagy heptánt; aromás •szénhidrogéneket, így például benzolt, toiuolt vagy xilolt; étereket, így például dietil-étert, óiizopropibétert teirahidtoluránt vagy diósául; és amidokst, például dsmetíi-fonnatnidoí vagy dlmetil-acetoudot. Ezek közül előnyösnek tartjuk az étereket
A reagáltatást széles hőrnérséklettartostányhan végrehajthatjuk, a pontos reakcíóhömérséklet nem lényeges, Az előnyös mákelótónérséklet olyan tényezőktől függ, mint az oldószer jellege, valamint az alkalmazott kbídídásí anyag vagy reagens. Általában azonban célszerűen-19 A? és 200 °C, előnyösebben szobahőmérséklet és 150 <;C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáhatáshoz szükséges idő ts széles tartományban változhat, számos tényezőtől; különösen a reíikcióhemérsékfeitöS, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől ÍSggöen. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakelóparaméterek betartása mellett 10 pere és· 20 óra, előnyösebben 30 perc ós 15 óra közötti idő elegendőnek bizonyuk
EOtgSs
Ebben a lépésben (20) általános képletű hslogén-pímd-származékokat álhtunk elő ágy, hogy megfelelő, az E3. lépésben ismertetett módon előállított (19) általános képletű phroi-származékot halogéne-zünk. Ez a reagáltatás lényegében, azonos, igy azonos módos, azonos: reagenseket és reakciókörülményekéi alkalmazva hajtható végre, mint a ü. eljárás Cl. lépése.
BLcsEbJégések
Ezekben a lépésekben (21) általános képletű észter-származékokat állítunk elő az E3. lépésben ismertetett módon előállított (19) általános képletű vegyületekhől vagy sz E4. lépésben ismertetett módonelőállított (20) általános képletű vegyületekből úgy, hogy az Y helyén lévő cimocsoportot védett karfeoxílesoporttá alakítjuk. Ezek a lépések a gyakorlatban ügy hajthatók végre, hogy egy megfelelő (19) vagy (20) általános képletű vegyöletet egy megfelelő alkohollal magáltatunk savak, például índrogén-klorid, kénsav vagy p-toluol-szulioasav jelenlétébe» az Adatns, R. és Thal, Á. F. által az Org, Syath., 1, 27Ö (1941) szakirodalmi helyen ismertetett módszerekkel,
SJépés
Ebben a lépésben (22) általános képlelő karbonsav-származékokat állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő, az ES. vagy Eó. lépésben ismertetett módon előállítóit (2.1) általános képleté észter-származékot hsdrolizálunk. Ez a. reagáltatás lényegében azonos, igy azonos módon azonos reagenseket és íeakciókömlméayekei alkalmazva hajtható végre, mint a 8. eljárás 84. lépése.
Ebben a lépésben (id-2) általános képiéin eélvegyüieteket állítunk elő ágy, hogy egy megfelelő, az E7. lépésben ismertetett módon előállított (22) általános képletű karhoas&v-származék karboxiksoportját triíluor-metíi-osopontá alakítjuk. Ez a reagákatás lényegében azonos, igy azonos módost azonos reagenseket és svakciókőrálményeket alkalmazva hajtható végre, mint a D. eljárás Dó. lépése.
* «*«.
♦ ***♦.
♦ * « Φ * ♦ V * * « « « «·*·* χ* **
Ε9. és ElO, lépések
Ezek a lépések együttesen a találmány szerinti (Id-1) általános képletű vegyüietek előállítására alternatív módszert adnak az E5. vagy Bő. lépésbe» ismertetett módön előállított (21) általános képiéin észter-szá-mazékokből. Az B9. lépésben először a (21) általános képlett) észter-származék védett karboxílcsoportját egy tri(aUítl-t!o)-ntetiI-£so:porttá alakítjuk. Ezt a tri<alkii-tie>metil<soportot azután az ElO. lépésben trifluor-metil-csoporttá alakítjuk exüiaűv fe?rode$znlforizáiás útján. Ezt a módszert részletese» .Matfhews, D. Wbíttea, J, P. és McCarthy, J. R. ismertetik a Teírahedron Lettem, 2?(40k 4S61-4864 (1986} szakirodalmi helyen.
EíiJégé*
Ebben a lépésben (24) általános képletű aldehid-származékokat állítunk eló egy megfelelő, az E5. vagy Eb.. lépésben ismertetett módon előállított (21) általános képletű észter-származék védett karboxilesoporíjának redukálása útján. így például ez a lépés úgy hajtható végre. hogy egy redekálószeri, így például líton-aluxnimuru-hidridet, náttiam-aíuarbrima-hi^-idet, lítium-triétoxi-alusdnium-íüdridet vagy diizobutil-alamioima-hidHdet használónk a ZakharfcÍB. L. i. és Khorllnu, I. M. által a Tetrahedron I.eners, 619 (1962) szakirodalmi 'helyen ismertetett módszerek szerint
ElZjépaí
Ebben a lépésben (ld-3) általános képiető céivegydleteket állítunk. elő ügy, hogy egy megfelelő, az El l. lépésben ismertetett módon előállított (24) általános képletű aldehid-származékot gemínálís helyzetű dihalogéoezésnek vetünk alá. Ez a reagákatás lényegében.-azoBoa, igy azonos módon azonos reagenseket és reakeiőkörűlményeket .alkalmazva haj iható végre, rehn a D. eljárás D4. lépése.
riEEJépös
Ebbet! a lépésben (Id- I) általános képletű hiároxí-meOEszáireazékokat áihűtnk elő úgy, hogy egy megfelelő, az E5. vagy Eő. lépésben ismertetett «tódon előállított (21) általános képiető észter-származék védett ksíhoxltcsoporljáí redukáljak.· Elfárhatenk: például úgy, hegy egy redukálőszert, például iittsun-alonnninm-hidridet, litiuta-bór-hi<hidet vagy Izobuíll-alttmlíúam-kidddet alkalmazunk a Nystrom, R. F. és munkatársai által a J. Ám, Chere. Soc,, ?L 3245 (194 S) -szakirodalmi helyen részletesen ismertetett módszerek szerint CJidspSS
Ebben a lópésöea (tá-4) általános képletű haiogós-meiíl-sízármazékökat vagy afeoxi-raeöl-szánnazékükaí állíthatunk elő ügy, hagy egy megfelelő, az Elő. lépésben ismertetett módon előállított (ld-1) általános képiető bídroxi-metil·-származékot halogénezünk vagy éierezúnk. E lépés sorún- a halogénezés azonos módon azonos reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazva hajtható végre, mint a D, eljárás D3. lépése.
Az éierezési reakció végrehajtása során egy (ld-1) általános képiető hidtoxt-metii-származékot egy alkil-haiogenidáel reagúítatunk. A reagáltalást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy annak nincs hátrányos hatása a reakcióra vagy az alkalreaaott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos «törtékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megerttllthetank alifás szénhidrogéneket, így például hexánt, heptánt és petmlétert·;. aromás szénhlárogónekek Így például beszólt, tolunk, és xilolt; étereket, igy például dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidroferánt és díoxánt; és gondokat, például direetil-tőn-nareldoi és dÉmettl-acetamidnt. Ezek közöl előnyősnek iartjak az éterekéi és az amtdo'kat *>'*'·*
- 36 A reagáltaíásí egy bázis jelenlétében hajtjuk végre. Azalkalmazható bázisok jellegét illetően sincs külöjxlsefeb megkötés, így az ilyen. típusú reakciókhoz szokásosan aíkahsazolt bázisok bármelyike egyaránt használható. Az; ilyen bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkáilfém-hidrídeket, például iitenrö-hidríáet, núíriumhídridet és- káiköti-hferídei; aikálitém-ttlkohoiátokai, például ttáirium-meteláíöí, nátrium-etilátot és kálium-tere-buttiátot; és tercier amlnokat, például trietil-amint, tributil-amittt, juridint, pikoliat és 4-(N,N-dmtetii-amitto)-pirid int. Ezek közül előnyösnek tartjuk a ttátriustthiárid vagy a káiium-terc-butilát: használatát.
A reagáltatást széles bdmé-rsékleöaríományban végrehajtoatjuk, & pontos reakcidbőmérsékleí nem. lényeges, Az előnyös reakclóhömérsékiet olvas tényezőktől ftggjmnt az oldószer jellege, valamint az alkalmazott kiindulás; anyag. vagy reagens. Általában azonban célszerűen -ÍÖ· C és 2Ö0 A?,, előnyösebben Ö GC és 1 SÖ :'C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagálfatásfeoz szükséges Idő is széles tartományban változhat számos tényezőtől, különösen a reakdébőrnérséklettől, Valentint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös teakciöparaméterek betartása mellett 10 perc és 4S óra, előnyösebben 1 őrá es '24 óra közötte idő elegendőnek bizonyul.
Ebben a lépésben (24) állalános képletei vegyüieteket állítunk elő megfelelő· (ld-1) általános képletö vegyületek oxidálása híján. A reagáltaíás végrehajtásához oxtáálöszerfcént például krómsavat, máugán-dioxldot vagy dissetil-szulfnxídot használhatunk a Bitnél,. S. és Bohtoauu, F. által a Tetrahedron Lett., 685 (1985) szakirodalmi helyen részletesen ismertetett módszerek szériát,
A (1.1) általános képietü vegyületek előállítását mutatják be a kővetkezőkben ismertetésre kerülő F.-J. és L, módszerekkel.
Eélíáíás
Ezt az. eljárást az F, reakciövázlatban mutatjuk be. Ebben, a reakcióvázlatban R^, RÁ RÁ és RÁ jelentése a korábban megadott.
Az El., F2., F3, és E4. lépések szériát; reagáiíatásofc lényegében. azonosak az A. -eljárás Al, lépése, A2. lépése, A3. lépése, illetve A4, lépése szerinti reagállatásokkal, így azonos reagenseket és reakciókőrölmónyeket alkalmazva hajthatok végre, •X
E módszer érteimébe» JRÁ helyér; hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a korábbiakban definiált és példákkal illaszüálí o-szubszttoeasek alkotta csoportból választott legalább egy szefesztetaessse; helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó aUdtcsoportot hordozó (Ua~l) általános képietü vegyietek állíthatók elő. Az eljárást a G. reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakeiőváziatban R!, ϊ<Α R?a, RÁ RÁ RÁ R' és Xa jelentése a korábban s;egadott.
Gl. lépés
Ebben a lépésben (33) általános képletei 1,4-dioxo-származékokai állítunk elő úgy, hogy egy (32) általános képietü enamin-számazekot 8-helyzetben sdkílezttetk egy (3 í) általános képletei íétíacte-halogesíddel. Ez a reagáltatás lényegétet azonos, így .azonos módos azonos reagenseket és reakeiókönihaérsyeket alkalmazva hajtható végre, mint a R. eljárás BE lépése.
G2. lépés
Ebben a lépésben (lía-t) általános képleté eélvegy öleteket állítunk elő égy, hogy egy megfelelő, a öl. lépesben ismertetett módon előállított 1,4-dioxo-szárraazékóí dehiámtíilásl -koudenzációs reakciónak vetünk alá egy (21) általános képleté miliu-szánttaz^kkalgyüiüzáráscéljábóf. Ez a reagáltatás lényegében azonos, Így azonos módon azonos reagenseket és reakcióliörötményeket alkalmazva hajtható végre, mint a B. eljárás 82. lépése. fiAfepés
Ebben a lépésben (35) általános képleté dioxo-észter-származékokaí állítunk elő úgy, hogy egy (34) áltar kínos képleté íbntél-észter-szónnazákot α-helyzetben alkilezűnk egy (31) általános képleté fesaeil-halogenidszárntazékkal. Ez a reagáltatás lényegében azonos, így azonos módon azonos reagenseket és reakeióleörültHényeket alkalmazva hajtható végre, mint a B, eljárás B3. lépése.
G4. lépés
Ebben a lépésben (33) általános képletú 1,4-diexo-számazékokat állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő, a G3. Jépésben ismertetett módon előállítóit (35) általános képleté dioxo-észter-szármaxékot egyidejű .hidrolízisnek és dekarfeoxllezésnek vetünk alá. Ez a reagáltatás lényegében azonos, igy azonos módon azonos reagenseket és reakciókörütuíéityeketalkalimazvs hajtható, végre, mint a B, eljárás B4. lépése,,
H.elifeás
Ezzel a módszernél R^ helyén halogénatomot hordozó (Uh) általános képleté vegyítetek állíthatók elő. Az eljárást a B. reakció vázlatban mutatjuk be, Ebben a reakció-vázlatban Ry R^, .R?^ és R4 jelentése a korábban megadott,
BLlPés
Ebben a lépésben (36) általános: képleté: nlíro-pirrol-szárntazékokat állítunk elő ágy, hogy egy, a G. eljárás szerint előállítói; (lta-2) általános képleté vegyületek azaz egy, R?a helyén hidrogénatomot hordozó (Ua-l) általános képleté vegyeletet nlíráluok.
Ez a lépés· végrehajtható szokásos skráíószereket, például salétromsavat, téstölgö salétromsavat vagy salétromsav és ecetsavanhidrid kombinációját alkalmazva a “The Cbemistry of Heterocyclic Compounss” című könyv (megjele.fit a John Wiley & Sons kiadó gondozásában) 48. kötete I. részében 330-345. oldalain részletesen ismertetett módszerek szerint.
ffiLtéyéS
Ebben, a lépésben (37) általános képletű amine-pirrol-szár-nazékokaí állítunk elő ágy, hogy egy megfelelő, a Hl. tépésben ismertetett módon előállított (26) általános képleté tétre-pirroi-szárnrazék n’rtröcsopoitját redukáljuk. A nitroosoporiok ammocsoportíá való redukálására, a szintetikus szerves kémiából számos módszer ismert, bármely - hagyományos módszer hasznosítható.
H3,.fepés
Ebben a lépésben (38) általános kepletö nmino-bídogéa-pírsol-szánnazókoksá állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő, a H2. lépésben ismertetett módon előállított (37) általános képletű amitteí-pírrol-szánmazékot balogénezünk. Ez a reagáltatás lényegéfesH azonos, igy azonos módon azonos reagenseket és reatóókörSJtaényöket alkalmazva hajtható végre, mint a C. eljárás Cl. tépése.
* * * * * * * * * * * ♦ *♦·· « « « « χ « «
SJ®
Ebben a lépésben (Eb) általános képletü céiveg.ynleteket állítunk ele úgy. hogy egy megfelelő, a H3. lépésben ismertetett módon előállított (38) általános képlett! a-níno-halogén-pirrol-származék airsinoesijportját eltávolítjuk. Ez a reagáltatás lényegétet assoaos, így azonos módon azonos reagenseket és reakctókörülményeket alkalmazva hajtható végre, mint az E. eljárás E3. lépése.
1. eljárás
Ezzel a módszerrel R4 helyén az. ;x--szHbszih«enses alkotta csoportból választott legalább egy sztibsztituenssei helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó· alkilesoportot és R^ helyén hidrogén- vagy haíogém atomot hordozó (llc-l), (Πο-2), (Ee-3) vagy (Ee-4) általános képletü vegyületek álbtlraiők eló. A módszert az 1. reakelóvázlatban zsinatjuk be. Ebben a reakcíóvázlsthan R^, R^, R>0, R^c g ς R/fe χο. χό γ jelentése a korábban megadott.
ILJépés
Ebben a lépésben (40) általános képletü íenscíl-aeetonúril-származékok&t állítunk elő ágy, hogy egy (lő) általános képletü cianovegyíttetetegy (39) általános képlett! íenaoil-balogenid-szárríiazékktsl slkilezünk, Ez a reagáltatás lényegében azonos, igy azonos módon azonos reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazva hajtható végre, m in t az E, eljárás Eí, lépése.
fejépés
Ebben a lépésben (41) általános képletü annim-pirrol-szárrnazékokst állítunk elő ágy, hogy egy megfelelő, az 11. lépésben ismertetett módon előállított (40) általános képlett) íenacjl-acetönitnl-számmzéköt egy (25) általános képletü aniíln-származékkal teagáltatttnk. Ez a reagáltaíás lényegében azonos, így azonos módon azonos reagenseket és reaketókörülntéuyeket alkalmazva hajtható végre, mint az E. eljárás E2. lépése.
B,lépés
Ebben a lépésben (42) általános képletű amíno-haiogén-szártnazékokat állítunk elő ágy, hogy egy megfelelő, az 12. lépésben ismertetett triódon előállított (41) általános képlett! ammo-pirrol-származékot halogénezöak. Ez a reagáltaíás lényegében azonos, így azonos módon azonos reagenseket és .reakciőkórbtmériyekeí alkalmazva hajtható végre, mint a H. eljárás H3. lépése,
B8BSS5
Ezekben a lépésekben (43) általános képlett! vegyületeket, illetve (44) általános képletü vegyületeket állíttmk elő úgy, hogy egy megfelelőtől) általános képletü atníno-pírroi-szártnazék, illetve (42) általános képletü amüre-hatogén-száírnnzék amínoosoportiát eltávolítjuk. Ez a. reagáltatás lényegében azonos, igy azonos módon azonos reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazva hajtható végre, minta H. eljárás H4. lépése.
ífeésnj;
Sfik
Ezekben a lépésekben (45) általános képiéta éazter-szánnazékokaí állítunk eló Y helyén clanocsoportot hordozó (43) és (44) általános képleíű prreol-szánoazekokte úgy, hogy a cíanocsoportot védett karboxücsoporttá alakítjuk. Ez a reagáltatás lényegében azonos, igy azonos módon azonos reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazva hajtható végre, mint az E. eljárás E5. ős Eő. lépései.
iOElSJégéagk
Ezekben a lépésekben (iIc-2) általános képlett! tríflnor-mebl-szárfnazékokat állíthatunk elő ügy, hogy egy megjelelő, az lő. vagy 17, lépésben Ismertetett módos előállított (45) általános képletü észter-származékból egy ♦ ♦*
- 39 (46) általános képletü karbonsav-származékon át a célvegyületet állítjuk elő, Ez: a reagáltatás lényegében azonos, így azonos módon azonos reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazva hajtható végre, mint az E. eljárás E7. és ES. lépései,
Ezekben a lépésekben a (fic-2) általános képletü trifhmr-metií-származékok előállítására alternatív módszert mutatunk be az 16, vagy Γ7. lépésekben ismertetett módon előállítóit (45) általános képletü észter-származékokból a megfelelő (47) általános képletü trl(aikil-tio)-metil-származékokon át. Ez a reagáltatás lényegében azonos, igy azonos módon azonos reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazva hajtható végre, mint az E.. eljárás E9, és Elő. lépései, n2,ésll3,íépések
Ezekben a lépésekben (llc-3) általános képletü dilmlogén-metil-szánnazékokat állítunk, elő egy megfelelő, sz lé. vagy 17, lépésben ismertetett módon előállított (45) általános képleté észter-szármttzékból egy (48) általános képletü aldehid-származékon át. Ez a reagáltatás lényegében azonos, így azonos módon azonos reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazva hajtható végre, mini: az E. eljárás El. 1, és: £12,. lépései.
ü:l..és rióJénggek
Ezekben a lépésekben (íle-4) általános képletü vegyületeket állítunk ei& egy megfelelő, az 16. vagy 17, lépésben ismertetett módon előállított (45) általános képletü észter-származékból (llc-l) általános képletü mdroxi-metil-származékokon (amelyek, szintért eélvegynletek) át. Ez a reagáltatás lényegében azonos, így azonos módon azonos reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazva hajtható végre, mint az E. eljárás E13. és EÍ3. lépései.
Az E. eljárásnál hasznosított (34) általános képleíü aldehid-származékok és az 1. eljárásnál hasznosított (48) általános képleíü aldehid-származékok előállíthatok, a megfelelő ild- l.) és (fíe-1) általános képletü hidroximetií-származékokból úgy, hogy a hidroxi-rííeiil-taoportot fomtUcsoportta alakítjuk. Ezt az átalakítást végrehajthatjuk. például egy oxídátószert, így például krómsavat, mangán-diexidoí vagy dimetíi-szulfoxidat használva a Bariéi, S. és Bchhnann, E. által a Tetrahedron Lett., 685 (1985) szakirodalmi helyen részletesen .ismertetett módszerek szerint,
Ajdiáíás
Ez egy alternatív módszer a G. eljáráshoz képest, alkalmazásával olyan (lla-3) általános képletü vegyületek állíthatók elő, amelyek képletében. R? jeJeutése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy a korábbiakban definiált σ-szühszíimensek: alkotta, csoportból választott legalább egy szubszfitoenssel helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazö alkilcsoport, és R4 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, a korábbiakban definiált o-sznhsztímensek alkotta csoportból választott legalább egy szohsztituenssei helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy araíkilesoport, Ezt az eljárást a J. reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatbim
RÁ RÁ K--a, PE és Xa jelentése a. korábban, megadott; és
R4^ jelentése l-ö szénatomot tartalmazó alkilcsoport, a. korábbiakban definiált α-szuhszíifuensek alkotta csoportból választod: legalább egy szubsztituenssel helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó alkiicsoport: vagy araíkilesoport.
ο* *
- 4Ö íklépés
Ebben a lépésben (SÖ) általános képietö fenacíl-maíossav-siészter-származékokat. állítunk elő úgy, bogy egy megfelelő (49) általános képiéül oudonsav-diészter-szármszékot egy (31) általános képletS fenaeil-haiogemádel alkilezűnk. Ez a reagáhatás lényegében azonos, igy azonos módon azonos reagenseket és reakciókörülményeket alkahnazva hajtható végre, mint a B. eljárás B3, lépése, fejepés
Ebben a lépésben (52) általános képletű vegyületeket állítunk elő megfelelő, ajk lépésben ismertetett módon előállított (50) általános képietö fenaejt-tnalonsav-diészter-származéknak egy (51) általános képletű halogenld-származékkal való alkilezése ólján. Ez s reagáltatás lényegében azonos, így -azonos módon azonos, reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazva iraitbató végre, mim.a 8, eljárás 83. lépése.
őLlépés
Ebben a lépésben (53 s általános képletű S-keto-és^er-szástnazékokm .állítunk elő úgy, bogy egy megölelő, a J2. lépésben ismertetett -módon elöáüitéíí (52) általános képiéin vegyűletet hidrolízisnek, majd dekarboxiiezésuek vetünk alá. Ezek a reagáltatások lényegeben azonosak, igy azonos módon azonos reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazva. hajthatók végre, mint a 8, eljárás B4, és öö. lépései.
BJÉStés
Ebben a lépésben (54) általános képletű diol-szármszékeket álhtnnk elő úgy, hogy egy megfelelő, a 13. lépésben Ismertetett módon előállított (53) általános képletű S-keto-észter-szónnazék kefe- és észter-részeit redukáljak. Ez a reagáltatás lényegében azonos, így azonos módért azonos- reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazva hajtható végre, sírni az E. eljárás El 3. lépése,
35.lépés
Ebben a lépésben (55) általános képletű keto-aldehld-származékokat állitursk elő ágy, bogy egy megfelelő, a 34. lépésben ismertetett tnódott előállított (54) általános képletű diói-származék kettő hídroxilcsoportját oxidáljak. Ez .s reagáltatás végrehajtható jól ismeri: módszerekkel, egy oxidálöszert, például krómsavat, mangán-dioxidoí vagy diínetil-szulfoxidot használva, például a Corey, E. J. és Sehtnidi, ö. által a Tetrahedron Let, 399 (I9?9) szakirodalmi helyen ismertetett módon.
Ife.lfigés
Ebben a lépésben (fia-3) általános képletű eólvegyüleíeket állítunk elő úgy, hogy' egy megfelelő, a 35, lépésben ismertetett módon előállított (55) általános képietö ketoaidehid-származékot egy (25) általános képletű aniUszáróiazékkal sildízátetek delúörstále-kosdenzáeiősi reakció körülményei. között. Ez a reagáltaiás lényegébe» azonos, így azonos módon azonos reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazva hajtható végre, mint a ö. eljárás öz. lépése, fe, eljárás
F. módszer értelmében (te-1) vagy (fe-g) általános képletű célvegyöleteket, azaz olyan (!) általános képletei vegyületeket állíthatunk elő, amelyek képletében Rz jelentése tnerkapfe- vagy aftanoii-tio-esoperttal szabsz:!tuált fenilcsoport és- R“ jelentése hidrogénatom, l-ö szénatomot tartalmazó aSkdcsopott vagy a korábbiakban definiál: vx-szuhsztiteíessek alkotta csoportból választott legalább egy szubszfitesenssel helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Ezt a módszert a K... reakcióváziatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatba» fe', K3a, R4 és Xa jelentése a korábban megadott; és * ♦ -»
-41 8j ί jelentése 2-5 szénatomot tartalmazó s&aaotlesoport.
KI. lépés
Ebben a lépésben (57) általános képletű vegyületeket állítunk elő ügy, hogy egy (0 általános képiéin betszaldehid-szánnazéköt egy (56) általános képletű mtilm-dbzu.lfid~azátmazékkul dehídratálásí-kondenzációs reakcióba viszünk. Ea a seagsltsíás lényegébe® azonos, igy azonos módon azonos .reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazva hajtható végre, mint az A. eljárás A1. lépése.
Ebben a lépésben (SS) általános képletű •anHino-ntöilrdtszulfid-szá-nnaz^okaá állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő,, a K i. lépésben ismertetett módon előállított (57) általános képletű vegyülette kldrogén-ei&oidoí addicionáltatunk. Ez a reagálíatás lényegében azonos, igy azonos módon azonos -reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazva baiíhstb végre, mint -az A. eljárás A2· lépése.
KS^ésKÁlégések
Ezekbe;· a lépésekben (60) általános képletű pirrol-dssznifid-szfenazékokat állítunk elő ügy, hogy egy megfelelő,, a K2. lépésben ismertetett módon· előállított (52) általános képletű tmilmo-niörií-diszuk'id-számta· zékot egy (5) általános képletű «,δ-telitetlea aldehid- vagy kBton-szásvsazékkal reagáltatok, majd egy Így kapott (59) általános képlete pirrolidln-disznlSá-szám-iazékoi eshidraiáinuk, illetve bidregén-eianídot hasítunk le. Ezek a reagáitaiásők lényegében azonosak, igy azonos módon azonos reagenseket es reakeiókőrübuényeket alkahnazva hajthatók végre, inint az A. eljárás Al, és AA. lépései.
KÁdásés
Ebben a lépésben (le-1) áilalásos képletű eélvegy öleteket állítunk elő úgy, hogy megfelelő, a K4. lépésben ismertetett módon előállított (60) általános: képletű pirtöl-diazulfid-számaazékot redukálnak:. Ez a reagálíatás szokásos módon, egy redukáJóazert, násrinm-bőr-hlárldeS, lítionr-bór-hidridet. litiom-alumialnnr-híds-ídet, diizobutill-ahtmmhtm-lndrtdet vagy haránt használva hajthatjuk végre például a D’Atutco, 1. X által a X Org, Cbem., 26. 3436 (1761) sz&kitodahto helyen részletesen ismertetett módszerrel.
Kőjépés
Ebben a lépésben (Ie-2) általános képletű oélvegyüleíeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő, a K5. lépésben ismertetett módon előállított ( le-1) általános képletű eélvegyölet merkaptocsoportját alkanoilezzük. Ezt a reagálíatást szokásos módon hathatjuk végre, például egy (6 1) általános képleté alfcasoftWogeaiá-származékot vagy egy megfelelő(62) általános képletű savanhidrídel: használva.
L. eljárás
Ez a módszer a 133) általános képletű vegyületek előállítására a G. eljáráshoz képest ad alternatív megoldást. Az eljárást az X. reakció-vázlatban. inataíjnk: be. Ebben a retátctóvázlatban X8, R·^, KE és· R' jelentése a korábban megadott
UJóoés
Ebben a lépésben (64) általános képletű bróín-tjeeíál-szárasazékokat állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (63) általános képletű telítetlen aittehid-szárrísszékot gázalakü hidrogén-bromiddal reagáltatmik etílés-glikoifean.
A reagákatásí a Taylor-és munkatársai által a .1. Org. Chem., 4X, 4852-4660 (1783) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel haj tbaljnk végre.
* A* φ * *
*. « * * * Μ «♦Φ* X ♦ X * Φ φ X
Φ »»« φφ ΚΛ φφ
-42 L2 Jeges
Ebben a lépésben (68) általános képletíl ketaaceíál-szánnazékokai állítunk elő ógy, hogy egy megfelelő, as ti. lépésben ismertetett módon előállított (64) általános képletei bröm-acetál-származékot először fém-magnesmmittal reagáltatunk egy örignmi-reagess előállítása céljából, majd az Igy kapott Grignarsl-peagenst egy (65) általános képleté nilrilvegyüleítel, (66) általános képlete ucíl-hulogeniddel vagy (67) általános képletű amidvegyülettel reagáltatok. A reagáltatást a Karse és munkatársai által a Heterocycies, 26., 3141-3131 (1 $87) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel hajthatjuk végre,
Ud&ss
Ebben a lépésben (33) általános képletű I,.4-dioxo-származékokat állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő, az E2. lépésbet· ismertetett mődon előállított (6$) általános képletű kctoaeeíál-származék aeetái-részét hidrolízisnek vetjük alá.. Ez végrehajthasd szokásos hidroiizises módszerekkel, egy savat alkalmazva.
Alternatív módon a (68) általános képletű ketoacetál-származsfetk hasznosíthatók a 6. eljárás G2. lépésében a (33) általános képletei vegyületek helyett.
Az összes fentiekben ismertetett reagáiíatások során ha R ' jelentése 1 -6 szénatomot tartalmazó, alkilesoport, akkor lehetséges kitítdulási anyagként olyan vegyüieteket hasznosítani, amelyeknél az alkil-szulfonil-csoportot egy alkil-teo-csoport helyettesíti. Az ilyen esetekben a reagáltatásokat a korábbiakban ismertetett módon. hajthatjuk végre, snajd az alkd-tto-csoportokat jól ismert szokásos módszerekkel oxidálhattok alkű-szulfosrd-esoportokká a reakelósorosat bármely lépésében.
Így például az alkH-tlo-csoport alkil-sznitoníi-esoporttá oxidálható ágy, hogy a megfelelő alkil-tio-származékot legalább 2 stólekvívalens oxldálószetrel reagáltatjuk Az e célra alkalmazható- oxidálószsrek jellegét illetően nincs különösebb megkötés, Így az ilyen tipusn reakciókhoz szokásosan alkalmazott oxidáleszerek bármelyike hasznosítható. Az ilyen oxidálószerekre példaképpen ntegemhíhetönk persavakat, példáid a perecetsavat, perbeozoesavat vagy 3-kl6r-pedrenzoesavste hidrogérí-peroxidoi; és alkáliíéitr-pörhalogcttátokat, például a uátrlsmx-metaperfclorátot, ttetríum-oteiapsíjodádoi vagy kálítmumetsperiodátot. Ezek közül előnyösnek tartjuk a persavuk vagy a hidrogétt-peroxid, különösen a 3-klör-perbertzoesav használatát.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, teltévé, hogy annak nincs hátrányos hatása a. reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, Illetve legalább egy bizonyos: mértekben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetem;·;: síi (ás szénhidrogéneket, például hexánt, heptáttt vagy petrolótert; aromás szénhídrogétseket, például benzolt, toiuolt vagy xilolte halogénezett szénhidrogéneket, például mettlén-kloridot, klorotbrmot, ssérr-tetrakloridot vagy áiklór-etást; alkoholokat, például metanol 1, etanoit, propánok vagy tmtenoh; észtereket, például etil-acetátot, propií-aeetátoi, butil-acelátol vagy etíbpropíonátot; karbonsavakat, például eeetsawl vagy propiomsavat; vizei; vagy az említett oldószerek, közöl bármely kettő és több elegyek. Ezek közül előnyősnek tartjuk a halogénezett szénhidrogének (különösen metslén-klorid, kloroform és diklör-etetni wsgy karbonsavak (külörtösen az ecetsuv) használatát.
A reagáltatást széles hősüérséklettartomáttyhan végrehajthatjuk·, a pontos reakcióhőmérseklet nem lényeges, Az előnyös rottkciöhőmérsékfeS olyan tettyezöksől mag, mint az oldószer jellege, valamint az alkalmazott kíndulási anyag vagy reagens. Általában azosban célszerűen -21) °C és 150 CC, előnyösebben 0 *G és 100 aC közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges Idő is széles tartományban. változhat, számos tó*♦** * # «ν « « V *** *» ««
-43 nyezőtők különösen a reakcióhöménéklettói, valamint az alkshnazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Áltálában azonban a fentiekbe» említett előnyös reakctőpmméferek betartása mellett lö perc és 10 ófa, előnyösebben 30 perc és 5 óra közötti ídö elegendőnek, bizonyul.
Továbbá a fentiekben említett összes reakció során hasznosithattsdt R·2 helyén alkd-rie-csoportíal satbsztitnált Ibsitűsoportokaí, amelyek szótárt a reskesósorozat egy következő lépésében a korábbiakban ismertetett módon aiktl-sajífeail-csoporöai szübsztituált feoiies<>portokká alakíthatók. A reagáitatást a fentiekben ismertetett módon hajthatjuk végre, azonban ilyenkor az oxidaiöszer mennyiségét I mól alkil-tio-származékra vonatkoztatva 0,8 mőlekvivalens es 1,2 nfelelcvivalens közötti értekre állítjuk be.
A találmány szerinti 1 J-difenikpiiTobszán-tozékok és gyógyászatilag elfogadható sóik cíklooxtgeuáz-2 szelektív ínhibitáló ágensként és/vagy gysdladssfcettö citokin képződését visszaszorító ágensként habiak, ezért felhasználhatók olyan megbetegedések megelőzésére és kezelésére, amelyeket a cikíooxigenáz-2' és/vagy gyuladáskeltő citokinek közvetítenék. Járulékosan a találmány szerinti vegyületek képesek a ieukotriének képződését gátolni és a esonffetsztvódásf ís gátolni. igya találmány szerinti vegyületek felhasználhatta fáidalomcsilfapítők:ként, gyuiiadásgátiő hatóanyagokként, lázcsillapítókként és/vagy antiallergiás hatású ágensekként, A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá olyan megbetegedések megelőzésére és kezelésére, amelyek esetében a csontfelszívédés jelensége., poklául oszteoporózis, reumatoid artritisz és oszleoattritisz jelentkezik, illetve ezen betegségek következményeként lépnek fel Az ilyen típusa fejdalomcsfllapíiók, gyuiiadásgátiő hatóanyagok és/vagy lázcsillapítók nem csak gyulladásos megbetegedések, példán! fájdalom, láz és ödéma esetében hatnak, hanem olyan krónikus gyulladásos megbetegedések eseté® is, mint például a krónikus remnatoid artritisz és oszteoartritisz, allergiás gyulladásos inegbetegedések, asztma, szepszis, övsömör, különböző aaioimrmm megbetegedések, szisztetnikus hrpus erylheruatosus (bőrítíberkuklAs) fiatalkori cukorbaj, autoimmun béfbetegségek (így például fekélyes kollítisz, Crohu-ntegbetegedés) virít is fertőzések, tumorok ésglomenilonephritis.
A találmány szerinti vegyületek biológiai hatását a következő kísérleti példákban mutatjuk be, t, kísérleti példa
Kos-ondóháfyagb&l nyeri míkrossömákból /SőkMl kapott ciklooxigenáz-/ és komán rekombinátts ciklooxigenáz-2 vonatkozásában ktfijieíÍ inbibitáló hatás (in vitro teszt)
Ciklooxígeuáz-l {CQX-l} mikroszórnák előállítása céljából kos-ondóbólyagokat ksvereberendezésbeu homogenizáltak. Ctklooxigesáz-2 (COX-2) mikroszómák előállítása céljából COS-sejtekbe olyan expressziós vektort juttatunk, amely humán COX-2 gént tartalmaz. A sejteket, 66 órán tenyésztést követően ultrahanggal homogenizáljuk, majd szokásos ntódszerekkel mikroszőmákaí készítünk.
Az enzim-aktivitást a következőképpen értékeljük ki,
A kiértékeléshez hasznosított reakelóeiegy 10 pl mennyiségben COX-1 vagy COX-2 mikroszómákat (5-15 pg), 2 pl snennyixégfeen a kísérleti vegyüiet dimedl-szalfoxiddál készült oldatát, 50 p.1 mennyiségben 2DÖ rnh! Trisz-t {pbb-7,6), !Ö pl mennyiségben 20 mM redukált, ght-taaont, 10 pl mennyiségben 10 mM epineírim és 15,5 pl mennyiségben desztillált vizet tartalmaz. 37 ''C-os 15 percen át végzett előinkuhálást követően 2,5 pl mennyiségben etaaofbl készült 10 uM mnchűkínsav-oldatot adagolunk, így a végferfegatot Ϊ00 μΙ-re állítjuk be, majd a reakcióé legyet 3 ? °C-on 30 percen át állal hagyjak. A dsmetil-szulíbxíd és az etanol végső koncentrác iója 2 %, illetve 2,5 %. A reakcióslegyitez ezután 15 pi mennyiségben jeges fürdőben lehűtött 0,2 M sósavoldatot adunk a reakció megszakítása céljából, majd a reakcíóelegyef 3 eC-oa 5 percen át bitijük. Ezután 15 pl 0,2 M vi* φ φ
- 44 zes .nátríram-ludroxid-őldatoí adagotok a reakcióelegyhez a pH semlegesre való beállítása céljából. A reakcióelegyben a. PGEj mennyiségét kereskeílelml forgalomba» kapható EL18A-kü (Caymaa) segítségévei mérjük. Az ICjQ-érteket a PGPb képződésének gátlást arányaiból és a kísérleti vegyület koncentrációiból meghatározott regressziós vonal alkalmazásával számítjuk ki.
A kapott eredsnényeket a 3. táblásaiban adjuk meg..
ÁJáblázat
A példa szánta COX-1 vonatkozásába® kifejtett gátló hálás [fC^> (pM)j COX-2 vonatkozásában ki- ij fejtett gátló hatás [ICsg | ~ W)j ‘ j Szelektivitás j (COX-l/COX-2)
20. 85 Ö.025 [ 3696 |
38. >100 0,023 j >434$ |
52. >100 0,016 [ >6.520 J
56, >•100 0,018 j >5556 |
58. 6,3 0,019 j 332
62, 1,5 0,0007 j 153 j
65. 13 0,015 { 867 j
73. 3,0 0,025 j 120 j
80. 25 0,011 | >77^
103. 3,7 0,01 | 370 ΐ
108. 6.0 <0,01 j >600 j
109, 3,8 0,023 1 165 |
A >100 >100 | 1
A” vegyüleí: a korábbiakban említett 1 938 904 számú német szabadalmi leírásból ismert 5-mettt2-fooil-l-{4-sz«liamoil-foml)-pinOl.
A kísérleti példából látható, hogy a találmány szerinti vegyületek kiváló- szelektív iahibiíáló hatásúak a etkiooxígenázs2 vonatkozásában.
Humán perifériális mafiGcilákben képződő cit&kás vonatkozásában kiiiiiíeii gátló hatás. (in vitro teszi) (1) Egészséges örikéntesektől perifériális vért veszünk heparirt jelenlétében. A vért azonos térfogatbanvett, foszfáttal puffotok sőotoöajl {PBS, a Ntssui Phsrmaeearieal japán cég állítja elő) elegyítjük, majd az Így kapott elegyet a Phsmscía cég állal szállított Flcoli Paqpe közegre.rétegezzük 2:1 arányban, ezt kővetően pedig 520-g értéknél 25 °C-on 20 percen át centrifogálást végzünk. A eerttrifo-gálást követően a monocita-réteget el;ávolitjuk, majd lö % botjóembrfo-szérumot (FCS) tartalmazó REMI 1640 közegben (a Nissai Phannaceuöcal· japán cég terméke) sznszpendáijök. A monocitákat egyszer mossuk ugyanezzel a közeggel, majd műanyag Petócsészékben helyezzük el, humán vérplazmával előkezeljük és ezután 2 órán át ínkubáíjuk 5 térfogat% széndioxid jelenlétében abból a célból, hogy .az edényhez tapadjanak. Az inkabálásí kővetően a Petri-csészéí kétszer PBS-vel mossuk a nem tapadt sejtek eltávolítása céljából. Ezt követően a Petri-esészébe 5 % FCS-t és 0,2 %
-45EDTA-t tartalmazó .PBS-t adunk, majd az edényt zavartalanad 15 percen át 4 eG-on állni hagyjuk. Ezt követően a monocitákat eltávolítjuk az edényből pipettázás utján. A sejteket végűi 1,25'W^ sejt/ml koncentrációban RPMí 1640 közegben -szuszpepdáíjtdc.
(2) Humán moaoeitáfc tenyészete
320 pl sejlsznszpetszlöltoz hozzáadjuk a kísérted vegyület 40 μί térfogatú oldatát és 4ö μί lipopoliszacharldot. (EPS; E. coli, 0,20:06, Difcoj, lö pg/ml végkoacenttáeíót beállítva,. Az így kapott elegyet ezután 20 órán át. 5 terfogat% szén-diaxid jelenlétében tenyésztjük, majd a felülászöí eltávolítjuk a tenyésztés- végén, ezt követően pedig meghaláfözzak az 1L-1S és T.NF« mennyiségét.- A kísérleti vegyüíetet dimetilszuífoxiában oldjuk, majd 1Ö6 láktorral hígítjuk FCS alkalmazásával tt végső koncentráció tízszeresét elérve (a dimetil-szolfoxid és FCS végső koncentrációja 0,1 %, illetve 10 %}, (3) Citokin mérése a feiülásző közegben
Az ÍL-1& mennyiségét kereskedelmi forgalomban kapható ELíS/k kit (Caym.au) alkalmazásával mérjük, azt kővetően, hogy a feldlúszd közegei I S-30-szoros fektomtl hígítottuk EL1SA puffer alkalmazásával, A TNF« mennyiségét hasonlóan FOSA. kit (Geözyme) alkalmazásával mérjük, mintán a felülúszót kétszeres faktorral híAz lC5Q-értékeket a gátlást arányokból és a kísérleti vegyidet koncentrációiból meghatározott regressziós vonal segítségével -számítjuk ki. A. kapott eredményeket a 4, és 5, táblázatokban adjuk. meg.
