CN103957905B - 作为cxcr3受体拮抗剂的环烷羧酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式1的化合物，其可用作药物的活性成份供预防性和/或治疗性处置由CXCR3趋化因子不正常活化所造成的疾病。本发明另外涉及制备该化合物的方法、包含该化合物的组合物及用于制备该化合物的新的中间体。

Description

作为CXCR3受体拮抗剂的环烷羧酸衍生物
技术领域
本发明涉及可用作药物的活性成份供预防性和/或治疗性处置由CXCR3趋化因子不正常活化所造成的疾病的化合物。
背景技术
趋化因子(chemokine)为约8至10kDa大小的小型可溶性蛋白的大家族。趋化因子的主要角色之一为引导免疫细胞的迁移。引导细胞移动的机制为细胞的化学吸力将相关趋化因子受体表现在其趋向对应趋化因子的浓度梯度的表面。
某些趋化因子在功能上为恒定的因为其系以日常性方式调节细胞运输。这些体内平衡的趋化因子，例如引导淋巴细胞回归到淋巴结或其藉由提升或抑制新血管的生长对发育具有影响-由此产生血管新生或抑制血管生成效应。
其它的趋化因子的表现系回应发炎或受伤。这些炎性趋化因子调节动员特定白细胞组群进入发炎组织，其转而引发特定调节性和酶性因子从活化的免疫细胞释放。这些炎性趋化因子的表现典型地系藉由来自各种细胞类型的白介素-1(IL-1)或干扰素-γ(IFN-γ)所引发。
趋化因子经由与表现在细胞表面的特定趋化因子受体结合来发挥其功能。趋化因子受体为约340-360个氨基酸长，且其系属于G-蛋白偶合受体(GPCR)超家族。到目前，大约已辨识出50种趋化因子。其许多可与相同的受体结合且特定的趋化因子亦可与数种趋化因子受体结合。目前就这50种已知的趋化因子，吾等已知共计20种不同趋化因子受体[Groom,J.R.和Luster,A.D.2011.Immunology and Cell Biology,1-9]。更新近，对某些趋化因子受体的不同的剪接变体已有描述，其可能具有不同的表现模式和不同的生理或病理生理角色。
CXCR3为一种炎性趋化因子受体，其系优先表现在活化的免疫细胞上，例如CD4+(Th1帮手)和CD8+(CTL细胞毒性或Tc)T淋巴细胞。在初始型的T淋巴细胞中无CXCR3，但其细胞表面的表现系在T细胞被树突细胞活化后，快速的被引发。CXCR3亦表现在先天的淋巴细胞上，例如天然的杀手细胞(NK)和NKT细胞，浆细胞样树突细胞(pDC)[Groom,J.R.和Luster,A.D.2011.Immunology and Cell Biology,1-9]、炎性嗜中性细胞和巨噬细胞。
CXCR3被三种干扰素诱发趋化因子CXCL9(亦称为Mig)、CXCL10(IP-10)和CXCL11(I-TAC)选择性活化。CXCR3经由这些内生性激动剂活化，引发经由磷脂酶C(PLC)的胞内Ca2+流通，及此外，有丝分裂活化蛋白质激酶(MAP-激酶)和PI3-激酶二者的活化[Liu,M；Guo,S；Hibbert,J.M；Jain,V；Sinh,N Wilson,N.O；and Stiles,J.K.2011.Cytokine&GrowthFactor Reviews,22:121-130.]。这些胞内事件最后产生淋巴细胞迁移的刺激及增生作用。CXCR3在选择性将活化的免疫细胞动员至发炎位置上，扮演着重要角色。一但动员后，细胞毒性T细胞(CTL)，经由穿孔素/颗粒酶B的释放，引发细胞凋亡，藉此造成局部组织损伤和后续的重塑。在发炎位置，经动员的Th1和CTL细胞释放出IFN-γ，其刺激上皮细胞和巨噬细胞而进一步释放CXCR3激动剂，导致持续的炎性活化。
强烈的Th1和CTL反应在急性感染期间为有利的，但这些反应必须相抵消，以防止不欲的组织破坏和慢性免疫病理改变[Groom,J.R.和Luster,A.D.2011.ExperimentalCell Research317:620-631]。就此方面CXCR3拮抗剂显示具有显著的治疗实用性。
更新近的研究证明，CXCR3亦表现在人类CD25+FOXP3+调节CD4+T细胞(Treg)上，且在活化后Treg细胞上的CXCR3量增加[Vandercappellen,J等人,2011.Cytokine&GrowthFactor Reviews22:1-18.]。此观察显示，CXCR3可能参予媒介Treg细胞的运输。Treg细胞迁移至发炎周围的位置，在该处其对CD4+Th1和CD8+CTL细胞产生抑制活性[Hoerning,A等人2011.Eur J Immunol,online manuscript,accepted:April26,2011.DOI:10.1002/eji.201041095]。因此Treg细胞对于抑制免疫反应、维持免疫耐受性和防止自体免疫反应很重要。