Ebben a kísérletben a találmány szerinti vegyilíeíek kiváló mhibitáló hálást mutatnak a gyulladáskellő citókinek (IL-1S és TNF-α) képződése vonatkozásában.
4. táblázat
: A példa száma íL-W képződésének gátlása (%) Dózis: 10 μ.Μ
42,ő
93. 51.2 62.2
2^
5:.íáblázai
A példa szánra TNP« képződésének gátlása (%) Dózis: 10 μΜ
49. 40,9
54. 54,7
é-8. 42,6
-81, 46.1
105. 41,8
123. 43,6
A 13,9
* *
-461 * A i 4 * X
HÍSéfhfogélda
Paíhányafoiál éícszíóve/ o monoson átváltott gyulladáis elleni fá/düivMCsUíapitá hatás (Ranááfí-Selitío trtódsser) - in vivő- teszt íl) Kísérlet t vegyület
A kísérleti vegyületet 0,5 %-os tragaknntgyanta-oldatban sznszpendáijnk, majd orálisan 5 ml/kg térfogatban adjuk be. A kontrollcsoport .hordozóként csapán 0,5 %-os iragakaatgyanta-oldatot kap.
(2) Kísérleti állatok
Ebben a vizsgálatsorozatban 5 hetes hím, SO-100 g. testtőmegö Wlsíar-hnamíebi patkányokat használunk.
(3) Kísérleti módszer
A kísérletet a Wsnter és Flataker által a J. Pharmaeo!. Exp. Ther. 159.. 165-171 (1965) szakirodalmi 'helyen Ismertetett saóászenrel hajijuk végre, mely ötödszer egyébként a Randa!! és Selitto álla! .az Arch, Int. Pharmacodyn. liter. ill... 405-419 (1957) szakirodalmi helyen ismertetett eredeti módszer módosítása. A kísérletek megkezdése előtt a patkányokat 16 órását ébeztetjük. A gyulladást az állat jobb hátsó mancsának lábfejébe 9,1 ml 20 %-os sőrélssztö-szuszpenzló (Sigma) szubkután injektálása híján válíink ki. 4,5 óra elteltével a begyulladt lábtejre állandó sebességgel növekvő nyomást gyakorolunk az Ugo-Sasile Co. cég által Analgesy meter márkanéven forgalomba hozott berendezés alkalmazásával. Mérjük azt a nyomást, amelynél az állat vinnyogó hangot ad, és ezt az értéket 'tekintjük a íajdalomkűszőbnek (egysége: g). Azoknak a patkányoknak az esetében, amelyeknél a íájdalomkaszöb 2Ö0 g-nél kisebb (átlag: 60-120 g), a hatóanyagokat azonnal orálisan beadjuk; majd a beadás után 0,5, I és '2 órával megállapítjuk a. fájdalom-küszöb értékeket.
Először a konlrollesoportban kiszámítjuk mindegyik Időpontban (9,5 óra, I óra és 2 óra) a fajdalomküszöbértékek átlagát. Eía a fájdalom-küszöbérték ugyanabban az Időpontban a kontrolinál mért átlagérték kétszeresét meghaladja, akár egyetlenegyszer a haíóanyaggat kezelt csoportokban, akkor az állatot mint hatékonyságot mutatót tekintjük. A hatékonysági arányokat a hatóanyagok vonatkozásában a Blake által a J. Eltartn. Pharme,, 19., 367-373 (1967) szakirodalmi helyen ismertetett kiértékelési módszer alkalmazásával állapítjuk meg,
A kapod eredményeket a 6. táblázatban adjuk meg
6. táblázat
ÁZesz/óveí kiváltott gyultaclós okona fátitatom voníitkazásábítn patkányoknál kifejtett föjdalomosülapltó hatás fRandatt-Selitto módszer}
A példa száma Hatékonysági arány (azoknak az állatoknak a száma, amelyeknél a hatóanyag hatékony/a kísérletben alkalmazod állatok száma) Dózis: 12,5 mg/kg
7, 5/5
18, 5/5
19. 5/5
52. 5/5
62. 5/5
65. 5/5
66. 5/5
ϊ
A példa -száma Hatékonysági arány | (azoknak az állatoknak: a szánra, amelyeknél a hatóanyag hatékonyba kísérletben ai- J halmazok állatok szánta) 1 Dózis: 12,5 mg/kg j
67, 5/5 |
69. 5/5 j
71. 5/5 I
77.. 5/5 i
78. 5/5 i
79. 5/5 i
82. 5/5 1
83. 5/5 i
84. 85. 5/5 |
ί $ ί 86. s 5/5 i
1 87. 1 5/5 i
ί 88. í 97. ----
| 100, 5/5 1
-77-1-----1-1
1 130. | 5/5 J
1 A 1 1/5 1
4. Idsérfeti példa iwhf&áh .w/tcs-ödénm vizsgálat (ín vivu teszt)
Ugyanazokat a kísérleti vegyületeket vegük alá vizsgálatnak, máit amelyeket a X kísérleti példában a 'Snndall-S«1ii'to~féfe kísérletben. Ebben a kisérletsomzasfoan 6 hetes, 110-120 g testtömegű hím Wístar-lmamicbi patkányokat, használunk.
A kísérlet végrehajtása -céljától a Wlnter és munkatársai által a P:roc. Sec, Exp, Bioi. Med., 111.. 54454? (1962) szakirodakih helyen ismertetett módszert-kissé módosítják a Sankye Amtnal Research.'Report 39. 77111 (1989) szakirodalmi helyen Ismertetett módon. Alkalmazásuk'előtt a patkányokat 16 órán át éheztetlük. Gyulladásos Ödémái váltunk ki úgy, hogy a kísérleti állat jobboldali hátsó mancsába szubkután injektálással 0,05 ml 1 %-os kansgenm-oldatot (Yiseará 402) juttatunk. A kísérleti vegyületeket orálisan a'kamgemn injektálását megelőzően .30 perccel .adjak be. A jobboldali hátsó láb térfogatát a kísérleti vegyüiet beadását közvetlenül megelőzően, majd a fcarragenh) injektálását köveiben 3 órával mérjük az: Ugo-Basíle Co. által Plethyssnometer márkanéven forgalmazott berendezéssel, es így meghatározzuk az ödéma intenzitását.
intenzitás (3 óra elteltével a jobb láb térfogWmjefeálás előtt -a jobb láb térfogata) - 1.
$
Se •“ΐ
A %-osas kifejezett sniabitabsi aráayt mindegyik kísérteti vegyület esetében kiszámítsuk és a 7. táblázatban ad juk meg.
7,..táblázat.
A példa száma Gátlást arány (%}, dózis: 50 mg/kg
7. 56
17. 67
u.
19. 65
V......t
41. 60
52. 65
62. 55
64. 60
67, 64
69. 55
75 57
76. 56
78, 66
62. 78
83. 70
64. 66
85. 73
86, 64
88. 61
90. 64
96. 60
.·>·? x> ? V 63
98. 55
99. 57
106. 57
103. 56
104. 69
105. 68
106. 58
109. 77
5 20. 62
Le/Őmteássd/ HvöííoP/á/deüommai fcepcsefoíos vizsgálat (irt m neszt)
A vizsgálatot az fizuka és Tanaka által a ,ϊρη. J, Pharmacol., 70,, 697 (1967) szakirodalmi helyen ismertetett módon hajtjuk végre. A kísérleti vegyületet pontosan a 3. kísérleti példába» ismerteteti. módon adjuk be, 16 ófán át való ébezfetést követően 4-5' hetes, közel töd g testtömegü hím Wlstar-lmamichl pafltányokaí használatik. Az állat jobboldali hátsó lábát 57 eC hőmérsékletű fonó vízbe mártjuk 6 másodpercen -át dietil-éterrel végzett altatás közben tosrázás kiváltása céljából. 2 órával később a leforrázott lábat irritáljuk 40 °C hőmérsékletű vízbe 5 tnáaodpereen áí váló betnártás útján, majd az állatot a ketrecbe visszahelyezzük.
Az állat viselkedését 3ö másodpercen át vizsgáljuk, Fájdalom-válaszként értékeljük a leforrázott láb felemelését vagy megnyaíáaát auélkük hogy az a fémráccsal kspcsolstba.kerti lae. A féjdaiotnérzetl választ meghatározzuk, mint. a teljes 30 másodperces megfigyelési idb alatt: a fájdalom teljes időtartamét Miután kiválasztottuk azokat az: állatokat, amelyek a leforrázásí: kővető 2 órán belől kedvezőnek minősíthető fajdalom-választ mutattak, aa állatoknak orális beadással beadjak a kísérlek vegyületet. Ezután a íajdafomérzéketési választ ismét tsériük a beadás itíán 1 és 2 órával, majd az átlagértékekéi meghatározzuk, Az átlagértékekkel a gátlás! arányokat kiszámitjuk a kontrollcsoporthoz képest.
Az iDy;)-éríékeket a gátlás! arányok: és a dózisok segítségével meghatározott regressziós vonalból számítják ki, A kapott eredményeket a 8. táblázatban adtuk meg.
8, táblázat
Ptífodyrokuul lefarrásássa/ kivá/foíí fafdalompa gyakaralt csíihtpitá hatás
: A példa száma íí)5ö (mg/kg) J
] 52, U
j 67. 1,6 |
6. kísérleti példa
Flesztávei kívááotí iázzei kapcsolatos lázcsillapító hatás (ín vivő- teszt)
A Roszkowskí és munkatársai által a í. Pbartnacol Exp. Ther., 179., 114 (1971) szakirodalmi helyen ismerteteti módszert kissé módosítjuk a kísérletek végrehajtása céljából. A kísérleti vegyületet pontosan a 3. kísérleti példában tomerieiett módon adtuk be. A kísérletekhez 6 hetes, közel Í20 g testtömegei hím Wistar-Ímamjchí patkányokat használunk. A Sigma cég által szállított, aebát-mozsárban duómra aprított sőrélesztöt szuszpendátunk 25 %-os koseetbrációbaa fiziológiás konyhasóoldatban, majd dletíl-éíertel végzett altatás alatt patkányok hátába sznhkatán iajektáljuk 2 mií'pstkársy arányban. Az élesztő injektálását kővetően· a. patkányokat éhezietj&k. A kővetkező napon (az élesztő-injekció beadása után 19 órával) az állatok hőmérsékletének mérése céljából végbelükbe közel 5 cm mélyért a Japan Kodért cég által MGA III márkanéven szállított. katéter-típusú termisz-50ter-hömérőt vezetünk fel A normái állatokhoz képest 1,5 ’C vagy ennél nagyobb értékű lázi mutató állatokat szelektáljak, majd olyan csoportokba osztjuk, hogy mmdegyik csoportban az -átlagos láz-hőmérsékletek közel azonosak legyenek. A kísérleti vegyölet beadása után I órával es 2 órával a rektális hőmérsékleteket mérjük, majd a l&z-bőmérséklefet kiszára ifink ágy, hogy az egyidejűleg mért egészséges állatok normális hőmérsékletét levonjuk. A kezeit csoportnál mutatkozó inhibkálasi arányt a kontrollcsoporthoz képest kiszámítják a beadás után 1 érával és 2 órával mért átlagos értékeket kapva. A kapott eredményeket a 9. táblázatban adjuk meg,
ILiáblázat
Élesztővel kiváltóit lázzal kapcsolatos csillapítá hatás fát vivő vizsgálati
kpbífeíi ferítartv itatás án vn-o vűsgöfed
A kísérleteket a Jahn és; Adrián által az Arzneím.-Forseh., 19, 36 11969} szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel hajtjuk végre. Közei 120 g tömegű hím Wístar-patkánvokat a kísérlet megkezdése előtt 16 órán át éhezteíünk, majd a vizsgálandó vegyűleteket orálisan adjuk he a 3. kísérleti példában ismertetett módon. A beadás otán. 3,5 órával az állatokat dieni-éteres altatás alatt leőljük, majd a gyomrokat 1 %-os formaimban tároljuk. A gyomrot felnyitjuk a nagyobbik hajlat: menti vágással, majd a sérülések számát és hosszát mikroszkóp alatt (6,3 10) megszámoljuk. Mindegyik kísérted állat esetében az: aieerogenicitást Hitchens és munkatársai által a Pbarmacologíst, 9, 242 (1967) szakirodalmi helyen ismertetett módon értékeljük ki. A betegség megjelenéseként értékeljük szobiak s patkányoknak az esetét amelyeknél 4 vagy több, 0,5 tnra-aél hosszabb fekély jelenik meg. Az ÜDsp-értéket (50 %-os előfordulást kiváltó dózis) kiszámítjuk az úgynevezett probit-mődszeírei (proöifeprobability unit) az előtordniások és: a dózisok alapján. A kapott eredményeket a lö, táblázatban adjuk meg.
10. táblázat
Gyomörtwfertkáífyörs Aikyifef imlaiiv hatás
A példa szánra UO5.; (mg/kg)
65. >100
66. >100
67. >100
69. >100
70. >100
71. >100
76. >100
77; >100
A példa száma UDSO (mg/kg)
78, I..................... >100
73 >100
80. >100
82, >100
84, >100
103. >100
Π9. >100
121. >100
Csend&sziwdási kAérfef fin viíro vmsgófeö
Kitamura és rawskatársai által a Boné, 14, $29-834(1993) szakirodatai helyen ismertetett módon csontfelszívódási kísérteteket végzünk. 18-20 napos IClh-íörzsbeh egerek sípesofoját és combcsontját ekávohtjuk, ollóval teíaprOjak és 30 másodpercen át 10 % FCS-t tartalmazó- D-MEM táptalajból 10 mbben keverjük. A sejtsznss^etóót ezután 2 percen át állni hagyjak, majd a képződött felöltek 890 fordulat/pero sebességgel 3 percen át centrifugáljuk. így osteoclast-sejteket és pre-osteotslast-sejtekei magába foglaló nem-frakcieüált csontsejt-psecípitáttmKrt kapunk. Ezt a precipitátomot a táptalajban ótrasznsspendáljak, majd ó napon át 5 térfogatú szén-dloxidot tartalmazó Inkubátorban 5*10^ MrPTK (1-34) jelenlétében mknbáíjpk. Az ínkubálást kővetően a sejteket tripszm-EDTA segítségével elkülönítjük, a táptalajjal kétszer mossuk, majd 5* 10^ sejtön 1 sűrűségre beálhíjuk, ezután pedig 200 ui/lyuk mennyiségekben Oé-lyukú lemezre ejtjük, mimelletr mindegyik, lyuk 6 mm átmérőjű elefántcsont-szeletet tartalmaz. A szeleteket dmtetíl-szulíóxidban oldott kísérleti vegyület jelenlétében inkubáljuk 2 napon áí 5 térfogattá széurdioxidot tartalmazó inkubátorban 37 °C hőmérsékleten. A sejtek lekaparását kővetően a szeleteket 10 percen át savas hemafoxílrand kezeljük a képződött lyukak megfestése céljából, majd vízzel mossuk. A lyukak számát megállapítjuk könnyű mikroszkóppal, majd a kísérlett vegy öleteknek a lyuk-képződésre kifejtett gátló hatását a kontroli-érték százalékában kifejezzük. Ebben a vizsgálatban a találmány szerinti vegyületek a csomfelszívódás· vonaikozásában kiváló gátló hatást matatnák.
/ferefesre.v-eÖVh'oöájs'tKíá o/ávetett patáányafotál csomvusztosegre AAytttt; (ntíás fin vívó vfosgöfeó $ hetes nőstény Spragae-Dawley patkányokat $'-n,u)k be, majd 9 hetes korukban petefészek-eltávolításnak vetjük alá a kísérleti állatokat. A műtétet követően az állatoknak naponta orálisan adjuk be a kísérleti vegyületet 0,5 %-os iragakantgyasfe-oidatban szuszpendálva 2 mkfesttömegkg dózisban 2 héten át A legutolsó beadás napját követő napon az állatokat leösjük, majd a kétoldali corabesoníokaí eltávolítjuk abból a célból, hogy mértjük a csontok ásványi sűrűségéi, e célra röntgensugarat hasznosító csontssvsny-anahzáió berendezést alkalmazva. Óxszehasonsitás· céljából látszólagos műtétnek alávetett, illetve petefeszck-eltávohtásnuk alávetett (OVX) patkányoknak csak 0,5 %-os tragakarugysnta-oldatot adunk be, majd ugyanolyan mérést haj tunk végre, mint a hatóanyaggal kezelt csoportok esetében. Az adatokat átlag ± S.£M (standard e«or of means«=átlagfeSl való standard hiba) értékként adjuk meg. Ebben a kísérletben a taláirnáuy szériád vegyületek kiváló gátló hatást fejtenek ki OVX következtében a csontok ásványi sűrűségében fellépő csökkenéssel szemben.
4- »»*# *♦««
4 4 4 X '« 4 4 4
Χ 4 4 4 * * X 4 4 * 4 4 44 4 4
- 52 10. kísérleti példa /Asiiisperíférídü /?!fís()cbáb'bó/a:: LT84 képződésére ktfeíteit gátiá hatás (m vilro teszt) (i j Humán perifériális monociták elkülönítése
A monocitákat a 2. kísérleti példa (I) lépésében, ismertetett módon különítjük el.
(2) Humán monociták tenyésztése
A sej tenyészetet a 2. kísérleti példa (2) lépésébca ismerteted módon hajtjuk végre.
(3) A utonoeita-teuyeszet közegében, az ETB^tetalom mérése ihkubálást követben a táptalaj: fclülúszóját EOSÁ-mérésnek (Caymaa) vetjük alá. Áz ICy^-értékeket á legkisebb négyzetek módszerével számijuk. ki a gátlás! arányok és a dózisok által megbatározott regressziós görbéből. A kapott eredményeket all. táblázatban adjuk meg, fítóííáíj poí'ííbí'id/A K-WííOí'iíófchdf etz fíT^-ktípzáyéí'e ktféheit tnkibitá/ó Mais
A példa száma 1050 (uM) 1
_Tfe_[ ö\31 |
Miként a fenti kísérletekből látható, a találmány szerinti vegyületeknek· kiváló fájdalomcsillapító, gyulladásgátlo és lázcsillapító hatásuk van, továbbá csökkentik a csontok felszívódását. így felhasználhatók mind a humán, mind. az állatgyógyászatba®.
A találmány .szerinti 1,2-düenil-piriEöl-szátmazékok beadhatók bármely szokásos formában, példáui tabletták, kapszulák, graaulák, porok vagy szirupok formájában, vagy pedig .beadhatók' parenterálisan injektálással, vagy továbbá példáui kúpok, kenőcsök tormájában hasznosíthatók. Ezeket a gyógyászati készítményeket ágy álirtjuk elő, hogy a találmány szerinti vegyüieteket szokásos gyógyszergyártási hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal, így például kötőanyagokkal, .szétesést elősegítő anyagokkal, csuszíatófckal, stabil bátorokkal, ízesítőszerekkel, stb,, keverjük össze szokásos módón.
A találmány szerinti vegyületek dózist számos tényezőtől, különösen a kezelendő beteg állapotától, korától és testtömegétől, tovább a beadás módjától ős a betegség típusától függően változhat, általában azonban felnőtt ember esetében a napi dózis 0,01 Íttg/testtönrcgkg és 50 mg/lesttómegkg, előnyösen 0,1 mg&esttömegkg és 10 mg-'testtömegkg közötti, egyszeri vagy többszőr beadással.
A találmány szerinti vegyületek előállításúi a kővetkező példákkal kívánjuk illusztrálni.
L.példa l-(4-Meíosí~fesúl)-2-i4-(n5etd-szo:ífon.0)-fenil}-plirrul (1-33, vegyület) l(s) 4-Metoxi-iS-H~íomttl-sznlfonO)”beuzííídén]-anilsn l,.ÖO g (5,4 ttuttől) 4-(:nieril-szulfoml>benzaldeh}d és 0,67 g (5,4 mmói) 4-metaxi-amlia 15 tál eíanollal készült oldatát visszafolyató bőtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. Etanollal végzett snosás után 1,48 g (95 %) mennyiségben a lépés cittradó- vegyűfetet kapjuk halványsárga hasáb alakú kristályok formájában,
NMR-spektram (270 MHz, CÖO10: § p.puu.: 8.57 <IH, szhigfoett); 8,11 - 8,öl (4H, tuuUtpiettp 7,33 - 7,2ő (2H, multíplett); 6,99 - 6,93 (2?I, utultlpfeti); 3,85 (3H, szfoguieíí); 3,09 (31Ί,. színgülett).
- 53 1 (íl) 'a-(4-Meto)»-anilí»e>-a-<4-(intó^>sz8lf«mÍÍ)-fe»ilj-a«etómtrii
1,48 g (5,1 mmói), a fenti (í) lépésben ismertetett módon előállított 4-inetoxi-N44-(metií-szuIfö»il)-bcnzálidéoj-anilin 15 ml vízmentes tetraíudroímáöHai. készült szuszpenziójához: hozzáadunk ö °C-on keverés közben 6,80 ail (6,0 mmói) 95 %-os irimetil-szilil-cianidot és ö,85 g (6,0 tantól) eink-kioridet. Az igy kapott reakeióeiegyet ezután lassan szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd egy éjszakán át keverést végzünk. Ezt követően vizet adagoluttk, majd a vizes elegyet eíll-aeesatt&i extrabáijuk. A szerves extrakíumot vízzel mossuk, vízmentes- nátrium-szulfát fölött szárítjuk. és csökkentett nyomáson végzett elpárologtatóssal betóményttjük. A kivált kristályokat szűréssel eikülöaitiok. így 1,05 g (65 %) mennyiségben a lépés círaadő vegyületet kapjuk enyhén sárga por alakjában,
NMR-speköasH Í.27Ö &íHz, hexadentéráit dimetil-sznlfoxid): o p.p.m.; 8,04 (Ili, duóiéit, j ~ 8 Hz); 7,84 (2H, dubtett, J = 8 Hz); 6,84 (4Η, szingalett); 6,45 (Hí, duóiéit, .1 =10 Hz); 6,10 (IH, dablett, 3 -10 Hz); 3,67 (30, színguíeti); 3,25 (3H, sziagylett).
biü.i)l-(4-Metoxi-fenü)-2-|4-(í»eS:ü-sz»ifo«d)-hoíiíi-pÍrr<d
1,0.0 g (3,2 mosói), a feati (u) lépésben ismertetett módon előállított ;x-(4-metoxi-anilino)-cs.-[4~(metil-szttifenrU-femlj-acetomtril. 15 ml vízmentes tetmlnárofuránnal készült szuszpenztójához. hozzáadunk 0,24 mi (3,5 mmói) akroleint, majd -60 :'C és -65 <!C közötti hőmérsékleten keverés közben cseppenként 3,2 ml (3,2 mmói), teíramdroferaanal. készült 1,0 M líilum-blsz(trímettl-szilil)-amld-oldatt)t. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten egy órát! át keverjük, majd szobahőmérsékletre melegedni hagylak. Ezután másfél órán át keverést végzünk, majd: ezt kővetően a reakcíóelegyhez telített vizes ammónium-ldorid-oídatot adunk Ezután etil-acetóttal extrahálási végzünk, majd a szerves exírakíamot vízzel mossuk, vízmentes náirium-szulfeí fölött szárítjuk, ezt követően pedig az; oldószert csökkentett nyomáson: ledeszlilláliuk, A maradékot 200 C-on egy órán ár hevítjük, majd fel visszük szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopra. Ezután hexán és meúlért-kloríd 1:9 téifogataráeyú elegyével elnálást végzünk, atnikor 0,32 g (31 %} aomyiségbea a lépes és egyben a példa címadó vegyületéi. kapjuk 148-149 ;>C olvadásponiú, halványsárga színe por alakjában.
NMR-spefctfum (270 MHz, CDCh); Ő p.p.m.:: 7,74 (2H, dubtett J - 8 Hz); 7,2? (2H, dufetett, J - 8 Hz); 7,13 7,07 (2íí, multipleti}; 6,95 - 6,85 (3H, otultlplett); 6,58 - 6,5? (IH, raaltiplett); 6,39 - 6,36 (IH, muitipfet;);: 3,84 (311, szingutett); 3,04 (3H, szingutett),
l.péida .1 -í4-Klér-feull)-2-i4-(metiI-szuiföníl)-íeníl'j-pó'roí (1-35, vegyület)
Az 1. példa (1), (ü.) és (öl) lépéseiben Isorertetett módszerekhez hasonló módon eljárva, de 4-melosi-srdlíit helyett tóisánlási anyagként 4-klór-amlmt használva a cím szerinti vegyületet kapjak 184-188 C olvadáspont!) halványsárga színű por alakjában. Az első lépésben a kapott vegyület (halványsárga hasáb alakét kristályok) hozama 94 %, a második lépésben (fehér por) 93 % és a .harmadik lépésben 42 %.
NMR-spektrum (27© MHz, CÖClj): Ő p.p.mx 7,78 (2H, dubtett, J - 8 Hz); 7,37 - 7,26 <41-1, mntóptett); 7J 3 7,09 (2H, multípfettk 6,97 (LH, szingulett); 6,58 - 6,57 (IH, tnuldpíett); 6,42 - 6,39 (IH, multiplets); 3,05 (3H, szisgttieíí).
3. példa l-[4-(TnS«or-m«tíl)-fení8j-2~|4-<meríl~szu;ifonli)-feníí3~pírs-ol <1-45, vegyület)
X ♦* ♦ « » * V ♦ * X X
-54Αζ 1. példa (t). (ü) és (Hi) lépéseiben ismertetett módszerekhez hasonló módon eljárva, de 4-metoxi-asihn helyett kiirsdtdási anyagként 4-{tritIocr-metíl)s£fté:Hü használva a cím szerinti vegyületet kapjuk 187-190 °C olvadásponté halványsárga szína por alakjában. Az első lépésben a kapod vegyület (halványsárga hasáb aiafcö kristályok) hozama 64 %, a második lépésben (fehér port 95 % és a harmadik lépésben 47 %.
NMR-speklrmn (27Q MHz, CDCh): S p.p.tn.: 7,80 <2H, dnblett, J - 8 Hz): 7,64 (2fí, dobiéit, .1 « 8 Hz); 7,28 (4H, dobiéit, J ~ÍO Hz); 7,92 (IH, szírsgulett): 6,61 - 6,60 (Hl, muldplett); 6,46 - 6,43 (IH, trudtiple-t); 5,06 (3H, szmgölett).
4, példa l-(4-(Trlfiuor-metO3d)-fe«íil-2-[4-{Htetil-«zalfoaif)-feMS]-pirróí (í-46, vegyület)
Az 1. példa (i), (11) és (Isi) lépéseiben ismertetett módszerekhez hasonló módon eljárva, de 4-metöxi-anilin helyett kiindulási anyagként 4-(trtiluo;r-inetoxí)-anibnt használva a cint szerinti vegyületet kapjuk 150152 ’C olvadásponté htéványsárga szten por alakjában. .Az első lépésben a kapott vegyidet (halványsárga hasáb alakú kristályok) -hozama 59 %, a második lépésben (fehér por) 97 % és a harmadik lépésben 52 %. NMR-spektnsm (270 MHz, CDCly); Ó p.p.tn.: 7,78 (2H, dobiéit, 3 ~ 8 Hz); 7,29 · 7,1.8 (6H, mairiplett); 6,98 (IH, ssingtéett); 6,59 - 6,58 (IH, maltipfett); 6,43- - 6,41 (IH, maltipleií); 3,Ö5 (3H, szsngulett). Á..példa i-(3-Klőr-4-S«orfen8Í)-2-H-(metíl-sznlfenll)-fen0j-pírrol(l-39- vegyület)
Az 1. példa (i), (11) és (in) lépéseiben Ismertetett módszerekhez hasonló módon eljárva, de 4-metoxi-amlin helyett kiindulási anyagként 3-ki6r-4-fíaor-aolto használva a cím szerinti vegyületet kapjuk 1.46-149 C'C olvadáspontó halványsárga színá por alakjában. Az első lépésben a kapott vegyület (fehér por) hozama 93%, a második lépésben, (fehér por) 96 % és a harmadik lépésben 39·%.
NMR’Spekbmxn (270 MHz, CDCh): o ρ,ρ,πί,: 7,80 (2H, dobiéit, .1 ~ 8 Hz); 7,33 - 6,95 <6H, mníöpíett); 6,57 (IH, dnblett, í ~ 2 Hz); 6,41 - 6,39 (Hí, intéiipiett); 3,05 (3H, sxisgtéeh).
6,..gé:ida .i-(3,4~í>i:iIoor~fer8íl)-2-(4-(nioÖ“Szuribnrí)-feíMn-pirroi (1-51, vegyidet)
Az 1. példa (1), (11) és (Hí) lépéseiben ismertetett módszerekbe? hasonló módon eljárva, de -4-metoxí-amiín helyett kimdölásí anyagként 3,4diflnor-atébt!i használva· a cím szerinti vegyületet: kapjuk. 137-139 °C olvadásponté halványsárga szirtit por alakjában.. Az első lépésben -a kapott vegyidet (halványsárga hasáb alakú kristályok) hozama 66 %, a második, lépésben (fehér por) 92 % és a harmadik lépésben 46 %.
NMR-spektram (270 MHz, CDCIg): 6 p.p.®,: 7,80 (2H, dnblett, J ~ 8 Hz); 7,28 (21i, dobiéit, ϊ -= 8 Hz);
7,22 - 6,87 (6H, ttittitipletf); 6,58 - 6,56 (Hi, niulbpleö); 6,42 - 639 (IH, naiíriplett); 3,06 (3H, színguíeti). 7,példa í-(2,4-ölRaer-feB8Í)-2-|4-(tnettt-sza5fetttíHenllj-pírí'öí (1-53, vegyület)
Az 1. példa (1), (í.l) és (Hí) lépéseiben ismertetett módszerekhez hasonló módon eljárva, de 4-metoxi-anilin helyett kiindulási anyagként 2,4-dí.liuor-anilíítf használva a cint szerinti vegyületet kapjuk 1.22,-125 °C olvadásponté fehér por alakjában. Az első lépésben a kapott vegyület (fehér por) hozatna 79 %, a második lépésben t fehér por) 97 % és a harmadik lépésben 16 %.
NMR-spefeíntm 1270 MHz, CDCH): 6 p.p.m.: 7,77 (2H, dubiett, J « 8 Hz); 7,30 - 739 (3H, mtétipleít); 6,95 6.89 Í3H, ííKiltipfett):: 6,60 - 6,59 (1H, multipiett}; 6,45 · 6,42 (IH. nttéiipleít); 3,04 (3H, szingufeii).
» * * * # Φ χ V * * > ♦ » « <
I-ídsd-Dlmetü-fenüj-^-id-imeíd-szulAínilj-feísitj-psrrol (1-55, vegyület)
Az ί. példa (1), (ti) és (In) lépéseiben ismertetett módszerekhez hasonló módim eljárva, de 4-meíoxt-aatsüát helyett kiindulási anyagként 3,4-disnetü-amIjttt használva a cím szerinti vegyüíetet kapjuk 134-137 ®C olvadásponté fehér por alakjába». Az első lépésben a kapóit vegyület (halványsárga hasáb alakó: kristályok) hozama 95 %, a második lépésben (fehér por) 96 % és a harmadik lépésben 23 %.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCfe): ő p.p.m.; 7,74 <2H, ddsiett, 3 - 3 Hz); 7,29 (2H, dubletí, 3 - 8 Hz); 7,106,82 (4H, mutttplett); 6,57 - 6,55 (IH, multiplett); 6,38 - 6,36 (IH, multiplett); 3,03 Í3H, szingulett); 2,29 (3H, sziuguied); 2,24 (333, szingaieít).
ILpéjáa l-(4-Metjl-!é«íl)-2-|4-(rnetüvsza?f»B:ii)-fe»h}-plrre5<X-37. vegyület)
Az 3, példa (t), (ü) és (ül) lépéseibe» ismertetett módszerekhez hasonló· medóa eljárva, de 4-metoxi-aniün helyett kiindulási anyagként 4-nrerii-arülint használva a cím szerinti vegyüíetet kapjuk 112-1Í4 °C olvadáspomú fehér színű por alakjába», Az első lépésben a kapott vegyület (fehér por) hozatna 97 %, a második lépésben (fehér por) 98 % és a harnradik lépésben. 19 %.
.NM3ó-spéktrum (270 MHz, CDCI3); S p,p,m,r 7,74 (2H, dublett, 3 -·· 8 Hz); 7,28 (2H, duóiéit, 3 -=- 9 Hz); 7,16 (211, dublett, 3 ··= 8 Hz); 7,05 (2H, dobiéit, í ·- 8 Hz); 6,97 (ÍH, multiplett); 6,57 - 6,56 (IH,. multiplett); 6,39 - 6,37 (IH, multiplett); 3,03 (3H, xzinguioti); 2,39 (3H, szingulett).
ICpélda
1:-(3,4~örMór~fesri5}-2ri4~(s»etiI~szulfeuíB-feniX3~plrröl (1-57, vegyület)
Az 1, példa (1), (ii) és (in) lépéseiben ismertetett módszerekhez hasonló módon eljárva, de 4-motoxi-asükn helyett kiindulási anyagkém 3,4-diklóí'vntílínt használ va a óira szerinti vegyüíetet kapjuk 139- 4.2 ®C olvadásponté fehér színű por alakjába®, Az: első lépésben a kapott vegyület (fehér por) hozatna 91 %, a második lépésben (fehér por) 93 % és a harmadik lépésben 41 %,
NMR-spektram (270 MHz, CHCfe); § p.p.m.: 7,83 (2Η, dublett, 3 ~ 8 Hz); 7,43 - 7,26 (4H, multiplett); 6,96 6,91 (4H, multiplett); 6,58 - 6,57 (Hí, multiplett); 6,43 - 6,41 (líí, multiplett); 3,06 (3H, szmgufeö), ,lh,»ékla l~i3,4-(Metüén-dü5H)-fe»iI]-2-H-(mefd-szuÍfo»d)-femíj-pferoI (1-41, vegyület)
Az 1, példa (1), (ti) és (iü) lépéseiben ismerteteti módszerekhez hasonló módon eljárva, de 4-tnetex.i-anüín helyett kiindulási anyagként 3,4-{meíiíén-dioxí)-aniünt használva a elm szerinti vegyüíetet kapjuk 172175 °C olvadásponttá halványsárga szinti por alakjában. .Az első lépésben a kapott vegyidet (halványsárga szinti pori hozama 95 %, a második lépésben (szürke por) 91 % és a harmadik lépésben 29 %,
NMR-spefernm (27(1 MHz, CDCh); 5 p.p.m,: 7,77 (2H, dublett, 3 - 9 Hz); 7,31 (2.H, dublett, 3 - 9 Hz); 6,93 (1H, szingaiett); 6,78 (HL dublett, J - 8 Hz); 6,66 (2.H, dublett, 3 ~ 8 Hz); 6,55 (IH, szingulett); 6,37 - 6,35 (ÍH, muiíipieh); 6,03 (2H, sxluguletí); 3,05 (3H, szsnguk-tt),
Ifepélda
t.(4-Metosl-feí331)-4-metíl-2-|4-(metil-sz«lfo!!ííl3-le!aíl}-:p5rrol (1-34, vegyület)
X XX
XXχχ Χχχχ
V *
X * * f, * ♦ '♦«»» » ♦ » * Φ «- X * ♦ ♦ XJÍ It
- 56 Az k példa (di) lépésében ismertetett módszerhez hasonló tnódon járunk el, de akrolein helyett meíski'oleiöt használunk, így 21 %-os hozammal a 154-160 T olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk hal* ványsárga por alakjában.
HMR-spekírum (270 MHz. CDClj): 3 p.p.nv: 7,72 (2H, duóiért, J ~ 8 Hz); 7,25 (2Η, duóiéit, ) ~ 8 Hz); 7,09 7,03 (2H, multiplelt}; 6,89 - 6,84 (2R, umltipleít): 6,73 (IH, szlnguleít); 6,41 (IH, dubíett, J -- 2 Hz); .3,83 (3H, szingulett); 3,03 (3.H, szrnguleh); 2,18: (3H, szlngnlep).
Ikpsíás
2-<4-Fim>r~l«n8l)-l~(4~sznifamoO-fe5í!Í)~pír3'«l (2-62, vegyidet)
13(1) N-(4-Fksor~benzilsdén)-4-szulfamoU-amhn
Az 1. példa (i) lépésében Ismertetett módszerhez hasonló módon járnak el, de kiindulási anyagokként
4-fiuor-benzaldehidet és 4-szutómoil-anxlmt használunk. így 63 '%-os· hozammal fehér por alakjában a lépés c írnatió vegyületét kapjuk.
hfMR-spekömu (270 MHz, hexadeutetált aceton); δ p.p.m,: 3,64 (ÍR, szingulett); 8,12 - 8,03 (2H, mnitiplett); 7,93 (2H, dubíett, J « 9 Hz); 7,40 - 7,28 (4H, muhiplea); 6,57 (2H, szingulett).
!3(íi) a-(4*Fh6or-femí)-a-(4-szuifamu?Í-asílmn)-aeetosítril
Az 1. példa (ii) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módos járunk el, de kiindulási anyagokként a fenti (i) lépésben ismertetett módon előállított N-iA-Hnor-benzilidénH-szahámod-andini és trimesil-sziid-cianldot használunk, így 95 %-os hozammal fehér por alakjában a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-ssjektrnm (271) MHz, feesadéüterált. dimetü-szalfoxíd): 8 p.p,m.: 7,75 (2H, duóiéit, J ~ § Hz); 7,66- 7,55 (2H, muklpfett); 7,20 - 7,10 (2H, mulíipleit): 6,81 (2H, dubíett, .5 -- 9 Hz); 6,71 <1H, düblett, 3 “ 8 Hz); 6,3.5 (2H, szinguleh); 5,61 (IH, dubíett, J ~ 8 Hz).
Í3(iií) 2-(4-Flottr'-fead)~t-(4-szu.tfamoLl-fesüh-plrrot
Az 1. példa. (isi) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként a.
fenti (ii) lépésben ismertetett módon előállított «-(4-ttaor-fend)-ö-(4-szaíf»m0íl-amlíno>acetomtrih és akroieini hasznútok. így 11 %-os hozammal 198-199 ’C olvadásponté barna por alakjában a lépés és egyben a példa cimadö vegyüfetét kapjuk.
HMR-spekimm (270 MHz, CDC13); 6 p.p.m.: 7,88 (2H, duókat J - 9 Hz); 7,26 (2M, dubíett, .1-9 Hz); 7,14 7,04 (211, multiplett);. 7,00 - 6,90 (3H, muhipleh); 6,95 - 6,87 (2.H, snultípfed); 4,87 (2R, színűidet!),
Tömegspekönuí (E5) m/z: 316 ÍM” ],
HLpélöa
2-(4-FímMr~feMÍI)-3-Hietíl~í-'<4-szaífamöí5-feHÍl)-pírr<d (2-64. vegyüiet)
A 13. példa. (iii) lépésében Ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de aknaiéin helyett krotonaldekldet használva a cím szerinti vegyületet kapjak 19 85-es hozammal 187-188 °C olvadáspontú fehér per alakjában.
NMR-spek&um (270 MHz, CDC13): ö p,p..m,; 7,81 (2H, dobiad, J - 9 Hz); 7,55 (2H, dubíett, 3 - 9 Hz); 7,10 6,95 (2H, mulíipietí); 6,90 (2H, dubíett,; J - 3 Hz); 6,29 (2R, dubíett, 3 - 3 Hz); 4,78 <2H, szingulett);
2,14 (3H, szútguíett).
Tómegspektnan· (El) m/z: 330 |M'].
♦ κ * ♦
- 57 2~(4Fh3OFfoídl)4~s5edI~t-(4-szí5SíamoiI-fe!Ííü)'p5rríd (2-63. vegyük!)
A 13. példa (iii) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módos járunk eí, de akrotem helyett: metakrefemí használva a cím szerinti vegyületet kapjak 24 %-os hozammal 168-170 X olvadáspontú balváaysárga por alakjábms.
NMR-spektrma (270 MHz, CDCh); δ p.p.tm: 7,85 (2H, dubietí, J « 9 Hz); 7,21 (2H, dubfeít, J - 9 Hz); 7,12 7,03 (2H, muliipleíí); 7,00 - 6,89 (2H, tnultipíett); 6,74 (IH, sziuguietl), 6,27 (ÍH, saáitgalett); 4,82 (2H, szingnieit); 2,18 (3H, szingttlett).
Tómegspekteutn (EB sn/z: 330 .1.6, .példa
2- (4-MetU-f«nit>í:-(4>szalfnmoiMeniI>pirFel (2-87. vegyük!)
1.6(1) N-(4~Aíeril~bexszibdés)-4~S2«lfar?!<>it-aHjlin
Az 1. pokla (1) lépésébe» maertetett módszerhez hasonló módos járunk el, de 4-metil-benzaldehidet éa
4-szollamorl-aítdiííi használva a lépés rimádé vegyüleíéi kapjuk 91 %-os hozammal fehér por alakjában. N'MS.-spskír;mi (276 MHz, hexademeráls dimetil-szultdxid); S p.p.m,: 8,60 (IH, szmgnleít); 7,90 - 7,81 (4H, multípfeit); 7,42 - 7,32 (4H, mnlöpSetl); 2,40 (3.H, szkiguleó).
Í6(ü) sx-<4-Me!il-femI)-a-(4-szulfamoíl-antlioe)-íteefesitrü
Az 1. példa (is) lépésében ismertetett módszerhez. hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként a fenti (1) lépésbe» ismertetett módon előállított ’N-(4-metihhenzihdén)-4-»zulfemoii-amhm és srimeűl-sziül-damdót használunk. így 94 %-os hozammal fehér por alakjában a lépés rimadó vegyületet kapjuk.
NMR-spektíum (270 MHz, hexaáenteráU dimetií-szolfoxidj: 8 p.p.m,; 7,70 (2H, dobiéit, J -- 9 Hz); 7,48 (2fí,.
dublett, J ~ 9 Hz); 7,26 (2H, dobiéit, J - 9 Hz);: 6.68 (IH, dobiéit, I - -8 Hz); 6,84 (2H, dnbleti, J - 9 Hz); 6,72 (2H, szingried); 5.67 (IH, dublett, 1 -- 8 Hz); 2,38 (3H, szingulrii).
Í6(iü) 2-(4-Meíj5-fe»a)-í-(4-szalfámo51-fen«5)-pirrol
Az 1. példa (iii:) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként a fend (h) lépésben ismertetett módon előállított iX-id-metil-feniB-a-iá-szuliáníoií-aníimoj-acetonitrilt és akroleíat használunk. így 13 %-os hozammal 183-184 X olvadásponm barna por alakjában a lépés és egyben a példa rimadó vegyüfetét kapjuk.
XMR-spektrum (270 MHz, CDCh): δ p.p.m.; 7,37 (2H, ih-bieít, J - 9 Hz); 7,28 <2H, dobiéit, I - 9 Hz); ?,Ö9 6,98 (4M, rnulíiplerti; 6,96 - 6,93 (IH, muhíplett); 6,44 - 6,38 (2H, ffiublpfet;); 4,81. (2H, szhrgnieö); 2,33 (3H, szmgnlett).
Töntegspeklrnm (ülj m/z: 313 ((M+H)'!'l·
ILjjélda
3- Metól-2-(4-medí-fead)-í»í4-sz8lfamoü-fenlÍ)-pin'o5 (2-84. vegyidet)
A 16. példa (iii) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk et, de akroíeia helyett terionaldehldeí használva a cím szeriníi vegyületet kapjuk 33 %-os hozammal barna amorf anyag formájában;
blMR-spektru® (270 MHz, CDCly): ó p.p,tn.; 7,79 (2H, duhlett, 3 --9 Hz); 7,16 (2H, dobiért, J ~ 9 Hz); 7,09 (2H, dnbfett, J - 9 Hz?; 6,97 (2H, dttblett, J « 9 Hz); 6,89 (1H, dubietí, ,1 - 3 Hz); 6,23 (l.H, dobiéit, í
- 3 Hz); 4,33 (2H, szisguletí); 2,34 (3H, samgoíett); 2,15 (3H, szintűtek).
* * ***♦ ***» XKÍ* > 4* 4 » * * 4 * * * 4>
»444 * » »4 4 « 4 ♦ *44 *♦ 4« *»
- 58 Tőmegspektnna (El) m/z: 326 (M* j. lájjékln
4-Metsl-2-(4-meííl-feml)-l-(4-szaltamosi-fen5l)-pb'rOS (2-89. vegyület)
A 16. példa (iii) lépésében ismertetőd módszerhez hasonló- módon járunk el, de akroleia helyett metskroleint használva a cím szerinti vegyüietet kapjuk 5 %-os hozammal 175-176 eC olvadásponté halványbarna por alakjában,
KMR-^sekiram (27b MHz, CDClg): δ p,p,m.: 7,84 (2H, dublett, J - 9 Hz); 7,23 (2H, dublett, J - 9 Hz); 7,08 ó,9? (4H, muldpfeh:); 6,73 (BE dobiéit, 1 - 2 Hz): 6,27 (IH, dublett, 3 - 2 Hz); 4,79 (2H. szmgolert); 2,32 (2H, színgulett); 2,18 (2H, szingalett).
.LÍLtéóda
-(4- Fíus>f- fend)-2-(4-szulfamod-l'efiíl)”pirrol (1-73. vegyület)
19(1) 4-Ehsor-N-í4-sz«lfamosS-henzihdés)-anílh5
Az 1. példa (í) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon jánrnk el, de ktmdulási anyagokként
4-szuiiáuíOil-benzsídekidet és· 4-íluor-amhríí használunk. így 25 %-os. hozammal fehér hasáb alakú kristályok alakjában a lépés «imádó vegyületét kapjuk.
NMR-spektram (270 MHz, hexadeoierátt díroetíi-szulfoxid); ó p.p.m..: 8,74 (IH, szingalett); 8,11 (2H, dobiéit, ,1 - 8 Hz); 7,96 (2H, dublett..? -- 8 Hz); 7,50 (2H, szösgaíett); 7,43 - 7,25 (4H, multíplett).
19(ii) o-<4-Flnor-anili.«o>-<i-(9-s.<uita,n(OÍI-feísÍÍ)-aeeí<mhril
Az 1. példa (is) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként a fenti (i) lépésben ismertetett, módon előáliitott 4-Euor-!Sí-(4-$zaí{amod-beszilidén)-anílínt és trimeíil-szilil-elamdől használunk. így 83 %-os hozammal halványsárga por alakjában a lépés címadó vegyületéí kapjuk. NMR-spekdum (270 MHz, heaadeuterák. dsmetü-szoRoxid); § p.p.m,: 7,93 (2H, dublett, I - 8 Hz); 7,76 <2H, dublett, í - 8 Hz); 7,45 (2H, szimpdett); 7,65 (2H, tripletí:, J -= 9 Hz); 6,73 - 6,85 (3H, mtütíplett); 6,12 (HE dobiért, J 10 Hz).
Tömegspekírum (El) m/z: 279 (M+j.
19(111) l~(4-FlöOí'-fensl)~2-(4-szölfamoil~lenil)-pirr-ot
As I. példa (iií ) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként a fenti (ii) lépésben ismertetett módon előállított a-(4-fh?or-mlmo)-a-(4-szul&nK>íl-leníl)-acetonitt3lt és akroléint használunk, így 48 %-os hozammal 160-161 ’C olvadásponté fehér por alakiéban a lépés és egyben a példa c imádó vegyaletét kapjuk.
NMR-speklrusn (27() MHz, hexadetéemtt chmebbsznlfoxid): S p,p.®,: 7,67 (2H, dublett, J - 8 láz); 7,32 - 7,22 (8H, mulrtpietl); 7,14 (IH, trlplett, J - 2 Hz); 6,59 (1H, dablettekdablettje, 1 “ 4 és 2 Hz); 6,36 OH, triplert, J - 3 Hz).
Tómegspektnma (El) m/z: 316 [bfe'j.
20. példa l-í4-Fi«or-fenü)~4-metil-2-(4~szulfamoil-fenil)-pmroi (1-74. vegyület)
A 19. példa (iií) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járnak ol, de akrolein helyett metaktolelnt használva a cím szerinti vegyüietet- kapjuk 62 %-os hozammal 126-127 °C olvadáspontú fehér por alakjában.
* *«*« «**-« «« « » « ♦ * * ♦ * » X · * 4 X *<* «Φ *χ »*
- 59 NMR-spekttura (270 Mlfe, CDClj); S p.p.m.: 7,87 (2H, dublett, J - 9 Hz); 739 - 7,17 (ÓH, multiplett); 6,87 (1.H, szingufett); 6,53 <11-1, szingulett); 4,93 Í2H, szi&gjteí); 2,31 (3H, szingulett).
Tőmegspektnaa (El) rs/z: 330 (MT}.
21, példa
2- (4-Pjwr-fe«íl)-3-ísetjl· 1 - j d-tnuttil-szu lfmni)-fen il ]-pi r rol (2-8. vegyület)
21(1) N-(4-Fluor-feeBzí5ídéa,M-(metU-tle)-a®ain
Az i. példa (I) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módos járunk ei, de kiindulási anyagokként 4-fiuor-benzaídehidet és 4-(metil-tío)-aoilÍat használunk. így S? %-os hozammal halványsárga tűszerű kristályok alakjában a lépés cfeiadó vegyületét kapjuk;
Nh'IR-spektnini (270 MHz, CDCH): δ p.p.m.: 8,43 ÍH-ϊ, szhígulett); 7.94 - 7,86 (2H, muitípleít); 7,33 - 7,27 (2H, irtültípteít); 7,2.1 - 7,12 (4H, nmlíiptett); 2,52 (3H, szinguíeö).
21(11) a-(4-F!ö»r-feníí>a-|4>(®3eSS)-í!ö)-aHilsiítol-aeetoHltrn
Az 1. példa (si) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon .járunk el,; de kiindulást anyagokként a fenti fi) lépésben ismertetett módon, előállitott N-(4-flnor-b€®2Üíd&t)-4-(mettí-típ)-mtiK.nt és teimeíil-szllil-cíanidot Itasználunk. Így 96 %-os hozammal halványsárga por alakjában, a lépés támadó vegyületét kapjuk. NMR-spektren· (.270 MHz, CDCij): Ó p.p.m.: 7,63 - 7,54 (2H, multiplex); 7,27 (2H, dobiéit, 3 9 Hz); 7,21 7,12 (2H, moltíplett); 6,73 (21-1, dubiet·., 1 ~ 9 Hz); 5,40 f 1H, dublett, J --- 9 Hz); 4,01 (1H, dublett, 3 9 Hz); 2,45 (3H, szingitet).
2Hűi) 2~(4-Fli!or-feí3d)-3-messl-l~H~(met!l-sznifn!SsI)-fenilj-ptrr«l
Nitogéngáz-áramban 2,00 g (7,3 mmői), a fenti (ű) lépésben ismertetett módon előállított a-(4-fiuor-fenil)-a-(4-<'metil-lje)-aml£So]-aeet<aútrtí 15 ml tetrahidroferánoal készült oldatát -78 ®C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 0,67 nd (8,1 mmói) krotomddehídet. Ezt köveiben a reakcióelegyhez cseppenként 8,10 ml (8,1 mmói) 1,0 M. lkitm5-bisz(öimetíl-s^>mnid-oldatot adagolnak, majd az így kapott reakeióelegyet -78 ’Con keverjük. Ezt követően a reakeióelegyet egy éjszakán át keverjük, miközben a hőmérsékletét magától emelkedni hagyjuk. Ezután a tetralndrofmánt csökkentett nyomáson végzett desztilláiással eltávolítjuk, majd a maradékhoz etil-aceíátoí adunk. Az igy kapott elegyet ezután. teltet vizes au-mónium-klorid-oIdaPal, vízzel és végűi telített vizes uátríum-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkenteti nyomáson végzett desztilláiással eltávolítjuk. A kapod maradékot feloldjuk 20 ml dtkJőr-etánban, maid az igy kapott oldathoz jeges hűtés közben kis adagokban 3,98 g (16,2 mmói) 70 %-os
3- klór-perbenzoesava.t adunk. .Az ekkor kapott reakeióelegyet jeges hűtés közben 30 percen át keverjük, majd metilén-klonddal hígítjuk. A higitett elegyet 1Ö vegyes%-os náírimn-íioszullat-oldattaí, majd kétszer telített vizes nátritttu-hidrogéu-karhottáí-otdattal mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomásé® végzett desztilláiással eltávolítják. A kapott maradékot 150 °C hőmérsékleten hevítjük 2 órán át, majd szilifeagéilel töltőit kromatográfiás oszlopra felvisszük. Ezután hexán és eíií-aeotát 2; 1 térfogataráayó elegyével eiuálást végzünk. így 0,36 g (15 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 157-158 ’C oívadáspontú fehér por alakjábaa.
HMfö-speteum (270 MHz, CDC)3): Ó p.p,m.: 7,83 (2H, dublett, 3 - 9 Hz); 7,20 (2H, dublett, J - 9 Hz); 7,10 6,95 (4H, mohiplett); 6,91 (IH, dublett, 1 -3 Hz); 6,30 (EH, dublett, 3 == 3 Hz); 3,06 (3H, szingnlett);
2,14 (3H, szlagitet).
•♦♦ί »*
-69 TŐmegspekinmx (El) edz: 329 |M+]L 22. példa
2-(4-Elnör-feísíl)-Í-(4-(metíl-szttífosil)~ferttí)-pírroi (2-3. vegyület)
A 21, példa (d:) lépésében isstertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de krotonaldehid helyett skroleixst használva a cím szerinti vegyüíetet: kapjuk 7 %-os hozammal 195-196 °-C olvadáspontú fehér por alakjában.
NMR-^tnim (279 MHz, CDCI3): δ a.p.m.: 7,90 (2H, dűlhet!, 1 - 9 Hz); ?,31 (2H, dubfett, 3 - 9 Hz); 7,13 7,05 (2H, muítsplett); 7,01- 6,92 (3H, tnultlplett); 6,46 - 6,40 (2H, mulíiplett); 3,08 (3H, szingufett).
Tömegspekinmr (El)· nkz: 315 íMfj,
2A%ida
2- (4-Fl«i)$-!«nil)-4-fuerií-l“|4-(metil-szulfim5l)-lbtsjl)-pirj’öl (2-0. vegyület)
A. .21. példa (iii) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de krotortaldehid helyett metskrolemt használva a cím szerinti vegyüíetet kapjuk 36 %-os hozásánál 151-154 °C olvadáspont!! fehér por alakjában.
NMR-spekttnm (279 MHz, CDCÍ3): 8 p,p.rm; 7,87 (2H, dabtett, 1 = 9 Hz); 7,26 (2H, dublett,. 3 “ 9 Hz); 7,12 7,93 (2H, nntlíiplett); 7,90 - 6,92 (2H, mulriplett); 6,76 (IH, dublett, 3 ~ 2 Hz); 6,2,8 t IH, (bibiéit, 1 2 Hz); 3,08 ί3H, szingnletí); 2,18 (3H, szrngulett).
'íöinegspektaíH (El) m/z: 329 24 . példa
3- Ettl-2-(4-fím>r-fenil)-l-H-íí»eril-szuífeajl)~feKíl)-pjrirol (2-9. vegyület)
Á 21. példa (isi) lépesében ismertetett snédszerbez hasonló módos járunk el, de -krotoxsaláehid. helyett
2-penienáit használva a cím szerinti vegyüíetet kapjuk 15 %-os hozammal 197-198 CC oívadáspontú fehér, por alakjában.
NMS-spekírum (279 MHz, CöOl3): Ó p.p.ra.: 7,82 (2H, dublett, 3 - 9 Hz); 7,21 - 6,93 (7H, mulriplett); 6,36 (IH, dublett, J ~ 3 Hz); 3,05 (3H. szinguletí); 2,50 (2H, kvartett, 3-8 Hz); 1,19 (3H, iríplett, 3 ~ 8 Hz).
Töraegspektmm (El) m/z: 343 (M+J,
25. példa
2-(4-El«or-feí!Í5)”l-{4-(med3-szíslfoaiI)-fensij-3-pröptl-plrj’ni (2-18. vegyület)
A 21, példa (hl) lépésében ismertetett módszerhez feasodő módon járunk el, de krotonaldehíd helyett
2-feexenált használva a cím szerinti vegyüíetet kapjuk 29 %-os hozammal 116-117 °C olvadásponté fehér hasábkristályok alakjában.
HMK.--spektrum (279 MHz, CDQ3): ó p.p.ra.: 7,82 (2H, dublett, 3 ==- 9 Hz); 7,).9 (2H, dublett, 3 - 9 Hz); 7,06 6,92 (5H, nmldplett); 6,33 (ΓΗ, dublett, J ~ 3 Hz); 3,05 (3H, szútgulett); 2,44 (2H, íriplett, 3 - 8 Hz); 1,63 -1,56 <2H, nsulriplett); 9,92 (3H, tripleít, I =- 7 Hz).
TöwegspektruR! (El) tn/z: 357 (Wj.
3ácBéíáa
2-(4-Klár-feKd)~i-H-(nsetíl-szulí'ö«íi)-feml j-pirr®l (2-23, vegyület)
2é(í) N-(4~Kíór-betólidéa)-4-(met0-rin)-atáiín « * «««* • » * ♦ « « * « « « * * # « $ Φ«« «» ** «$
- 61 Az 1. példa (ί) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járnak el, de kiindulási anyagokként
4-klór-benza3dehidet' és 9-(rneh-l-6o)-auií:iKí használunk. így 94 %-os hozammai halványsárga tűszerű kristályok alakjában a lépés «Imádó vegyüfetét kapj uk.
NMR-spektFum (270 MHz, CDClj'j; § p.p.ta.;. 8,43 (IH, szsugutet:); 7,83 (211, dublett, ,1 “ 9 Hz)·; 7,45 (2Η, dublett, J - 9 Hz); 7,30 (2.H, dobiéit, 1 ·- 9 Hz); 7,18 (2.H, dublett, .1 ~ 9 Hz); 2,51 (,3H, szingulett).
2ó(n)a-(4-íöór-fenií>eí-i4-(mettí-tío)-anSsHö)-seetonltr5l
Az L példa (ii) lépésébe» ismertetett módszethez hasonló tnédon járunk el, de kiindulási anyagóléként a fenti íi) lépésben ismertetett módon előállítóit 'N-{4-klót-befízilidés)-4-(me(d-ito)-amími és írimehl-szílil-cianxloi haszttálunk. így 84 %-os hozaoxmal halványsárga· por alakjában a lépés eímadó vegyületet kapjuk. NMR-spéfeteum (270 MHz, CDC13); S p.p.m.: 7,55 (2H, dobiéit, I - 9 Hz); 7,44 (2H, dublett, J - 9 Hz); 7.27 (2H, dublett, .1 - 9 Hz); 6,72 (2H. dublett, j ~ 9 Hz); 5,40 ÜH, dühlett, J - 9 Hz); 4,02 ( IH, dublett, J ~ 9 Hz); 2,45 (3H, szingufett).
26(18) 2-(4-Kídr-fení8)-í-(9-(metíí-sz»líosűl)-fes8Íj-p5n‘ol
A 21. példa ílíl) lépésében ismerteteti módszerhez hasonló módon, járunk-ei, de kiindulási anyagokként a fenti (ii) lépésben ismertetett módon eloállitetl ar(4-klér-fenil)-a-(4-(metil-tÍo)-3»ilino)-acetomöiit és ateoleint használunk, így 32 99-os hozammal 203-205 °C olvadásponté narancs szinti por alakjában a lápé» és egyben a példa eímadó vegyuletét kapjuk.
NMR-spektwm (270 MHz, CDCI3): δ p.p.m..: 7,91 (2H, dobiéit, J “ 9 Hz); 7,32 (2H, dobiért, J - 9 Hz); 7,23 (2H, dublett, J - 9 Hz); 7,05 (2H, dublett, f - 9 Hz); 7,00 - 6,97 (IH, multtplert); 6,48 - 6,45 (IH, multiplex); 6,94 - 6,46 (IH, rnuitipfeo); 3,09 (5H. színguletf).
Tőmegspektrum (El) m/z: 331 (M~j.
27. példa
2-(4-Klór-fesE)-3-medi-l~H'-<atefi8-sztsítes!.í)-:foiö|-pírrol(2-29, vegyidet)
A 26. példa (Ib) lépésében ismertetett' módszerhez hasonló módon járunk el, de -aktolem helyett krotonaldehídet használva a cim szerinti vegyületet kapjuk 21 %-os hozammal 173-174 *·€ olvadásponté halványsárga por alakjában.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI5): 6 p.p,m.: 7,84 (2H, dublett, J = 9 Hz); 7,27 (2H, dublett, 3 ” 9 Hz); 7,21 (2Hj dublett, J - 9 Hz); 7,01 (2H, dublett, J - 9 Hz): 6,92 (IH, dublett, J - 3 Hz), 6,30 (I.H, dublett, í - 3 Hz); 3,07 (3H, szinguleti); 2,15 (3H, szipgufeií},
Tőmegspektrum (El) m/z; 345 ΓΜ ’’].
22LpéÍda
2-(4-Metosí~8ess.ll)-l-|4~(metíÍ-sz«lfoníi)-fen3ij-pirr<si (2-28, vegyűlet)
2$<t) N~(4-xMetoM-beszl8dét3)-4-<mertl-tk»)-anilm
Az 1. példa (i) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként
4-metoxi-feöKzaidehidel és 4«<metíl-tí»)-a»ilim l;asznáhutk. így löö %-os hozammal halványsárga por alakjában a lépés eímadó vegyületet kapjuk.
NMR-spekttum (270 MHz, CDCí3); 0 p.p.tu.: 8,39 (IH, szmgalett); 7,84 (2H, dublett, J - 9 Hz); 7,29 (2H, dublett, .1 ~ 9 Hz); 7,16 (2H, áahtert, J ~ 9 Hz); 6,98 (2H, dublett, .1 ~ 9 Hz); 3,88 (3H, sziuguleít); 2,51
Í3H. szlnguleít).
·* ♦·♦·♦
2S(ü) a-{4~Mefoxí-fettíl)~a~H~(metö~de)-asOmo]-aeeUmstrii
Az 1. példa (ii) lépésében ismertetett módszerhez hasonlómódon járnék el, de kiindulási anyagokként a fenti (i) lépésben ismertetett módon előállított N-(4-metoxl-beazihdén)-4-.(metil-.tíó)-aaÖ!at és trxenettbszílxl-eisnidot használunk. így 92 %-os hozanmtai halváoybatm per alakjában a lépés eítnadó vegyöletét kapjuk. NMR-spektam <27-0 MHz, CDCI3): S p.p,m.: 7,47 (2H, dublett, J - 9 Hz); 7,27 (2H, dublett, J - 9 Hz); 6,9?
(2H, dublett, J ~ 9 Hz); 6,73 (2H, dublett, J « 9 Hz); 5,34 (1H, dobiért, .1 - 9 Hz); 3,97 ( IH, dublett, J ~ .9 Hz); 3>§4 (3H, szingnfett); 2,45 (3H, szagaiéit).
28(iis) 2»(4”Meto;H-íeKll)-l-14-(metíl-sznlfettii)“femlj-pírFöl
A 21, példa ( h í) lépésében Ismerte-kí !: módszerhez hasonló módos járunk-el, de kiindulási anyagokként a fenti (ii) lépésben ismertetett módos előállított a-<4-tnetosi-fesö)-o!.-[4-(metil-tio>anilmo3-acetosítriít és akroleint használunk. így 9 %-os hozammal 183-184 “C olvadáspontéi fehér por alakjában a iépés és egvbeu a példa eitnadó vegyuietéí kapjak.
NMR-spekínsm (270 MHz, CDCI3); S p.p.m.: 7,88 (2R, dhhlett, 3 - 9 Hz); 7,32 (2H, dublett, } - 9 Hz); 7,05 (2Ι-Ϊ, dobiéit, 3 ------ 9 Hz); 7,98 - 7,93 (IH, multiplett); 6.80 (2H, dublett, J - 9 Hz); 6,43 - 6,37 (2H, xn.ultipl.ett); 3,80 (3H, szingalett); 3,08 (3H, szingulett).
Tőraegspektním (El) nkz: 327 1M+J,
29, példa
2-(4-Meí8kfexexl)-l-(4-(mertl-szxdfoi5iíí-fesíi]-pirj-ol (2-25. vegyület)
24(1) N-(4-Mefil-be«zS5déxi)-4-(Híeü5-ttö>-sndín
Az I. példa (i) lépésében ismerteiért módszerhez: hasonló módos járunk el, de kiindulási anyagokként
4-níetil-benzaldehideí: és 4-(iuetil~tio)-amlmí használunk. így 96 %-os hozaménál halványsárga por alakjában a lépés címadó vegyöletét kapjuk.
'íóraegspektrum (El) m/z: 241 (M“],
29(ls) ö.-(4*Medi-feitü)~a'i4d«!ettl-ti<Í} a«ilhío|·aeetonhríl
Az 1, példa (hj lépésében ismertetett módszerhez hasonló utódon járunk el, de kiindulási anyagokként a fenti (1) lépésben ismertetett módon eldállítoít N-(4-metihfeenzdídén)-4~(met!l-tto)~amímt és trimetii-szihl-shanidot használunk, Így 73 %-os hozammal halványsárga por alakjában a lépés címadó vegyöletét kapjuk. NMR-spektram (270 MHz, C'HCS3): δ p.p.m.: 7,47 (2H, dublett, J = 9 Hz); 7,27 (4H, dublett, J - 9 Hz); 6,7.3 (2H, dublett, 3 - 9 Hz); 5,36 (ÍH, dublett, 3 - 8 Hz); 3,99 (IH, dobiért, 3 - 8 Hz); 2,44 (3H, szüsgofctt); 2,40 (3H, szingulett).
29(íeh 2“(4-McíÍl-fe!Úl3-í-(4-(íSteti)-szídfoniÍ)-íéttil]-plrrol
A 21. példa (ül) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon jajunk el, de- kiindulási anyagokként a fenti (ii) lépésben: ismertetett módon előállított .a-(4-meftí-femí)-a-{4-({3xsúl-üo)-a3xilxft<5 J-aceion.rtri.lt és akrolemt használunk, így ló %-os hozammal 186-18? X oivadáspontú sárga színű por alakjában a lépés és egyben a példa chnado vegyöletét kapjuk.
NMR-spektxura (270 MHz, CDQ3): Ó p.p.m.: 7,88 (2H, dublett, .1 - 9 Hz): 7,32 (2H, dublett, J - .9 Hz); 7,10 6,94 (5H, nrultiplett); 6,45 - 6,39 (2H, multíplet!:); 3,08 (3Η, szingulett); 2,33 (3.H, szingutett).
Tömegspektrum (Hl) m/z: 311 [M’ j.
O«fr* »*<« »«« ♦ « ·» 4 9 « ««»» Κ X » Φ « X Φ « « «« «χ ·«« βί «
30. példa ,2-(4-Metö:xí-feMÜ)-3-me(il“l’í4-(t!!!ettbsz8Í3föuíi)-fesnlj-plrröl (2-21. vegyidet)
3ö(i) í!t-(4-Meíosi-femI)-a-[4~(m«íü-szsilfe®sÍ)--a8iiliso]-ae®toí3Jtí-0
6,41 g (20,3 mmól), a .28. példa (ii)· lépésében ismertetett módón előállított a-(4-H)«tosi~feíHi)Ct«(4•(metd-tío.HniKno^-acetomttd 360 mi diklér-etámutl készült ©{dalához jeges hűtés közben kis adagokban 12,23 g-(49,8 mmól) 70 %-os 3-klór-perbenzoesavm adunk, majd a reakcióeiegyet 30 percen át keverjük. Ezt követően mefdén-kloríddal hígítást végzünk, majd a hígított elegyet egymás után lö vegyes%-os: vizes ttátnum-tíoszttdátoldattaí, majd telített vizes náirium-hídregért-kajbottát-Cíidatíal mossuk. ezt kővetően pedig ugyanilyen sorrendben ugyanezekkel az oldatokkal isméteken mosást végzünk, A szerves fázist ezután elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desznÜálássai eltávolítjuk. A kapott maradékot szmkagélen oszlopk romát ográílás tisztításnak vetjük alá, eluáiószerként etil-aeetát és hexán 1:2 térfcgaíaráuyú elegyét használva. így 3,65 g (51 %) mennyiségben a lépes címadó vegyületét kapjuk halványsárga por alakjában.
NMR-spekírnm (270 MHz, CDCÍg): S p.p.m.,.: 7,83 (2H, ththlett, 3 - 9 Hz); 7,50 <2H, dubiett, J - 9 Hz); 6,99 (2H, dubiett, 1 - 9 Hz); 6,83 (2H, dubiett, .1 - 9 Hz); 5,43 (IH. dubiett. J -·-·= 8 Hz); 4,56 (IH, dobiéit, .1 -'- 8 Hz); 3,85 (3.H, szrogulett); 3,03 (3H, színgolett).
30{ü) 2-(4-Aíetoxt-fesd)-3-metíl-d-H-(meríi-sz«lf<íníÍ)-feHÍi|~psrr(íl
Az 1. példa (íii) lépésében ismertetett módszerhez: hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként a lenti (h) lépésben: Ismertetett módon előállított a'(4-nietoxl-ténil)-a-[4-(meül-szuifond)~aiduite]-acetonlhilt és krotonaidehidet használunk. így 40 %-os hozammal 131 -132 ':'C olvadáspontó narancsszínű por alakjában a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk;.
NMfö-spekirum (270 MHz, CDCig): ö p.p.ta.:: 7,81 (2H, dubiett, J - 9 Hz); 7,21 <2H, dubiett, 3 -= 9 Hz); 7,01 (2H, dubiett, .1 -- 9 híz); 6,89 (IH, dubiett, 3--.3 Hz); 6,84 (IH, dobiéit,3 - 3 Hz); 6,29 (IH,clubiéit, 3
- 3 Hz); 3,81 (3H, szlngulettf; 3,05 (3B, szinguleit); 2,14 (3H, szmgulett).
'1 omegspektrum (El) nüz: 341 (M'1}, .31, .példa
3~Metü-2-(4-mettl-fesd)-Í-|4-(tttetrl-szulföntl)-feusl]-pirrol (2-26, vegyület) (i) «-(4-M.ettí~fe»iS)-a-(4-(íHetd-szulfö»tí)-aniiin©J-a€et»«ifcr8
A 30, pékb fi) lépesében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk eí, de kiindulási anyagokként a
29. példa (ii) lépésében ismertetett módon előállított a-(4-metil-fend)-«-[4-(mettl-tio)-aníbnoj-acetesitrih és 3-kiór-perberszoesavnt használunk. Így 93 %-os hozatm-nal fehér por alakjában a lépés címadó vegyületét kapjuk. HMR-spektrurn (270 MHz, €DO3): ó p.p.m.: 7,83 (2H, dubiett, J - 9 Hz); 7,47 (2H, doblett, 3 - 9 Hz); 7,3Ö (2H, dubiett, 3 - 9 Hz); 6,84 (2H, dubiett, 3 - 9 Hz); 5,45 (IH, dubiett,3-8 Hz); 4,55 (Hí, dubiett, 3
- 8 Hz); 3,03 OH. szisgulett); 2,41 pH. sziugulett),
3I(H) 3-Mctií-2-(4-meöl-fesSM-[4-(ss«íB>'SZu8?oaí5)-fean]-pirroJ
Az. 1. példa (íii) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként a fenti (1) lépésben Ismertetett módon előállított «-(4-nre6í-féi5Ít)-u-[4-(metil-szuifo-ülj-anil!noj-aoetoídtrilí és krotonaidehidet használunk. így 46 %-os hozammal 158-160: °C oivadáspomú halvártybama por alakjában a lépés és egyben a példa e Imádó vegyüíetet kapjuk.
-64NMR-spekímm (27© MHz, CDCI3): δ p.p.m.: 7,81 <2H, duhled, J -9 Hz); 7,21 (2H, dablett, 3 - 9 Hz): 7,lö <2H, duóiéit, 3 - 9 Hz); 6,97 (2H, duóiéig 3 - 9 Hz); 6,90 (ÍH, dobiéit, 3 - 3 Hz); 6,29 (1H, dublelt, J ~ 3 Hz); 3,05 (3H, szingntett); 2,35 Í3H, szmguleít): 2,3.5 (3H, szmgulett).
Töhiegspetórtmi (FAB) tn/z: 3.26 ((M-Hí)’].
Az “FAB” a ‘Tasi Atom Bom&rdnierá” kifejezés rövidítése.
32, példa
2-j4-(BíRaor-fnet»xi)-fe»d]-3-8jeíiM-|4-(HíeiS-saHl<aKÍíHeiíS]-pírro{ (2-37. vegyület)
32(1) a-(4-(BÍfl«or-m«texi)-fe»ifj-a-|4-(met5Í-tío)-aBtlíne]-acetonítríl
Az 1. példa (i) tépésében ismerSeíett módszerhez hasonló- módon járunk el, de kiindulási anyagokként
4-(őí6uor-metoxi)4>enzaídehidet és 4-(metii-t}o)-amíint használunk. így 91 '%-os hozammal N-í4--(diSuor-£5ie!.oxi)-feenz!lidés)-4-(s-ebi-bo)-anÍ!mt kapunk. Ezt az aniíinvegyűletes és trimetíl-szlHl-cianklot az '1. példa (ii) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon reagáltatjuk, amikor 8© %-os hozammal halványsárga por alakjában a lépés címadó vegyöletét kapjuk.
NMR-spekír-sm (270 MHz, CDClj): δ ρ,ροη.: 7,ól (2H,: duóiéit 3-9 Hz); 7,27 (2H, dablett, J - 9 Hz); 7,22 Í2H, duhlek, 3 - 9 Hz); 6,73 (2H, dobiéit, 3 - 9 Hz); 6,56 (IH, tripietí, 3 - 73 Hz); 5,41 (IH, dublelt, .1 » 9 Hz); 4,61 (IH, duóiéit, 3 - 9 Hz); 2,45 (3H, színűidéit).
32(ií) u-H-(í>injsor-tnetoxi)-feaill-a-[4-(met!Í-s?,«3fonii)-aöihno]-aeetonitríi .A 30. példa, (i) lépésében ismertetett módszerhez' hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként a festi fi) lépésben Ismertetett módon előállított a-[4-(difluor-sEe5oxi)-fcs«!]-a-(4-(meiil-tio)-aaihíioj-3cetouiirdt és 3-kíór-perbesz-oesavat használunk. Így 89 54-os hozammal halványsárga por alakjában a lépés simádé vegyöieiet kapjuk.
htMR-spekti'um (270 MHz, CDClg): ó p.p.sn.: 7,84 (2H„ döblett, J - 9 Hz); '7,6! (2.H, duóiéit, 3 9 Hz); 7,25 (2H, duóiéit, J - 9 Hz); 6,84 (2H, duóiéit, 3 - 9 Hz); 6,57 (Hl, srlplett, 3 - 73 Hz); 5,51 (ÍH, duóiéit, J «.8 Hz); 4,69 (ÍH, duóiéit, 3 - 8 Hz); 3,03 (3H, szmguleií).
32(üi) 2-s4*(Hh7uor-nsetoxi)-fen!lj-3-íS!etil-l-i4-(ss5etn-szulf<íníi)-fesi!:-piíT<d
Az l„ példa (Ili) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulást anyagokként a lenti (is) lépésben Atnerteieít módon előálliioii ö-[4-(ddluor-meioxi)-fenil)-íS-Í4-(metil-szulte:fiil)-aniÍinoj-uee;omtrsit és krotonaldehidsi használunk. így 31 %-os hozammal 95-99 ’C olvadáspontét fehér por alakjában a lépés és egyben a példa ctmadó vegyöletét kapjak,
NMR-spektrum (276 MHz, CDCly): δ p.p.m·.: 7,83 (2H, dubleit, 3 - 9 Hz); 7,21 (2H, dublelt, 3 9' Hz); 7,12 7,02 (4H, snultipleíí); 6,9i (IH, duóiéit, 3 ~ 3 Hz); 6,54(IH,. iríp-lett, I - 74 Hz); ő,3Ö (IH, dobiéit, 3 == 3 Hz); 3,66-(3H, s^ángulett); 2,15 (3H, szingnletí).
Tótsregspekirnm (El) nv'z: 377 [tvE- j,
ÓApélda l~(4-FÍ!sor-fc»Ü)-2-(4-(meíil-szulíöail)-feml]~plrroí (1-X vegyidet)
33(1) (:<-í4-Fl«s>r-Jiísííísso)-íX”!4-(metis-tkf)-fendl-ace?ossitri!
Az L példa (!) lépésében ismertetett módszerhez: hasosló módon járunk el, de kiindulási anyagokként
4-(öieíil-tio)-be:nzaldehidet és 4-0uor-andmt használunk. így 89 %-os. hozammal 4-íluoréN-[4-(metil-tjo)-benzilidénl-anilurt kapunk. Ezt: az anilbivogyűleíet és trimetil-szild-cianiöoí az I. példa (Ü) lépésében ismertetett' * * *«·♦ ««** Κ»44 * 9 4 « > * * W ♦ « ♦ *««« * * * * « X ♦ ö5. . ♦♦. .. ♦. ..
módszerhez hasonló módon reagáltapuk, amikor 47 %-os teammai halványsárga por alakjában a lépés cimadő vegyülelét kapjuk.
NMR-spektem (270 MHz, CElCH); S ρφ,χη.: 7,50 (2H, duhleít, 3 ~ 9 Hz); 7,31 (2H« dubiett, ,1' - 9 Hz); 6,98 (2H, íripleh, .1 9 Hz); 6,73 (2H, dufeíettek dahlettje, J ::: 9 és 4 Hz);.5,33 (IH, dabíett, 3 ~ 9 Hz); 3,92 (IH, dubtett, .1 - 9 Hz): 2,51 (3H, szingidsd).
33(ii) l-(4-Fliior-feaíl)-2-H-(ís«:d)-szöhOí5sl)~íénil3-pÍ5Tnl
A 21, példa (i'i) lépésében ismerteteti nrődszerte hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként a fenil (;) lépésben ismerteteti módon előállított ö-(4-&or-anilino)-a-[4-(meín-íio)-íeni;j-aeetontirih és akroieitti használunk. így 7 %-os hozammal 145-147 °C olvadáspontú sárga színű por alakjában a lépés és egyben a példa címadó vegyületet kapjak.
NMR-spektnan (270 MHz, CDC'h): 5 p.p.m.:: 7,77 (2H, dubleti, 3 ~ 9 Hz); 7,27 (2H, dubleti, 3 - 9 Hz); 7,18 7,04 (4H, mulíjpleö); 6,96 (!H, dubleűek dnbfeítje, 3 -- 3 és 2 Hz); 6,58 (EH, dublettek dublettje, 3 4 és2 Hz); 6,40 (IH, duldettek dub-stíje, J ~ 4 és 3 Hz);3,04 (311, szinguiett).
'Tomegspeklrum (El) m/z: 31S 34:.pHda
Í-(4-Fluor-feniÍ)~4-metn-2-(4-(níel5l-szt!n‘«nÍl)-tey)-pirrol ií-15. vegyület)
A 3.3. példa (ii) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de akroiein helyett metakroleiní használva a cim szériád vegyületet kapjak 4 %-os hozammal 127-130 °C olvadáspont 'fehér por alakjában, .NMR-spetem (270 MHz, CDCí3): δ p.p.m.: 7,7$ (2H, áobtett, 3 « 9 Hz); 7,24 (2H, dubiett, J - 9 Hz); 7,-15- 7,03 (4H, smltipleti); 6,74 (IH, dubiett, .1-2 Hz); 6,42 (ÍH, dubleti, J - 2 Hz); 3,04 (3H, szingulett); 2,18 (3H, szingulett).
Tömegspektrum (El) m/z; 329 (M+j,
3;S..péjda
5-Bréín-i-(4-tInor-tim5i)-2-:4-(n5<4tl-szalíönüí-fesül|-pirr«l (Ϊ-6. vegyidet)
0,32 g (1,0 mmól), a 33. példában. ismertetett módon előállított i-(4-l)iÍor-fetiil)-2-i.'4-(metií-szulfoni'·)-renllj-pírro! 10 ml vízmentes Setmhidro&ránnal készük oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 0,18 g (1,0 mmöl) N-bróm-szultcífiím idei, majd az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 1 órán át és ezután szobahőmérsékleten: további 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez vizet adunk, majd metilén-kloriddal extrahálást végzünk. A szerves extrsktumoí vízmentes niagnézinru-szullát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett deszíillálássai eltávolítjuk.. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográílás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etií-aeetaí: és hexán 1:3 téríogaiarányú elegyét használva. így '0,28 g (70 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 174-176 *C oivadáspontú fehér por alakjában.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13): S-p.p.tn.: 7,73 (2H, dobiéit, J - 9 Hz); 7,23 - 7,09 (6H, mulripfett); 6,57 (Hi, dubiett, .3 = 4 Hz); 6,44 (IH, dubleti, J® 4 Hz); 3,02 (3H, szingulett).
í'őntegspektn.ím (El) m/z: 393 (Wj.
36. példa
5-ttróm-3-(4'űuor‘-feill)-4“metli-2-(4-(mejíl-szí8Sfenil)-fend1~pímd (1-18, vegyölet) φ * -»-«♦·♦ φφ»« ««φ»
Φ Φ» Φ X * χ ♦ ♦ * ΦΦΦ * » * · Φ · *
-66- ’ *......
Α 35. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de köndulási. anyagokként a 34. példában ismertetett módon előállított I -(á-Swr-fétnlM-oseril-S'ló-Cntettl-szulfondj-festdí-phrölt és N-bróm-szukc{'amidet használva a cím szerinti vegyületet kapjuk 30 %-os hozammal 158-159 °C olvadáspont» fehér alakjában. NMR-spekínrm (276 MHz. CDCh): ó p.p.nt,; 7,71 (2H,, ánblett, J ~ 9 Hz); 7,19 - 7,11 (611 multipiett);: 6,49 (IH, szingulett); 3,02(3tí, szingrsletí); 2,15 (3tí, szloguleü).
Tömegspektrnm (El) m/z: 407 [M~],
37,péLdá
S*KÍ8M-{4-Huof-fend)-4-ffietíh2-J4~(mtííks2tdfemi)-fe®l]-píjrFoi (1-17. vegyület)
A 35.. példában ismérietett módszerhez hasonló módon eljárva, de N-feróm-szukctnlmid helyett N-klór-szukcísnmdet használva a cím szerinti vegyöletet kapjuk 58 %^os hozammal 151-154 °C olvadásponté fehér pof alakjában.