就目前，有关CXCR3在Treg亚群的表现模式或CXCR3与Treg免疫调节功能的关联性所知甚少。然而，此发现可解释在不同的动物模型中某些已提出的CXCR3阻断的可变的功能效应[Hoerning,A等人2011.Eur J Immunol,online manuscript,accepted：April26,2011.DOI:10.1002/eji.201041095]或在不同的同种异体移植排斥类型中CXCR3阻断的可变的功能效应。
截至今日，在人类中有3种描述的CXCR3的剪接变体：CXCR3-A、CXCR3-B[Romagnani,P；Lasagni,L；Annunziato,F；Serio,M.和Romagnani,S.2004.TRENDS inImmunology,25:201-209.]和CXCR3-alt。CXCR3-A为最大量的变体，其系与Gi/o类型的G-蛋白偶合且其媒介了趋化性和细胞增生作用。
剪接变体CXCR3-B被认为是表现在内皮和血管平滑细胞并媒介抑制血管生成效应[Strieter,R.M；Burdick,M.D；Gomperts,B.N；Belperio,.A；Keane,M.P.2011.Cytokine&Growth Factor Reviews16:593-609.]。CXCR3-B不仅可与三种熟知的CXCR3激动剂CXCL9(Mig)、CXCL10(IP-10)和CXCL11(I-TAC)结合，亦可与CXCL4(PF-4)结合，其为一选择性、CXCR3-B特异性趋化因子激动剂。CXCR3-B的活化应可媒介Gs(G-蛋白的刺激型)的活化，其转而造成胞内cAMP提升，而最后导致抑制血管生成效应和抑制细胞增生作用。然而，更新近的研究显示，小鼠中不存有替代的CXCR3-B剪接变体[Campanella,G.S.V；Colvin,R.A；及Luster,A.D.2010.PLoS ONE5(9):e12700.doi:10.1371/journal.pone.0012700]且，除此之外，这些相同作者在其人类内皮细胞的实验中亦显示CXCL10可抑制内皮细胞增生，与CXCR3受体无关。截至目前，就不同的替代CXCR3剪接变体的假定的角色已有某些争论的观点，且因此仍需要进一步的研究以厘清和了解其生理和病理生理角色。
在另一方面，T淋巴细胞在免疫系统上扮演决定性的调节功能，已被广泛地接受[Wijtmans,M；Verzijl,D；Leurs,R；de Esch,I.J.P；和Smit,M.J.2008.ChemMedChem.3:861-872.]及[Müller,M；Carter,M.J；Hofert,J；及Campbell,I.L.2010.Neuropathologyand Applied Neurobiology,36:368-387.]。20种已知的趋化因子受体中有15种系表现在不同的T淋巴细胞亚群族间的事实，亦显现其特别的角色[Pease and Williams,Br.J.Pharmacol.2006.147,S212]。T细胞牵涉许多发炎疾病。
临床证据显示在多发性自体免疫疾病或炎性疾病中有大量过度表现的CXCR3受体和/或其内生性激动剂(CXCL10、CXCL11)，例如
(i)在COPD患者的外周气管中[Donnelly,L.E.and Barnes,P.J.Trends inPharmacol Sci27(10):564-553.]，
(ii)在中度至重度银屑病患者的皮肤检体中[Chen,S-C；Groot,M.；Kinsley,D；Laverty,M；McClanahan,T；Arreaza,M；Gustafson,E.L；Teunissen,M.B.M；Rie,M.A；Jay,S.F；and Kraan,M.2010.Arch.Dermatol.Rev.302:113-123],
(iii)在1型糖尿患者者的淋巴结和胰岛中[Uno,S；Imagawa,A；Saisho,K；Okita,K；Iwahashi,H；Hanafusai,T；and Shimomura,I.2010.Endocrine Journal.57(11):991-996.]
(iv)在急性同种异体移直排斥(肺、心、肾和皮肤移植)[Wenczel,J.Lucas,S；Zahn,S；Mikus,S；Metze,D；Stadter,S,等人,2008.J.Am.Acad.Dermatol.58:437-442.]