NMR-spektrmn (276 MHz, CDClj); S p.p.m.: 7,71 (2H, dnbleít, J - 9 Hz): 7,20 - 7,05 (6H, mulíipleti); 6,44 (171, szhíguletl); 3,02 (3tí, szingnloít), lömegspekíFUfii (El) m/z: 363 (M4'];. üiLpéfefe
5-Klór-l-(4~nuos‘-fenil)-4-!Koíjl-2-(4-szulfauioíl-fenlI)-pirröl <1-75. vegyület)
A 37, példában ismertetett módon· a 20. példában ismertetett módon előállítót: l-(4-feíor-fejül)~4-meíil~2~
-(4-sznlfamoíl-fen-il>-pjnolt 'klórozzuk, amikor 67 %-os hozammal a cím szerinti vegyületet kaplak 119-126 °C olvadásponté fehér hasáhkrlstályok alakjában.
MlR-spekttu® (276 MHz, hexadenterált dimetd-sztdfoxid); § p.p.®.: 7,63 (SÍI, dtíbietl, .1 ·» 8 Hz); 7,33 - 7,17 (8H, maíttplett); 6,55 (l'tí, szinguleit); 2,10 (3tí, szinguleit).
Tömegspehtru® (El) m/z: 364 [hFj.
Meéida
5-bdör-l-(4-llu(?r-fe;íil)-2-í4-(nHxtjl-s;o:lfenil)-touüj-plrrol (t-S. vegyület)
A 37, példában ismertetett módon a 33. példában ismertetett módon előállított l-(4-fluor-feml)-2-[4-(rnenl-szalfonilí-fenilj-pirrolt klórozzuk, amikor 36 %-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk 13Ő-182 ®C olvadásponté fehér por alakjában,
NMR-spektnnn (276 MHz, CDCIj): S p.p.m.: 7,73 (2H, dublett, I ~ 9 Hz): 7,23 · 7,09 (6H, multipiett); 6,54 OH, dobiéit, J = 4Kz); 6,32 (IH, dobiéit,.fe-4 Hz); 3,02 (3H,szmguíett).
Tömegspekírum (El) m/z: 349 (M4|. íhLaélda t-(4-Fhíor“fend)-5~jód~2-(4-(metsí-sznifooií)-feníl]-pferöi (1-7, vegyület)
A 35. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de tí-brőm-szukcsnímtd helyett N-jöd-sznkcmímide: használva a óira szerinti vegyületet kapjuk 51 %-os hozammal 174-176 ,:'C olvadáspontú sárga por alakjában.
NMK-spekttnm (276 MHz, CDCH): δ p.pjn.:. 7,73 (2H, dbbfett, .1 -- 9 Hz); 7,22 - 7,12 (őtí, ranltiplett}; 6,63 (IH, dbbfett, J -- 4 tíz); 6,59 (IH, dbbSett, J ~ 4 Hz); 3,02 (3tí, sriagaiett).
Tőmegspeköntn (El) m/z; 441 [hCj.
S-Fki«r-l-(4-ft5iur-festíl)“2-j4-(medl-szulfonil)--foítíl]-pirröl (1-4. vegyület)
Polietilénből készük reakcíőedényhen 0,90 g (2,7 mmól), a 33. példában ismerteteti módon eiőáítiíotí l(4-SuoF-fetni)-2-[4-(nietii:-szuifon!l)-feuiíj-pirsOÍ 10 ml aeetOHttrillel készült oldatához 0 °C-on keverés közben hozzáadunk 0,46 g (2,7 mmól) xenon-diBuorídoi, majd a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emelkedm hagyjak. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd ezt követően 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá. Ezután eíii-aetöáítal exímhálást végzünk, majd a szerves extraktumot egymás otán telíted vizes nátrium-Mond-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnéziam-szullál fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson, végzett desztiilálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen osziopkronsatográfíás tisztításnak, vetjük alá, ehiáfoszerkém hexán és etíl-acetát 3:1 törffegatarányó elegyét használva. így 0,32 g (34 %) mennyiségben a eim szerinti vegyületet kapjuk 140-14'1 CC olvadáspontú féltér hasábkristáiyok alakjában.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCl.j): δ p.p.m.: 7,74 (2H, dubleit, J ~ 9 Hz); 7,26 - 7,15 (6H, muitípteti);: 6,41 (IH, dúblettek duhletije, 3 - 6 és 4 Hz); 5,76 (Itt, iripleit, I - 4 Hz); 3,03 (3H, színguieü).
Tömegspektrum (El) néz·, 333 (Μ*],
92.._gélda
5-Flaor-f-(4-tísör-feniri-4~sneísl~2-|4-(meiy-sz«ilbmh-fenill-pírrol (1-16, vegyület)
A 41. példában ismertetett módszerhez hasonló módim eljárva, de kiindulási anyagként a 34. példában ismertetett módon eloáílitott 1 -(4-í1uor-iemI)-4-nteíí.i-2-[4-(metíl-szalfonil)Tenílj-pirrok- használva a cím szerinti vegyületef kapjuk 10 %-os hozammal 109-11Ö ·’€ olvadáspontú fehér por alakjában.
NMR-spektmm (270 MHz, CDClyte 8 p.p.m,; 7,71 (2K, dühlett, 3-9 Hz); 7,19 - 7,10 (6H, multipltet): 6,30 (1H, duhleö, J - 6 Hz); 3,02 (3H, szinguietí);: 2,ŐS (3%, szingulett).
Töínegspektium (BI) nt/z: 347 43^gglda t-i4-Fluor-f<-nü)-S-fnet8i-2-j4-(metíl-s2ultonil)-fenílj-plrrol (1-8, vegyület)
43(i) Metil-2-j 4-( metil- tio)- fennedj-acesoaetrtát
Nit;Ogéngáz-aím.oszí'érában 2,28 g (1.9,7 mmól) metí.l-acetoaeetát 40 mi 2-metíí-2-propan<?liai készült oldatához hozzáadunk 2,21 g (19,7 mmölt káíium-terc-butilátet, majd az igy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, ezt kővetően pedig cseppenként hozzáadjuk 4,82 g (19,7 mmól) 4~(metíbtio)~ -fenacil-orontid 30 ml benzollal készük: oldatát. Az így kupon reakcióelegyet 60 “C-on 3 órán át keverjük, majd lehűtjük.. Ezután a reaketőelegyet jeges vízbe öntjük, majd a vizes elegyet eíil-acetáííal extraháljuk. A szerves extraktnoi.ot telkeit vizes náíriunr-klorid-tddattel mossuk, vlzaxeates magnéziuín-szulíát í'ölötí szárítjuk és az oldószert csökkenteti nyomáson végzett desztiilálással eltávolítjuk, A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográöás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4 íérfogatarányü elegyét használva. így
4,42 g (80 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga por alakjában.
NMR-spekfrum (270 MHz, CDClg): 8 p.p.m.; 7,89 <2H, dubletí, ,í~ 9 Hz); 7,27 (2H, dubleít, .1 ~ 9 Hz); 4,23 (Hl, dühítetek diíbíteéje, 3 ~ 8 és 6 Bzi; 3,78 (3H, sziuguletí); 3,69 (IH, dublelíek dablettje, J :::Ί8 és
Hz);. 3,48 (IH, dühítetek dablettje, J ----38 és 6 Hz); 2,53 (3H, szinguietí); 2,44 (3.H, szingrúetí).
-68 43(íi) Metíi-2-H-(meri5-szulfosti3-fenacíl]-aeetoncetáf
4,42 g (15,8 mtnő!), a fenti (i) lépésben ismertetett módon előállított metií-2-[4-(metíi-tío)-fenacxll-ace(oacetát ISO ml mettiétt-kioriddai készült oldatához .jeges kötés közben'hozzáadunk 7,77 g (31,5 mmól) 79 %-os 3-kiór-pethenzoesavab majd a reskeiöetegyet 1 órás át kévéjük. Ezután 30 mi lö vegyesvá-os vizes nátrium-tioszultat-oldatot adagolunk, -majd a reakciöeiegyet intenzíven keverjük, mely műveletet követően a reakctoelegy tolyadékfázisokra válik szét. A szerves tézist elválasztjuk, először telített vizes ná-ttium-hidrogénkarbonár-oldattal, majd telített vizes uátrium-kiorid-oldattai mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett öeszőlláiássai eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagéien oszlopkroHüttográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és bexáa 1:1 térfogatarányó elegyét használva. így 3,65.g (74 %) mennyiségben a lépés eímadó vegyületét. kapjuk halványsárga porként.
NMR-spektmm (27Ö MHz, CDClj): S p.p.m,: 8,16 (2H, dobiéit,. J - 9 Hz): 8,97 (2H, dubiert, 3-9 Hz); 4,26 (ÍH, dubfettek. dttbtettje, 3' ~ 8 és 6 Hz); 3,80 (3H, szmgaíett); 3,75 (IH, duhiettek duhíeftjc,.3::: 19 és 8 Hz); 3·,52 (IH, duhiettekdublettje, 3 -19 és 6 Hz); 3,09 (!H, sringuietí); 2,46 (3-H, sziugutett).
43(üi) t44-Fhior-íe«ili-4-(metovi-k;trb»snl)-3-meí:íi-2-:4-(í5!<‘íii-s:«!tfoKÍl)-t'esrítj-pirrot
3-,99 g (9,6 mmól), a leni! (ii) lépésben ismertetett módon eiőál titok trretil-2-[4-(snefil~szuÍföttil)-fenacdj-aeetoacetát 100 ml eeetsawal készült oldatához hozzáadunk.0,97 g (8,7 mmól) -4-ffnor-amiint, majd az így kapott reakciöeiegyet visszafolyatö hüt6 alkalmazásával 5 órán- át. forraljuk. Ezt követően, az oldószert, csökkentett nyomáson végzett desziülálással eltávolítjuk, majd a. maradékhoz telített vizes nátríum-lndrogén-karbonát-oldatot adunk és ezután etil-aeetátíal extraháiást végzünk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézinm-szoítot fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomásos végzett desz-üilálássaf -eltávolítjuk. A maradékot szilikagéien osriepkronmtográfiás tisztításaik vetjük alá, elualó•szerkém etil-acetát és hexán 5:2 tértógatarányú elegyét használva, így 3,19 g (92. %) mennyiségben a lépes címadó vegyülelét kapjuk 154-1.55 ®C olvndásponíú fehér por alakjában.
NMR-spektrum (270 MHz, C'ÖClj): δ p.p.m.: 7,73 (2H, dobiéit, J - 9 Hz); 7,21 - 7,12 (ÓH, muitiplett); 6,94 (IH, szmgufett); 3,87 (3H, sziagalett); 3,92 (3.11, szmgniett); 2,41 (3H, szmgulesí),
Tőmegspektmm (El) m/z; 387 (k-f*).
43(tv) l-(4~Fluot'-fenil)-5-metib2-j4-(ineílí-szulfonil)-fón!i]-p5rroi ?,0ö g (2,6 mmól), a lenti (iii) lépésben ismertetett módon előállított M’4-Snor-feml)-4-(metoxí-kníbonil)- 5-meíd:-2-{4-!meríl-sznite®il)-feml]-p;rtol 29 ml etanoilal készüli szuszpenzíójához hozzáadunk 2,5 ml .20 végyes%-os vizes káliimuhidroxid-oidatei, majd az így kopott reakcióelegyet visszafolyatö- hűtő alkalmazásával 15 órán át ferraíjtík. Ezt követően: a reakciöeiegyet lehűtj ük, m aid dietíkétert adunk hozzá. Az így kapott keveréket rázatjuk, majd .a folyadéklazísokat elválasztjuk. A vizes fázishoz savassá tétele céljából 3 N vizes sósavoldatot adunk, majd e:ri követően etii-aceíátial exíraháljuk. A szentes extraktumot telített vizes náttíum-klond-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkenteti nyomáson végzett deszől tolással eltávolítjuk. így 9,92 g. mennyiségben hidrcilizálí termékként megfelelő karbonsavat kapunk.
Ebből a karbonsavból 9,92 g-ot 12 ml glicerinbe» szuszpeadálnnk, majd a kapott szuszpenziót 200 :'C hőmérsékleten 39 percen át keverjük. Ezután a reakciöeiegyet jeges vízbe öntjük, majd a kapott vizes elegyet etil-acetáttal exteháljtik. A szerves exttaktamot telített vizes námum-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magtrézímti-szttiíái lelőtt szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett deszti-líálássaí eltávolítjuk. A kapott **· ** maradékot szilikagélen oszlopkromatográf tás ttsztttásmk vetjük alá, eluálöszerként etil-acetát és hexán 1:4 iéríbgatarásyú «legyét használva, így 0,55 g (65 %) mennyiségben a lépés és egyben a példa cánadó vegyűletét kapjak 1 10-112 ®C olvadáspontú fehér por alakjában.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC'h): δ p.p.m,: 7,68 (2H, dobiéit, .1 ~ 9 Hz); 7,20 - 7,08 (6H, muiripleít); 6,51 (IH, duóiéit, J ~ 4 Hz); 6,13 (IB, dobiéit, 5 «- 4 Hz); 3,01 (3H, szinguled); 2,13 (3H, szmgufetíK
Tőmegxpektrum (El) m/z: 329 (M’j.
Mjtelda
5-4T:rffl«oi--meHí)-t-(4-flm>r-fe5ril3-2-H~(metll-szuIfon5l)~fesOj~pmrol (1-14. vegyület)
44(1) Elil-4,4f4-tnO:a«r-2-|4-<taetii-ö«)-feöacUj-aeetoaeetát
A 43. példa (i) lépésében ismertetett módszerhez hasisaié modem eljárva, de metil-acetoaeetát helyett etil-4,4,4-tnöuor-aeetoaeetátot használva a lépés eímadó vegyületet kapjuk 30 %-os hozammal. halványsárga por alakjában.
NMR-spektrum (270 MHz, CDClj): δ p.p.m.: 7,8? (2H, dobiéit, .1 - 9 Hz); 7,28 (2H, dobiéit, 3 - 9 Hz); 4,54 (IH, dahlettek dubfettje,. J ~!ö és 5 Hz); 4,26 (2H, kvartett, J — 7 Hz); 3,84 (IH, dűlhettekdubfettje, 3 - 18 és: 10 Hz); 3,68 (IH, dublettek dnhletlje, 3 - 18 és 5 Hz); 2,53 (3H, szbgafeh); L29 (3H, triplett, 3 7 Hz).
44(í3) S,S,S-Tr iflaor-l-(4-ftöelE-tio)-fea il] - peni á ni ,4-dto a
1,65 g (4,7 mmól), a lenti (t) lépésben ismertetett. módon előállított etil 4,4,4-irit)aer-2-(4-(metil-tso)-fénaetlj-aeetoaeetáí 15 ml drnre;d~fer:rs;m:ldd<d készölt oldatához, hozzáadnak: 85 pl (4,7 mmól) vizet és 0,20 g (4,7 mmól) ktium-kloridoi. Az igy kapott reakcióelegyet i 46 hőmérsékleteit. í órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet etü-aeetáttsí extrabáljuk, majd a szerves estrakimnot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát íöíött szárítjuk és az oldószert csökkenteti, nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott, maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíás tisztításnak vetjük alá, eluáiószerként hexán és etil-acetát 3: í térfögatarányu elegyét használva. így 0,26 g (20 %) taennyfségbsn a lépés eímadó vegyűletét kaptuk halványsárga por alakjában.
MMR-speldrum. (270 MHz, CÖCI3): δ p.p.m.: 7,89 (2H, dubíett, J - 9 Hz); 7,28 (2H, dobiéit, 3 - 9 Hz); 3,36 (2H, triplett, í - 6 Hz); 3,14 (2H, triplett, J ~ 6 Hz).
44(íü) 5-íTrífiuor-meril)-l~(4-On<ír-fert!l)-2-|4-(ínuíÍI-t5o)-(enín-pi.rrs>í
A 43. példa (Ili) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon euárva, de kiindulási anyagokként a festi (ii) lépéséért Ismertetett módon előállított 5,5,:5-;rtrioör-í~í4-ínteíií--liö}-femi]-petttáini,4~dí<ml és 4-.fl.nor-arüliní használva a lépés eimádó vegyűletét kapjuk 42 %-os hozammal baívánvbarna olajos anyag formájában. NMR-spektrum (270 MHz, CDC'lj): § p.p.m.; 7,25 (8H, mukipleti); 6,76 (Hl, énhlett, 34 Hz); 6,36 (IH, dablett, 3 ~ 4 Hz); 2,44 (3H, szragulett).
44(lv) ű'(T;riflrí«r-met!.í)-l-(4-fhsor-l«a8Í)-2-j4-(m«tíl-sz5iife8nHetti:i]~pírrdl
A 43. példa (ii) lépésben ismertetett módért a fenti (II;) lépésben ismertetett módon előállított 5-(lrifiaox-meíri)-l-{4-íkíor-femt)~2-í4-(snet:;i-iiöj-íémij-pkrok oxidáljuk, amikor 69 %-os hozammal a tépés és egyben a példa címatiő vegyületet: kapjuk ; 36-139 °C olvadásponíá fehér por alakjában.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3): ő p.p.m.: 7,37 (2H, dnbleít 3-9 Hz); 7,30 - 7,22 (411, muldpleií); 7,15 7,06 (2H, rmdtipleti); 6,8I 11H, dublett, 3 ~ 4 Hz); 6,52 (IH, dublett, 3 - 4 Hz); 3.03 (3H, szhtgulett).
49 4
- 70 * ♦ 9*44 94*4
-Μ ♦ * «τ * * * * * * * X X 4
44 4 9 4 4 4 4
Tömegspektrum (Εϊ) m/z: 383 (Μ*}. áiLnékU
Í-(4-Fluor-fesü)-4,S-dímetíl-2-H-(metd-szullo5iíH-fesilj~pirrol (1-20, vegyötet)·
45(í)AíetO-2-meíd-2-(4~(metil-szulfoöd}-fenM'Oj-steeto»cctáí
0,65 g (2,1 mmól), a 43. példa (ü) lépésében ismertetett módon slöáliómt melíi 2-(4-tmetrt-szul&nd)~ -feaaejlj-acetoacetát 20 ml vízmentes tetraliidroíaránnal készült oldalához jeges hőtés közben nitrogéngáz-atmoszferábats hozzáadunk 92 mg (2,3 mmól) uátnum-hidrídet 60 ;émeg7»-os ásványol&jsss diszperzió formájában, majd az igy kapod tsakciőeiegyet 1(1 percen át keverjük és ezután ugyancsak jeges kötés közben 1,1 m.l (2,5 mmél) meüi-jodidöt adónk hozzá. Ezt követően 2 órán át keverést végzőnk, majd a reakcióelegyet vízzel hígítjuk. A vizes elegyet edi-acetattal extraháltak, majd a szerves extrakfomot telített vizes íatttinm-kíond-oldattal mossak, vízmentes magnásiuro-szulíát íoiötí szárit jak és az oldószert csökkentett nyomáson végzett doszdlíálással eltávolítjuk, A kapott maradékot szíiíkagéien oszlopkromatográílás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát· és hexán 2:3 tértógaiaráítvá elegyét használva. igy 0,,54 g ( 89 %j mennyiségben a lépés c imadó vegyülétét kapjuk halványsárga porként.
NMR-spektrom (270 MHz, CDCI3): δ p.p.m,: 8,14 (2H,: duhlett, .1 - 9 Hz); 8,06 (2H, dublett, J “= 9 Hz); 3,77 (3Ή, szsngdett); 3.69 (IH, dublett, 3 - 18 Hz); 3,58 (IH, doblett, J - 18 Hz); 3,08 (3H, szingafeit); 2,35 (3H, szingiifct;);: Lóó (3H, szisgulett).
45(n) l'(4~Klnor-ieüÍÍl)-4,S-<lÍÍni.'di”2-l4-<mertl-sznlíonH)-ieniÍ]-pirroi
A 44. példa (ti) lépésében ismerteted módon a fenti (i) lépésben ismertetett .módon előállítod metll-2-meti;-2-[4~(metd-szüRónd)-ienaei)J-aeeteaeetátot hidrolízisnek és dekarboxilezésnek veySk alá, amikor 3-mettl-I-M-ímetil-snilióniij-Séoiij-perításr-iÁ-dkmi kapunk. Ezt a -dionvegyöletet és 4-fíuon-aalíint ezután & 43. példa (íii) lépésében ismerteted módon reagáltatjuk, amikor 11 %-os hozammal a lépés és egyben a példa .cimadó vegyüíetét kapjuk 1 59-162 °C olvadásponttá .sárga por alakjában.
NMR-spektrtsm (270 MHz, CDClyb ö p.p.ta.; 7,67 (2H, dublett, J ::: 9 Hz); 7,18 - 7,09 (ŐH, nsdtiplett); 6,4; (11Ϊ, szingalstt); 3,öl (3H, szinguleli};: 2,12 (3H, szángulett); 2,04 (3H, szirsgaleit).
Tömeg,spektrum (EAH) méz: 344 [(MvHf'j·
46. példa l-(4-Flaor-feui()-4-(híds’8X!~m«d))-2-(4-!metil-szulfom.t)-lén5lj-pirroI (1-őL vegyület)
46(1) MetU-2-j4-(metil-tlo)~fenaesl j-csanoaceíji 1
Jeges hűtés közben 5,79 g (57,6 mmól) metil cíano-aeetát 150 ml vízmentes tesrahidro&mánnaí készült oldalához hozzáadunk 7.10 g (63,3 mmól) kálimn-tere-b«;i;átot, majd az igy kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez jeges hűtés közben lassan hozzáadjuk 14,11 g (57,6 mmól j 4-(metil-tiöj-fenacil-brömsd 50 ml seírahidrtdoránoal készült oldatát. A reakclóelegyet jeges hűtés közben 2 órán át keverjük, majd telített vizes aumMWum-kíoríd-eldtoot és etil-aeetátet adunk hozzá. Az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szőriéihez vizet adunk, Az így kapott elegyet etili-aeetáital exiraháijuk,. majd a szerves extruktumot vízmentes oíagnézium-sznlfet Siíöti szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A maradékot szilikagéien oszlopkromaiográRás tisztításnak vetjük alá, efeálószerkém edl-aeetát és hexán 1:2 térfogatarányü elegyét használva. Így 3,11 g (21 %) mennyiségben a lépes dmadó vegyületet kapjuk halványsárga porként.
V » *«♦« »«»K ***4
X x« · »· ·♦ » 4 · ♦ « ♦ ♦ fc<4 · * ♦ ♦ « · '»· *
-71- * ·*’ “ -*
NMR-spektrum (270 MHz, 0X710: S p.p.m.: 7,87 (2H, duóiért, 3 - 9 Hz); 7,27 <2H, dnblett, 3 - 9 Hz); -4,16 (IH, duhielt, J -- 7 ss 6 Hz); 3,83 (3H, szlugulett);· 3,74 (;H, dnblett, 3 ~ 18 és 7 Hz); 3,53 ( 1 H, dobiért, 3 ----- 18 és § Hz); 2,54 (3.H, szmgulett
46(11) 5~Am5íto-í-f4-{l»ör-fenü)-4~(metesl>-karbo»li)-2-|4-(8aetifosz«ifnHtiHenilj-piiT©l
3,11. g (11,8 minői), a fenti (1) lépésben. ismertetett módén előállított meítt-2-(4-(mettl-tfo)~fettacllj-cíanoacetát 150 ml metilén-klorí.ddal készült oldatához jeges feőtés-közben hozzáadunk 5,83 g (23,6 mmói) 70 %-os 3-kiór-perhmzoesavai, Az így kapott reskclóelsgyet szobahőmérsékleten 1 órást át keverjük, majd· 50 mi Iö vegyes%-os vizes jrátóma-tioszulntt-oldafot adunk hozzá. A reakcíóelegyet ezután intenzíven keverjük, majd folyadékfezisokra szétválasztjuk, A szerves tézist telített vizes sátnum-hídrogén-karbonátOldattai, majd ezután telített vizes ttáíriam-kforiá-oldarfol mossuk, vízmentes- magnézium-szulfát fölött szárítjuk és· aa oldószert csökkentett nyomáson végzett desztiHálással eltávehsjok. így 3,15 g mennyiségben Mványbarsa por alakjában metíi-2-i4-(mc til-szulldnil)- fenaeíl] -c tano acetátot kapunk.
Ebből a porból 3,15 g-ot feloldunk 10Ö ml etaoolban, majd kapott oldathoz 1,58 g (14,2 mmói) 4-fluor-anilint és 12 .csepp· tömény vizes sósavoldatot adtaik. Az így kapott reakcíóelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 napon át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepótoljuk. A maradékhoz metiíén-klorídot adatik, majd az oldhatatlan részi kiszűrjük, A szílrletet csökkentett nyomáson végzett elpárologtatóssal betőményiíjük, majd a maradékot szilikagélen oszíopkfomtográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerkéar etii-acetát és hexári 1:1 lérfogataráayű elegyét használva. így 2,lö g (46 %) mennyiségben a lépés cimadó vegyöletét kapjuk fehér porként.
.NMR-spcktrum (270 MHz, CDC10: δ p-.p-.m.: 7,68 (211, dublett, 3 -- 9-Hz); 7,26 - 7,11 (6H, multíplett); 6,76 (IH, sziaguieít); 5,15 (2H, -széles smngulett); 3,85 (3H, színműiért); 3,θ1 (3H, szmgulett).
46{Ki) 1-i4-í'híor-fenH)-4-<metovi-k3rfeonrl)-2-j4-ítt3eti!-sz5ilfonsl)-fenil]-p.hroí
2,00 g (5,2 unttól), a fenti (ii) lépésben ismerteteti -módon eioáíHíott 5-aíatao-l-(4-fiöOF-fe»ü)-4--metoxí-k&rboKÍl-2-f4-(mettl-szslFoad)-fendj-ptrFol 50 ml vízmentes íetcahidro&ráanal készült oldatához szobaliőmersékletea aitrogéngáz-atsnoszférában hozzáadnak 6,38 g (61,8 mmói) terc-botil-nltfitet, majd az így kapott reakcíóeíegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 étán át forraljak. Bzi kővetően az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztlllálással eltávfo-tjuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromstográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószutkónf etii-acetát. és hexán 2:3 térfbgataráuyú elegyét használva. így 3,30 g (68 %) mennyiségben a tépés címadé vegyületet kapjuk ΐ 44-146 CC olvadásponté; .halványsárga perként.
HMR-spéktium (270 MHz, CDCÍ0: S p.p.m.; 7,95 (2H, dobiéit, 3 - 9 Hz); 7,56 (IH, dubtott, 3 - 2 Hz); 7,27 (IH, dnblett, 3 ==·- 9 Hz); 7,21 - 7,06 (4H, muiöpleti); 6,96 (IH, dubiett, 3 ~ 2 Hz); 3,87 (3H, szmgulett); 3.05 (3H, szmgulett)..
Tömegspefetrum (El) m/z; 373 [M* j.
46(iv) l-(4-Finor-fenil)-4-(hsdr«xi ni!.tt!l)-2-(4-(n!vsd-sz«lf<ntil)-fe!5Ísj-pírroí
0,15 g <4,ö mmói) irtium-alumtamm-bidríd 25 ml dtebl-éterreí készült szuszpenziójához hozzájuk 0,98 g (2,6 mmói), a fentí (ül) lépésben ismertetett módon elöállíttítt l-(4-iluo}--feaíl)-4-memxi-kaíbouil-2-(4-(metil~szttlfenil)-fenílj-pirrol 20 ml •metilén-kteriddai készült oldatát cseppenként visszafolyatő itütö alkalmazásával mtiógéngáz-atmoszférábaa végzet; forralás közben. Az adagolás befejezése után a kapott reakmóelegye! keverés«*χ« χ««> ♦»*« közben visszafolyatő hűtő alkalmazásával további 3 órán át forraljuk, majd ezt követően a megadott sorrendben Ö,15 mi vizei, 0, i 5 ml 15 vegyes% vizes uátnum-hidroxid-oídatot és 0,45 ml vizet adunk hozzá. Ezután szobahőmérsékleten 30 percen át keverést végzünk, majd a reakeióelegyet megszárítjuk vízmentes magnézium-szulfát fölött Ezt követően C'élite mátkattevü szűrési: segédanyag alkalmazásával szűrést végzünk, majd a szörféiből az
0.,69 g (76 %) mennyiségben a lépés és egyben a példa chnadő vegyulet-ét kapjuk 88-90 a€ olvadáspontú fehér porként.
NMR-snekírcm (279 MHz, CDCh): δ p.p.m.; 7,77 (2.H, dublett J - 9 Hz);: 7,26 (2H, dublett, 3 =·-· 9 Hz); 7,28 · 7,05 (4H, mahiplen); 6,97 (IH, ánblett, 3-2 Hz); 6,60 (ÍH, dublett, 1 - 2. Hz); 4,65 (2H, dublett, 3 5 Hz); 3,04 (2H, szingulett),
47;.pHda l:-(4-Fh5or-fé5ní)-4-(bíárosí~ni€íii)-5-meísb-2-[4-(metO-sz»8fend)-fe8Űij-p85T5>í {1-62. vegyület)
A 46, példa (Ív) lépésében Ismertetett módon a 43, példa (Ili) lépésében ismertetett módot) előállított í-(4 -flm)r-.fe:Hl)-4-(Hieto?d-l<arbonu)-5-metd-2-(4-(tnetil-sznlíbsil)-lenil]-pírít?lt redukáljuk,. amikor 84 86-os hozammal a dm szerinti vegyüíetet kapjuk 140-142 °€ oivaááspeníú sárga por alakjában,
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3): 8 p.p.m.: 7,60 (2H, dublétt, 3 - <> Hz); 7,20 - 7,12 (6H, multiplett); 6,58 (1H, szisguleú); 4,63 (2H, duóiéit, 1 -- 5 Hz); 3,01 (3H, szingulett); 2,13 (3H, szingulett).
Tőmegspekirum (FAB) m/z: 360
5~(D!Ílttör-metli)-l-(4-ttii«r-f®nll)-2-i4-(mdil-sz«lfeuil)-feslI}-pírrol (1-13. vegyület)
48(1} I-(4-Fl«8s-iensl)-5-f«ruríl-2-)4-( tnetü-sznífi>$iíl)-fonüj-pirrnl
1,67 g (5,3 mmól), a 33, példában ismertetett: módon előállított i’(4-;fiuor-»feotl)~2-(4-(metil-8zuifomi)-ferúi]-pírról 30 ml dimetil-fermarniddal készült oldatához hozzáadunk 0,50 ml (5,3 tntnőí) foszfor-oxid-trildorídot, majd az Így kapott reakeióelegyet 60: cC-on 2 órán át kevetjök. Ezt követően a reakeióelegyet kis adagokban, jeges vízhez hozzáadjak» majd a vizes elegy pE-értékéi 8 és 9 köze beállítjuk nátri-un-Rtoríd adagolása útján. Ezután etibaeetáttal. exírshálást végzünk, majd a szerves extrakiamoi vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és sz oldószert csökkentett nyomáson végzett áesztillálással eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen oszlepkromatográítás tisztításnak vetjük alá, eluáiószerként hexán és edi-aeetát 5:1 térfogataráayú elegyét használva. Így 0,00 g (50 %) axetmytségbea a lépés ehnadó vegyüíetet kapjuk 135-137 °C olvadásponttá fehér porként.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCfjj: 6 p.p,m,: 9.55 (IH, szingniett); 7,80 (2H, dublett, 3 - 9 Hz); 7,32 ·· 7,19 (5H, multiplett); '7,16 - 7,08 (2H, multiplett); 6,64 (IH, dublett, J - 4 Hz); 3,04 (3H, szingulett).
48(11) 3-(Dsf5uos'~meílJ)-l-(4-Snor-fensí)-2—:[4-(metÍl~sztíÍfeallHeaO'j-pirrel
0,51) g (1,5 mmól), a fenti (i) lépésben ismertetett módén előálMtott 1 -{4-fluor-fenil)-5-formil-2-i4-(metíl-szulföniij-ténilj-plrrolt feloldunk 3 ;nl vízmentes díglymo-feen, majd a kapott oldathoz 0,17 ml (2,9 mmól) díeíil-ajaitto-kéa-öifíaoridttt adunk. Az Így kapott reakeióelegyet 100 ;iC-on 6 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá. A kapott vizes elegyet etíl-aeetáttal extraháljuk, majd a szerves eztmktumot vízzel mossuk, vízmentes tsátnntn-sztdföt: kilőtt szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk.
'**♦ *♦*» *«**
A kapod maradékot sziiikagélen oszlopkrottiaK-gtádás tisztításnak vetjük alá, eluálószörként hexán és etil-acetát 7:3 tériogalnrányó Hegyét használva. így 0, 1 2 g (23 %) tnennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 1.11-112 X' olvadásponté halványsárga per alakjában,
NMR-spetom (2715 MHz. CDCl-j): S p.p.m..; 7,76 Í2H, dhbleií, J - 9 Hz); 7,27 - 7,21 (5H, multipíelt); 7,15 7,08 (2H, mnlíiplett); 6,71 - 6,69 (IH, maísipleti); 6,56 - 6,54 (IH. muidpleíf); 6,42 (IH, tripláit, ) = 54 Hz); 3,03 <3H,..szinguleö).
lómegspefctnan (ö) m/z: 365 [ΜΉáiLgéMa l-(4-Fb8or-Feí5!Sh4-(dífiuor-or«tsi)-2-(4-(mettÍ-szolf8ösl)-feall|-ptffsd (1-2$. vegyölet)
49(0 1 -(4-lHstor-fenli3~4-íornul~2- H-(meí5l-s2ulfőnd)-fend]-pS!rrol
0,58 g (1,7 mmól), a 46, példában ismertetett módon előállított í-(4-dnor-.fenil)-4-ludröxi-metd-2-[4-(nmdl-s2aif<mii}~föötij~pdrol 315 nd metílétr-kioridtial készük oldatához hozzáadunk 2,40 g mangáa-dioxidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt kővetően a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrési scgédauvag alkalmazásával szűrjük, majd a szárletet csökkentett nyomáson végzett elpárologtalással betöméayitjök, A kapott maradékot sziiikagélen oszlöpkromafeígtáhás tisztításnak vetjük alá, eisáíószerként etil-acetát és hexán '2:3 íérfogatarányú elegyét használva. így 0,52 g 190 %) mennyiségben a lépés cimadő vegyületét kapjuk 169-171 ’C olvadásponté fehér por alakjában.
NbíS-spetea» (270 MHz, CDClj): ó p.p.m,: 9,89 (1H,: színéted); 7,82 (2.H, dubíett, J = 9 Hz); 7,56 (l.H, dubfett, .5 -- 2 Hz); 7,29 (2H, dubíett, 3-9 Hz);. 7,22 - 7,08 (4H, multjplett); 6.99 (IH, dubíett, 3 ™ 2 Hz); 3,06 (31.-1, szmgttleítl,
49(is) 1-(4-ϊ'1η«5·-ίηΗΐ1)-4-(ί1ί11«0ί·-ϊηΗί1)-2-Η-(ηο4ίΙ-$'ζη1ίοηίΙ)~1)!5ΰ1)-ρΪΓΓθ1
A 48. példa (il) lépésében ismertetett stődszerbez hasonló módon eljárva, de kiindulási anyagokként a lenti (i) lépésben ismertetett módon előállított 3-(4-ílöor-fentl)~446nnii-2-[4~(Ínetil-szulfonil)~fenil]-pirrí>lt ás diedl-amííto-kés-triOuondot használva. 16 %-os hozammal a lépés és egyben a példa címadó vegyübte állítható elő 98-1ÖÖ- °C o'lvadáspontú fehér por alakjában.
HMR-spektrmn (270 MHz, CD€i3): ó p.p.m.: 7,8(5 (2H, dubíett, 3-9 Hz); 7,28 (2H, dubíett, .1 - 9 Hz); 7,18 7,04 (5H, muhiplets); 6,74 (IH, triplets, 3 - 57 Hz); 6,69 (IH, szingulett); 3,05 (3H, szingulett).
óíLpéldd
1-(4-ΗΙηοζ-Ηίή1)-4-(ήΗΐ5Κ8Γ-ίίκ4ϊί)-5-ηίείί1-2Η4-(5η€4θ-ίΖ0ΐ(0ηΗ)~ίβηί1]-ρπτο1 (1-30. vegyölet:)
Slkl? i-(4-FInör-fenh)-4-forn35i-5-metíl-2-[4-(metíi-sz«lfeníl)~íesíl}’pírr<d
A 49, példa (i) lépésében ismertetett mé?dszerte hasonló módon eljárva, de kiindulási anyagokként a 47.
példában ismertetett módon előállított l(4~Smmfeml)-4-íhidroxi-meíit)-5-metil-2-j4Hwetit-szyifbníl)-föm!j-pirrolt és mangárs-dloxidoí használva 98 %-os· hozasmnal a lépés címadó vegyüíete állítható eló 167 - i 69 ’€ olvadásponté fehér por alakjában.
HMR-spckírum (270 MHz, CBC13): δ p.p.m.; 9,99 (IH, szingnlett); 7,75 (2H, dubieit, 3 « 9 Hz); 7,24 - 7.16 (6Η, raulílplett); 6,94 (IH, sziagaleti); 3,(53 (3H, srágulett); 2,42 (3H. szingulett).
Tömeg-spektrum (FAB) m/s: 358 [(M6H)~].
őtl(ii) í-(4-Fhior-í6t!ll)-4-(diSt«ír-)rfietíl)-5-m«tíí-2~H(nt«tíí-sztsSf«ntí)-festí]-p5rrol **#«. »♦** * «
A 48, példa (ii) lépésében ismertetett módszerhez itasonió módos eljárva, de kiindulási anyagokként a fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított l-(4-fl»or-femí)-4-foroiU-5-meüi-2-(4-(metil-szalfoníl)-fmtil]-pirrolt és dtetil-amiso-kén-trifluoridot használva a lépés és egyben a példa eImádó vegyülete állítható elő 70- %· os hozammal 136-118 X olvadásponté fehér por alakjában.
NMR-spektrum (27Ö MHz, CDC13): δ p,p,m.: 7,72 (2H, dobiéit J - 9 Hz); 7.22 - 7,88 <6H, multiplett); 6,73 (l.H, íriplett, J ~ 56 Hz); 6,66 (ill, szingulett); 3,02 (3Ή, szingulett); 2,18 (3H, szingulett).
Tömegspeteam (El) tn/z: 376 IM’’
5i. Példa
2~{4~Flnor~íenO)-4~fenü-1 ~(4~sznitkam0-íenü}~pin-ol (2-69. vegySiet) $1(0 3-(4->'1«or-be«z<d0-2líBs0-propmrs»kfe4íkt
25,9(1 g (94 mmói) fesul-acetoaldehidet tartalmazó, dietil-Raláttai készült 45 vegyas%-os oldatot feloldunk 50 ml tomeHal elegyítünk, majd a kapott elegyhez 7,96 g (94 mméi) piperidint adunk. Az így kapott reakeióelegyetvissz&feiy&tó hiitö aikaltnazásávai förraljnk, a forralás, .során képződöd vizet eitávolitva. Amikor a viz képződése befejeződik (közel 1 óra ekekével), a forralást megszakítjuk és ezután az oldószert csökkentett nyomáson végzett deszíilláiűssal eltávolítjuk. így 31,7$: g mennyiségben E-piperidino-sziirol és díeíii-ftalát vörös olaj formájú keverékét kapjuk.
Ebből a keverékből 4,68 g-ot feloldunk 70 ml vízmentes teöahidro&ránban, majd a .kapott oldathoz 1,01 g (10 mmói) trietií-ammt és ezután 2,6Ö g (12 mmói) 4-0uor-íenacil-bromídot adunk. Ezután szobahőmérsékleten 3 órán ái keverési végzünk, majd a reukcióelegyhez 30 ml 1 N vizes sósavoldatot adunk és szobahómérsékfeten további 1 órán át keverünk. Ezt követően dietii-éterrel exnakáiásí végzünk, majd & szerves oxtrakmmot vízzel mossuk, -vízmentes nátrlsmi-szultüt fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desziiiiálássai eltávolítjuk. A maradékot szilikagéten osziöpkromatográfiáa tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 95:5 térfogztarányú elegyet használva. így 0,50 g mennyiségben a lépés címadó vegyüíetet kapjuk halványsárga olajos anyagként.
NMR-speklrmn {27(1 MHz, ÜÖÖ3): S p.p.rn.: 9,80 (111, szinguleítj; 8,03 - 7,98 (211, rnuhipleíí); 7,42 - 7,25 (SH, maltíplett); 7,lő - 7,lő (2H, mahipleti).
Tömegspektrum (EAB) m/z: 257 ((h-fe-H)'').
$1(10 2-(4-Flutír~fesul)-4-föníl-í-{4-szuHaínoli-fei5ÍlEpsrrol
0,32 g (1,25 mmói), a fenti i i) lépésben ismertetett módon előállított 3-(4-fluor-bmizoil)-2-tonii-píoplonaiáehisl é.s 0,26 g (1,5 mmói) 4-szüiiam®:f-muim 20 ml ecetsavval készült oldatai: visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán ái forraljak, majd az oldószert csökkentett nyomásos végzett deszíillálássa! eltávolítjuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet etil-aeetáital exiraháljuk. A szerves exirakiumot vízzel mossuk, vízmentes náirmm-szullat fölült szárítjuk, és az oldószert csekkeméit nyomáson végzett, desziíllálással eltávolítjuk. A kapott maradékot ezután szilikagéten oszlopkrcoaíográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és elii-aeeiáí 3:2 térfogaíarányú elegyéi használva, így 0,35 g. (6ö %) mennyiségben a lépés és egybe», a példa címadó vegyüíetet kapjuk 192-194 *C olvaááspouíú halványsárga por alakjában.
NMR-speterum (.270 MHz, CDCl j): S p,p,m.; 7,91 (2H, dublett, J ~ 9 Hz); 7,58 (2H, dublett, 3-7 Hz); 7,39 7,22 (6H, multipleit); 7,18 - 7,1.2 (2H, multtpfett); 6,99 (2H, Pipiéit, 3 9 Hz); 6,73 (1H, dublett, 3 ~
Hz); 4,89 (2H> szingulett).
'4 ♦» » * 4*4
- 75 4 44 4 * * * 4 * V * *
Χ4»ψ » » * ® 4 4 * « «44 44 ** «4
Tómegspektruu·.(El) m/z: 392 [M~j,
5%példa
2-(4-ΜεΙοχί~ίδηΠ)-4-η5θίϋ~1-(4-8ζηίίόϊηοΟ~ίδ®ί))-ρΰτο1 (2-74. vegyület)
52ü) N-(4''Meií8X!-beHziHdés)-4-sz«lfafflOil-a«üss
Az 1, példa ii) lépésében. ismertetett módszerhez, hasonló módon járnak el, de kiindulási anyagokként
4-metoxi~beozaldehidei: és ^-sssáfamoil-aoilmt Imsznáhrnk;. így 95 %-os hozammal halványsárga por alakjában a lépés cimade vegyületéí kapjuk,
NMR-spekírum (270 MHz, CDClj): δ p.p.m.: 8,35 (Hí, szingnlett); 7,94 (2H, dublett, 3' - 9 Hz); 7,86 (2H, dublett,. J - 9 Ife); 7,23 (2H, dttbtett, J - 9 Hz); 7,90 (2H, dublett, J - 9 Hz); 5,98 (2H, sziugulett); 3,90 Í3H, szingaiett),
S2(ü)a-(4-Meto3d-fenli)-a-(4~szsdfan8nl-aiSíli®o)-aeetonítn5
Az 1. példa (ii) lépésében isinenetett módszerhez hasonló módos járunk el, de kiindulási anyagokként a lenti (i) lépésben ístnerletöt! módon előállítón: N3(4-metoxi-benzilidéa)-4-s2ulfameii-amhnt és írimetil-szlbi-eianidot használunk, igy 98 %~os hozammal halványsárga por alakjában a lépés címadó vegyaletét kapjuk. NMR-spektrum (270 MHz, hexadeateráh diusetll-szulfosid): δ p.p.m.: 7,74 (2H, tinidéit J ~ 9 Hz); 7,51 (2H, dublett, J - 9 Ife); 6.97 (2H, dobiéit, J - 9 Ife); 6,82 (2H, dublett, í - 9 Ife); 6,60 (ÍH, dobiért, j - 8 Hz); 6,4.1 (211, sxlaguiert); 5,54 (Hí, dublett, J ~ 8 Hz); 3,84 (3.H, szinguleít).
52(üi) 2-(4-Aíetoxj-féHlí)-4-metO-í-(4-szídfam«h>4eníl)-pirrel
Az. 1. -példa (iii) lépésében -ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként a íbntí (ii) lépésben ismertetett módon előállítóit a-(4-meioxiBéml>ű~(4-szulfemo!Í-amÍiuo>3eeiouittiIt és nietakroleint használunk. így 6 %-os- hozammal 163-166 X' olvadásponté halványbarna por alakjában a lépés és egyben a példa cimade vegyületéí kapjuk,
NMR-spekíntts (270 MHz, CHCfe): S p.p.m,: 7,84 (2H, dublőrt, J - 9 Ife); 7,23 (211, dublett, J =- 9 Hz); 7,03 (2H, dublett, .1 - 9 Hz); 6,79 (2H, dublett, .1 - 9 Hz); 6,73 (IH, szinguleít); 6,2,3 (IH, sziogniett); 4,78 i2H, szinguleít); 3,79 (3Ή, szlngulett); 2,18 13H, szisgalert), lomegspektrum (El) m/z: 342 [M'J'j.
Ekgéhla
1-(3,4-öimetosi-íesni)-2-|4-(ntertI~szulfoníI)-feuilj-psrrol (í-59. vegyület)
Az 1. példa (i), (ii) és (iii) lépéseiben ismertetett módszerekhez hasonló mödon eljárva, de 4-métoxi-amlio helyett kiindulási anyagként 3,4-dlmetoxí-atnlint használva a cím szerinti vegyüietet kapjuk 1.24-126 °C olvadáspontú fehér szinti por alakjában·. Az első lépésben a kapott vegyület (sárga színű por) hozama 96 %, a második lépésben (barna basábkristáiyok) 48 % és a harmadik lépésben 15 %.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCh): δ p.p.m.: 7,75 <2H, dublett, 1 - 7 Hz); 7,30 (2H, dublett, .1 - 7 Hz); 6,98 (IH,. mohípleít'); 6,84 (1H, dublett, 5 8 Ife); 6,74 - 6,7012H, muitiplert); 6,57 (IH, snnitiplett); 6,39
- 6,37 (Hí, mulrtpletí); 3,92 (3H, szlngulert): 3,74 (3H, szlngulett);. 3,93 (3H, szingnlett).
Tootegspekttm» (El) m/z: 357 [RT].
.54, .példa í-(3-Fh5or-4-metoxi-fönii)~2-(4-(aK5tii~szulfonii)-femIJ-plrroi (í~47. vegyület) « «X * ♦ *
X V « Κ « * * *»V * * « * * * *
76·· ’ »♦· ·» »« ·♦
Az 1. példa (i), (ϋ) és (ίίί) lépéseiben ismertetett módszerekhez hasonló módon eljárva, de 4-metox.i-amim helyett kiindulási .anyagként 3-íluor-4-metoxi-mtttmt használva a cím szerinti vegyületet kapjuk 1 lé- J18 °C ölvadásfxsutu halványsárga színe por alakjában. Az első lépésben a kapott vegyület (halványsárga por) hozama 94 %, a második lépésben (fehér por) 87 % és a harmadik lépésben ib %.
NMR-spekttam (270 MHz, CDO3): δ p.p.m.:. 7,77 (2Ή, duhlett, J - 9 Hz);: 7,29 (2H, dubiett, 1 - 9 Hz); 7,00 6,84 (4H, muiíiplett); 6,56 - 6,55 (IH, multipíett!; 6,39 - 6,37 (IH, amitíptett); 3,92. (3H, szmgulett): 3,05 (3H. szingutett),
Tőmegspekttmn (Eí) m?’z: 345 |M ' j.
55jfekla l-Fettil~2-f4-(:metil-^:«dfonfiHettü]-ptrr«i (1-1, vegyület)
Az 1. példa (i), (íi) és (Ili) lépéseiben ismertetett módszerekhez hasonló módon eljárva, de 4-metozi·
-amlin. helyett kiindulási anyagként andmt használva a cím szemti vegyületet kapjuk 140-142 ®C olvadáspontú fehér hasábkristályok alakjában. Az első lépésben a kapott vegyület (haiványsárgt: por) hozama 76? %·, a második lépésben (halványsárga por) 95 % és a .harmadik lépéslsen ló 7á,
NMR-spektmn (270 MHz, CDCI3): § p.p.m.: 7,74 (2H, dubtett, J - 8 Hz); 7,40 - 7,33 (3H, ínnhiplett); 7,2? (2H, dobiéit, J -- 8 Hz); 7,18 - 7,15 (2H, moliiptett); 7,00 (IH, mulliptett); 6,59 - 6,58 -(IH. muitiptett): 6,41 - 6,39 (ÍH, nmlhpfett); 3,03 (3H, sziagalett).
56. példa
4-Meth-S~(3,4-dbnettl-feMÍI)-2-H-(metn-sz»JföniS>-fenx5j-plrr«i (1-56. vegyidet)
A 8. példában ismertetett módszerhez hasonló módot), eljárva, de ákrolmn helyett metakroteóu használva.
a 3. lépésben 58 %-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk 126-128 C olvadáspontó. halványsárga por alakjában,
NMR-spekteum (270 MHz, CDCH): δ p.p.m·.: 7,72 (211, dubtett, 3 - 9 Hz); 7,27 - 7,24 (2H, muhiplett); 7,08 7,05 OH, mnhiplett); 6,96 OH, sz-ingtáett); 6,83 -6,79 OH, mekiplett); 6,74 (1.H, szingutett); 6,41 •{IH, szingafett); 3,03 <3H, szingutett);. 2,27 (3ff, szingutett); 2,23 (3H, szingutett); 2,18 (3H, szingutett).
Tőmegspéktnsm (Eí) m/z; 339 [Myj.
.teLggída
Í-{4-Metií~feöil)-2-(4-szulfemoil-fonil)-pírríslí (1-99. vegyidet)
57(i) N-(44SzWam«d-berudndán>4-metU-andin
Az 1. példa (íi) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk ei, kiindulási anyagokként
4-szuífeínoíi-benzsldelmteí és 4-metil-aniimt használva 82 %-os hozammal sárga por alakjában a lépés cítnadó vegvuletét kapjuk.
MMR-spefctrom (270 MHz. hexadettterált dimetiteszulfoxid): ó p.p.m,:: 8,56 (Hl, szingutett); 8,.01. (4H, szingafett); 7,27 - 7,12 (6H, muhiptett): 2,33 (3H, szingutett).
57{ií) o:-{4-Meítl-aailíso)-«-(4-sz»dfa«miS-f8nsí)-aeetanttrü
Az l. példa (sí) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként a fenti (i) lépésben ismertetett módon előállított N-Cd-szultemÜ-henziíídónM-metií-anilint és teimettt-szíhí-etefudot használunk. így 60 9teos hozammal halványsárga por alakjában a lépés ctmadó vegyületet kapjuk.
♦ »x« Xíi» * αΧ
- 77 · * χ.
♦ *Χ* ♦
NMR-spekttum (270 MHz, hexadeaterált di»tetil~szulfe>xiá}: δ p.p.nr: 7,99 (2H, dublett 1 - 8 Hz).; 7,75· (211, dublett, I ~ 8 Hz); 7,03 (2H, dublett, 3 ~ 8 Hz); 6,89 (2H, szi»g»lett): ő,69 <2H, dublett, .1 - 8 Hz); 5,70 - 5,55 {2H, multiplelt); 2,25 OH, szinguiert).
57(01) i~(4-Metil-fenÍ5)-2~í4-S2uifanmíl-te!3!Í)-pírrol
Az 1- példa üd) lépésébe» ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként a lenti (ii) lépésben ismertetett módon előáílhott «-(4-»wliÍ-andirte)-rt-í4-sz»ifamoii-fenilj-aeetemtrilí és akroleint használunk. így 28 %-os hozammal 131-134 eC olvadásponté haíványbama por alakjában a lépés és egyben a példa eímadó vegyufeiét kapjak.
NMR-speköum (270 MHz, CDC13): § p.p.m,: 7,73 (2H, dtifelett, 3 - 8 Hz); 7,24 (2H, dublett, í - 8· Hz); 7,16 (2H, dublett J - 8 Hz); 7,04 (2H, dublett, J - 8 Hz); 6,96 (IH, tnpíett, J - 2 Hz); 0,55 (IH, dublettek dubleiije, 3 ~ 3 és 2 Hz); 6,38 (IH, ttiplett, .1 ~ 3 Hz); 4,74 <2H, sziuguieP); 2,38 (3H, -szingidett).
Tömsgspekttnm (Bi) m/z; 312 (M+j.
SjLpeida
4-MHil-l-(4-meí:íi-feníi)~2-(4-szuifemoil~fen®-pirr«l(í~í 9i). vegyüktt)
Az 57, példa (üt) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de .atolein helyett inetakroleist használva a ernr szerinti vegyületet kapjuk 42' %-os hozammal 144-147 aC olvadásponté sárga por alakjában.
NMR-spefctrum (270 MHz, CDCI3): S p.p.m.: 7,71 (2H, dublett, 3 - 8 Hz); 7,21 (2H, dublett, J - 8 Hz): 7,14 (2H, dublett, 3 ~ 8 Hz); 7,0112H, ásblett, í “ 8 Hz); 6,74 (IH, szmgalett); 6,39 (IH, sziugulettj; 4,71 (2H, sziugufeh); 2,37 (3H, szhtgulert): 2,18 (3H, sztegulett),
TStnegspektram (Eli m/z: 326 (M+j.
1~( 4- Klór-feail3-2-í4-szsifam»thfeaü)~pír rol (1-96, vegyűlet)
59(Í)4-K34r-N-(4-szulfanm0-benzilídén)~a5UÍm
Áz 1. példa (i) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként
4S2ulfamo.il-benzaldehidsh és 4-klór-amljat használunk, igy 72 %-os hozammal halványsárga por alakjában a lépés cimádé vegyuletét kapjuk.
NMR-spekttum (270 MHz, CDCh); δ p.paa,: 8,52 (IH, szittgulett); 8,(12 (4H< színgulett); 7,38 (2H, dnblett, .3 ~ 9 Hz); 7,20 (2H, duóiét:, 3 ··· 9 Hz); 6,87 <211, színgulett).
59(ű)«-(4-Ktör-an!iinoha.-<4-sz3dfemml-(euil)-aee5omtr0
Az 1. példa (ií) lépésében ismertetett módszerhez itaseuló módon járunk: el, de kiindulási anyagokként a fenti (i) lépésben ismertetett módon előállítóit 4-klÓr-N-(4-szuÍfamoii-benzilidén)-amliat és ttámetil-szilíi••cianidot használunk. így 93 %-os hozammal fehér por alakjába» a tépés eímadó vegyületet kapjuk. NM'R-spekbntn (270 MHz, hexadeutexált dttnetil-szulfoxíd): δ p,p,m.:· 7,99 (2H, dublett, .1 - 3 Hz); 7,74 (2H, •dublett, J - 8 Hz); 7,14 (2H, ánbletí, 3 - 9 Hz); 7,12 (2H, színgulett): 6,74 (2H, dublett, 3 - 9 Hz);
6,52 (1H. dublen, 3 -- 9 Hz); 5,69 (i H, dobiért. .f - 9 Hz).
59<m) l-(4-Ki»r-jfersö)-2-(4-s2tdfamoil-íenS)-pírrel
Az 1 · példa (ni) lépésébe» ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként a fenti (íi) lépésben ismertetett módon eioallttett «-(4-klór-öHilino)-a-(4-szuifamöii-fettii)-seetí>r:ttriii és akroleint ♦* * « »* «« «*#χ ♦ « « « »r χ β « e e ί ♦ '♦ ' χ ♦ «» «V »♦ használunk. így 38 %-os hozammal 179-131 X olvadáspontá halványsárga por alakjában a lépés és egyben a példa chuadó vegyüíetéi kapjak.
N.MR~spektruni (270 MHz, CDC13): S p.p.nr: 7,77 (2H, dubietí, 3 - 9 Hz); 7,34 (2H, dubietí, J - 9 Hz); 7,23 |2H, dubiett, I - 9 Hz); 7,1(1 (2H, dubteSC 3 « 9 Hz); 6,96 (1H, íripfeit, 3 « 2 Hz); 6,56 fi H, dubletiek dahledje, .1 - 3 és 2 Hz); 6,40 (IH, tripiett, .1 ~ 3 Hz); 4,78 (2H, szmgölett).
Tomegspektmm (Eí) ovz: 332 (hCj.
60. példa
1-(4-Klór-feml)-4~metlE2-(4-szö!famoil~l«nil)-pirrol ( 1-97. vegyület)
Az 59. példa (Ili) lépésében ismertetett módszerhez: hasonló módon járunk el, -de metakreleíu helyett ákroíe-int használva a cím szerinti -vegyületet kapjuk' 53 %-os hozammal 171-173 X olvadásponté halványsárga por alakjában.
NMR-spekteon (270 MHz, CDClg): S p-p,m.: 7,75 (2H, dubfeít, J - 8 Hz); 7,3-1 (2H, dubfeít, .1 - 8 Hz); 7,21 (2H, dnbletl, 3 - 8 Hz); 7,06 (2.H, dabfett, ,1 ~ 8 Hz); 6,74 (Ili, szmgölett);: 6,41 (l.H, szitigulett).', 4,89 <2H, szinguiett); 2,18 (3H, szinguleö).
Tömegspektrum (El) m/z: 346 (M+'j.
I-(4-AIeíoxi~íesúl)-2-(4~szaSfamóíl-fcnlI)~pírrol (1-85, vegyület)
61(1) 4-Metöxi-H~(4~sz5dfamuil-besz0ídén)-anilin
Az 1. példa (i) lépésében ismertetett, módszerhez hasonló módon járnak el, de kiindulási anyagokként
4-sznlfameil-beszaldehidet és 4-metoxi-anilin.t használunk, így 85 %-os hozammal halványsárga por alakjában a lépés eimadé vegyületet kapjuk.
NMR-spektram- (270 MHz, hexadenterált áin^íil-szullbxid): δ p.p.in,: 8,74 (IH, szinguiett);. <8,09 (2H, dublet·, 3 - 8 Hz); 7,95 (2H, dobiéit, 1 - 8 Hz); 7,48 (2H, szinguiett); 7,5? (2H,. dubfeít, í - 9 Hz); 7,01 (2.H, dubietí, J ·- 9 Hz); 3,80 (3H, szingafctt)..
61(ü) ot~(4-Metoxi-andí55n)-a-(4-sz5dfamesl-fen31)-aeeíonitrll
Az 1, példa (ii) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon janink el, de kiindulási anyagokként a lenti (i) lépésben ismerteted módón előállított 4-metoxi-H-(4-szuilamotl-henziudén)-anillnt és trintetil-szihl-cí&mdoí használunk, így 68 %-os hozammal fehér por alakjában a lépés.císnadó vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (270 MHz, CDClg): 3 p.p.m.: 7,91 (2H, dufeiem J - 8 Hz); 7,76 (2H, dobiéit, í - 8 Hz); 7,43 (2H,xzinguletí); 6,80 (413, multipleö); 6,40 (3H, dubfeít, 3 -- 10 Hz); 6,03 (IH, dobiéit, J lö Hz); 3,67 (3H, szhtguleö).
61(ii8) l-(4-Metoxbfe«lt)-.2-(4-szulfemosI~fesú3)-pirroi
Az 1. példa (ni.) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk ei, de kiindulási anyagokként a feni (11) lépésben ismertetett módon előállított u~(4~nteteri~imi3ino)~a-(4-szulíámoíl-íemt)-acet»ihírilÍ és akroldat. használjunk.. így 9 %-os hozammal 112-114 X olvadáspon-ú sárga por alakjában a lépés és egyben a példa címadó vegyületet kapjuk.
HMR-spektrum (270 MHz, CDCH): 6 p.p.m.: 7,78: - 7,68 (2H, multiplett); 7,26 - 6,85 (?H, multipleö); 6,53 ~
6,51 (1H, mnltlplet!);: 6,37 - 6,35 (IH, multipleö); .5,97 (2H, szingnfetí); 3,81 (3H, szinguiett)-.
Tömegspektnjm (El) m/z: 328 IM
-79 * <»««' «>'»» *♦·♦:♦ « ♦' 9 * » β £ }p JÍ « ♦ « *«» »» «» 0*
SlMth í-(4-M.et8xi~tenil)-4-met5)-2-(4-sznHa{soü-fenll)-pfrroI (t-86. vegyükt)
A 6Í. példa (üi) lépésében ismertetett módszs'rkez hasonló módon járunk ei, de akrolein helyett melakroieint használva a eh» szerinti vegyületet kapjuk 35 %-os hozammal 63-64 ’C olvadásponté halványsárga színű por alakjában.,
NMR-spekirum (270 MHz, CDCh.): 5 p.p.m.: 7,69 (2H, duhlett, J « 8 Hz); 7, IS (2H, dublett J -- 8 Hz); 7,05 (2H, dublett 1-9 Hz); 6,85 (2H, dubietí, .1-9 Hz); 6,72 (IH, szingulett)'; 6,38 (Hí, szingulett); 5,04 (2H, szingulett); 3.39 (3H, szingutett); 2,18 (311, szingulett).
Tomegspekimm (El) m/z: 342 {M“J. éjLgélda
4-Butií-T-(4-metösMeníi)-2-{4^szaifaino8-fén!Í)Tpírroi (1-37, vegyüleí)
A 61, példa (iii) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk ek de akrolein helyett 2-bubi--akroleint használva a «im szerinti vegyületet kapjuk 85 %-os hozammal 115-117 ’C oivadáspontú halványsúíga szh-u por alakjában,
NMR-spektrai» (270 MHz, CDC13); δ p,p.m,; 7,70 (2H, dublett, J - 8 Hz); 7,26 - 7,19 (2H, muliipleti); 7,08 7,05 (2H, mulbplett); 6,88 - 6,87 (2H, tnulíiptett); 6,72 (IH,. szingulett); 6,41 - 6,40 (IH, nmlíiptett); 4,89 (2H, szingalett); 3,82 (AH, szingalett); 2,53 (2H, triplett. J --- 8 Hz); 1,68 -1,57 (2H, muhiplett)· 1,49 - 1,36 (2H, malíiplett); 6,95 (311. tripletü / - 7 Hz).
Tűmegspektrunr (El) m/z: 384 teLpélda
4-Eril-2-(4-snetoM-fenll)-l-(4-szulfamöitefosil)-pterol (2-75. vegyület)
64(1) l-iN.N-Hüzopruplbamhrol-í-hutén
6,25 ml (69,3 mmöl) budralttelhd és 19,44 nd (139 nunól) düzopropil-amln 39 ml benzollal készült oldatát visszafolyatő hötö alkalmazásával forraljuk, a forralás során képződő vizet eltávolítva. Amikor a víz képződése befejeződik (ehhez közel 15 órára vart szükség), az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztlliálássa; ekáveiiiluk, majd a maradékot atmoszférikus nyomásos desztilláljuk. A desztiliátum 140-160 ’C fornlsporstú frakcióit elkülönítjük, amikor 6,95 g (65 %} mennyiségben a lépés dmadó vegyöletét kapjak halványsárga olajos anyagként,
NMR-spektrum (276 MHz, CDCI3); δ p.p.m.-; 5,94 (IM, dublett, í - 14 Hz)·; 4,65 (ÍH, triplettek dablettje, .1 14 és 7 Hz); 3,59 - 3,34 (2H, nmliípSetí): 2,91 - 1,88 (2H, nudtiptett); 1,03 (6H, dublett, J - 7 Hz); 0,91 (Hl, tripleít, .1 - 7 Hz).
6401} 2-(4-Metoxl-fe»aeíl)-h«tiraldeüíd
1,00 g (6,4 mmöl}, a lenti (1) lépésben ismertetett módon előállított i-(N,N-<tiízopropjl-amino)-I-buíén ml benzollal készílh oldatához keverés és jeges hűtés közben eseppenként hozzáadunk 6,98 g (4,3 mmól) 4-metoxi-fenaeil-brotn időt, majd az igy kapott reakcióeiegyet jeges hűtés közben 15 percen át es ezután szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 9 nd 1 N vizes sósavoldatot adunk, majd i 5 percen át keverést végzőnk. Azután a reakcióeiegyet tömény vizes ammónhim-hidrosid-oldat adagolás átjáö semlegesítjük, majd etíl-acetáttal extmbálást végzünk.. A szerves extraktumm: vízzel mossuk, vízmentes magaézium-szuliát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomásos végzett desztillálással elsuvoksjtjk. A krgmtt
-80maradékot szilikagéien oszlogkrönralogfátíás tisztításnak vetjük alá, eluálószeikéat hexán és -eíil-acetát 4:1 téribgatarányú elegyét használva. így 0,4? g (49 %) saeuByíségfesa a lépés chnadó vegyületét kapjuk halványsárga olajos anyagként.
NMR-spektrum (270 MHz, COCíj): ö p.p.m.; 9,83 (Hí, színűidéit); 7,96 (2H, dubiett, J - 9 Hz); 6·,94 (2H, dűlőiéit, í 9 Hz); 3,88. (3H, szinguleit); 3,49 - 3,33 (IH, rmdhpleb); 3,09 - 2,93 (IH, mukiplett); 1,92 1,74 (íH, maltspleö); 1,70 - 1,54 (Hl, muittplett); 1,0I (3H, tripkttt, .1 -= 7 Hz).
64(lü) 4-Htíl-2~(4-»tetoxi-8eníí)-J-(4~szulfam,<iul-fo®tí)~pírrol
0,47 g (2,1 mmól), a fenti (ti) lépésben ismertetett módon előállított 2-(4-iaetoxi-íenaeil)-butfraidehid és
0,44 g (2,5 mmól) 4-szüliamoii-aniÍiö 5 ml ecetsavvai készült oldatát vísszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órás át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és ezután pH-értékét tömény vizes ammónium-lúároxid-oldaftai 8.,0-ra beállítjuk. Ezt kővetően eíil-aeetátíai extíaháíást végzünk, majd a szerves extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szobát .fölött szántják és csökkentett nyomásoa végzett elpárologtatóssal betöményítjük. A kapott maradékot szilíkagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluáiószerként hexán és etil-aeetát 3:2 íérfegaíarányü elegyét. használva.. így ö,57 g (7ö %> mennyiségben a lépés és egyben a példa eimado vegyületét kapjuk 154-156 °C olvadásponttá halványsárga. por alakjában.
NMR-spektrnm (270 MHz, CDCfo): Ó p.p.m.: 7,84 (2H, dubiett, J ·= 9 Hz); 7,24 (2H, dubiett, J - 9 Hz); 7,04 (2H, dubiett, J -9 Hz); 6,79 (2H, dobiéit, .1 - 9 Hz): 6,74 (IH, szingutettí; 6,27 (IH, sziaguiett); 4,78 (2H, szjaguletí); 3,79 (3H, szinguleit); 2,5? (2H, kvartett, J ------ 8 Hz); 3,26 (3H, iríplett, J -- 8 Hz).
65. példa
2-(4-Klór~feall)-4-metít-í-(4-s2«tísmölí~lenil)-psrrni (2-85. vegyület)
65(1) í-(N,N-»iizööötil-amhm)-1 -propán
A 64. példa (Ϊ) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként propionaldshidet és diízobutíl-affiíoí líasználnnL így 29 %-os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk olyan színtelen olajos anyag formájában, amelynek forráspontja 10 mmHg nyomáson 63-66 °C.
NMR-spektrum (2?ö MHz, CDCH): δ p.p.m.: 5,89 (IH, dubiett, J = 14 Hz); 3,92 -3,79 (IH, multiplett); 2,66 Í2H, dubiett, J = 7 Hz); 1,92 - 1,74 (2H, muhíplett); 1,54 (3H, dubiett, J - 7 Hz); ö,80 (12H, dubiett, J ~ 7 Hz).
65(11) 2-(4-K16t-fenaeií)-p!-opi<nr3Ídehkl
A. 64, példa (ü) lépésében ismertetett módszerhez hasenió módon járunk el, de kiindulási anyagokként a fenn fi) lépésben isíneríeiett módon előállított t-(H,H-dÍ32ohuíil-anttuo)-l-propént és 4-klör-fottaed-broritídof használunk. így 39 %-os hozammal halvány-barna olajos anyagként a lépés eítnado vegyületétkapjak. NTvlR-spekírrttn (270 MHz, CDCly): δ p.p.m.: 9,79 (IH, szinguleit); 7,92 (2Fí, dubiett, J— 9 Hz); 7,45 Í2H, dubiett, J - 9 Hz); 3,47 f IH, dublettek duettje, 7 «· 18 és 7 Hz); 3,22 - 3,04 (IH, mulfipieíí); 2,95 (1H, dublettek dublettje, J - 3 8 és 7 Hz); 1,25 ÖH, duhleít, J = 7 Hz).
6S(iü) 2-(4-KlÓ!”-fönít)-4-£netü- t-(4-sz«lüímoil-fo5tíi)-pirrei
A 64. példa (irt) lépesében, isatertettstt. módszerhez hasonló módon eljárva, de künduláai anyagokként a lenti (n) lépesben ismertetett módon előállított 2.-(4-kl<á--feaacil>-propioHaldebjdet és 4-szutíamoil-amlini: használva a lépés és egyben a példa eímadő vegyületét kapjuk 35 %-os hozammal 196-198 “C olvadáspontó haiványbarna por alakjában.
* «» ♦ ♦ * w « « *« 0 Φ ♦ « «« ♦ *
- 81 NMR-spektrum (279 MHz, ÜÖQj): δ p.p.m.; 7,85 <2tí, dubleti, J - 9 Hz); 7,36- (2H, dubleti, J - 9 Hz); 7,22 (2.H, dubleti, J ~ 9 tíz); 7,03 (2H, dubiett, J-= 9 Hz); 6,75 (iH. szingulett); 630 (ÍH, szisgatett); 4,80 (2H, szingulett); 2 J7 (3H, szmguíeti).
Tömegspektnun (El)« 342. ÍME}.
.ófepéída
4-Metn-2-[4-(Metil~ííiÍ>)-fen!:Í]~l-(4-sznlís5noil~fetdl)-pirroi(2-82. vegyölet)
66(0 N-H”(Metíi~tio)-benzílídé8]~4-sztiIfastt»d-en{Íitt
Az I. példa (t) lépésébe® ismertetett módszerhez hasonló atődan járunk el, de kiindulási anyagokként
4-;metil-íio)-benzuldel?,kiet és d-szuif&ínoil-aníisut használunk így 88 %-os hozammal sárga por alakjában, a lé pés cimadó vegyületét kapjak.
NMR-spektrtKö (270 MHz, kexadeuteráítdimetü-szdíöxid): § p.p.m.: 8,46 (IH, szingulett); 7,90 (2H, dubleti, J 9 Hz); 7,84 (2H, dubleti, 1 - 8 Hz); 7,33 Í.2B, dubiett, .1» 9 Hz); 7,27 <2H, dubiett, 3 - 8 Hz); 7,15 (2H, széles szingulett); 2,55 (311, szinguiett).
66(íi)«44-(M€Hl~t«í)-f««0i:-tt-í4-szttHameö-aaöiae>aeeto3ötrU
Az 1. példa (ti) lépésében ismerteteti módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként a fesd (1) lépésben ismertetett módon előállított N-í4-(nretil-tiej-henzilidéöj-4-szutiámoll-3niliní és íráneul-szüri--cianitioi használunk. így 100 %-os hozammal sárga por alakjában a lépés címadó vegyületét kapjuk. HMR-spektiunr (270 MHz, hesadeuterált dnuetU-szöUőxid): δ p.p.m.: 7,66 (2H, dubiett, J ~ 9 Hz); 7,52 (2H, dubiett, .1 ~ 8 Hz); 7,31 (2H, dubleti, .1 ~ 8 Hz); 7,25 - 7,13 (IH, multiptett); 6,90 <2H, széles sziaguletik 6,86 (2Ή, döblett, J “ 9 Hz); 5,89 - 5,83 (líl, multíplett); 2,5ö (3tí, szingulett).
66iiö) 4-Metö-2-14-(MetÖ-lh>He»öl>l-(4-szalfaiueÖÍ-fe»ö)*plrr<ü
Az 1. példa (lil) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként a lenti (it) lépésben ismertetett módon előállítóit a-í4-(metil-tiö}-fetiilj-rt-(4-sztilfemoil~s®ilmo)~scetmtitrdi és nietakreleint. használnak. így 31 %-os tiozatnmal 172-173 :'C olvadásponté balványbanta pikkelyes kristályok alakjában a lépés és egyben a példa chnatió vegyufetét kapjuk.
NMR-spektrum (270 MHz, CTOj);· δ p-.p.tnz 7,85 (2H, dubleti, J - 9 Hz); 7,24 (2H, dubleti, J - 9 Hz); 7.12 (2H, dobiéit, J - 9 Hz); 7,02 (2H, dnblett, J - 8 Hz); 6,74 (ÍH, dubiett, 1 2 Hz); 6,29 (1H, dubleti, 3 ~ 2 Hz); 4,82. (2H, széles szinguiett); 2,47 (3H, szinguíeti).
Tomegspeksrum (El) néz; 358 (ME},
67,.péida
2-(4~Etoxi-feail)~4-medM-(4-sz?slfameil-fenil)-pferoi (2-78. vegyület)
67(í) N-(4-Eí»xi-henz!lídé8)-4~sznlfam<dl-a85Shi
Az 1. példa (i) lépésében ismerteteti módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként
4.-etüxj-betizaldehidet és 4-szuliársolí-a®ilmt használunk. így 76 %-os hozammal halványsárga por alakjában a lépés etinadó vegyületét kapjak.
NMR-spektram(270 MHz, hexadeuteráít áimetiksznliexid): 5 p.p.m.; 8,38 (IH, szingulett); 7,88 (2tí, dubiett, J ® 9 Hz); 7,85 (2H, dubleti, 3 - 9 Hz); 7,24 (2H, dubiett, J - 9 Hz); 6,98 (2H, dubiett, 3 - 9 Hz); 4,12 (2H, kvartett, J 7 Hz); 1,45 (3H, tripláig 1 ? Hz).
67(sl)«~(4-Etöxt-fead)-a-(4-szwlíánsöil~SíH!ltiío)-«eeton!.(ril
Az 1. példa (S) tépésében ismertetett módszerbe?. hasonló mődon járunk ei, áe klindalásj anyagokként a fenti 0) lépésben ismertetett tnódon előállított N-(4-eto3ri-benzöjdén)-4-szu'lfamoiI-at«J.lnt és trimertl-szilil-cianidot használunk. így 88 %-os hozammal halványsárga por alakjában a lépés chn&dó vegyöietét Impjuk, MMR-spelttram (279 MHz, faexadeaterált demd-szulfoxid): Ó p.p.m.: 7,65 (2H, dubiett, 3 ::= 8 Hz); 7,48 (2H, dobiéit í ”·' 8 Hz); 7,20 - 7,03 (IH, multiplett); 6,99 - 6,89 (6H, muitiplett); 5,8:8 - 5,76 (IH, nmlúplett); 4,04 (2H, kvartett, 1 - 7 Hz); 1,38 pH, ttiplett, J - 7 Hz).
67(10} 2-(4-Etax!-fessíl}-4-meril-144-sztttiámöíi-fer8sl)-plrr»l .Az 1. példa (hl) .lépésében ismertetett módszerhez' hasonló módon járunk, ek áe kiindulási anyagokként a fenti: («) lépésben Ismertetett módon előállítod a-(4-otoxi-feml)-eír(4-s2a)fiiníoil-amlmo)-aeeítsátrilt és metakroleínt használunk. így .3 %-os hozammal 135-139 °C olvadásponté barna per alakjában a lépés és egyben a példa ehnadó- vegyületőt kapjuk.
NMR-spektrum (27Ö MHz, CDCIy): δ p.p.m.: 7,83 (2H, dubiett J - 9 Hz); 7,22 i2H, dnblett, I ··- 9 Hz); 7,92 (2H, dubiett, I ~ 9 Hz); 6,77 (2Ή, dubiett, J =----9 Hz); 6,72 (IH, széles szingulett); 6,23 (IH, dubiett, J ~ 2 Hz); 4,79 (2H, széles szingulett); 4,03 (2H, kvartett, J - 7 Hz); 2,17 (3H, szingulett);. 1,41 (3H, triplett, I - 7 Hz),
Tömegspeklnan (El) m/z; 356 (M“l.
68. példa
4-Mt^á-2”(4-prop«l-ffeaH)-H4-Sí:8Maamít-fena)-pirrel (2-86. vegyület)
68(1} N-(4-Fropoxi-bestz3hden}-4~szalfamo0-aailiu
Az l. példa (I) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulást anyagokként
4-ptopoxi-benzaldelttdet. és 4-szul:limuííl-anihnt használunk. így 84 %-os hozammal halványsárga por alakjában a lépés cimadó vegysletéí kapjuk
NMR-spekttuna (270 MHz, hexadenteráll áimsttl-szulíoxiá}: 8 p.p.m.; 8,38 (IH, szbígnlett); 7,92 (2.M-, dnblett, 3 - 9 Hz); 7,85 (2H, dubiett, í - 9 Hz); 7,23 (2H, duóiéit, J - 8 Hz); 6,99 (2H, dubiett, 1 - 8 Hz); 6,81 (2H, széles .szingnlett); 4,Ö1 (2H, triplán, .1 ~ 6 Hz); 1,91. · 1,78 (2K, rnnttiplett)·; 1,07 (311, Iriplett, J 7 Hz).
68(ü) •u.(4“I>ropoxi-fii8Hl)-a-(4-szulfamoll-smüitt0.s-aeetonsírit
Az 1. példa (ii) tépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként a fenti (1) lépesben ismerteiéit módon előállított N-(4-propoxi:-b«azil'idén)-4-sztdlan)o.}Í-amhm. és trimetd-szihl-csanidot használunk. így 80 %-os hozammal halványsárga por alakjában a lépés oimadő vegyüleíét kapjak, NMR-spektom (270 MHz, hexaúeuieráií dsmotü-szalfoxíd);. § p.p.m.: 7,68 (2H, dubiett, 1 “ 9'.Hz); 7,51 (2H, dubiett, 1 - 8 Hz); 7,20 - 7,14 (IH, széles ánhiett, J - 8 Hz); 6,98 (2H, dnblett, 3 == 9 Hz); 6,92 (2H, széles szingulett}; 6,88 (2H, dobiéit, í ~ 9 Hz); 5,83 - 5,80 (IH, széles dubiett, I ~ S Hz); 3,96 (2H, iriplott, J ~ 6 Hz); 1,87 - 1,74 (2H, multtplett): 1,04 (3H, napiért, ,1 ~ 7 Hz).
ő8(ffi) 4-Métll-2~(4-piroph-fefttl)-1-(4-szalfamell-fenjl)-pirr»l
Az l. példa (hl} lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, do knndalási anyagokként a fenti (ii) lépésben ismertetett módon előállított a-(4^propoxi-tenll)-ö.~(4~szulláí5K)íl-as3Ílíno)-aeotonitrilt és metakrolehrt használunk- így 5 %-os hozammal 142-145 X olvadáspontá halványbaraa por alakjában a lépés és egyben a példa cimadó vegyütetet kapjuk
9 * X ♦ X ·♦ *'♦ * * # Φ * * * ♦ * * » * » * * « »«.* ♦♦ ♦*
- 83 NME-spekírum (270 MHz, CDCh): δ p.p.m,: 7,83 (2H, dublett, J - 9 Hz); 7,23 (2H, dubfeít 3 - 9 Hz); 7,02 (2H, dublett, J - 9 Hzt; 6,78 (2H, dublett, 3 - 9 Ha);6,72 (IH,dublett, J - 2 Hz); 6,23 (IH, dublett, J ~ 2 Hz); 5,86 (2H, szeles szinguiett); 3,90 (2H, ttiplett, 3-7 Hz); 1,89 - 1,84 (2H, multiplett); 1,03 (>11, tt4pSetí:J - 7 Hz).
Tőmegspektnxm- (BI) m/z: 370 f.MT j·
69. példa
4-MetH~2-(4-metoxl”3-mettl-fettIl)~l-(4-szuIfumoIi-fes5sl)-pirrel (2-189, vegyület)
69(1) N-(4-Metesl-3-metil-benzilidén)-4-szttIfaB5eíl-ítBilijs
Az- I. példa (ij lépésében ismerteteti. módszerhez hasonló módén járunk el, de kiindulási anyagokkém.
4-metoxi-3-thettI-be®zaldétódet és 4-sznl.ünuoil-attilmt használunk. így 92 %-os hozammal sárga por alakjában a lépés eimadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (2706MHz, CDCI3): S p.p.m.: 8,85 és 83 4 (összesen: Hl, mindegyik szittguleü); 7,93 (IH, dühlett, 3 ·“ 8 Hz); 7,77 - 7,65 (2H, muittpletö;: 7,26 - 7,23 s2H, nmhipled); 6,91 - 6,86 (IH, multiplett); 6,71 - 6,88 i IH, nmltíplett); 4,77 és4,14 (összeses: IBI, mindegyik .szingalett); 3,92 (3H, szingttleü); 2,28 és 2.21 (összesen: 3H, mindegyik színgnlett).
69(0) a-(4-Meios:{-3-«ie5ÍÍ-feBÍl)-<í-(4-s««lfamosl-a!5ílsHo)-acetoö.driI
Az 1. példa (is) lépésében Ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként a fenti (i) lépésben ismertetett módon előállított N'44-ntetQx.t-3-tnstíl~be}iziÍidén)~4-s25ulfatnotl--anil:js£ és írímetii-szilil-ciaaiáot használunk. így 63 76-os hozammal fehér por alakjában a lépés olajadé vegyületét kapjak, NMR-spektrum (27(1 MHz, hexadéutetáií festtl-szuhesád): δ p.p.m.: 7,62 (2H, dublett, 3-8 Hz); 7,39 - 7,34 (2H, mulnpiep); 7,26 (1H, dublett;, 3 - 9 Hz); 7,04 - 7,02 (3BI, maidplett); 6,90 (2.H, dublett, 3 ~ 8 Hz); 5,97 (IH, dublett, 3 - 9 Hz); 3,81 (3H, szintiéit); 3,33 (3H, szinguiett).
69(iü) 4-Met il-2-(4-mtttnxí-3-met IMeniH-1 ~(4-szuttamníl-feittl)~pírrni
Az 1, példa (iii) lépésében ismertetett jnédszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként a fenti, iii) lépésbe» ismertetett módon előállitott a-(4-metoxi-3-iaetit-fenil)-«-(4-szulfatsod-miilHíp)-acetonit'rilt: és metakroíeiat használunk. így 39 %~os hozammal 149-151 °C olvadásponté halványsárga por alakjában a lépés és egyben a példa eimadó vegyületét kapjuk,
NMR'Spektruttt (270 MHz, CDCl-j): o p.p.m.: 7,82 (2H, dublett, 3 :tt 9 Hz); 7,26 7,20 (21-1, multiplett); 6,99 (IBI, szmgulett); 6,81 - 6,65 <3H, muhipieít): 6,22 (IH, szinguiett); 4,90 (2H, szingalett); 3,79 (3H, szinguiett); 2,17 (3H, szinguiett); 2,14 (3H, szingalett).