(v)在溃疡性结肠炎患者的结肠检体中[Singh,U.P.Singh,R；Singh,S；Karls,R.K；Quinn,F.D；Taub,D.D；and Lillard Jr J.W.2008.BMC Immunology9:25]
及(vi)在重症肌无例患者的胸腺中[Pease,J.E and Horuk,R.2009.Expert OpinTher Patents,19(2):199-221]。
在动物中，于伤害性刺激后(例如烟烟)，CXCR3-KO小鼠显示阻断T细胞迁移至支气管肺泡(COPD的鼠科模型)。在移植排斥的鼠科模型中，CXCL10-基因缺陷或CXCR3-KO小鼠显示延长同种异体移植的存活(心脏和胰岛同种异体移植)。
以拮抗剂阻断CXCR3的活化代表治疗下列疾病的可能的方法，例如COPD[Hansel,T.T.和Barnes,P.J.2009.Lancet,374:744-755]、银屑病[Krueger,J.G.和Bowcock,A.2005.Ann.Rheum.Dis.64：Suppl.II.：ii30-ii36.]、移植排斥[Hancock,W.W；Lu,B；Gao,W；Cziszmadia,V；Faia,K；King,J.A；Smileey,S.T；Ling,M；Gearad,N.P；和Gerard,C.2000.J Exp Med192：1515-1519.]、眼科疾病[Sorensen,T.L；Roed,H；Sellebjerg,F.2004.Br.J.Opthalmol.88：1146-1148.]、乳糜泻[Lammers,K.M；Khandelwal,S；Chaudhry,F；Kryszak,D；Puppa,E.L；Casolaro；V；和Fasano,A.2010.Immunology,132：432-440.]、炎性肠病(IBD)[Nishimura,M；Kuboi,Y；Muramato,K；Kawano,T；和Imai,T.2009.Autoimmunity：Ann N.Y.Acad.Sci.1173：350-356.]、1型糖尿病[Shimida,A；Oikawa,Y；Yamada,Y；Okubo,Y；and Narumi,S.2009.Review of Diabetic Studies,6(2)：81-84]、重症肌无力(MG)[Pease,J.E和Horuk,R.2009.Expert Opin Ther Patents,19(2)：199-221]、多发性硬化症(MS)和其它神经发炎疾病[Müller,M；Carter,M.J；Hofert,J；和Campbell,I.L.2010.Neuropathology and Applied Neurobiology,36：368-387.]、狼疮[Lacotte,S；Brun,S；Muller,S；及Dumortier,H.2009.Autoimmunity：AnnN.Y.Acad.Sci.1173：310-317.]、类风湿性关节炎(RA)[Brightling,C；Ammit,A.J；Kaur,D；Black,J.L；Wardlaw,A.J；Hughes,J.M；和Bradding,P.2005.Am J Respir Crit CareMed.171：1103-1108.]、扁平苔藓[Meller,S；Gillier,M；and Homey,B.2009.J.Investigative Dermatology.129：315-319.]。
以CXCR3为目标似乎为治疗此症状的更直截的方式，因为其同时消除了所有三个内生性CXCR3趋化因子的效应。
各种的专利申请案和已核准的专利揭示了趋化因子或CXCR3受体的抑制剂，例如WO2003087063、WO200604924、WO2009094168和WO2009105435，但已知的化合物与本发明化合物在结构上非常不同。
我们以制备新颖CXCR3受体拮抗剂为目标，该拮抗剂具有强力的拮抗效用且对CXCR3受体具选择性。我们亦以此新颖化合物的稳定性、生物可利用性、代谢性、治疗指数、毒性和溶解度为目标使其得以开发成药物。另外的目标为这样的化合物，由于其有利的肠内吸收性，可经口给药。
因此，本发明的发明者已辨识出以下式1表示的化合物，其具有抗CXCR3受体的抑制活性。
发明内容
本发明因此提供式1化合物
其中
R表示氢或C1-4烷基；
R1表示由下列组成的群中选出的基团
其中R2表示氢或C1-4烷基；
R3表示氢、卤素、CF3、CN或C1-4烷基；及
R4表示氢、卤素或C1-4烷基-；
a＝0、1或2；b＝0、1、2或3，c＝1、2或3，及
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地表示H或C1-4烷基；
X表示任选含有双键或叁键或选自O和S的杂原子的C2脂肪族烃桥，或-CH(CH2)CH-；
Y表示氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4羟烷基；
Z表示C1-4脂肪族烃桥，其任选含有一个双键和/或一或多个选自O、S、NH和N(CH3)的杂原子，或表示C2-4脂肪族烃桥，其与任选含有一或多个双键的C3-6环烷基环稠合或与苯基环稠合；或表示经任选含有一或多个双键的螺环C3-6环烷基环取代的C1-4脂肪族烃桥；
或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐。
根据本发明另一方面，提供制备式1化合物或药用盐、立体异构体或立体异构体的药用盐的方法，其包括以式5的伯胺
R1NH2
5
其中R1具有如上所定义的意义
还原性胺化式4苯甲醛的步骤
其中X、Y和Z具有如上所定义的意义
将得到的式2的仲胺
与式3的甲酰基环烷羧酸酯或氧代环烷羧酸酯反应
其中R、Ra、Rb、Rc、Rd、b和c具有如上所定义的意义，且R’表示-CHO或＝O-
及任选将得到的式1的酯水解。
根据本发明另外方面提供包含至少一种式1化合物或药用盐、立体异构体或立体异构体的药用盐及至少一种药学上可接受赋形剂的药物组合物。
根据本发明另一方面涉及式1化合物或药用盐、立体异构体或立体异构体的药用盐，用于预防性和/或治疗性处置CXCR3受体媒介的疾病或病症，特别是由下列组成的群中选出的疾病或病症：COPD、银屑病、移植排斥、眼科疾病、乳糜泻、炎性肠病(IBD)、1型糖尿病、重症肌无力(MG)、多发性硬化症(MS)和其它神经炎性疾病、狼疮、类风湿性关节炎(RA)或扁平苔藓。
另外，本发明涉及治疗CXCR3受体媒介的疾病或病症，特别是由下列组成的群中选出的疾病或病症的方法：COPD、银屑病、移植排斥、眼科疾病、乳糜泻、炎性肠病(IBD)、1型糖尿病、重症肌无力(MG)、多发性硬化症(MS)和其它神经炎性疾病、狼疮、类风湿性关节炎(RA)或扁平苔藓，其包括将有效量的式1化合物或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐给药有此需要的患者。
如上文和本发明整个说明书所用，下列术语，除非另有指出，否则应解具有下列意义：
C1-4烷基基团表示具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基及其类似基团。
C1-4烷氧基基团表示具有1至4个碳原子及经由氧原子连接的上述所指的烷基基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基及其类似基团。
C1-4羟烷基基团表示具有1至4个碳原子及带有一或多个羟基基团的上述所指的烷基基团，例如羟甲基、1-羟基-乙基、2-羟基-乙基、1-、2-或3-羟基-正丙基、1-或2-羟基-异丙基及其类似基团。
卤素原子表示氟、氯、溴或碘原子。
C2脂肪族烃桥任选含有双键或叁键或选自O和S的杂原子是指具有二个碳原子及任选含有双键或叁键或选自O和S的杂原子的亚烷基，例如-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-O-CH2-、-S-CH2-及其类似基团。
C1-4脂肪族烃桥任选含有一个双键和/或一或多个选自O、S、NH和N(CH3)的杂原子是指具有1至4个碳原子及任选含有一个双键和/或一或多个选自O、S、NH和N(CH3)的杂原子的亚烷基，例如-CH2-CH2-、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、-CH2-N(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-N(CH3)-、-N＝CH-N(CH3)-及其类似基团。
C2-4脂肪族烃桥与任选含有一或多个双键的C3-6环烷基环稠合或与苯基环稠合是指具有2至4个碳原子的亚烷基基团，其与具有3至6个碳原子及任选含有一或多个双键的环烷基环稠合或与苯基环稠合，例如环丙二基、
经任选含有一或多个双键的螺环C3-6环烷基环取代的C1-4脂肪族烃桥是指具有1至4个碳原子和经任选含有一或多个双键的具有3至6个碳原子的螺环烷基取代的亚烷基基团，例如
在化学式中，被虚线穿过的键表示取代基与化合物的其它部分连接。
式1化合物的盐类是指与无机或有机酸所形成的盐类。较佳的盐类为那些给予药学上可接受酸的盐类，例如盐酸及其类似物。纯化或分离期间所形成的盐类亦为本发明的主题。
上述式1所表示的化合物可具有一或多个不对称性碳。因此，其可以光学异构体、对映异构体或非对映异构体的形式存在。
式1化合物亦可以顺式(Z)或反式(E)立体异构体的形式存在。这些立体异构体、对映异构体和非对映异构体及其混合物，包括外消旋物，亦为本发明的主题。
本发明一实施方案包括式1化合物，其中
R表示氢或C1-4烷基；
R1表示由下列组成的群中选出的基团
其中R2表示氢或C1-4烷基；
R3表示氢、卤素、CF3、CN或C1-4烷基；及
R4表示氢、卤素或C1-4烷基；
a＝0或1；b＝0、1或2，c＝1、2或3；及
表示由下列组成的群中选出的环烷羧酸或其酯
其中Rc和Rd各自独立地表示H或C1-4烷基；
X表示-O-CH2-、-S-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-CH2-、-C≡C-或环丙二基；
Y表示氢、卤素；C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4羟基烷基；
Z表示C1-4脂肪族烃桥，其任选含有一个双键和/或一或多个选自O、S、NH和N(CH3)的杂原子，或表示C2-4脂肪族烃桥，其与任选含有一或多个双键的C3-6环烷基环稠合或与苯基环稠合，或表示经任选含有一或多个双键的螺环C3-6环烷基环取代的C1-4脂肪族烃桥，或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐。
本发明另外的实施方案包括式1化合物，其中R表示氢，或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐。
本发明另外的实施方案包括式1化合物，其中R1表示由下列组成的群中选出的基团：
其中R2表示甲基或乙基；
R3表示Cl、F、CF3、CN、甲基或乙基；及
R4表示氢、Cl、F或甲基；
或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐。
本发明另外的实施方案包括式1化合物，其中R1表示由下列组成的群中选出的基团：
其中R2表示甲基或乙基；及
R4表示氢、Cl或F；
或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐。
本发明另外的实施方案包括式1化合物，其中R1表示由下列组成的群中选出的基团：
其中R2表示甲基或乙基；及
R4表示氢、Cl或F；
或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐。
本发明另外的实施例包括式1化合物，其中X表示-O-CH2-、-S-CH2-或-CH2-CH2-，或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐。
本发明另外的实施例包括式1化合物，其中Y表示氢、Cl、F、甲基、乙基、甲氧基或-CH2-OH；或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐。
本发明另外的实施方案包括式1化合物，其中Y表示乙基或甲氧基；或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐。
本发明另外的实施方案包括式1化合物，其中Z表示-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-N(CH3)-、-CH＝CH-N(CH3)-、-N＝CH-N(CH3)-、环丙二基、
或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐。
本发明另外的实施例包括式1化合物，其中Z表示-(CH2)2-或-CH2-N(CH3)-；或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐。
本发明另外的实施例包括式1化合物，其中
R表示氢、甲基或乙基；
R1表示由下列组成的群中选出的基团：
其中R2表示氢、甲基或乙基；
R3表示氢、氯、氟、CF3、CN、甲基或乙基；及
R4表示氢、氯、氟、甲基或乙基；
a＝0或1；b＝0、1或2，c＝1、2或3；及
表示由下列组成的群中选出的环烷羧酸或其酯
其中Rc和Rd各自独立地表示H或甲基或乙基；
X表示-O-CH2-、-S-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-CH2-、-C≡C-或环丙二基；
Y表示氯、氟、甲基、乙基、甲氧基或-CH2-OH；
Z表示-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-N(CH3)-、-CH＝CH-N(CH3)-、-N＝CH-N(CH3)-、-CH(CH2)CH-、或
或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐。
具体而言，以式1表示的本发明化合物包括由下列组成的群中选出的化合物：
1.反式-4-[([1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基]{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)乙氧基]-3-甲氧基苯甲基}氨基)甲基]-环己烷羧酸
1.1反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸乙酯
2.顺式-4-[([1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基]{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)乙氧基]-3-甲氧基苯甲基}氨基)甲基]-环己烷羧酸
3.反式-4-[([(R)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
4.反式-4-[([(S)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
5.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]环己烷羧酸
6.反式-4-[([(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
7.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
8.顺式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
9.反式-4-[([(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
10.反式-4-[((5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
11.反式-4-[(((R)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
12.反式-4-[(((S)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
13.顺式-4-[((5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
14.反式-4-[(((S)-4,5-二氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸盐酸盐
15.反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,4-二氧代-噻唑烷-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
16.反式-4-({{3-氯-4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-[1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-氨基}-甲基)-环己烷羧酸
17.反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
18.反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
19.反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,4-二氧代-噁唑烷-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
20.反式-4-[((5-氯-二氢茚-1-基)-{3-氯-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
21.反式-4-{[{3-氯-4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-(5-氯-二氢茚-1-基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸
22.反式-4-({{3-氯-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-[1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-氨基}-甲基)-环己烷羧酸
23.反式-4-({{3-氯-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-氨基}-甲基)-环己烷羧酸
24.反式-4-[((5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,4-二氧代-噻唑烷-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
25.反式-4-[([1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
26.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
27.反式-4-[([(R)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
28.反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-丙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
29.反式-4-[((5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
30.反式-4-[(((S)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
31.反式-4-[(((R)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
32.反式-4-({{3-氯-4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-氨基}-甲基)-环己烷羧酸
33.反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,4-二氧代-噻唑烷-3-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
34.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,4-二氧代-噻唑烷-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
35.反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[(E)-3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙烯基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