Tőmegspekttutn (BI) m/z: 332 [M^j,
70:.pé)da
2-(3,4-Dlkiór-feml)~4-met!l-l-(4-sz:nIfamod-fead)~pírreí (2-124. vagyaiét)
79(í) H-(3,4-DikIór-be«tzsl!détt)-4-szíttt'amo0-amlm
Az 1. példa (t) íépésébea ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként
3,4-iíikiőr-benz;ildebsdeí és 4-sz?alÜ5m<di-andint haszsáhntk. így 52 %-©s hozamural fehér por alakjában a lépéseimadó vegyületét kapjuk.
-84HMR-spektrum (270 MHz, hexadeuteráít «bmetürszulfoxld): δ p.p.ut.; 8,49 (IH. szlngutett}; 8,09 (ÍH, dublett, 3
- 2 Hz); 7,94 (ÍH, dubíett, 3' - 9 Hz); 7,82 (ÍH, dahletiek dublettie, 3 ~ 2 és 8Hz); 7,63 (ÍH, tóiéit, 3 - 8 Hz); 7,30 (2H, dublett, 3 - 9 Hz); 7,.1.9 (2H, széles szinguleít).
79(ii) <t-(3,4-í>}Mór-feaj|)-a-(4~sz«ífam«ii-aniímo)-aeetöuítríl
Az I. példa (ii) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk eí, de kiindulási .anyagokként a fenti ti) lépésben ismertetett módon előállított N-ilAdiklóf-besziltd^ij-ó-szttlfisnoil-aniKnt és iránetil-szilil-eiantót használunk. így 93 %-os hozammal fehér por alakjában a lépés sitaadó vegyöletét kapjuk. 'NMRrSpekítum (279 MHz, hexadeuteráh' dimetií-szuifoxid):. δ p.pon.; 7,76 (IH, dublett, 3 2 Hz); 7,70 (2H, dublelt, 3 ~ 9 Hz); 7,60 (Hí, dnhletí, 3 - 8· Hz); 7,53 11H, dublettek duhlettje, 3 ~ 2 és 8 Hz); 7,24 (IH, széles dubleit, 3 - 9 Hz·); 6,84 (2H, széles .sziagulett); 6,83 (2H, dublett, 3 - 9 Hz); 5,92 (ÍH, széles dubleit, 3^9 Hz).
76(üi) 2-t 3,4- Di klór- feuil)-4-méiil-1 -(d-szulfaomd-femí )~pirroi
Az 1. példa (ki) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de .kiindulási anyagokként a fenti (ii) lépésben ismertetett módon előállított a-(3,4-á8dÓF-fsml.)-ot-44-ííZulfeimoi{-anilino)-ueetoni:ttiit és métakíttíeint használunk, így 33 %-os hozammal 136-138 °C oivadáspontú halványhams por alakjában a lépés és egyben a példa eimadő vegyüieíét kapjuk.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCly):: S p.p.st.: 7,89 (2H, dubíett, 3 - 9 Hz); 7,30 (ÍH, tólett, 3 - 3 Hz); 7,29 (ÍH, dubíett, 3 9 Hz); 7,24 (2H, dublett, J - 9 Hz); 6,79 (ÍH, -dublettek dubtetíje, 3 =- 2 és 9 Hz);
6,76 0H, dublett, 3 - 2 Hz); 6,34 (IH. tóiéit, 3 - 2 Hz); 4,83 (2H, széles sziagulett); 2.Í7 (3H, szhiguleít).
Tbmegspektruin (Ei) m/z;. 380 |MV]„
7í.,példa
2- (3-F1«ör-4-met<fxi-feníi)-4-fnettí-l-(4-sz«ífam9ÍMeK!.i)-pírroi (2-166. vegyület)
73(1) N-(3-Fluer-4~metoxl-benzilídéBM-szuííataoii-anslia
Az 1. példa (i) lépésében ismertetett módszerhez hasító módon járnak eí, de kttudtsiásl anyagokként
3- Euor-4-metoxs-berrzaldebidet és 4-sztdfsmoil-aailiat használunk. így 57 %-os hozammal halványsárga por alakjában a lépés címadó vegyhletét kapjuk.
N’MR-spekrrutn (27ö MHz, hexadeuteráít dimstil-szulfoxid): 8 p.p.sn.; 8,40 (1H, ssingulett); 7,92 (231, dublett, 3 ~ 9 Hz); 7,74 (IH, duhlettck duhlettje, 3 - 2 és 9 Hz); 7,62 (IH, dublett, J ~ 9 Hz); 7,25 (2H, dobiéit, 3 - 9 Hz); 7,12 (IH, tripleít, 3 ~ 8 Hz); 72)2 (2H, széles szlngnletí); 3,97 (3H, szingulett).
73(11) a~(3~F3«or-4-metoxs-fen!r!-;x-(4-sztdfi8m<sil~aH!3möbaeetí>s!ítri3
Az í, példa (ii) lépésében Ismertetett módszerhez hasonló módos· járunk el, de kiindulási .anyagokként a fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított N-(3-ha<ntónteioxi-betólidén)-4-szsrtfe’noÍÍ-;Hdi«.t és tríxneiíl-szthl-ctatádm. használunk. így 98 %-os hozammal halványsárga. por alakjában a lépés oltódó vegyűletet kapjak.
NMR-spektrurti (270 MHz, hexadeuíerált disnetil-szalfóxldb S p.p.®..: 7,69 (2H, dublett, 3 9 Hz); 7,37 - 7,33 (2Ή, makt-piett); 7,13 - 7.05 (ÍH, széles szmgtótt); 7,12 (ÍH, tripleít, .1 ~ 9 Hz); 6,83 (2H, dubíett, J
- 9 Hz); 6,79 (2H, széles szúsgulett); 5,77 - 5.73 {írt, inulbpíett); 3,91 (3H, sziuguiett), l(íh) 2-(3-FhtoM-metoxi-fe5ttí)-4-m«ítl~ M4-«z&If&®öi5~fesü)~pímd φ Χφ * * *
V « V « * * » X φ φ Κ * Φ * * * * • 85- ’ *“
Az '1. példa (Hi) lépésében ismerteteti módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként a fenti (ii) lépésben ismertetett módon előállított a-(3’fluor-4-u3etei-fea3l)-a-(4-8Z3ílfamoii-amlim>)-aceto«itóll és metakroíeim használunk. így 28 %-os hozammal 170-173 °C olvadásponté fehér por alakjában a lépés és egyben a példa eímadó vegyületet kapjuk.
HMR-spektrum (270 MHz, CDClj): ö p.p.mz 7,86 (2tí. dublett, J - 9 Hz); 7,23 (2H, dublett, I - 9 Hz); 6,98 6,81 (3H, nrukiplett); 6,79 (1H, dublett, ,1 - 2 Hz); 6,74 (IH, duóién. J -- 2 Hz); 4,82 Í2H, széles szinguleit); 3,87 (3H, szinguleit); 2,17 (3H, szingalet;).
Tőmegspektnsis (El) w'z: 360 )Μ~],
72vpélda
2-í 2,4-Dhlunr-fensi)-4-metil- l-(4-szul famoil- fet-ílj-pir tol (2 -115. vegy ölet)
72(1) M-íS^-DíHuur-benzüídénHí-szulfamad-aadin
Az 1, példa íi) lépésében ismerteteti módszerhez hasonló okidon járunk el, de kiindulási anyagokként
2,4-difloor-henzaldemdei. és 4-szuifemod-amlmt használunk, Igy 52 %-os hozammal halványsárga por alakjában a lépés «imádó vegyöletet kapjuk.
NMR-spekttum <270 MHz, CDCh): δ p.p.mz 8,67 (IH, szingtdett}; 8,20 (IH, trlplettek duhlettjő, J ~ 7 és 9 Hz); 7,97 (2H, dűlhettek dublettje, i ~ 2. és 7 Hz); 7,28 (2H, duhlestek dublettje, .1 -2 és 7 Hz); 7,95 6,98 (IH, tnuliipleíi); 6,95 - 6,87 (1H, multipiett); 4,88 <2H, széles szingulett).
72(h) «-(2,4-íHO«nr-fe5i!l)~a~(4-szidíamoÍI-aníóno)-aeetotiiírí3
Az 1. példa (ü) lépésében ismertetett módszerhez. hasonló módon tárunk oh de kiindulási anyagokként a fend (Íj lépésben ismertetett módon előállított N42,4-dlSuoj-benzflídén)-4-szulfemoh-anihnt és írintetil-szílil-eííHsidstt használunk. így 88 %-os hozammal halványsárga por alakjában a lépés cimadó vegyületet kapjuk. HMR-spektnma (278 MHz, hexadeuterált dimetil-szulíoxld): 8 p.p.m.: 7,76 (2H, dnhletí, ,1 - 9 Hz); 7,71 - 7,65 (IH, multipiett); 7,85 - 6,92 (2.H, multipiett); 6,82 I2H, duóiéit, J~ 9 Hz); 6,?9 (1.H, multipiett); 6,37 (2H, széles szlngutedi; 5,73 (1H, dubled, .1 ~ 9 Hz).
72(ín) 2-i2,4~Dinuör~feKÍl)-4-medl-Í~C4~s2ttlfamoil-fe3«l}~pin-öÍ
Az 1. példa (hi) lépésében ismerteteti módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként a fenti (ií) lépésben Ismertetett módon előállított rt-(2,4~dhluor-fen!l)-ö.-(4-szuIía!noil-a;?dhno)-aoeíot5Í:.ríh: és meíakroleini használunk. így 32 %-os hozammal 179-172 aC olvadásponté halványbarna por alakjában a lépés és egyben a példa «imádó vegyöletet kapjuk,
HMR-spektrum (270 MHz, CDC13): S p.p.m.:: 7,84 <2H, bubiéit, J - 9 Hz); 7,20 (2H, dublett, .1 - 9 Hz); 7,21 7,13 (IH, muhípleit); 6,87 - 6,67 (2tí, usultiplets); 6,86 (IH, szeles színgnlet·.); 6,31. (Hí, széles szinguleit); 4,85 (2H, széles szingulett); 2,19 (3tí, szingulett).
Tőniegspektrum (El) m/z: 348 (M+'j,
73. példa
2-(4-Metoxl-fen5lE3-met8l- l-(4-SKnifamoiI-feniI)-pfrrol (2-76. vegyölet)
Az 52, példa (hí) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módrsn járunk el, de metakrofein helyett krotönaldehiáet használunk, így 21 %-os hozammal barna színű amorf por alakjában a lépés címadó vegy életét kapjuk.
>κ« v««y *»♦* * 4 # * * #
-86- * — ” ·♦ ”
NMR-spektnan (27Ö MHz, CDCig): S ρ,ρ,ηι.; 7,79 (2H, dabletí, j ~ 9 Hz); 7,16 (2H, áufefelt, 19 Hz); 7,01 (2H, dubleít, 3 - 9 Hz); 6,88 (IH, dufeiett, 3 - 3 Hz); 6,63 (2H, dubletl, J - 9 Hz); 6,28 (Hí, dobiért, J -= 3 Hz); 4,86 (2H, saiaguJett); 3,80 (3H, szingulett); 2,14 í'3H, szingulert).
Tömegspekirum (El) m/z: 342 fM'! ]· ?4,..példa
2~(3,4-HHIa«r-fei35l)''4~meílí~1-í4-s?-uH‘am«íl-fe.«il)pimd (2-112, vegyület)
74(í) N-iÍ?,4-r)ifEui>r-beszílidén)-4-,szídfantoih3níhn
Az 1. példa (i) lépésében Issieitetett módszerhez hasonló módon járunk el, iie kiindulási anyagokként
3,4-dxfíaor-benzaiáehidet és 4-szulílun«d-auilmt használunk. így 67 %-os hozammal halványsárga por alakjában a lépes címadd vegyületet kapjuk.
NMR-spekirunt (270 MHz, hexadeuterált dimetíl-szulfoxid): δ p.p.m.: 8,40 N H, szingulett}; 7,96 (2H, daWettek duhletije, J ™ 7 és 2 Hz); 7,89 - 7,81 (IH, Hiuitipleó); 7,67 - 7,62 (IH, tnuiiipleti); 7,37 - 7,24 (IH, muhipletí); 7,25 (2H, duhletiek dablettje, J ~ 7 és 2 Hz); 6,71 (2H, széles szinguietí).
74(ü) ot-i;3,4-öiíluor-fenil}-<x-(4~szuHasmil-ansli!m)-aeetn:tdtHI
Az 1. példa (ii) lépésében ismerteiért módszerhez hasonló módos járunk el, de kiindulási anyagokként a lenti (t) lépésben ismertetett módon előállítóit N-(3,4-ddlunr-heszihdén}-4-szulláinoi)~s;öilmí és tíhnetíl-szilil-ciamdoí használunk, így 92 %-os hozammal halványsárga per alakjában a lépés címadó vegyületei: kapjuk. NMR-spektrum (27Ö MHz, hexadeuteráií áiinetibszuitoxid)'. § p.p.m,: 7,76 (2H, dubieti, ,1 ~ 9 Hz); 7,52 - 7,24 (3H, nrnltipieb); 6,82 - 6,79 (3H, nmhlpieit); 6,28 (2fí, széles szinguietí); 5,64 (Hí, dubletl, 18 Hz).
74(111)2-(3,4-Hífl«or“fesil>-4-5netiI~l-(4-szuIhmi.oll-fei5sl)-pirn>l
Az i. példa (in) lépésében ismerteteti módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként a lenti (ió lépésben ismerteteti .módón előállított n-<3,4-difcor~fem!)~a-(4-sníiikmoil-aihíkm}-acetoniírílt és metakroleint használunk, így 51 %-os hozammal 177-179 “€· olvadásponté halványsárga por alakjában a lépés és egyben a példa eitnadó vegyidétől kapjak.
NMR-spektrum 1270 MHz, CDClg): § p.p.m.; 7,88 (2H, duhletiek dablettje, J -· 2 és 7 Hz); 7,23 (2H, dubletíek dablettje,5·- 2 és 7 Hz); 7,08 - 6,89 (2H,muliipletí): 6,SÍ -6,76 (IH. tauldplett); 6,74 (IH, dubleít, I ™ 2 Hz): 6,29 (IH, dubleít, J ·- 2 Hz); 4,99 (2H, széles szingulett); 2,1? (3H, szingulett).
omegspekirtim (El) sóz: 348 (M'·'}.
75. példa
Í-{2,4-l>iSuor-fesíl)-4-m«tll-2~(4~szulfanmil-fetííl)~pirr8l (1-122. vegyület)
75(1) 2,4-Di(luor~H-(4~szaHamoil-benzlbdén)~&snlin
Az 1. példa (i) lépésében ismertetett módszerhez: hasonló módon járunk el, de künáolási anyagokként
4-szuitá;noihheusaidelhdet és ÓA-difluor-sniÓnt használunk. Igy 47 %-os· hozananal fehér por alakjában a lépés cintadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektruro 1270 MHz, hexadeuteráli: diuietií-szulíóxid}: § p.p.rtí.; 8,79 (i H, szingulett); 8,12 (2H, duhtect, .1 - 8 Hz); 7,97 (2H, dubleö. J - 8 Hz); 7,58 - 7,34 <4H, muhíplett); 7,21 - 7,13 (IH, multípleti).
* * ♦ * φ * ♦ * 4 X ♦ ♦ ♦ΦΦ ♦ ♦ * *
- 87 7500 rt-(2,4-Difhx«r-mühao)*rt-(4~szxilfaH}oíI-feiúl)-aeetoaitní
Ακ 1. példa (η) lépésében Ismertetett módszerhez hasonló módon járnak el, áe ldú;do!ásr anyagokként a fenti (1) lépésben ismertetett módon «leállított 2,4-dílluor-H-í4-szül(anKttl-be:nzihdéu)-amlint és tritnedl-sziHl-elamdot használunk, így 1ÖÖ %-os -hozammal fehér por alakjában a lépés eímadó vegyűletét kapjak. NMR-spektranr (276 MHz, hexadeutexált dmietti-sznifoxid}: δ 7,91 (234, dublett, 1 -= 8 Hz); 7,76 (214, dobiéit, .1 - 8 Hz); 7,44 (2H, szingulett); 7,25 - 7,17 (IH, mukiplett); 6,97 - 6,94 (2H, nmlttplett}:;
6.73 (ÍH, dublett, J - ÍO Hz); 6,17 (IH, dublett, Ϊ -10 Hz),
75(5») I-(2,4-K>íílísor-fes5db4~metn-2-(4-sz»Ib!moiI~íe5iii)-psrFeI
Az 1. példa (ni) lépésében ismertetett módszerhez hasonló mód©» járunk el. de kiindulási anyagokként a fenti (ii) lépésben ismertetett módon előállítod <x-('2,4-dít]«a~aalHm)-a^4-saiIfsmioil-fem1)-acekmftrílt és snetakroiemi haszaátesk. így 63 %-os hozammal 140-141 °€ olvadáspontó fehér por alakjában a lépés és egyben a példa eímadó vegyűletét'kapjuk.
HMR-spektrutu (270 MHz, CDCfe): 0 p.p.m.: 7,75 (2H, duhieit, 1 - 8 Hz); 7,23 - 7,16 (3H, nuűirpíett); 6,94 6,88 (214, .multiplett); 6,69 (IH, szfegölett); 6,43 (Hí, szingulett); 4,99 (2H, szingulett); 2,20 (3H, szingulett).
Tömegspektnas (El) m-'z: 348 IM').
76. példa
2-(4-Metost~fesúi)- l-(4~szaifammi-íeniíbp5rrol <2-73. vegyület)
Az. 52. példa (hl) epésében ismertetett módszexhez -hasonló módon járunk ei, de sneínkrolein helyett ákroieutt használva a chú szerinti vegyületet kapjuk 10 %-<ss hozammal 183-184 olvadásponté, halvúnybarna por alakjában.
NMR-spektnan-(270 MHz, CDCkj): 6 p.p.m.: 7,92 - 7,84 (2H, multipfett:); 7,39 · 7,23 (2H,: ínulíiplett); 7,11 7,04 <2H, multtpleü); 6,95 - 6,93 (IH, muiíspiett}; 6,82 - 6,78 (2H, multipleö); 6,39 <2H. ínaldplett); 4,84 (2H, szmgalett); 3,80 (3H, szingulett).
Tömegspektnim (El) m/z: 342 [M'j.
ZLgójda
4-M(rtíí~2-f£&ii~ l-<4-sz»Ifamosi-feMi)-pirrsi (2-60. vegyület)
77(l)N-Seazslidéa-4-8z«ífamoÍi-aHíilja
Az 1. példa (i) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként benzaldehidet és 4~szulfamoíl-ajnhnt használunk. így 91 %-os hozammal halványsárga por alakjában a lépés e imádó vegyűletét. kapjuk.
NMR-spektrum (270 MHz, hex.adeittenilí dimeíil-szulfexidj; 8 p.p.rn,: 8,45 (IH, szingufettj; 7,97 - 7,96 (2H, multtplett); 7,95 (214, dublett, 1 - 9 Hz); 7,57 - 7,47 (3H, Ínnldplett); 7,25 <2H, dublett, J - 9 Hz);
6.74 (2H, széles szingulett).
77(ϋ>·α-Ρ6^~α·>(4-δΖ0ΐί»ι»οίΙ-ίβ«Ι1)-««βίο»ίίτ0
Az 1, példa (ii) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módos járnak el, de kiindulási anyagokként a fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított N-benzíiídén-4-szaltanK>ii-attilint és írimeíil-szilibeianitiot haszfsálank. így 96 %-os hozanunal halványsárga por alakjában a lépés cnsíadó yegyülefe: kapjuk.
NMIk-spekötttn (270 MHz, hexadeiteált dímelü-szal&xíd): óp.pmr.: '7,78 (2H, dublett, j ~ 9 Hz); 7,64 - 7,6ϊ Í2H, multipteO; 7,55 - 7.47 (3H, maluplett); 6,85 (214, dublett, ) ~ 9 Hz); 6,52 (IH, széles dobiéit, J
- 8 .Hz); 6,24 (2Η, széles színgulett); 5·,66 <ÍH, széles dublett, J ·» 8 Hz).
77(iü) 4-Metil-2-FenIÍ-í-(4-szulfamoil-Fenll)~plrrol
Az '1. példa (iü) lépésében ismerteteti módszerhez hasonló ásódon járunk el, de kimdnlási anyagokként a fenti (ii) lépésben Ismertetett módon előállított «-(eml-0Í'-i4-szullnmoii-Senii)-scetc>sdrik és meiakroieini használunk. így 47 %-os hozammal 16-5-168 °C olvsdáspontó halványsárga por alakjában a lépés és egyben a példa oteadó vegySletét kapjuk,
NMR-spektrum (270 MHz, CDClg): § p.p.rm: 7,84 (2H, duhiettek áublettje, 3 ~ 2 és 7 Hz); 7,23 (2H, duhiettek dísblettte, .1 ~ 2 és 7 Hz); 7,28 - 7,20 (3H, nmliiplett): 7,12-- 7,09 (2H, méítíplett); 6,75 (1H, dobiéit, 3 ~ 2 Hz); 6,31 (1H, dublett, í ~ 2 Hz); 4,88 (2H, széles szisgulett); 2,18 (3H, szinguiett),
Idniegspefctrosö (EH nvz; 312 :[M+j,
78. példa
4-Met5l-2-(3,4-dímetsl-feniI)- l-(4-sznlfanmiI-fenll)-p5rrol (2-118, vegyüiet)
78(1) N-lSjó-líimetíl-beazilídéaj-ó-szalfassoit-aadt»
Az I. példa (!) lépésében 'ismertetett módszerhez hasonló módon járónk el, de kiindulási anyagokként
2354-djme«l-benzaldebldet és 4~szulfemoil-smitttt használónk, Így 45 %-os hozammal halványsárga por alakjában a lépés eímadó vegyületet kapjuk.
NhíR-spektnsn (270 MHz,;hexadeuíeráít áimetíl-szuifóxid): 8 p.p.«t.: 8,36 (IH, szingulett); 7,92.<2H,dublett, J
- 9 Hz); 7,69 (IH, dobiért, ) - 2 Hz); 7,59 (IH, dablettdc dubiertje, J - 1 és 7 Hz); 7,26 - 7,08 (IH, muitiplett); 7,22 (2H, dublett, J - 9- Hz); 6,46 (2H, széles színguiert); 2,34 (6H. szinguleít),
78(n) o-<3,4-DsnterH-fensl)-a~i4-szulfamosl-snilino)-aeetoni?rd
Az 1, példa (ií) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk ei, de kiindulási anyagokként a fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított N-Cayl-dimetil-benzilidérsjM-szuiiámoibamiim és írimetibszilil-cíaoidoi használunk. így 91 %-os bozanmral halványsárga por alakjában a lépés ennadó vegyületet kapjuk. NbíR-snekirum (270 MHz, hexadeuterálí dsmetd-szulfoxsd): S p.p.m,: 7,72. (2H, dublett, ,1 - 9 Hz); 7,34 (IH, szisgulett); 7,30 (IH, dobiéit, 3 - 8 Hz); 7,20 (IH, dublett, 3 - 8 Hz); 6,82 (2H, dublett, 1 - 9 Hz);
6,74 - 6-,70 (IH, széles muitiplett); 6,56 (2H, széles muitiplett); 5,54 (IH, szeles dublett:, I ~ 8 Hz); 2,30 (3H, szmgulstt); 2,29 (3H, szinguleít).
78(01) 4-Meíil-2-(3,4-dimettl-l'eníl)-l-(4-szalfam<íil-íen.il)-pirro(
As 1. példa (iii) lépésében. ismertetett módszerhez: hasonló módon járunk el,, de kiindulási anyagokként a fenti (ii) lépésben ismertetett módon előállított a-(3,4-dínteííÍ-:ferul)~:z-(4-szultán!oii.-nn.ibn.o)-aoetoniír!lS: és metakroleins használunk, igy 69 %-os hozammal halváuybama amorf por alakjában a lépés és egyben a példa eímadó vegyületet kapjuk,
NMR-spskttnm (270 MHz, CDCIg): δp.p.m.: 7,83 (2H, dublett, J-9 Hz); 7.,22 (2H, dublett, 3 - 9 Hz); 6,98 6,95- (2H, ínuitípieíí); 6,75 (IH, muitiplett); 6,72 (IH, széles muitiplett); 6,25 (1Ií, dublett, J -- 2: Hz);
4,84 (2H, széles szingalett); 2,23 (3H, szingulert);: 2,1.9 (3H, színguiert); 2,17 (3H, sziagulett).
Tomegspektnan (El) m/s: 346 (M+j.
• «» * ♦ * * * * ♦ * * ♦ «ÍV ♦ ♦ ♦ * * X ♦ « V«« ♦-« ♦» 9 4
2- (3-Klór-4-metnxl-fansi)-4--metsl~1“(4-szíílfanso8l-fesIl)-pirroi (2-180; vegyület)
79(í)N-(3-Klór-4-metóxí-&eazílidén)-4-sxalfaínoi)-atóUn
Az L példa (í) lépésébe® istasrtéíek módszerhez: hasonló «sódon járunk el, de kiindulási anyagokként
3- klór-4-me;oxi-benzal<teh!det és 4-szulíámoibauüint basznátok. így 72 %-os teatraxstl haíványsárg» por alakjában a lépés eimadó vegyületél kapjuk,
NMR-speklruns (270 MHz, teadeoíerált dimetií-szuboxid): δ p.p.m.: 8,37 (ΓΗ, szinguleít); 8,90 (ÍH, duhlelt, 3 « 2 Hz); 7,93 (2H, dublett, J - 9 Hz); 7,77 (IH, dablertek duhlettje, 3 = 2 és 9 Hz); 7,24 (2H, dublett, 3--=9 Hz); 7,09 í 1H, dobiéit, J ~ 9 Hz); 6,90 (2H, széles duóiéit, J - 5' Hz); 3,99 (3H, szhiguiett).
79(ii) a-(3-]Któr-4-»n«l'»xÍ~fetó)-a-<4-s35tófame8-aajMn«>acet»Bl.tra
Az 1. példa (is) lépésében, Ismertetett módszerhez hasonló módon járunk ei, de kiindulási anyagokként a fenti (i) lépésben ismertetett tnódoo előállítóit N-(3-klór-4-ateíoxí-benzsiidé!t)-4-szulíhmoil-anihnt és irimeöb -szilii-oiaiHÓot basznáiuak. így 64 %-os hozammal halványsárga por alakjában a lépés cítnadó vegyületet kapjuk,
NMR-spektratB (270 MHz. hexademerálí dnnettí-vzalfoxid); ő p.p.m.; 7,76 - 7,46 (4H, multiplett); 7,02 (IH, dublett, .1 - 9 Hz); 6,80 (2H, dublett, .1 - 9 Hz); 6,71 - 6,58 (IH, széles mohlpleíi}; 6,44 - 6,27 (2H, széles multiplett); 5,57 (IH, szóles dublett, j -- 8 Hz); 3,94 |3H, szinguleít).
79(iii) 2-i3-K3ór-4-met»;xt~feníl)-4-meül-lA4~sznlfamoÓ-fesil)-pirrol
Az 1. példa (ül) lépésében ismertetett módszerhez .hasonló siódon járunk el, de kiindulási anyagokként a fenti í ii) lépésben ismerteted módon előállított a-(3-klÓr-4-!r!eR'X!-fenii)-a-(4-szt!l.Sbmotí-aHÍliHO)-aeetonitrilt és m.etakfoieüxt használunk, így 37 %-os hozammal 169-163 c€ olvadásponíú halványsárga por alakjában a lépés és egyben a példa dtnadó vtegyüleíét kapjuk.
NhíR-spekímm ( 279 MHz, CDClg); ó p.p,m,; 7,86 (2H, duhhdí, J - 9 Hz); 7,23 (IH, dublett, 3 - 2 Hz); 7^3 (2.H, dublett, J- 9 Hz); 6,84 (1%, dubltek dubfciíie, í - 2 és 9 Hz); 6,78 (IH, dublett, J - 9 Hz); 6,73 (Hí, széles multiplett)·; 6,25 (IH, dublett, J ~ 2 Hz); 4,83 (2H, széles szingulett); 3,68 (3ΙΊ, szmguleh); 2,17 (3H, szinguleít).
Tömegspektrum (El) ró; 376 [M*];.
Sö;.példa
S-Cd-MetosEfedlM-medbl-H-fenetil-szulfenlO-feniíJ-pirröi (2-22. vegyület)
A 28, :>élda (in) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de aknaiéin helyett metakroteüü használva a «na szerűid vegyüfetet kapjuk 36 %-os hozammal 159-161 %1 olvadáspontó fehér por alakjában,
NMR-spektoi (279 MHz, CDC.I3): δ p.p.m.: 7,85 (2H, duhleil, J - 9 Hz); 7,27 (2H, dublett, J - 9 Hz);
7,03 Í2H, dublett,3 - 9 Hz); 6,79 (2H, dubfetí, 3 ~ 9 Hz); 6.74 (Hí, szinguleít); 6,24 (IH, szinguleít); 3,80 (3H, szinguleít); 3,07 (3H. szinguleít); 2,18 Í.3H, szíxsguÍeii).
Tómegspekiíum (FÁS) méz: 341 jíM+H)'·'],
8.Lpóída
4- 13-(CIklopetstí)-oxíE4-metnxt-benztl]~2-(metnx8-feníÍ)-l”(4-szaIísmö8Hfeail)-pfernl (2-159. vegyület)
81(i) ilfeíü «-(4-metoxt~foaacil)-malomH « * * 9
Jeges hűtés közben 3,50 g (2 1,8 mmói) dtetíí-matonái 60 ud vízmentes tetrahidro terármal készött oldatához hozzáadunk 2,70 g (24,0 rámol) kahtím-terc-batilátot, majd az így kapott reakcióelegyet 1 órás át kevetjük. és ezt követően jeges hűtés közben cseppenként fessen hozzáadjuk 5,öö g (21,8 mmói) 4mietoxi-fenaciM>K»mid 40 ml vízmentes tetóhidrofutánual készült oldatát. A reakeióelegyet ezután jeges hűtés közben 1 órán át keverjük, ;naid telített vizes ammőniíun-kteíiíf-oldatot adunk hozzá. Ezt követően efihacetáttai extraháiást végzünk, majd a szerves exüaktnmot vízzel mossuk, vízmentes magséstem-sziiifáí. (Ölöt! szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítók.. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eíuálószexként etil-acetát és hexán 1 ;4 térfogataráayó elegyét használva. így 4,87 g (73 %) mennyiségben a lépés ctewíó vegyütefét kapjuk halványsárga olajos- anyagként.
NMS.-spektrmn (270 MHz, CDQS): S p.p.m.: 7,97 (2H, dubfeó, 1 - 9 Hz); 6,94 (2H, dubtett, J » 9 Hz); 4J5 (4H, dubíettekkvartettje, J --·- 7 és 2 Hz); 4,04 (IH. tripletí, J ~ 7 Hz); .7.88 (3H,szingutett); 3,38 (2H, dubtett, I ™ 7 Hz); 1,29 (6H, Pipiéit, J ~ 7 Hz).
81(8) Dietil a-(3~(áklopesdl-oxi)-4-metosi-beözilj~<s.~<4-ínetox8-fensscíl)-malouát
Jeges hűtés közben 5ö ml vízmentes tetraliídrofníánhoz hozzáadunk 0,29 g (7,1 mmóí) rtátnum-hidridet tomeg%-os ásványolajos diszperzió fentnájéhan, majd I0 percen át keverést végzünk. Ez; kővetően a keverékhez jeges hűtés köa&en cseppenként hozzáadjuk 2,0ö g (6,5 mmói), a fenti (í) lépésben Ismertetett módon eióáíhtöít dietil a-(4~metoxí-feiaerl)-maíoHát 20 ml vízmentes tetrahtdrofurásmal készült oldatát. Az adagolás befejezését követően 30 percen át keverést végzünk, majd a reakclóelegyhez hozzáadjuk 1,72 g (7,1 mmói) 3-(ciklopentil-oxí)-4-s5etoxi-bej5Al“idortd 20 tnl vízmentes tetrahidroferáttnai készült oldatát, illetve 0,97 g (6,5 mmói). nátriuns-jodidoí. Az igy kapott reakeióelegyet visszafolyatö hüfó alkalmazásával 2 érán át forraljuk, majd szobahőmérséklerte lehűtjük és 3 N vizes sósavoldat adagolása útján roegsav-aíiyitjuk. Ezt követően etíiaeefáttai extrahálási végzünk, majd a .szerves extraktmaot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fóíőtt szárítják és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eiuáteszerkéní etil-acetát és hexán. 1:4 térfogatarűnyü elegvét használva, így 2,45 g mennyiségben a lépés címadó vegyűietét kapjuk halványsárga olajos anyagként.
NMR-spektnsm (270 MHz, CBCigí; ő p.p.m.; 7,91 (2H, dubiett, 3 = 9 Hz); 6,91 (2H, dubiett, .1 - 9 Hz); 6,68 (IH, dubtett, J - 8 Hz); 6,45 (ÍH, dabtettek dóbtetlje, 3 - 8 és 2 Hz); 6,36 (IH, dubtett, J 2 Hz); 4,31 -4,22 (1H, mukigieít); 4,24 (4H, kvartett, J - 7 Hz); 3,86 (3H,szingutett); 3,77 (3H, szirtguteit); 3,49 (2H, szingutett): 3,44 (2H, szingutett); 1,72 - 1,45 (8H, mulópiett); 1,27 (6H, tóplett, J - 7 Hz),
8Í(üí) Etil ct-(3-(clkínpeutíl-oxí)-4-metoxi~benzllI-fx-(4-rí8e!esí-feaaól)-acetót
2,43 g (4,7 mmói), a fend (lí) lépésben ismertetett módon előáliitott dietil a-[3-(cíkfopenfil-oxt>4’
-mcioxi-benzii]-«-(4-8ttetoxi-te!taeii)-.t85fiksht és 1,26 g (4,7 tmaól) 18-korona-ó vegyület 50 ml beazoltel készült oldatához hozzáadunk 4,7() ml (4,7 nanőí), etanollal készült 1,1 M kábum-lüdrox-td-oldafoi, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át bevetjük: és ezután az elánok; csökkenteti nyomáson végzett desztillálással eltávoíitjuk. A visszamaradt reakcióetegyet 14 órán át yssszafoíyató ható alkalmazásával forraljuk, majd .szobahőmérsékletre lehűtjük, A reakcióé legyet .ezatón 3 H vizes .-sósavokfetfei megsavanyítjuk, majd etil-aeeisttal sxtraűáijuk. A szerves extrakturnot vízzel mossak, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett áesztiliálássai elísvolitjak. A kapott maradékot sziiíkagéten osztepkromatográfiás
- 91 tisztításnak vetjük alá, eluáiószerként etil-aoetát és hexán 1:4 tóxfogaíaráayú elegyét 'használva. így 1,68 g (81 %) mennyiségben a lépés clraadö vegynietét kapjuk: halványsárga színe kristályok alakjában.
NMR-spektrom (270· MHz, CDCLj); S 7,92 (2H, dublett, 3-9 Hz); 6,96 (2H, dublett, 3 - 9 Hz); 6,78 (1 H, dublett, .1 » 8 Ez); 6,74 - 6,67 (2H, muhipbitl;. 4,76 - 4,67 (IH, tuuldpled); 4,12 (2H, kvartett, 3 =··= 7 Hz); 2,86 (3H, szingulett); 3,82 (3H, szingulett); 3,39 - 3,22 (2H, multiplett); 3,07 - 2,92 (2H, multipled); 2,83 - 2,72 (IH, suuitipiets); 1,97 - 1,53 (8H, multiplett); 1,19 (3H, trípteit, 3 - 7 Hz>.
(iv) 4-j 3-( CiklopentÜ-oMM-metoxi-benzíl j-2~(me toxi-feaUl-1 -(4-szssítőmuO-íeoí It-plr roi
Jeges hűtés közben 260 mg (0,46 mmól), a fenti (Ili) lépésben ismertetett módon előállítóit ebi «-[3-(cíklopeníit-oxi)-4-u3etoxi-iíenzü)-(n{4-®ieloxí-ieí33eíl)-aeeí:át 16 ml vízmentes dleíihéierrel készült oldatához hozzáadunk 20 mg (0,68 mmól) lítíum-alumíníum-hidrideí, majd jeges hűtés közben 1 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióeiegyhez a megadott sorrendben 30 pl vizet, 30 μΐ 15 vegyes%-os vizes nátrium-lüdroxid-oldatot és 80 pl vizet adunk, majd szobahőmérsékleten 16 percen át keverést végzőnk. Ezután a reakesóelegyhez szántása céljából vízmentes magnézium-szulfátot adunk, majd Ceiite márkanevű szűrési segédanyag alkalmazásával számat végzőnk. A szürletet csökkentett nyomáson végzett elpárologíatással betöményítjük, 140 mg maradékot kapva.
E maradék teljes mennyiségét (eloldjuk 26 ml omíitén-klorídfcam maid a kapott oldathoz 1,76 g (4,59 mu-öi) pirkllnlnra-dikromátot adunk, és a kapott: keveréket szohahönrérsékieten: egy éjszakán át. keverjük. A reakeléelegyei ezután Cölite márkanevű szűrési segédanyag alkalmazásával szűrjük, majd a szőttet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen íiSzlopkraraatográEás tisztításnak vetjük alá, eluáiószerként etil-acetáí és hexán 4:6 tériőgaíarányú elegyét használva. így 60 mg mennyiségbe» halványhatna. olajos anyagként nyers a-(3-(oi:k3í>pentíÍ-oxi)-4-íneÍOX3-henzO]-c<-(4-níeíox!.-ieKacü)-atx:iaidehiáet kapunk. E termék teljes mennyiségét feloldjuk 3 ml ecetsavba», majd a kapott oldathoz 26 mg (6,15 mmól) 4-szuiiámeíi-arahst adunk. Az igy kapott: reakckíelegyet visszafolyató hüfo alkalmazásával 1 órán át forraljuk» majd az ecetssvat csökkentett nyomáson, végzett desztillálással eltávolítjuk. A maradékhoz vizet adnak, majd a vizes elegyet telített vizes nátnatn-hí.<lrogéít”kadamá.t-oldaíttal semlegesítjük. A vizes· elegyet ezután etíl-aeetáttal extraháljuk, majd a szerves extraktamot vízzel mossak, vízmentes- magnézium-szuitat fölött szadijuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztísássak vetjük alá, eluáiószerként. etíl-acetát és hexán 1:2 térfegataráayh elegyét használva. így 20 mg (9 %} mennyiségbe» a lépés és egyben a példa ehnadó vegyüíetet kapjuk 81-84 CC olvadáspontó sárga por alakjában. NMR-spektrntu (270 MHz, CDClg): S p.p.m.: 7,82 (2H, dublett, 3' - 9 Hz); ?,2Ö (2H, dublett, J - 9 Hz); 7,02 (2Ή, dublett, J ~ 9 Hz): 6,8? - 6,72 (5H, uiuitiplett); 6,63 (LH, széles szingulett)·; 6,24 (IH, dublett, J ~ 2 Hz); 4,84 (2H, széles sziugulett); 4,86 - 4,70 (IH, multiplett); 3,83 (3.H, szingulett); 3,86 (2H, szingulett); 3,78 (3Η, szingulett); 1,95 - 1,53 (8H, multiplett),
82...gekh l-(4-(AceíÜ-stnúnö~sztófosíil)-fetóíl-2-(sí3efo;x!-fe3sll)-4-metü-phTol (2-148. vegyület)
82{í) 3-(4-iVietox8-benz®0)-2-met0-p5'»pfosatdehid
Nhrogéngáz-áraxnban 6,46 g (56 ómtól}· áiizopropil-amln, 39 g 4 L méretű molekulaszha és 16 mg 2,6-dl-terC'butlM-metil-fenoi 56 mi tetratebofiitónnal készült oldatához hozzáadunk 4,36 g (75 mmól) propionaláehidet, majd az így kapott reakeióelegyet 3 órán át állni hagyjak.. Ezután a reakcióeiegyhez 5,73 g (25 mmól) * X 9 * -* * *»♦* * * * * * * * __ « ««« *A »*
-92^^¢¢0,^2-1^011^8^-0-1600^ adunk, majd a reakcíóelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjak; A reakcíóelegyet ezután szűrjük, majd a .szSrlethez 55 ad 1 N vizes sósavolduttmk adunk. A száriét ekkor folyadéktámaokra válik szét, a vizes fázist elválasztjuk, tmtjd ezután eíil-scetáttal kétszer extraháljuk, A szerves ext·· faktumokat egyesítjük, majd vízzel és- ezután telített vizes nátrásm-klodd-oidattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett feepáflással betőményiíjük. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográílás ttszlításnak vetjük alá, efeálészerként hexán és etii-acetát 2:1 t-érfogatarányö elegyét használva, így 2,82 g (26 ·%) mennyiségben a lépés cimadő vegyületet kapjuk halványsárga olajos anyagként.
NMR-spekínan (27Ö MHz, CDCh): δ p.p.m.; 9,8(3 (ÍR, szingulett); 7,96 (2H, dnblett, 3 ~ 9 Hz); 6,94 (2H, dablett, 3 - 9 Hz); 3,88 0H, szinguiett); 3,44 (Hl, duhíettek dubfettje, J - 6-és 17 Hz); 3,17 - 3,Ö3 (IH, nitiltipfett); 2,97 (IH, áubiettek dttbietljm 3 - 6 és 17 Hz); 1,23 (3H, dnblett, 3-7 Hz).