36.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,4-二氧代-噁唑烷-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
37.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
38.反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
39.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
40.反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
41.3-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
42.反式-4-[((5-氯-6-甲基-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
43.反式-4-[((5-氯-4-甲基-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
44.反式-4-[((5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
45.反式-4-[(((R)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
46.反式-4-[(((S)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
47.反式-4-({{3-氯-4-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-苯甲基}-[1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-氨基}-甲基)-环己烷羧酸
48.反式-4-[((5-氯-二氢茚-1-基)-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
49.反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基甲基)-环丙基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
50.反式-4-[((5-氯-二氢茚-1-基)-{3-甲氧基-4-[3-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-丙基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
51.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[3-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-丙基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
52.反式-4-[((5-氯-二氢茚-1-基)-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
53.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
54.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
55.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙-1-炔基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
56.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
57.反式-4-[((5-氯-二氢茚-1-基)-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
58.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
59.反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
60.反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
61.反式-4-[([1-(4-氰基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
62.反式-4-[([1-(4-氰基-苯基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
63.反式-4-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
64.反式-4-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
65.反式-4-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
66.反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-丙基]-{4-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
67.反式-4-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
68.反式-4-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
69.反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
70.反式-4-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
71.反式-4-[(((S)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
72.反式-4-[(((S)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-氟-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
73.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-氟-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
74.反式-4-[(((S)-5,6-二氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
75.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
76.反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
77.反式-4-[([1-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
78.反式-4-[([1-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
79.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
80.反式-4-[([1-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
81.反式-4-({{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-[1-(4-乙基-苯基)-乙基]-氨基}-甲基)-环己烷羧酸
82.反式-4-[([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
83.反式-4-{[{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-(1-对苯甲基-乙基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸
84.反式-4-{[{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-(1-对甲苯基-乙基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸
85.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-羟基甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
86.反式-4-[(((S)-4,5-二氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
87.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
88.反式-4-[(((S)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
89.反式-4-[([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
90.反式-4-[([(R)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
91.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
92.反式-4-[([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-氟-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
93.反式-4-[((4-氯-5-氟-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
94.反式-4-[((6-氯-5-氟-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
95.反式-4-[((6-氯-5-氟-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
96.反式-4-[((4-氯-5-氟-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
97.反式-4-[((6-氯-5-氟-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-氟-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
98.反式-4-[((5-氯-6-氟-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
99.(1R,3R)-3-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
100.(1S,3S)-3-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
101.(1R,3S)-3-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
102.(1S,3R)-3-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
103.(1R,3S)-3-[([(R)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
104.(1R,3R)-3-[([(R)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
105.(1R,3R)-3-[([(S)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
106.(1S,3R)-3-[([(S)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
107.(1R,3S)-3-[([(S)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
108.(1S,3R)-3-[([(R)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
109.(1S,3S)-3-[([(R)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
110.(1S,3S)-3-[([(S)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
111.(1R,2R)-2-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环丙烷羧酸乙酯
112.(1R,2R)-2-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环丙烷羧酸
113.(1S,2R)-2-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环丙烷羧酸乙酯
114.(1S,2R)-2-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环丙烷羧酸
115.(1R,3R)-3-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-2,2-二甲基-环丙烷羧酸
116.(1S,3S)-3-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-2,2-二甲基-环丙烷羧酸
117.(1S,3S)-3-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-2,2-二甲基-环丙烷羧酸
118.(1R,3R)-3-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-2,2-二甲基-环丙烷羧酸
119.1-[((5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环丙烷羧酸
120.反式-3-([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
121.顺式-3-([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
122.顺式-3-([(R)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
123.顺式-3-([(S)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
124.反式-3-([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
125.顺式-3-([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
126.3-([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
127.3-((5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
128.反式-3-([(R)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
129.顺式-3-([(R)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
130.反式-3-([(S)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
131.顺式-3-([(S)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
132.顺式-3-([(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
133.顺式-3-((5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
134.顺式-3-([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
135.顺式-3-([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
136.顺式-3-([(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
137.顺式-3-([1-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
138.顺式-3-([1-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
139.顺式-3-([1-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
140.顺式-3-([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
141.顺式-3-([1-(3,4-二氯-苯基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
142.顺式-3-([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
143.顺式-3-([(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
144.反式-4-{[{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-(1-(二氢茚-5-基)-乙基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸
145.反式-4-[((1-(二氢茚-5-基)-乙基)-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
146.-4-[(((S)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,4-二氧代-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
147.4-[(((S)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(7,9-二氧代-8-氮杂-螺环[4.5]癸-8-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
148.反式-4-[(((S)-5-氯-4-氟-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
149.反式-4-[(((S)-5-氯-4-氟-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
150.顺式-3-([(R)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
151.顺式-3-([(R)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
152.顺式-3-([(R)-1-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
153.顺式-3-([(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
154.反式-4-({{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨基}-甲基)-环己烷羧酸
155.反式-4-[(((S)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-((3aS,7aR)-1,3-二氧代-1,3,3a,4,7,7a-六氢-异吲哚-2-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸盐酸盐