§2tii) l~H-ÍÁeetn-smmö-szídfond)-feHsl'j-2-(metoxl-fen5Í)--4-metil-pirrol
2,82 g (12,8 mmől), a fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított 3-{4-íuetoxl-beuzo:l)~2-:tnel:il-propionáfáehíd és 2,74 g (12,8 mmói) 4-(acetil-amino-szulíbsiI)-ani))u 3ö ml eeeisswal készük oldatát visszaíeiyató hütő alkalmazásával 3 órán át forrásuk,, majd az. eceísavat csökkentett nyomáson végzett desztiHálással eltávolítjuk, Az így kapott maradékot kloroformban feloldják, majd a kapott oldathoz telített vizes náttium-hidrogen-karbonát-oidatot adunk. Ekkor íblysdékfázisokra vMik szét a reakcióelegy, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel, utald telített vizes uátrlum-klorlá-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentéit nyomáson végzett elpárologtatóssal beíőmértyíijük, A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, efoálöszerkésh hexán és etii-acetát 2:3 térfögatarányú elegyét használva. Az igy kapott -teonéket végül etanolbői áikrisíályosiíjnk, amikor 0,79 g (16 %) mennyiségben a lépés és egyben a példa cimadó vegyületét kapjuk 215-217 °C oivadásponfe fehér por alakjában,
NMR-spek&um (2?ö MHz, COCÍ0-: S p.p.m.: 8,í?7 - 7,91 (IH, széles sziuguiett); 7,95 (211, dnblett, J 9 Hz);
7,24 (2H, dnblett, 3 - 9 Hz); 7,03 (2H, dubiett, J - 9 Hz); 6,79 (2H, dubiett, 3-9 Hz); 6,73 (IH, szingvslett); 6,23 (IH, szisgalett); 3,89 (3H, szmguietí); 2,17 (3H, szmgaUtti); 2,(39 (3H, .szmgulett).
Tőmegspekíruta (FAB) m/z: 384 (Μ1}.
.ifLsákla l-j4-(Aeeíü-aÍnio<s-sz«lf<ími3-fönllÍ-2-(.3,4-dlo5etil-fenÍ!!)-4-ntetti-pirrol (2-149. vegyidéi)
83(1) 3-Bróm-2-mctíl-pr»piorsaklehld etílén-acetál
Reakciőedéaybe bemérünk 16,03 ml (0,12 möl) tetrakat, majd jeges hűtés közben 24,27 ml (0,4? mól) elemi brőmot csepegtetünk, hozzá. Az ekkor képződött gázainké htdrogéu-brourídot jeges hűtés közben 55,2.1 ml (0,99 mól) etilén-glíkott tartahttszó csőbe buborékolttttjuk. 4 óra elteltével a reakcióelegyhez 25 ml (0,39 mól) metakroicínt adunk cseppenként, majd az adagolás befejezése után szobahőmérsékleten 1 órán át keverést végzőnk . Ezt kővetően a tsakclóelegyeí pentánnal kétszer extraháijuk, majd az. egyesítetteattakhanet először 5 os vizes naírmm-bidrogémkarbonát-oldattal, majd ezután telített vizes náirmm-kíorid-oldattal mossuk, vízmentes magitézium-szülfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomásos végzett eipárologiatássai betötnértyítjük. Az így kapott maradékot csökkentett nyomásos desztihálássafc véljük alá, amikor 29,81 g (51 %) -menayisógbes a lépés cimadó vegyületét kapjak, olyan színtelen olajos anyag formájában, amelynek forráspontja 2 mmHg nyontáson 65-68 X, « ♦
NMR-spéktom (27Ö MHz, CDClj).: S p.p.tn.; 4,83. <1H, dublett, J = 5 Hz); 4,93 - 3,84 (4H, raultiplett): 3,53 (IH. ddbíettek dublettje, J - 5 és 10 Hz); 3,37 (IH, dablettekdnbfettje, J - 7 és 10 Hz); 2,18 - 2,91 (IH, multipletí); 1,11 (3H, dublett, J ~ 7 Hz).
83(ü) 3-(3,4-í)ünetd-hesrK»«l)~2~njíettl-propmsaSd«h5d etllós-acétál
Nltrogéngáz-áramban 1,66 g (68,1 mmól) etetői magnézium S mi vízmentes letrahídrofmátmaí készült szus^enziój-dtoz hozzáadunk 9,29 nd (3,4 mmól) 1,2~dibróm-eíánt, ezt követően pedig az Így kapott reakcióelegyhez jeges hűtés közben cseppenként 9,96 g (51,1 tutuól), a fenti (!) lépésben Ismertetett módon előállított d-feróm-Z-metíl-proptosaldehid etilójvaceíált adunk. A reakcióelegyet ezután 1 órán át keverjük, majd eseppenként hozzáadjuk 6,58 g (34,1 mmól) N-«KSóxi-N-metd-3,4-d:hnetói-beazamld 39 nd ietrshldro&mnnal készült oldatát. Az. ekkor kapott keveréket jeges hűtés közben 1 órán át keverjük, majd telített vizes ammönium-kloríd-oldatot adunk hozzá. A kapott vizes elegyet etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves extráktamot'telített vizes nátrínut-kktríd-oidattal mossuk, vízmentes nsagnézsum-szuttát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett elpárologhítássaí betöményítjük. .A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográ'Sás tisztitasnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etll-acetát 6:1 toríogatarítoyu eiegyét használva. Így 3,26 g (39 %) mennyiségben a lépes eímadö vegyüietet karjuk színtelen olajos anyagként.
HMR-spekteam (270 MHz, CDCÍy): δ p.p.m.:' 7,75 (1H, sziaguleti); 7,71 (IH, dublett, 1 - 8 Hz); 7,20 (IH, dobiéit, J - § Hz); 4,82 (IH,dublett, J ~4 Hz); 4,91 - 3,83 (414, nmhiplett); 3,18 (Hí, dublettekdufelettje, .1 ~ 5 és 16 Hz); 2,76 {Hl, dubfettek duhlettje, I ~ 9 és 16 Hz); 2,62 · 2,47 (IH, maiöpíett);· 2,31 (6H, szlngulett): 1,92 (3H, dublett, J 7 Hzb
83{«i) 1:-)4-( Acottt-simíno-szttH«nd>fettíU-2-(3,4-dimetil~feusi)~4-metíl-pírrol
3,26 g (13,1 mmól), a fenti (11) lépésben ismertetett módon előállított 3-(3,4-dimedl-feenzoil)-2-metsl-propionaldehid etilén-aeefeál és 2,81 g (13,1 mmóí)44^edl-&mmo-sztofónil>-anÜtn 52 ml (52 mmól! 1 N vizes só.savoldat és 16 nd tebáhidroíután elegyével készült oldatát 79 cC-os l órán át keverjük, majd állni hagyjuk, hogy lehűljön. A reakcióelegyet ezután eíil-aeeíáttal háromszor extraháljuk, inaid a szerves exirakturookat egyesítjük, telheti vizes nátríum-klóríd-tddattal mossuk, vízmentes magnézmm-szuifst fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett elpárologtatóssal betSményttiűk, Az igy kapott maradékot szilikagélen osztepkroraatog.ráíiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etll-acetát 3:2 tétíogatarányú elegye!: használva, Végül diizopropil-éterböl végzett kristályosítás után 1,27 g (25 %) mennyiségben a lépés és egyben a példa oímadó vegyületéí kapjuk 192-193 °C olvadáspontú fehér por alakjában.
NMR-spektrum (279 MHz, CDC13); Sp.p.m.: 7,95 (2H, dublett, 3 - 9 Hz); 83)5 - 7,93 (IH, széles szmgolett);
7,25 (211, dublett, J « 9 Hz); 6,98 (Hí, dublett, .1 - 8 Hz); 6,93 (IH, szlngulett); 6,76 (IH, dubtett, J 8 Hz); 6,74 (114, szmgulett); 6,26 (IH, szlngulett); 2,23 (3H, színgtdett); 2,17 (6H, szinguleít); 2,08 (3H, sztuguleti).
Tömegspehírurn (Eí) m/z: 382 [M*]4-íVíetjJ-l-.[4~(S3aetli-ki»)-fe«íífj-2~<-4~SKw}fasi*öí3~fe5js;ii)~:p4rr<f«i (1-94. vegyület)
84(1) 4-(Me4lí-tip)-N-(4-t»ÍUÍíamiiÍll-henztitdén)-a!EiHn « ♦ * « * « ««««
Αζ í,. példa (i) lépésében ismertetett módszerhez: hasonló módos járunk el, de kiindulást anyagokként
4- S5atl&moi5-l>enzaldébídet és 4~{metil-tiö)-aniiiní használunk. így 95 %-os hozammal sárga por alakjában a lépés dmadó vegyületét kapjuk.
WR-spektrum (270 MHz, hexadeuterált. dimetil-szni&xid); ó p.p.m.: 8,76 (IH, szingulett); 8,10 (2H, dubíett, J
- 8 Hz); 7,95 <2H, dubfeh, I - 8 Hz); 7,5© Í2H, sziugaletí); 7,33 (4H, muitlpietO; 2,50 (3H, szingulett),
84(51) «4M.Met:Ö-tb>aaiKno|-a-(4-szelfam«^-fenS)-seetSnijrjj
Az 1. példa (ii) lépésében ismertetett módszerhez hasonló mádon járunk eh de kiindulási anyagokként a tentí (i) lépésben isttmrsetet; módon előállított 4-/melíl-tío)-N-(4-szuifainoil.~henzHídén)~anuíut és írmtetll-szilíS-cianidot használunk. így 100 %-os hozammal sárga por alakjában a lépés cítaadó vegyületét kapjuk. HMR-spekímm (27© MHz, hexadeuterálr dimotil-szulfoxid). δ p.p.m,: 7,92 (255, dubíett, 3 ~ '8 Hz); 7,75 (211, dobiéit, 3 - 8 Hz): 7,45 Í2H, szssgalett); 7,18 (2.H, dubíett,5 - 9 Hz); 6,92 - 6,78 (3H, multípiett); 6,15 (1.H, dubíett,3 = 9 Hz); 2,38 (3H, szmguleíí).
84(515) 4-Matd-5-i4-(inetll-t5o)-fe»sl]-2-(4-szí8li'íim<»l-íesdl)-ptrrnl
Az 1. példa iiií) lépésében Ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként a fenti (h) lépésijén Istnertetett módon előállított «-(4-<metik5o)~smlmo]~a-(4-8zrüíámorl-feail)-ace;o!utrilt és metakrofebit használunk. így 33 %-os· hozammal 194-196 «£ olvadásponté halványsárga por alakjában a lépés és egyben a példa chnadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektíum (270 MHz, hexadeutsrák dimeiii-szulfcxid): 5 p.p.m.; 7,54 (2H, dubíett, 3 ~ 8 Hz); 7,29 - 7,20 (6H, maitipfeh); 7.10 (2.H, dohlett, 3 -- 9 Hz); 6,88 (155, szingulett); 6,41 (|H, multíplett); 2,48 (3H, szingulett); 2.10 (355, szingulett).
Tömegspektrum (El) m/z: .358 [M’·'j.
85,.jfelda
5- {4-(Eíi5-t5o)-fensf|~4-metil-2-(4~szulfam«ti-fcn8l)-pirfol (1.-1.54, vegyüiet)
85(5) 4r(Eta-tío)-N-(4rszslíamöH-beazíBáéa)-aa5lm
Az 1 · példa (i) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon jánuik el, de kiindulási anyagokként d-szulfemeíl-óenzaldehidet és 4-{ettl-tto)-aöxünt használunk. Így 56 %-os hozammal sárga por alakjában a lépés eimadő vegyületét kapjuk,
NMR-spektram (27© .MHz, hexadenterált: dimetil-sz«15bxs:d):: S p.p.m.: 8,76 (ΓΗ, szingulett); 8,10 (2.H, duóiéit, J
- 8 Hz); 7.95 (215, duóiéit, 3 ~ 8 Hz); 7,50 (255, szingulett); 7,40 - 7,3ö (4H, multiplett); 3,01 (2H, kvartett, J 7 Hz); 1:,27-1,22 (3H„ taultipíeít).
85(51) a-f4-(Eí51-íioEanshHöl-a.-(4-szulfamo51-íeHii)-a<.'ettmitry
Az 1. példa (ií) lépésében ismerteteti módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként a fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított 4-(ettl-tlo)-N'-(4-szu}feno}í-{3mzjl5dén)-aniljttt és trimetil-szihl-ciantdot használunk így 100 %-os hozuntntal sárga por alakjában a lépés cönadö vegyületét kapjuk. NMR-spektem (270 MHz, hexadesteráh dimeiihszuhoxidj; § p.p.m.: 7,91 (2H, dubíett, J ~ 8 Hz); 7,54 (255, dubíett, .1 =- 8 Hz); 7,44 (2H, szingulett); 7,23 (2H, dubíett. J ~ 8 Hz); 6,93 (IH, dubieit, 3 ----- 9 Hz): 6,80 <2H, duóiéit, í ~ 8 Hz); >6,54 (Hí, dubíett, J - 9 Hz); 2,79 (2H, kvartéit, 3 ~ 7 Hz); 1,14 (3H, írtpfeh, 3·- 7 Hz),
- 95 * « 4 * φ « «44 44 »« 4* $5(üi) l-(4~(Etil-tto)-íen5l]-4-metil-2-(4-sKtíllamoÓ-femi}~p5rröl
Az 1, példa (üt): lépésében ismertetett -módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként a fenti fii) lépésben Ismertetett módon elóállltett a-j4-<ertl-íío>aKÍlh»)-a-(4-szel&ím>ü-1é»il}-3cetoRi£rilt és ttsetakrelemt használnak. így 69 %-os hozammal 139-141 *C olvadáspontó halványsárga por alakjában a lépés és egyben a példa eímadó vegyületéi kapjuk.
NMR-spekírum (270 MHz, bexadea-tetált dhnetíl-smdfoxid): 8 p.p.m.: 7,65 (2H, dublett, 3 ·- 8 Hz); 7,34 - 7,31 (4H, Síttltipieii}; 7,21 (2H. dafelett, ,í ~ 9 Hz); 7,19 (2H, dublett,. 3 ~ 8 Hz); 6,90 (IH, szingnlett); 6,42 - 6,41 (IH, mahíplelt); 2,99 (2H, kvartett, J ~'7 Hz);: 2,10 (3H, szmgnieit); 1,24 (3H, trlpleít, 3 -- 7 Hz).
Tőmegspektrum (El) m/z: 372 (6F']:. h6:.példa
4-MetÍl-l-(3,4-d3m«bl-fen!:t)-2-(4-szulfem«il-íeníl)-pjrrol (1-125.. vegyűlet)
86(1} 3,4~Dsm«til-H-(4-sz«l&moű-beuzdídén)-aníhs
Az 1. példa (i) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el,, de kiindulási anyagokként
4rsztófamoíl-benzaldéhldet és .3,4-dlmeíil-anilmt hasznátenk. Így 69 %-os hozammal sárga por alakjában a lépés cimadé vegyöletet kapjuk.
NhíR-spektatm (270 MHz, hexadeuterált dinseíibszubbxid); 5 p,p.rn.: 8,94 Í2H, dublett, J ~ 8 Hz): 8,72 (IH, színgulett); 7,94 (2H, dobiéit, 3 ~ 8 Hz); 7,48 (2H, szmgulett); 7,21 - 7,06 (3H, nnihípíett); 2,2? (3H. színgulett}-; 2,24 (3H, szingnlett).
Sóin) a~(3,4-Dlmetll-anllinnHa-(4-szuffamoíl-fenű>aeefnulteil
Az 1. példa (ií) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként a fend (i) lépésben ismertetett módon. elóállitetl 3,4-du53etíl-N-(4-szu:líamoil-benzilidéa)-aniimt és iráne-il-szilil-cianííiot használunk. így 101) %-os hozammal sárga por alakjában a lépés chnadö vegyuletét kapjuk. NMK-spekínuu (270 MHz, hexadeuíezák dmtettl-szttlíbxid): ó p.p.m.: 7,91 (2H, dublett, ,1 = 8 fiz); 7,5.3 (2H, dublett, I ~ 8 Hz): 7,44 (2H, szingnlett); 6,93 (IH, dublett, J -· 8 Hz); 6,66 (IH, innkíplett); 6,5? 6,49 (3H, maitipfett); 6,97 (ΓΗ, dublett, 3 -· 10 Hz); 2,14 (3H, szingutetl); 2,19 (3H, szinguieít),
S6(üí)4-MetíM-(3,4-dlnmtíl-feKri}-2-(4-szuIfamMl-te5tti)-pirrul
Az 1. példa (hi) lépésében bmertetett módszerhez hasonló módon járutsk él, de kiindulási .anyagokként a fenti (ii) lépésben ismertetett módon elóéllitots a-(3,4-dla^3l-anílino)-a-í4-szuÍlúmoií-feról}-acetonitríh és metafcrolemt használunk. így 43 %-os hozammal 118-120 :<C olvadásponté, halványsárga por alakjában a lépés és egyben a példa eímadó vegyöletet kapjuk.
NMR-spekírnm (270 MHz, CDCH): 6 p p.m.: 7,82 (2H, dublett, 3 - 8 Hz): 7,19 (2H, duóiét;, j - 8 Hz); 7,05 (IH, dublett, í ~ 8 Hz); 6,9? (IH, szingutetí); 6,79 (Hí, dublett, 3'~8 Hz); 6,73 (IH, szingnlett); 6,38 (IH, színgulett); 5,02 (2H, xszhígptertk 2,25 <3fl, szingnlett); 2,22 (3H, színgulett); 2,17 (3H, sziugnlétt).
Tőmegspektrum (El) m/z: 340 (Wj61420½
4-Meíü-2-(3,5-dimeth-fenll)-í-(4-szultemoíS-fenil)-plrrnl (2-147, vegyűlet) $7(1} H-(3,5-l>s:met!Í-bes!zdsdén)“4“Sz-Í!ManM«í-ísn£Ím * · X ♦ «
X Ο « Μ « χ « *« · *&♦# « «
Az I. példa fi) lépésében ismertetett. módszerhez hasonló módon járunk el,, de kiindulási anyagokként 3,5-dimeld-benzaldefeitíet és d-szullamoil-anilint használunk. így 59 %-os hozammal halványsárga por alakjában, a lépés támadó vegyiifeíéí kapjuk,
NMfe-spdttrurn (270 MHz, hexadeuterák. dimetíl-sadfextá): δ p.p.m.: 8,55 (l H, szinguiett); 7,85 (2H, dublett, 3 =“ 8 Hz); 7,57 (21-1, szmgtűett); 7,37 (4H, dublett, J - 8 Hz); 7,22 (ΓΗ, szinguiett); 2,35 (8H, szinguiett).
87(ii) <x*{3,5-öimetsI»feöii)-a-(4-'$xttMam6il-attffiaö>s€eí<mrh'8.
Az I. példa (ii) lépésében ismertetett módszerhez: hasonló módon járunk el, de. kiindulási anyagokként a fenti (i) lépésben ismertetett módon előállított ‘N-(3,5-dimetil-benzil!dén)-4-szulfeoroií-anilsnt és trhnetíl-szílil-eiarndol használatik. így 90 %-os hozammal halványsárga por alakjáhari a lépés cirnadó vegyöietét kapjuk. NME-spektrürn (270 MHz, hexttdeateráh áimetü-szalfoxid): δ p.p.m,: 7,61 (2H, dublett, 3 - 8 Hz); 7,29 (IH, dublett, J .8 Hz); 7,16 (2H, szinguiett); 7,04 <3H, sz.ingn.lett): 6,89 <2H, dublett, J - 8 Hz); 6,00 (IH, dubietí, .1 ;=- 8 Hz); 2,30 (ÓH, szinguiett).
87{üi) 4-Μηί«-2-Ρ,5-<ΠϊηΗΟ-ίΡ5ΐ!θ-1-(4-«ζ«1&ητο0-ί£ϊίίΙ3-ρ!Γί·η1
Az 1. példa (sít.! lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként a fenti (ii) lépésben ismertetett módon előállított «-(3,5-dHttetíÍ-fenü)’a-<4-sztdfeHteil-anilitio)*acetomuilt és· meSakrofeint használunk. így 28 %-os hozammal 163-166 CC olvadásponté :balványbanta por alakjában a lépés és egyben a példa ehnadó vegyűlelét kapjuk.
NMlCspektrun! (270 MHz, CDCl3)r 6 p.p.m.: 7,83 (2H, dobiéit, 3 - 9 Hz); 7,23 (2H, dublett, 3 - 9 Hz); 6,85 (IH, szinguiett); 6,73 (3H, szinguiett); 6,27 (IH, dubfeít, 3 -- 2 Hz); 4,85 <2H, szinguiett); 2,21 (6H, .szinguiett)·; 2,17 (3H, szinguiett).
lőutegspekírsm (EB m/z: 340 [M+j.
3-Meátl-2-14-i!ííKd:Íl-do)-:fe:t!d)-i -{4-szsj3fsi:tnoil-fentB-p!rroi (2-83. vegyük?)
A. 66. ffeida (16,! lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de meiakroiem helyett.
krotoualdehidet használva a cím szerinti vegyületet kapjak 24 %-os hozammal 13.2-134 *C olvadásponttá halványsárga por alakjában.
NMR-spekhunt (270 MHz, CDCI3): δ p.p.m.: 7,81 (2H, dubietí, ,1 - 9 Hz); 7,18 (2Ή, düblett, 3 4 Hz); 7,15 .{2H, dubfeti, 3 - 4 Hz); 7,00 (2H, dubfeít, 3 - 9 Hz); 6,89 (1H, dublett, 3 3 Hz); 6,26 (ÍH, dublett, 3 --·-· 3 Hz); 4,78 (2H, szinguiett); 2,48 (3H, szinguiett); 2,1.5 (3H, szinguiett).
Tuoiegspektrnío (El) m/z: 358 (M'’’].
SiUélda í-44-AIeíoxí-feniB-.5-metil-2-(4-szuiíamoíl-feuü)~pírr«l (1-88, vegyüfet)
A 61, példa (iii) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de akidéin helyett tnehl-vind-ketont használva a cím szerinti vegyületet kapjuk 39 %-os hozammal 196-197 °C olvadásponté halványsárga por alakjában,
NMR-spekírum (270 MHz, hexarteuteráií di.metíí-szylföxtd): ó p,p.m.: 7,56 (2H, duhietí, 3’ -· 7 Hz); 7,22 (21-1, szinguiett); 7,16 - 7.,13- (4H, muiiiplett); 6,9? (2íí, dublett, 3 ····· 7 Hz); 6,46 - 6,44 (IH, ínukiplett);
6,0? (IH, muitíplelí); 3,33 (3H, szinguiett); 2.03 (311, szinguiett),
X «
- 9' « ν * 4 « ♦ «. · Φ ♦ » ««« »«
Thmegapektrum (El) ·η/ζ: 342 [M'').
Mjélda
5-M'etll-3~(4-(med?-tio)-3e8lll-2-(4-szíilfamoIí-fe55tl)-pirr«l(l-95. vegyidet)
A 84. példa (Hi) tépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járónk «ζ de metakrolein helyett ínetil-vitní-ketöat használva a cint szerinti vegyüíetet kapjuk 65 %-os hozammal 139-141 ’C olvadásporstti halványsárga por alakjában.
NMR-speform (270 MHz, hexaáeuterált dmtetil-szalfexid): § p.p.m.; 7,50(211, dublett, J - 8 Hz); 7,34 - 7,15 (8H, at, 3 Hz); 6,48 (ΊΗ, dablesí, J = 3 Hz); 6,10· (IH, dublett, J - 3 Hz); 2,50 (3Ή, szingulett); 2,07 (3H, szargnletS).
Tomegspekteutn (EB m/z: 358 (M+j·.
9l:.példa
-{4~K16r-feHsl}~5-tHetil-2-{4-szalfönsod-íeníl)~pírnd (1-98. vegyület)
Az 59. példa, (iii) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de akrolein helyett metil-vinil-ketont használva a cím. szerinti vegyüíetet kapjuk 44 %-os hozammal 1.52-154 ’C olvadáspontü halváaysárga por alakjában,
NMR-spektrom (270 MHz, hexadeuterált dhnetü-szulloxid):: § p.p.m.: 7,61 (2H, dublett, J - 8 Hz); 7,53 (2H, dublett, í = 8 Hz); 7,28 - 7.20 (4H, multiplett); 7,15 <2H, dublett, I - 8 Hz); 6,49 (IH, dublett, 3 - 3 Hz); 6,12 (i H, áttblett, 3 ~ 3 Hz); 2,08 (3R, szingulett).
Tífinegspekírmn(El)ns/z: 346 (Mr),
92.. példa
Ej4-<Mertl-í5ökf£HÜ]-2-(4-szídfs!möü~feml)-plrrtü (3-93. vegyület)
A 84. példa (üí) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módos járunk el, de metakrolexa helyett akrcleint használva a cím .szerinti· vegyüíetet kapjuk 15 %-os hozammal 159-161 ’C -olvadáspontá halványsárga por alakjában.
NMR-spekttmn (270 .MHz, CBCfe): ő p.p.m.: 7,75 (2H, dublett, ) - 9 Hz); 7,26 - 7,21 (4H, mulíiplett); 7,10 7,07 (2H, multiplett); 6,97 - 6,95 (IH, snaldplett); 6,55 (IH, dublehek dublettje, J -· 4 és 2 Hz); 6,39 (IH, írlpleh, 3 ~ 4 Hz); 4.82 (2H, szingulett); 2,50 (3H, szingntett).
Tdmsgspektrum (El) m/z: 344 l-(2,4-I>ifluer-feslB-2-(9-szttl(z5nn58~fes!l)-ptf!OS <1-327. vegyület)
A 19. példa fi), Hi) és (iii) lépéseiben ismertetett mótteetekhez hasonló módon eljárva, de 4-Rnor-anll.in helyett kiindulási anyagként 2,4-diklÓr-anilint használva a cba szerinti vegyüíetet kapjuk 147-149 *€ olvadás* ponté fehér színű por alakjában. A eélvegyület összhozama a 3 lépés együtteséin vonatkoztatva 15 %. NMR-speklrmn (270 MHz, CDCh): § p.p.m.: 7,79 (2H, dublett, 3-9 Hz); 7,42 - 7,36 <2H, multipteít): 7jó 7,23 (2H, tnulílpfetl); 6,96 - 6,90 (2H, fnultiplett);.6,50 (l.H, dublettefe dubtettle, J - 3 és i Hz): 6,40 (IH, íriplett, J- 3 Hz); 4,87 (2H, szingulett).
Tóntegxpektentn (EÍ) m/z: 366 [IvE],
94.. példa l-(4-Eíttxí-fe«tI)-2-(4-s2ulfeimojl-:tenü)-p{r.í*nl (3-89. vegyük*!) ♦ ««ΑΧ
A 19, példa (i), (ti) és (id) lépéseiben· ismertetett módszerekhez Irasoalé módón eljárva,, de 4-fluor-anííin helyett kiindulási anyagként 4~mo:xí-aníl:mt használva a efe szerinti vegyületet kapjuk 12.6-128 ’C olvadáspontö. fehér színÖ por alakjában, A célvegyület ősszhozausa a.3 lépés-együttesére vonatkoztatva ló %,
NMR-spetónm} (270 MHs, hexadeateráíi (faetihszsdíhxsdO:: S p.p.ni.: 7,65 (2H, dublett, J -· 8 Hz); 7,39 - 7,22 (4H, mriltiplstt); 7,14 - 7,66 (3H, ntnitipicís:}; 6,66 (2H, duhieí·,, ,1 ~ 9 Hz); ó,56 (IH, dnhleítek dubleöje, J ~ 3 ss 1 Hz); 6,32 (IH, triplett, j - 3 Hz); 4,04 (2H, kvartett, J' ~ 7 Hz); 1,33 <3B, tripleít, J 7 Hz),
95.. gékla
4-Μ«6Ι-2-;’4~ΑηΗί9$ζη19Γ0?}~Α'ϊ6Ι j-Híti-szulfeiníúl-tesdi'plrroi (2-151. vegyükt)
6,35 g 0,0 mmól), a 66. példában: ismertetett módon .előállított 4-metíf-2-(4-(mettí-tio)-fenil;j-í-(4-sradíánmil-fersilEpirrol 50 ral kloroformmal készalt oldatához jeges hűtés közben kis adagokban hozzáadunk 9,27 g (1,1 mmól) 79 66-os 3-kíór-perbeazoesavat, majdjeg.es hűtés közben 1 órán át keverést végzőnk. Á reakcíóelegyet ezután kloroformmal hígíduk, majd a megadott sorrendben kétszer 10 vegyes%-os vizes rsátrium-tiosztdfái:· oldattak majd telített vizes náírlw-hidrosén-karhonáí-oldaiíal mossak, A szerves táras! ezután vízmentes magnézium-szulfát fölött száriíjuk, majd az oldószert: csökkentett nyomáson végzett desztilláhissai eltávolítjuk. /áz így kapott maradékot. szilikagélen oszlopktomaíográSás· tisztításnak vetjük aki, eluálószerként metilén-klorid és metanol 95·;$ terfogatámhyö. elegyet használva. így ö',23 g (63 %) mennyiségben a óim szerinti vegyöletét kapjuk 222-226 4 olvadáspontú hsüvány narancsszínű por alakjában,
NMR-spéktrum (276 MHz, CBCh); § p.p.,m,: 7,88 (2H, clubiéit, J -·= 9 Hz); 7,52 (2H, dublelí, .1 - 8 Hz); 7,26 (2H, dubieít, j - 3 Hz).; 7,25 GH, dubieít .1-3 Hz); 6,79 (IH, szingulett); 6,39 (IH, dublett, J - 2 Hz); 4,90 (2H, sziagateií); 2,74 (3H, szingulett); 2,22 (3H, szingulett},
Tőmegspektmm (El) nv'z; 574 jh-Hj.
96.. .példa
4- Metil-í- (4-(medl-szulfíHÍl>-fersil]-2-(4-szsdf5iinoíl-fondj-pirr»í (1-153, vegyület}
A 84. pékiában, ismertetett módon előállítod 4-met5l-l-j4-(metil-tio)-fén-íl]-2-í4-szalfám.oíl-feml)-pirroh a
95. pékiában ismerte tett módon oxidálunk, amikor 84 %-os hozammal a cím szerinti' vegyületet kapjuk 249-251 °C olvadásponté fehér por alakjában.
NMR-spekínnn (279 MHz, hexadeaterúlí dnnenl-szulíoxid): § p.p.m.; 7,73 - 7,66 (4H, mulirpleti); 7,37 - 7,31 (4H, multipleti); 7,23 (2H, dobiéit, 3 - 8 Hz); 7,66 (IH,.malíiplett}; 6,46 (IH, moltipíeís:);· 2,78 (3H, szingalett); 2,12 (3H, szingalett).
Tömeg^eköum (El) m/z; 374 £Lgéldg
5- Klór-l-(4-tnetosí-ícad}-2-(4-szidfatnoíi-feniíj-psrroi (1-147. vegyület)
A 61. példába» Istuertetett módon előállított l:-(4-í;retoxi-:iénil)'2-(4-szulf&ínoiMenll}-pirroU a 37. példában ismertetett módon klórozunk, amikor 86 79-os hozammal a chn szerinti vegyületet kapjuk 119-126 C olvaáásporthr halváaysátga por alakjában.
NMR-spektrum (276 MHz, CDCij); S p.p.,m.: 7,69 (2B, dobiéit, J - 8 Hz); 7,1? (2H, dobiért, 3 - 8 Hz); 7,11 (2H, dubieít, J-·» 9 Hz); 6,92 |2H, dublett, J - 9 Hz); 6,50 (IH, dublett, J »·4 Hz); 6,29 OH, dublett, j ~ 4 Hz); 4.82 GH, szlngnletí); 3,8:5 Í3H, szinguleíí)..
« χ <β χ««» * «X * * * ♦ * * X * * *Φ»Χ « « » X « « «, ♦ * ΦΧ *« «» χ «
Tösaegspetess (El) m/z: 362 {M'r'|..
SÉLsábh
5-Br«iiíS-í-(4~metox!-fe8ÍÍ)-2-(4-sztslfanse>ii-fej5í8)-pirföl (1-14S, vegyület)
A ÓL példában Ismertetett módon előállított L-(4-motoxi-fenil)-2-í4-szulíámoil~ténü)-pttrolt a 35. példában ismerteted módon brónrozunk, amikor 76 %-os hozammal a cim szerinti vegyületet kapjuk 121-123 ’C olvadásponté halványsárga por alakiában.
NMK-spektrum (270 MHz, hexadeuíeráh dlmetii-szulfe'Xid): § p.p.m.; 7,62 (2H, duhleít, J = 8 Hz); 7,28 - 7,17 (6K, usdtipkíü); 7,92 Í2H, dubfett, I - 9 Hz); 6,63 (Hl, dubiett. 3 - 4 Hz); 6,48 (IH, dubiett, 3^4 Hz); 3,89(31-1. szingutett).
Temegspektarm (hí) m/z: 406 |M+'}.
SILpélda
5'Klór’l-(4-á5eteí-feml)-4«ttetil-2-(4“SZ8ÍfsmoíMesH>*pínOl (1-149. vegyület)
A 62. iteldában ismertetett módon előállított l-(4-metoxi-feml)-4-metd-2-(4-szöif;m50il-lenil)-pirroIr a
37. példában ismertetett módon klórozunk, amikor 86 %-os hozammal a cim szerinti vegyüietei. kapjuk 155-156 ’C olvadáspontú halványsárga por alakjában,
NMR-spektnun (279 MHz, CD€h): Ó p.p.m.: 7,6? (2H, dubiett, J -- 9 Hz); 7,16 - 7,06 (4H, muittplett); 6,99 (2H, dubiett, J -- 9 Hz); 6,49 (IH,. szhrgmetl:);: 4,94 (2H, szinguleit); 3,84 (3H, szlngulett); 2,14 (3H, szingulett).
lomegspe.kizum (El) m/z: 376- (M’: ] lŐiLRgfeh
5-Ki<n-l-(4'e5nvi-t'e«ií)-2-(4-s2«iíamo0-feníi)-pirrnl (1-151. vegyület)
A 94. póldábm ismerteiéit módon előállított i-(4-eíexi-fodl)-2-(4-szuifemoiÍ-fend)-plrtoií a 37. példában ismertetett módon klórozzuk, amikor a crnr szerinti vegyülő tet kapjuk 93 %-os hozammal 124-125 ’C oivadáspontú lehér por alakjában.
NMR-spekínan (276 MHz, COŰg): ó p.p.m.: 7,70 (2H, duhleít, J - 9 Hz); 7,11 - 7,07 (4H, multiplex): 6,90 (2H, dubiett. 3 - 9 Hz); 6,50 (IH, dubfett, J - 4 Hz); 6,29 (iH. dobiéit, 3 ~ 4 Hz); 4,75 (2H, szinguicrt); 4,06 (2H, kvartéit, 3 - 7 Hz); 1,45 (314, iriplett, 3 - 7 Hz).
Tömegspekirtrnt (El) m/z: 376 [M'·'j WLsélda
5-Klór-l-:4~(n5etil-tío)-fenill-2-(4-szittt'annhl-tenii)-pírrol 0-152. vegyület)
A 92. példában ismertetett módon előállított Í-(4-(mst!l-tjo)-íémlj-2-(4-szulíámoh-ienii)-pirmh'. a 37.
példában ismerteteti módon klórozunk, apukor 68 %-os hozammal a cím szeriníí vegyületet kapjuk 141-142 ’C olvadásponté fehér por alakjában.
NMK-spektrum (270 MHz, CDCl-yj; δ p.p.m.: 7,71 (2H, dubiett, 3 - 9 Hz); 7,26 - 7,67 (6H, multtpfett); 6,59 (1H, dubiett, 3 ~ 4 Hz); 6,31 (IH, dubiett, .1 -- 4 Hz): 4,78 Í2H, szhtguiett); 2,52 (3H, szingulett),
Tomegspekímm (hí) m/z: 378 jhffjiŐguteida
S-Kiór-l-(4-ffiefoxi-fenn)-4-motíl-2-(4-szíiíttimídt-feniri-pirrt>i (1-155. vegyület) '**♦·*
- í. oe A 93. példában ismerteteti modort előállítod: }-<2,4-dádŐr-fend)-2-(4-szuífamOíl-fcnd)-paTolt a 37. példában ismertetett módon klórozunk, amikor 73 %-os hozammal a-dm szerinti vegyületet kapjuk 186-187 °'C olvadáspont fehér por ahíkjáfeun.
NMR-spektrum (270 MHz, hexadenlerált áimirtll-szulíőxjd): S p.p.m.: 7,78 - 7,67 (4H, mukiplett); 7,32 - 7,25 (5H. muldpleti); -6,63 (1H, dubleti,.? ® 4 Hz); 6,48 (IN, dubiett, J “ 4 Hz).
Töntegspek-mm (El) néz: 400 .A 19. példa (i) és fii) lépéseiben ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, kiindulási anyagokként 4szuífenxhl-benzaldehldet és különböző anilínvegyüíeteket használva a megfelelő a-amíino><x-(4-szu}í^tno-üferúli-aceleoitrilekeí kapjuk, amelyeke! azután a IS. példában ismertetett módon továbbreagáhatunk, megfelelő •(Fid) általános képletü -vegyüieteket kapva, amelyek Rz helyettesitőlének jelentését a 12, táblázatban adjuk meg. A 12., illetve a követkozSkbets Ismertetésre kerülő 13. íáhiázaíban használt rövidítések a szubsziituensek jelentését illetően azonosan az 1. és 2. táblázatokban használt rövidítésekkel helyettesítésekké.
12jáhlázaí
Példa száma Vegyület száma R2 Kü Iső megjelenés ; O.p. <;:Cs
103. 1-131. 3.4-dlCI-Ph fehér por 127-129
104. 1-90. 4-EíÖ-Fh halványsárga por 122-123
105. 1-11.3. 3-f-4-MoO-Fh halványsárga por 116-117
106, 1-1Ö9. 3-CM-MeO-Ph halványzöld por 132-134
1Ö7. 1-71. Pl- fehér por 91-93
108. 1-103. 3-C1-4-P-P6 fehér por 142-144
109. 1-106. 3,4-(®eti lén-dioxi j-Fh halványbarrsa por 147-149
1 Ii). 1-146. 2,4,6-tirMe-Ph halványsárga por 125-126
111. 1-150. A-Cí-2-E-Ph fehér por 161-162
A. 13. példa (1) és (ii) lépésében ismertetett ínódszerhez hasonló módon eljárva, de 4-szalfamoil-msUmt és különböző benzakfch ídeket használva kiindulási anyagként megfelelő a-fönii-a^d-tszulfamoííramlmoj-acetonitrileket kapunk, amelyeket azután a 15, példában Ismerteteti módon tövábbreagálíuíva (lle) általános képletü vegyületek állíthatód elő, amelyek 1% he-lyeüeshöinek jelentését a 13. táblázatban adjuk meg.
13. táblázat
Példa száma Vegyület szánta R2 Külső megjelenés O.p. ('€}
142, 1 2-91. 4-Et-Ph halványítania por 121-126
113. | 2-93. 4-lPr-Rh haiványbarrta por 135-139
114.. | 2-102. 4-CF3-PÓ halványsárga por löö-185
««*« *«'·« ·.»♦♦ ♦ *
Példa száma Vegyület száma fe2 Külső megjefenés ΐ.·.·.·.··.·.···.......... ....................,·,,·...^ O.p. (; C)
115. 2-95. 3-Cl~4-F~Ph halványsárga por 155-157
116. 2-103. 4-CHF2O-Ph szőrkésfehér por 137-140
117. 2-1(54. 4-CF3O-Ph fehér por 188-5 89
118, 2-121. 2,4-diCl-Ph ha 1 váaylíar na por 197-199
119. 2-138. 2,3-diCl-Ph balványbama por 167-170
120. 2-137. 4-MeO-3,5-díMe-Ph enyhén zöldes amorf -
121. 2-139. 3,5-diCl-Ph haiványbama por 157-159
122. 2-149. 2,4,5-triMe-Ph narancs színű por 114-115
123. 2-141. 3-ePnCM-MeO-Ph halvány-barna por 147-149
124. 2-142. 4-Cl-3-CF3~Ph halványbarna amorf
125, 2-143. 3-F-4-Me-Ph halványsárga por 171-5.78
126, 2-144, 4-€i-3-Me-Pit halványsárga por 166-168
127, 2-145. 2,4-diMe-Ph sárga por 178-5 82
128. 2-146. 4-OH-PI: halványban» amorf -
129. példa l-(4-Mcrkspte-fes?il)-4-met53-2-(4-szulfsmoii~feail)-pÍ8Tol(í-lSö. vegyülei)
129(1} Bisz(4-umíiu>-fea>ÍMi$zu}űd
7,42 g (40 mmói) 4-acetaaüdo-tíofenol 190 ml otetllén-klcriddal; készült oldatához hozzáadunk 49 ml (49 mmói) 10 vegyessó-os vizes kálúunrhidrogön-karbouát-oidatot, majd az igy kapott elegyhez jeges hűtés és keverés közben lassan cseppenként 3,29 g (20 mmol) elérni feréntet: adunk. A reaittáőeiegyet ezután szobahőnfersékletea 15 percen át kevertük, majd a kivált fehér színű -csapadékot szűréssel elkülönítjük é& vízzel mossuk. így fehér por alakjában hisz(4-aceímaído-feRil)-disztdfidöt kapunk.
fí tesnéfc teljes .mennyiségét feloldjak 109 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 59 ml tömény vizes sósavoldatot adatik. Az igy kapott reakeióelegyet 80 cC-oa 6 érán át ke verjük, majd csökkentett nyomáson. végzett elpárologtatással betöményítjük, A maradékot 200 ml vízben feloldjuk, majd az Így kapott oldat pfí-értékét legalább 9-re beállítjuk 1 N vizes nátíinm-hidroxid-oldat adagolása fiiján. A kapott sárga színű csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd vízzel mossuk. így 3,92 g (39 %) mennyiségben a lépes eimadó vegyületét kapjuk 75-77 ’C olvadásponté sárga por alakjába».