156.反式-4-[(((S)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸盐酸盐
157.反式-4-[(((S)-5-氯-4-氟-二氢茚-1-基)-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
158.3-[(((S)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环丁烷羧酸
159.顺式-3-(((R)-1-(二氢茚-5-基)-乙基)-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
160.反式-3-(((R)-1-(二氢茚-5-基)-乙基)-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
或其药用盐或其立体异构体或立体异构体的药用盐。
以式1表示的本发明化合物的特别群族系包括由下列组成的群中选出的化合物：
反式-4-[([1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基]{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)乙氧基]-3-甲氧基苯甲基}氨基)甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]环己烷羧酸
反式-4-[([(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[((5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[(((S)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[(((S)-4,5-二氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸盐酸盐
反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,4-二氧代-噻唑烷-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-({{3-氯-4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-[1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-氨基}-甲基)-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,4-二氧代-噁唑烷-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[((5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,4-二氧代-噻唑烷-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[(((S)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,4-二氧代-噻唑烷-3-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,4-二氧代-噻唑烷-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,4-二氧代-噁唑烷-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[(((S)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
(1R,3R)-3-[([(R)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
(1R,3R)-3-[([(S)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
(1S,3S)-3-[([(R)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
(1S,3S)-3-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-2,2-二甲基-环丙烷羧酸
顺式-3-([(R)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
3-([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
反式-4-[(((S)-5-氯-4-氟-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
或其药用盐或其立体异构体或立体异构体的药用盐。
本发明另外的实施方案包括式4化合物，
其中
X表示C2脂肪族烃桥，其任选含有双键或叁键或选自O和S的杂原子，或-CH(CH2)CH-；
Y表示氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4羟烷基；
Z表示任选含有一个双键和/或一或多个选自O、S、N和N(CH3)的杂原子的C1-4脂肪族烃桥；或表示与任选含有一或多个双键的C3-6环烷基环稠合或与苯基环稠合的C2-4脂肪族烃桥；或表示经任选含有一或多个双键的螺环C3-6环烷基环取代的C1-4脂肪族烃桥。
具体而言，以式4表示的化合物包括由下列组成的群中选出的化合物：
4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲醛
4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲醛
4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲醛
3-氯-4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯甲醛
4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-氟-苯甲醛
4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-羟基甲基-苯甲醛
4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯甲醛
3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲醛
3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲醛
3-氯-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲醛
4-[2-(2,4-二氧代-噻唑烷-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲醛
4-[2-(2,4-二氧代-噻唑烷-3-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲醛
4-[2-(2,4-二氧代-噁唑烷-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲醛
3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲醛
3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲醛
4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲醛
4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]-3-甲氧基-苯甲醛
4-[(E)-3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙烯基]-3-甲氧基-苯甲醛
4-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙-1-炔基]-3-甲氧基-苯甲醛
4-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙-1-炔基]-3-甲基-苯甲醛
3-甲基-4-[3-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-丙-1-炔基]-苯甲醛
3-甲氧基-4-[3-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-丙-1-炔基]-苯甲醛
4-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-甲氧基-苯甲醛
4-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-甲基-苯甲醛
3-氯-4-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-苯甲醛
3-甲氧基-4-[3-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-丙基]-苯甲醛
4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基甲基)-环丙基]-3-甲氧基-苯甲醛
4-[2-(2,4-二氧代-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲醛
4-[2-((3aS,7aR)-1,3-二氧代-1,3,3a,4,7,7a-六氢-异吲哚-2-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲醛
4-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲醛
4-[2-(7,9-二氧代-8-氮杂-螺环[4.5]癸-8-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲醛。
本发明另外的实施方案包括式2化合物，
其中
R1表示由下列组成的群中选出的基团
其中R2表示氢或C1-4烷基；
R3表示氢、卤素、CF3、CN或C1-4烷基；及
R4表示氢、卤素或C1-4烷基；
X表示C2脂肪族烃桥，其任选含有双键或叁键或选自O和S的杂原子，或-CH(CH2)CH-；
Y表示氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4羟基烷基；
Z表示任选含有一个双键和/或一或多个选自O、S、N和N(CH3)的杂原子的C1-4脂肪族烃桥；或表示与任选含有一或多个双键的C3-6环烷基环稠合或与苯基环稠合的C2-4脂肪族烃桥；或表示经任选含有一或多个双键的螺环C3-6环烷基环取代的C1-4脂肪族烃桥；
或其盐类。
具体而言，以式2表示的化合物系包括由下列组成的群中选出的化合物：
1.1-[2-(4-{[1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-2,5-二酮萘-1,5-二磺酸盐
2.1-[2-(4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-2,5-二酮
3.1-[2-(4-{[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-2,5-二酮
4.1-[2-(4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-2,5-二酮
5.1-[2-(4-{[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-2,5-二酮
6.1-(2-{4-[(5-氯-二氢茚-1-基氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2,5-二酮
7.1-(2-{4-[((S)-5-氯-二氢茚-1-基氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2,5-二酮
8.1-(2-{4-[((S)-4,5-二氯-二氢茚-1-基氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2,5-二酮
9.1-(2-{4-[((S)-5-氯-4-氟-二氢茚-1-基氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2,5-二酮
10.3-[2-(4-{[1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-噻唑烷-2,4-二酮
11.1-[2-(2-氯-4-{[1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基氨基]-甲基}-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-2,5-二酮
12.1-[2-(4-{[1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-2,5-二酮
13.1-[2-(4-{[1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-丙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-2,5-二酮
14.3-[2-(4-{[1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-噁唑烷-2,4-二酮
15.3-(2-{2-氯-4-[(5-氯-二氢茚-1-基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙基)-1-甲基-咪唑烷-2,4-二酮
16.1-(2-{2-氯-4-[(5-氯-二氢茚-1-基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2,5-二酮
17.3-[2-(2-氯-4-{[1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基氨基]-甲基}-苯氧基)-乙基]-1-甲基-咪唑烷-2,4-二酮
18.3-[2-(2-氯-4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯氧基)-乙基]-1-甲基-咪唑烷-2,4-二酮
19.3-(2-{4-[(5-氯-二氢茚-1-基氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-噻唑烷-2,4-二酮
20.1-[2-(4-{[1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-2,5-二酮
21.1-[2-(4-{[(S)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-2,5-二酮
22.1-[2-(4-{[(R)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-2,5-二酮
23.3-[2-(4-{[1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-丙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-1-甲基-咪唑烷-2,4-二酮
24.1-(2-{4-[(5-氯-二氢茚-1-基氨基)-甲基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2,5-二酮
25.1-(2-{4-[((S)-5-氯-二氢茚-1-基氨基)-甲基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2,5-二酮1-(2-{4-[((R)-5-氯-二氢茚-1-基氨基)-甲基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2,5-二酮
26.1-[2-(2-氯-4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-2,5-二酮
27.3-[2-(4-{[1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲基-苯氧基)-乙基]-噻唑烷-2,4-二酮
28.3-[2-(4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-噻唑烷-2,4-二酮
29.1-[(E)-3-(4-{[1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-烯丙基]-吡咯烷-2,5-二酮
30.3-[2-(4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-噁唑烷-2,4-二酮
31.3-[2-(4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-1-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮
32.1-[2-(4-{[1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-哌啶-2,6-二酮
33.3-[2-(4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲基-苯氧基)-乙基]-1-甲基-咪唑烷-2,4-二酮
34.1-[3-(4-{[1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-丙基]-吡咯烷-2,5-二酮
35.1-(2-{4-[(5-氯-6-甲基-二氢茚-1-基氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2,5-二酮
36.1-(2-{4-[(5-氯-4-甲基-二氢茚-1-基氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2,5-二酮
37.1-(3-{4-[(5-氯-二氢茚-1-基氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯基}-丙基)-吡咯烷-2,5-二酮
38.1-(3-{4-[((S)-5-氯-二氢茚-1-基氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯基}-丙基)-吡咯烷-2,5-二酮
39.1-(3-{4-[((R)-5-氯-二氢茚-1-基氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯基}-丙基)-吡咯烷-2,5-二酮
40.1-[3-(2-氯-4-{[1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-丙基]-吡咯烷-2,5-二酮
41.3-(2-{4-[(5-氯-二氢茚-1-基氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-1-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮
42.1-[2-(4-{[1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-环丙基甲基]-吡咯烷-2,5-二酮
43.3-(3-{4-[(5-氯-二氢茚-1-基氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯基}-丙基)-1-甲基-咪唑烷-2,4-二酮
44.3-[3-(4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-丙基]-1-甲基-咪唑烷-2,4-二酮
45.3-(2-{4-[(5-氯-二氢茚-1-基氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-1-甲基-咪唑烷-2,4-二酮
46.3-[2-(4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-1-甲基-咪唑烷-2,4-二酮
47.1-[3-(4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲基-苯基)-丙基]-吡咯烷-2,5-二酮
48.1-[3-(4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-吡