Tömegspektrurt). (El) m/z: 248 [M1'j.
129(ü) Siszj4-(4-szíílfamoü-benzináéK-amiuo)-femíl]-dlszuífíd
Az 1. példa (i) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el. de kihídnlásí anyagokként bjsz(4-;mdno-íéj:íl)-díszölndot és 4-s;mlóiö5oil-berizaldidHd«í használunk. így 58 %-os hozammal a. lépés címadó· vegyületét kapjak 290-239 ’C olvadáspont halványsárga por alakjába».
129(01} BtS2H-(iX-dsus<s-4-szuhámoiS~be5rzd~aKÚ»o)-fenlIj--dlsz5dfíá
Az 1. példa iii) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módé» járunk ei, de kiindulási anyagokként a fenti (il) lépésben ismertetett módon előállitott bisz[4~(4~szuiiámoU-benzihdén-snmio}-teöilj-diszuiÍ!döi és tdX V
- 102 »*« meta-szilil-eísmdot használunk. így 92 %-os hozammal sárga amorf por alakjában a lépés cbnadó vegyölefel kapjuk.
NMR-spekírum (270 MHz, hexadeuterah dlmetlí-szulfoxtá): § p.p.tn.: 7,95 - 7,91 (2H, multipletí); 7,75 (2H, dubiett, .1 ~ 8 Hz); 7,45 (2H, szingulett); 7,31 (2K, dűlheti, 3 8 Hz); 7,19 (IH, dubiett, j -- 9 Hz);
6,82 - 6,79 (2H, multipletí); 6,19 (Hí, dubiett, 5 «= 9 Hz).
Tőmegspektram (FÁS) m/z: 636 l29(ív)B5Sz(4-H-8Wtn-2-(4-szttlfamonnéSíl3-pirrnS-í-I0-fettfi}-dls2S!md
Az 1. példa ilii) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk ei, de kiindulási anyagokként a fenti (ni) lépésben ismertetett módon előállított blsz(4-(o.-cian<5-4-szul6!moil-beuzü-anttno)-fenill-diszulfídot és ffietakroleíttt használunk így 42 %-os hozammal 251-255 °C olvadáspontú halványsárga por alakjában a lépés chnadó vegyüieléí kapjuk.
NMS-spektrum (27Θ MHz, CDC!3): Ó p.p.m.: 7,73 <4H, dubiett, .1-9: Hz); 7,46 (4H, dubiett, 1 - 9 Hz); 7,18 (4H, dubiett, J - 9 Hz); 7,10 (4H, dubtett, J ~ 9 Hz); 6,75 (2H, szingulett); 6,46 (4H, szingulett); 6,35 (2H, szingulett); 2,16 (6.H, szingiiíett).
Tőntegspekttum (FÁS) :m/z; 686 (M'f'].
129(vl l-(4-Merkaptt>-fenílM-inetd-2~(4~szsttí'amoil-fcn!í)-plrrol
1,08 g (1,5 mmól), a lenti (iv) lépésben ismerteteti módon előállított bisz|4-[4-metil-2-(4-szulíamoíl-femíj-pároM -d]fettíl)-diszulttd 40 ml tetrahidroiurán és 19 ml metanol elegyével készük oldatához hozzáadunk 55 mg (1,5 mmól) öátriunubór-hidridet, majd az; így kapott reákclóőtegyet szobahőmérsékleten 15 percen áí keverjük és ezután .5 vegyes%-os vizes kénsavoldattal megsavanyítjuk. A megssavanyltoü elegyhez 25 ml vizet adunk, majd etil-aceiártal exfeáhálást végzünk A szerves extraktumoí vízzel mossuk vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítják és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desziílláíássat eltávolítjuk. így 1,07 g (198 %) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegy ülőié; kapjuk halványsárga amorf porként. NW-spektrum (270 MHz, CDO3): ó p.p.m.: 7,74 (2H, duóién, ,1 - 9 Hz); 7,24 (2H, dubiett, 3 - 9 Hz); 7,2) (2H, dubiett, J ~ 9 Hz); 6,98 (2H, dubiett, 1 -- 9 Hz); 6,73 (IH, szingulett); 6,40 (IH, szíogídett); 4,76 (2H, szingulett); 3,59 (1.H, szingulett); 2:,17 (3.H, samgutót).
Tosnegspekttum (El) néz; 344 [M''‘ I.
.IMáÁöa l-|4-(Ácetü-tlo)-íenílj-4~met8-2-(4-szttííamol1~fes!l)-p5rr<tl (1-137. vegyület)
8,90 g (2,6 mmól), a 129. példában ismertetett módon előállttott l-14-merkapto-fenii)-4-mctil“2-(4sznlkm-íoll-Smdj-pirrol 15 ml teírabúkoferásmal készült oldatához hozzáadunk 6,27 ml (2,9 mmól) ccetsavanhidridet, maid 8,53 mi (6,5· mmól) píridint. Az Így kapott reakciőelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, -majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz telített vizes nátrlum-hídrogén-karbonáiokíatot adunk, majd az sgy kapott keveréket etil-acetáttal extraháltak, A szerves estrakmmot vízzel mossuk, vízmentes ínagsézínm-szöllni fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett bepárlással betőményiijilk A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográííás tisztításnak -vetjük alá, eluálószerkéní hexán és etíl-acetát 3:2 íéríogatarányá eiegyét használva. így 8,44 g (43 39) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 149-152 %' olvadásponttá fehér por alakjában.
103NMR-speklram (270 MHz, CDCh): δ p..p.m.:: 7,75 (2¾ tólött, 3 - 9 (fe): 7,38 (2Η, dublett, .1 - 9 Hz); 7,22 (2H, dublett» 19 tíz); 7,16 (2tí,. dttbteö, ,i ~ 9 Hz); 6,80 (ÍH, szingulett); 6,41 (ÍH, szmguíett); 4.78 (2.H, szingulett); 2,44 (3H, szinguleit); 2,18 (3H, szlsguiett).
TömegspefcÉnmí (FáB) m/z; 386 (M’rj.

Claims (17)

Szabadalmi igénypontok;
1. (1) és (II) általános képletű vegyületek, vaismmt ezek gyógyászatilag elfogadható sói- a képletekben
R * jelentése 1-6 szénatomot tertahnazó aikilesoport vagy amínocsoport:
R^ jelentése a kővetkezőkben definiált «-szubsztltuensek és β-szubsztitaensek alkotta csoportból választott legalább egy szabszütnenssel atkát esetben helyettesített fenílesoport;
R4 jelentése hidrogént- vagy balogé natom vagy a kővetkezőkben definiált «-szubsztiíuensek alkotta csoportból választott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó aikilesoport;
R jelentése hidrogénatom, a következőkben definiált «-szubsztitnensek alkotta csoportból választott legalább egy szubsztituenssel adott esetben, helyettesített, í-6 szénatomot tartalmazó aikilesoport, továbbá 3-8 szénatomot tartalmazó eikloalkil-csoporí, a kővetkezőkben definiált árucsoport vagy a következőkben definiált araik {lesöpört;
az arilesoportok karhociklusus gyűrűben 6-1-4 györübeü szénatomot tartalmazó csoportok, amelyek a következőkben definiált a-sxubsztituensek és Íi-szubsztiíueusek alkotta csoportból választott legalább egy s2xsbsztttufi®sseí adott esetben helyettesítettek;
az araíkilesoportok I -6..szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, amelyek a fentiekben definiált arilesoportok közül legalább eggyel helyettesítettek', az o-szubsztiíuensek hidroxi lesöpörtök, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxí-csoportok, I -6 szénatomot tartalmazó alkíl-iio-csoportok és hatogénatotnok;
a h-szubsztituensek az előzőekben definiál! α-szubsziúuensck alkotta csoportból választott. legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, továbbá íorsnli-öxi- vagy 2-6 szénatomot tartalmazó alkarioil-osr-csoportok, merkapíocsoportok, fonníl-ííovagy 2.-6 szénatomot tartalmazó alkasoil-fio-csoportok, 1-6 szénatomot tartatesazö alkil-szulfiml-csogortek, 3-8 szénatomot tartalmazó eíkloalkoxi-csoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkoxi-csoportok és I -6 szénatomot tartalmazó alkdén-dfoxl-csoportok,
2-C3,4-tfimetíl-fen}í)-4-mefíl-l-<4-<szal&noil-feml)-pörot;. és
2-(3-fiuor-4-meíox!-feniÍj-4-m.ettl-i-(4-s?;«ilár£wll-feml):-plrroÍ;
2-(4-m£toxi-3-metil-íeniíM-m£fik!-í4-szsifionoli-fcirill-pl;röl;
2-(4-eíoxi-feríil)-4-mettl · 1-(4-szolíámoil-fettil)-pirtok
2-(4-klór-íeríil)-4-metil-!-(4-szslíámoíl-t«rü!)-pin-ol;
2-í4-rí)etoxi-feríil)-4-mettl-1 -(4-szolfemoi:Í-feml)-pirtol;
2, Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletekben R* jelentése metil- vagy aíninoesoport,
3. Az I. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletekben r5 jelentése ammoosoport,
4-ajeíil-l-(4-£medi-tioj-fen!13-2-(4-szullámoíi-lenfi}-ptrrol.
4-mcdl-2-(4-(nrefil'tie>}-feniij-l-(4-szuifemoii-fen.il}:-pirÍ'ok
4-metü-2-(4-metil-íénfi)-1 -(4-szulfem.oil-fe»iÍ) -pirroi;
4, Áz 1-3. igénypontok bátmslyike szerinti vegyületek, almi a képletekben.
R~ jelentése fenilcsoport vagy κ következőkben- definiált«-sznbsxtitoensek és fiA -szubsztitnensek alkotta csoportból választott legalább egy szubszíitoeossel helyettesített feni; csoport;
X * * « 9 « * * * * * * ♦ 4 4 4 * » X 4 + *«Χ »« ** 9V
- 104 o ct^-ssa^sztiíaensek hatogénatomok, 1-4 szénatomot tartalmazó alfcoxicsoportok és 1-4 szénatoméi tartalmazó alkil-üo-csoportok; és a g^-szubszdtesek 1-4 szénatomot tartalmazó alkiícsoportok, az.«Szubsztituensek alkotta csoportból választott legalább -egy szabszíitnenssei helyettesített 1-4 szésatomös alkiícsoportok, merkaptocs-xporiíík, fcrmsl-tto- vagy 2-4 szénatomot tertahaazó a;kaneii-o:c--cxop<mok> 1-4 szénatomot tartalmazó halogétoalkoxl-csoportok és 1-4 szénatomot tartalmazó iükilén-dioxi-esoportöL
5. Az 1-3', igénypontokbármelyike szerűm vegyületek, áltól .a képletekben jelentése fenilcsoport vagy a következőkben definiált«- és S^-szubsztttnensek alkotta csoportból választott legalább egy szabsztltuenssel helyettesített ferálcsopork az. as-szubsztituensek halogénatomok, 1-4 szénatomot.· tartalmazó alköxiesopertok és 1-4 szénatomot tartaimaző alkil-tio-csopottok; és •s a ife-szrsbszdtaensek 1 -4 szénatomot tartalmazó élcsoportok, '1 -4 szénatomot tartalmazó halogéa-alkil-csoportok, ntorkaptocsoportok, formíl-do-· vagy 2 -4 szénatomot tartalmazó alkanoil-tio-esoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkoxt-e^portok és 1-4 szénatomot tartalmazó alkilén-dioxi-esoponok.
6. Z\z 1-5. igénypontok bármelyike szériád vegyületek., ahol a képletekben jelentése hidrogénatom, haiogénatom, 1-4 szénatomot tartaimaző alkilcsoport Vagy a kővetkezőkben definiált a^-szsbszbtoensefe alkotta csoportból választott legalább egy sznbszsitoenssel helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport;
az «^-sznöszbíseosek hatogénatomok, 1-4 szénatomot tartalmazó alfcoxicsoportok és 1-4 szénatomot tartalmazó alkii-bo-csoportok.
7. Az 1-5. igénypontok bármelybe szerinti vegyöletek, ahol a képletekben jelentése hxlrogémtom, haiogénatom, 1-4 szénatomot tartaimaző alkilcsoport vagy 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkil-csoport.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek. ahol a képletekben jelentése hidrogénatom, 1-4 .szénatomot tartalmazó alkilcsoport, a korábbiakban áeímiált a-szabsziituensek alkotta csoportból választott legalább egy sziibsztitoenssel helyettesített i-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikienlkii-esoport, 6-10 gyürübeii szénatomot tartalmazó és adott esetben a következükben definiált ai-szsbszúmensek és &\$zubszm«ensek alkotta csoportból választott legalább egy «zobsztitoensseí helyettesített srilesopcrt' vagy .az alksírészben 1-4 szénatomot és a korábbiakban definiált srilcsoportok közül legalább egye t 'tartalmazó sralkilcsoport;
♦ 4ΧΧ4 »44.» 9444
- 105 * ·»* * X * * ·♦ X * * ♦ * * * * X « ♦ ♦ χ «> ♦ * ««« χχ ♦♦ χχ az.a1-S2»bsztttuensek halogénaíomok, 1-4 szé:nstomoi, iartabnazó alkexiesoportok és M szénatoméi tartateazó alkil-tio-esoportok; és a b^-.szubsztitoensek 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, az o-sznbszaímensek alkotta csoportból választott legalább egy sztj.bsxiriaen.ssel helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportok és 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkil-oxi-csoportok,
9. Az 1-7, igénypontok bármelyike szotiott vegyületek, ahol a képletekben jelentése hidrogénatom, M széaatomot tartalmazó akdicsoport, a fentiekben definiált «^-szufeszdtuensek alkotta csoportból választott legalább egy szuhsztítaeBSsel helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos eikloalkll-esopört, 6-1Ö gybrübeh sxénarotnot iartaltnaxő, továbbá a következőkben definiált oÁszubsztihsensefc és fH-szabszttttiensek alkotta csoportból választott legalább egy s/zabsztbaenssel adott esetben helyettesített arilcsoport, az alkikészbea I -4 szénatomot és a korábbiakban definiált arilcsoportok közül legalább egyet tartaltsazó aralkilcsoport;
•X sz a~-szabsziimensek btdpoxilcsctponofc, hatogénatomok és 1-6 szénatomot tartalmazó alkosicsoportok; és a β^-szuhsztimensek legalább egy halogénatommai adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkdcsoportek, és 3-8 szénatomot tartabnazó cikloalkil-oxi-esoporíok.
lö. Az 1, igénypont szerűm vegyületek, ahol a képletekben R1 jelentése metilesoport vagy aminocsoport:
K jelentése ienilcsoport vagy a következőkben definiált o^-szabszíitts essek és S^-szubsztímensek alkotta csoportból választott legalább egy szobsztitaenssei helyettesített icmksoport;
R- jelentése hidrogésiatom, halogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy a kővetkezőkben definiált α feszubsztituessek alkotta csoportból választott legalább egy szobsztlttsesssei helyettesített 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
r4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkílesoport, a korábbiakban definiált . «-szufcsztítuexssek alkotta csoportból választott legalább egy szubsztimessseí helyettesített 1-4 .szánatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikioalkil-csooort, 6-
10 gySröbeli szénatsnioí tartalmazó és adott esetben a kővetkezőkben definiált a^-szubsztiínensek és fi^-szubsztttaensek alkotta csoportból választott' legalább egy ázafesztíteusael helyettesített artloscport vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot és a korábbiakban definiált arilcsoportok közül legalább egyet tartalmazó aralkilcsoport;
az oJ -szubszíimensek hafogenatornok, i-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok cs 1-4 szójraiomot tartalmazó alkil-tio-esoportok;
♦ φ«φφ φ * φ ♦ 9 ♦ » ♦ ♦ « «τ φ φ χ *** φ« χ« »« a É0 -szubsztittiensek 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportoL az «^-sztibszttttiensek alkotta cső» portból választott legalább egy szubsztisuenssel helyettesített 1-4 szénatomos aikílcsopörtok, nrerkaptocsoportok, lormil-tio- vagy 2-4 szénatomot tartalmazó alkanell-iío-csoportok, 1-4 szénatoöiot tartalmazó halogétt-alkosi-csopnrtok és 1 -4 szénatomot. tartatomé alkitén-dioxi-esoportok; és a IP-szufeaztimeosek l-δ szénatomot tartalmazó alblcsoportek, az a-sznbsztitttensek alkotta csoportból választott legalább egy szuhszthnenssel helyettesített 1-6 szénatomos alkilesoportek és 3-8 szénatomot taríahíHiZiS ütkloalkil-oxbesoportok.
11. Az t. igénypont, szerinti vegyületek, álról a képletekben
R! jelemése aminocsoport;
R2 jelentése feítsiesoport vagy a következőkben deftpláit ed- es b^-szttbsztiínettsek alkotta csoportból választott legalább egy sznbsztítnenvsei helyettesített íenilesoport;
RJ jelentése hidrogénatom, ItalogénaiOÍ», 1-4 szénatoínot tartalmazó aikiiesoport vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó haiogén-alkil-csoport;
R* jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot, tartalmazó aikiiesoport, a következőkben definiált a^-szabszEtttiensek alkotta csoportból válas2tlott legalább egy szubsztitueasseí helyettesített 1-4 szénatomos aikiiesoport, 3-6 szénatomos cikloalkíl-csoport, 6- 10 gyürabeh szénatomot tartalmazó, továbbá a következőkben dsíHtiált ort-sznbszthnensek és 8^-szabsztitttensek alkotta csoportból választott legalább egy szttbsztüitenssel adott esetben helyettesített ariicsoport, az. alkilrészben. I -4 szénatoméi és a korábbiakban denniáh árucsoportok közül legalább egyet tartalmazó aralkilcsoport;
az «Í-szöbszsitttensek halogénatomok. 1-4 szénatomot tartslmazó alkoxícsoportok és 1-4 szénatomot tartahnazó alkd-do-esoporíok;
azt ö.z-sz?abszti;»essek bádroxítcsoportok, halosénatomok és 1-6 szénatomot tartalsnazó alkoxicsoportok;
a b2-szttbsztittiossek 1-4 szénatomot tartalmazó alklicsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkil-esoporíok, merkaptocsoporíok, íóntnl-ito- vagy 2-4 szénatomot tartalmazó alkanoil-tio-esoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó hatogétt-alkoxl-csöporfök és 1-4 szénatomot tartalmazó aiktiért-díoxb -esoportok; és a β^-szubsztitoensek legalább egy halogérnttorntnal adott esetben helyettesített 1-6 szónatontos alkilosopcríök, és 3-6 szénatomot tartalmazó cikloatkihovi-esoportok.
12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, attól a képletekben
R5 jelentése amÍHsxtsr^ort;.
« *«♦ φ *
- l ö? jelentése fenilcsoport vagy a következőkig:» definiált aJ~ és fi^-szubsz-tstnensek alkotta csoportból választott legalább egy szubszdtnenssei helyettesített fenilcsoport;
R.· jelentése hidrogénatom, hslogéttaíom, 1-4 szénatomot tartalmazó .alkiicsoport vagy 1-4 szénatomot tartalmazó balogéji-alkil-csoport;
R.4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkiicsoport, a lentiekben definiált firt-ssmbsztttaensek alkotta csoportból választott legalább egy szafesztitaenssel helyettesített M -szénatomos aiklíosoport, 3-6 szénatomos esklosikil-csoport, 6-10 gyűrűbe!! szénatomot tartalmazó. továbbá a kővetkezőkbe» definiált rt^-szubszíiíuensek és Ő^-ssubszbtuensek alkotta csoportból választott legalább egy sznbszfi-inenssel adott esetben helyettesített arik-soport, az afitfirészben 1-4 .szénatomot és a korábbiakban definiált: arilcsoportok közül legalább egyet .tartalmazó aralkilcsoport;
az a*-sxshsxíh»e».s<:k halogénat-omoL 1-4 szénatomot tartalmazó afericsoportok és 1-4 szénatomot tartalmazó alkfi-tic-csopcrtok;
az ort-szobsztitoemiek hldroxiksöpörtök, naiogénalomok és 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok;
a itt-szobsztlínensek 1-4 szénatomot tartalmazó alkiics-oportok, i-4 szénatomot tartalmazó halogéa-alkii-csoportok, Hierkaptocsopcrtok, formül-no- vagy 2-4 szénatomot tartalmazó alkanoii-tío-csoportok, 1 -4 szénatomot- tartalmazó haiogés-alkoxs-csogortok es 1-4 szénatomot tartalmazó alkfiéo-áioxi-csoportok; és a b^-sxubszptireoxek: legalább egy háíogénatommaí adott esetben helyettesített, 1-6 szénatomos akkiicsoportok, és 3-8 szénatomot. tartalmazó cikloalkil-oxi-csoportok.
'
13. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a kővetkezőkben felsorollak:
14, Az 1-13. igénypontok: bármelyike: szerinti (1) és: (ll) általános képleté vegyületek, valamint gyógyászatiig elfogadható sóik közöl legalább egy alkalmazása Fájdalom vagy gyulladás kezelésére vagy megszüntetésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításában, « « « « « ex ♦ ♦ ** xe ♦♦
- tös
15, Az 1 -13, igénypontok bármelyike szerinti (I) és Hl) általános képletü vegyületek, valamíst gyógyászaulag elfogadható- sóik közül legalább egy alkalmazása esontiebzívódást gátló gyógyászati készítmények előállításában.
ló.
Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti (1) és ÍII) általános képletü vegyületek, valamint gyógyászatüag elfogadható sóik közöl legalább egy alkalmazása lenkötrién képződését gátló gyógyászati készítmények előállításában.
17. Az ϊ-13. igénypontok bármelyike szerinti (I) és (II) általános képletü vegyületek, valamint gyógyászatiiag elfogadható sóik közül legalább egy alkalmazása a COX-2 aktivitását szelektíven gátló gyógyászati készítmények előállításában.
IS. Gyógyászati készüsnenyek, amelyek az 1-13. igénypontok bánnelylke -szerinti (l! és (11) általános képletü- vegyületek, valamint gyögyászaíifeg elfogadható sóik közül legalább egye; tartalmaznak a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
HU9700709A 1996-04-05 1997-04-04 1,2-Difenil-pirrol-származékok, alkalmazásuk és ilyeneket tartalmazó gyógyászati készítmények HU227830B1 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8356296 1996-04-05

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU9700709D0 HU9700709D0 (en) 1997-05-28
HUP9700709A2 HUP9700709A2 (hu) 1999-05-28
HUP9700709A3 HUP9700709A3 (en) 2000-04-28
HU227830B1 true HU227830B1 (hu) 2012-05-02

Family

ID=13805966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9700709A HU227830B1 (hu) 1996-04-05 1997-04-04 1,2-Difenil-pirrol-származékok, alkalmazásuk és ilyeneket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5908858A (hu)
EP (1) EP0799823B1 (hu)
JP (1) JP3034819B2 (hu)
KR (1) KR100485426B1 (hu)
CN (1) CN1151126C (hu)
AT (1) ATE376998T1 (hu)
CA (1) CA2201812C (hu)
CZ (1) CZ293048B6 (hu)
DE (1) DE69738245T2 (hu)
DK (1) DK0799823T3 (hu)
ES (1) ES2296303T3 (hu)
HK (1) HK1003268A1 (hu)
HU (1) HU227830B1 (hu)
ID (1) ID17358A (hu)
IL (1) IL120584A (hu)
NO (1) NO308736B1 (hu)
NZ (1) NZ314508A (hu)
PT (1) PT799823E (hu)
RU (1) RU2125044C1 (hu)
TW (1) TW409122B (hu)
ZA (1) ZA972846B (hu)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09212974A (ja) * 1996-01-31 1997-08-15 Mitsubishi Electric Corp ディスク装置
KR100485642B1 (ko) * 1996-03-18 2005-09-30 에자이 가부시키가이샤 축합고리함유카르복실산유도체
PL195955B1 (pl) * 1996-04-12 2007-11-30 Searle & Co Związek, pochodna benzenosulfonamidu, sposób jegowytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca go oraz jego zastosowanie
US5935990A (en) * 1996-12-10 1999-08-10 G.D. Searle & Co. Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation
EP1369415A1 (en) * 1996-12-10 2003-12-10 G.D. Searle & Co. Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation
US6887893B1 (en) 1997-12-24 2005-05-03 Sankyo Company, Limited Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia
WO1999061016A1 (en) * 1998-05-27 1999-12-02 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Cyclooxygenase-2 inhibitors
AU4395399A (en) * 1998-07-02 2000-01-24 Sankyo Company Limited Five-membered heteroaryl compounds
US6649645B1 (en) * 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US7122666B2 (en) 1999-07-21 2006-10-17 Sankyo Company, Limited Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
DE60024861T2 (de) * 1999-10-28 2006-07-06 Trine Pharmaceuticals, Inc., Waltham Pumpeninhibitoren zur freisetzung von medikamenten
US6376489B1 (en) * 1999-12-23 2002-04-23 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US6649629B2 (en) * 1999-12-23 2003-11-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
US6372777B1 (en) * 1999-12-23 2002-04-16 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US6440994B1 (en) * 2000-03-29 2002-08-27 Richard J. Sanders, Jr. Method of treating acne
US7695736B2 (en) 2001-04-03 2010-04-13 Pfizer Inc. Reconstitutable parenteral composition
WO2002080974A1 (fr) * 2001-04-04 2002-10-17 Sankyo Company, Limited Utilisation medicale d'inhibiteur de production de cytokine
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
GB0212785D0 (en) * 2002-05-31 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2004002420A2 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrazone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxigenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
JP4458514B2 (ja) * 2002-07-18 2010-04-28 第一三共株式会社 高純度のエナミン類の製造方法
JP4601274B2 (ja) * 2002-08-20 2010-12-22 第一三共株式会社 γ−ケトアセタール類の製造方法
TWI286130B (en) * 2002-08-20 2007-09-01 Sankyo Co Method for the production of gamma-keto-acetals
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
DE60332387D1 (de) 2002-12-13 2010-06-10 Warner Lambert Co Alpha-2-delta-ligand zur behandlung vonsymptomen der unteren harnwege
ES2394782T3 (es) * 2003-05-07 2013-02-05 Osteologix A/S Composición con estroncio y vitamina D para la profilaxis y/o tratamiento de afecciones de cartílagos y/o huesos
PL1745791T3 (pl) * 2003-05-07 2013-11-29 Osteologix As Leczenie chorób chrząstki/kości za pomocą rozpuszczalnych w wodzie soli strontu
GB0328024D0 (en) * 2003-12-03 2004-01-07 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1928827B1 (en) * 2005-09-27 2012-08-22 Myriad Genetics, Inc. Pyrrole derivatives as therapeutic compounds
WO2007084853A2 (en) * 2006-01-13 2007-07-26 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Methods for inhibiting osteoclastogenesis
CA2647601A1 (en) 2006-06-27 2008-01-03 Abbott Laboratories Pyrrole derivatives and their methods of use
EP1889617A1 (en) * 2006-07-11 2008-02-20 Freie Universität Berlin Triphenyl modified 5-membered heterocycles and their use as anticancer and antiflammatory agents
ES2555511T3 (es) 2006-08-03 2016-01-04 Rottapharm Biotech S.R.L. Inhibidores de COX-2 altamente selectivos y eficaces por vía oral de 1,5-diaril-2-alquil-pirroles 3-sustituidos
TW200812950A (en) * 2006-08-18 2008-03-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Process for producing acetophenone bromide
WO2008031034A2 (en) * 2006-09-07 2008-03-13 Myriad Genetics, Inc. Therapeutic compounds for diseases and disorders
RS51940B (en) 2006-12-22 2012-02-29 Recordati Ireland Limited Combined TH2δ LIGANAD THERAPY AND NSAID FOR LOWER URINARY TRACT DISORDERS
JP2010516679A (ja) * 2007-01-19 2010-05-20 マリンクロット インコーポレイテッド 診断用および治療用シクロオキシゲナーゼ−２結合リガンド
CA2692973A1 (en) * 2007-07-12 2009-01-15 Tragara Pharmaceuticals, Inc. Patient selection and therapeutic methods using markers of prostaglandin metabolism
BRPI0814542A2 (pt) * 2007-07-12 2014-09-30 Tragara Pharmaceuticals Inc Métodos e composições para o tratamento de câncer, tumores e desordens relacionadas a tumores
JP2010540460A (ja) * 2007-09-24 2010-12-24 トラガラ ファーマシューティカルズ，インク． ＣＯＸ‐２阻害薬と抗ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］抗体の混合物又はＣＯＸ‐２阻害薬とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］受容体チロシンキナーゼ阻害薬の混合物を用いた癌の治療
EP2284154A1 (en) * 2009-07-29 2011-02-16 Argon Pharma S.L. Antitumor 1,2-diphenylpyrrole compounds and their preparation process
ES2372769B1 (es) * 2010-07-08 2012-12-03 Universitat De Barcelona Fenil metil sulfonas con actividad antiiflamatoria y actividad antitumoral.
EP2691368A1 (en) * 2011-03-31 2014-02-05 Lupin Limited Pyrrole derivatives as nicotinic acetylcholine receptor modulators for use in the treatment of neurodegenerative disorders such as alzheimer's and parkinson's disease
WO2019015974A1 (en) 2017-07-18 2019-01-24 Firmenich Sa ODORING SUBSTANCE OF CYCLAMEN TYPE
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1356901A (fr) 1958-03-13 1964-04-03 Nouveaux aminoétheroxydes, aminothioéthers et aminoesters dérivés du pyrrole, etleur procédé de préparation
US3168532A (en) 1963-06-12 1965-02-02 Parke Davis & Co 1, 5-diarylpyrrole-2-propionic acid compounds
US3168531A (en) 1963-06-12 1965-02-02 Parke Davis & Co 1-aryl-5-(p-lower alkoxyphenyl)-pyrrole-2-propionic acid compounds
US3285931A (en) 1964-12-21 1966-11-15 Union Carbide Corp Preparation of substituted pyrrole derivatives
US3427305A (en) * 1966-11-01 1969-02-11 Searle & Co 5 - ((halo/alkoxy)phenyl) - 1 - (p - sulfonamido(phenyl/benzyl)) - 2 - pyrrolepropionic acids
US3551571A (en) 1967-05-19 1970-12-29 Endo Lab Methods for reducing pain,reducing fever and alleviating inflammatory syndromes with heteroaromatic pyrrol-3-yl ketones
GB1271082A (en) 1968-05-07 1972-04-19 Wyeth John & Brother Ltd Furan, pyrrole and thiophene derivatives
GB1263940A (en) * 1968-08-02 1972-02-16 Innothera Lab Sa 0-phenyl-pyrroles
FR2054474A2 (en) 1969-07-09 1971-04-23 Innothera Lab Sa Analgesic, antiinflammatory 1-phenyl-2, 5-di
US3714232A (en) 1969-06-25 1973-01-30 Merck & Co Inc 5-arylphenyl sulfonic acids
DE2419970C3 (de) 1974-04-25 1980-06-12 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 3-<l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5sulfamoylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4093735A (en) 1974-04-25 1978-06-06 Hoechst Aktiengesellschaft 5-Sulfamoylbenzoic acid derivatives carrying a heterocyclic substituent
CH628622A5 (de) 1976-12-24 1982-03-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen in 4-stellung substituierten 3-sulfamoylbenzoesaeuren.
US4335136A (en) 1980-04-18 1982-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Anti-inflammatory 4,5-diaryl-α-(polyfluoroalkyl)-1H-pyrrole-2-methanamines
DE3309355A1 (de) 1983-03-16 1984-09-27 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von pyrrolen
US4694018A (en) * 1985-11-29 1987-09-15 G. D. Serale & Co. Substituted 1,5-diphenyl-2-pyrrolepropionic acids and derivatives
US4792568A (en) 1986-04-14 1988-12-20 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl pyrroles as useful antiallergy compounds
NO881411L (no) 1987-04-14 1988-10-17 Bayer Ag Substituerte pyrroler.
US5310938A (en) * 1987-07-29 1994-05-10 American Cyanamid Company Substituted arylpyrrole compounds
US5010098A (en) * 1987-07-29 1991-04-23 American Cyanamid Company Arylpyrrole insecticidal acaricidal and nematicidal agents and methods for the preparation thereof
DE3727114A1 (de) 1987-08-14 1989-02-23 Basf Ag Verfahren zur herstellung von pyrrolen
CA1334975C (en) 1987-11-13 1995-03-28 James H. Holms Furan and pyrrole containing lipoxygenase inhibiting compounds
AU641905B2 (en) * 1988-12-09 1993-10-07 Rhone-Poulenc Agrochimie 1-substituted-phenyl pyrrole derivatives as insecticides and methods for their production
US5096919A (en) 1989-01-05 1992-03-17 Ciba-Geigy Corporation Pyrrolylphenyl-substituted hydroxamic acid derivatives
DE3903993A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus
WO1991000093A1 (en) 1989-06-26 1991-01-10 The Research Foundation Of State University Of New York Bis-acyloxymethyl derivatives
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
DD298912A5 (de) 1989-11-17 1992-03-19 �������@������������@��k�� Verfahren zur herstellung von 3-aminopyrrolen
US5157047A (en) * 1990-10-18 1992-10-20 American Cyanamid Company Bis- and tris(trifluoromethyl)arylpyrrole insecticidal and acaricidal agents
DE4036706A1 (de) 1990-11-17 1992-05-21 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
US5128485A (en) 1990-12-17 1992-07-07 American Cyanamid Company Synthesis of 2-aryl-5-(trifluoromethyl)pyrroles useful as pesticidal agents and as intermediates for the preparation of said agents
US5144041A (en) 1990-12-26 1992-09-01 American Cyanamid Company Process for the preparation of 2-aryl-1-substituted-5-(trifluoromethyl) pyrrole compounds useful as insecticidal, acaricidal and nematocidal agents and as intermediates for the manufacture of said agents
US5118816A (en) * 1990-12-26 1992-06-02 American Cyanamid Company 2-aryl-5-(trifluoromethyl)-2-pyrroline compounds useful in the manufacture of insecticidal, nematocidal and acaricidal arylpyrroles
US5254713A (en) 1991-04-09 1993-10-19 Nihon Bayer Agrochem K.K. 2- and 3-chloropyrroles and process for preparing the same
JPH051027A (ja) * 1991-04-09 1993-01-08 Nippon Bayeragrochem Kk 新規２−又は３−クロロピロール類及びその製造方法
YU8592A (sh) 1991-08-28 1994-06-10 Flumroc Ag. Postupak i uređaj za izradu ploča od mineralnih vlakana primenjenih kao nosač zidnog premaza
US5928635A (en) 1994-12-07 1999-07-27 Schmidt; Karlheinz Process for producing active agent complexes
EP0759432A1 (en) * 1993-01-15 1997-02-26 G.D. Searle & Co. Use of medicaments containing 3,4-diaryl furans and analogs thereof for treating a skin-related condition
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5344991A (en) * 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5434178A (en) * 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
DK0924201T3 (da) * 1993-11-30 2002-05-21 Searle & Co Tricyclisk substitueret pyrazolylbenzensulfonamider og deres anvendelse som cyclooxygenase II-inhibitorer
US5418254A (en) * 1994-05-04 1995-05-23 G. D. Searle & Co. Substituted cyclopentadienyl compounds for the treatment of inflammation
US5496845A (en) 1994-05-25 1996-03-05 American Cyanamid Co. Suspension concentrate compositions of arylpyrrole insecticidal and acaricidal agents
US5486534A (en) * 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
CA2195847A1 (en) * 1994-07-27 1996-02-08 John J. Talley Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
GB2294879A (en) 1994-10-19 1996-05-15 Merck & Co Inc Cylcooxygenase-2 Inhibitors
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
CN1107058C (zh) * 1995-02-13 2003-04-30 G·D·瑟尔公司 用于治疗类症的取代的异噁唑
US5643933A (en) 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
EP0833622B8 (en) 1995-06-12 2005-10-12 G.D. Searle &amp; Co. Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor
US5700816A (en) 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
US5792778A (en) 1995-08-10 1998-08-11 Merck & Co., Inc. 2-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
KR19990064310A (ko) 1995-10-17 1999-07-26 윌리암스 로저 에이 시클로옥시게나제-2의 검출방법
JP2000504012A (ja) 1996-02-01 2000-04-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション エンドセリンレセプターアンタゴニスト
PL195955B1 (pl) * 1996-04-12 2007-11-30 Searle & Co Związek, pochodna benzenosulfonamidu, sposób jegowytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca go oraz jego zastosowanie
US5935990A (en) 1996-12-10 1999-08-10 G.D. Searle & Co. Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation
US5972986A (en) 1997-10-14 1999-10-26 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
US6025353A (en) 1997-11-19 2000-02-15 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents
DE19812059C1 (de) * 1998-03-19 1999-09-23 Wella Ag Diaminobenzol-Derivate sowie diese Diaminobenzol-Derivate enthaltende Haarfärbemittel
US8887786B2 (en) * 2011-03-07 2014-11-18 Hunter Douglas Inc. Control for movable rail

Also Published As

Publication number Publication date
NO971564L (no) 1997-10-06
RU2125044C1 (ru) 1999-01-20
USRE39420E1 (en) 2006-12-05
AU1665397A (en) 1997-10-09
NO971564D0 (no) 1997-04-04
HUP9700709A2 (hu) 1999-05-28
CN1151126C (zh) 2004-05-26
KR970069985A (ko) 1997-11-07
NZ314508A (en) 1999-06-29
US5908858A (en) 1999-06-01
CA2201812A1 (en) 1997-10-05
DE69738245T2 (de) 2008-08-14
CZ293048B6 (cs) 2004-01-14
JPH09323971A (ja) 1997-12-16
AU710380B2 (en) 1999-09-16
ZA972846B (en) 1997-11-04
HK1003268A1 (en) 1998-10-23
CN1168372A (zh) 1997-12-24
ES2296303T3 (es) 2008-04-16
DK0799823T3 (da) 2008-03-03
HUP9700709A3 (en) 2000-04-28
EP0799823B1 (en) 2007-10-31
JP3034819B2 (ja) 2000-04-17
ATE376998T1 (de) 2007-11-15
EP0799823A1 (en) 1997-10-08
CZ103597A3 (en) 1997-10-15
HU9700709D0 (en) 1997-05-28
ID17358A (id) 1997-12-24
IL120584A (en) 2003-10-31
CA2201812C (en) 2007-09-18
NO308736B1 (no) 2000-10-23
PT799823E (pt) 2008-01-15
KR100485426B1 (ko) 2005-10-12
TW409122B (en) 2000-10-21
DE69738245D1 (de) 2007-12-13
IL120584A0 (en) 1997-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227830B1 (hu) 1,2-Difenil-pirrol-származékok, alkalmazásuk és ilyeneket tartalmazó gyógyászati készítmények
ES2320320T3 (es) Nuevos compuestos de isoxazol y tiazol y uso de los mismos como farmacos.
JP5057273B2 (ja) イソインドリン−１−ワン誘導体
JP5624762B2 (ja) 新規ピロリノン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
KR102474640B1 (ko) 카르복실산 화합물, 이의 제조방법, 및 이의 용도
KR102212981B1 (ko) 4-알키닐이미다졸 유도체 및 그것을 유효 성분으로서 함유하는 의약
JP2008526887A (ja) カンナビノイド受容体に作用する新規なヘテロピロール類似体
AU2017204665A1 (en) Pyridine derivative
JP6284158B2 (ja) 新規ピラゾール誘導体
WO1982001873A1 (en) 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
JP2000515557A (ja) １―アルキル―４―ベンゾイル―５―ヒドロキシピラゾール化合物およびそれらの除草剤としての使用
JPWO2007043568A1 (ja) Ｓ１ｐ３受容体拮抗剤
JP4550811B2 (ja) パピローマウイルスのインヒビター
TW209216B (hu)
KR101827660B1 (ko) 플루오로페닐 피라졸 화합물
TW536387B (en) Pyrazolinone compound
JPH0372460A (ja) ３一置換フェニルピラゾール誘導体又はその塩類及び除草剤
LU81779A1 (fr) 1-thia-3-aza-4-ones substituees,leur preparation et leur utilisation en agriculture
BE897301A (fr) Derives du n-phenylpoyrazole herbicides
CA2992674A1 (en) Method of treating cancer with a combination of benzylideneguanidine derivatives and chemotherapeutic agent
US5232941A (en) Caffeic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
Yar et al. Synthesis and cytotoxic activity of novel pyrazoline derivatives against human lung tumor cell line (A549)
Ikhtiarudin et al. Microwave-assisted synthesis and in vivo anti-diabetic activity of 5-(2-bromophenyl)-3-(naphthalen-1-yl)-4, 5-dihydro-1H-pyrazole
AU2017333782A1 (en) Novel 5-substituted imidazolylmethyl derivatives
CN103957905B (zh) 作为cxcr3受体拮抗剂的环烷羧酸衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED, JP

Free format text: FORMER OWNER(S): SANKYO COMPANY, LIMITED, JP

TH4A Erratum
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees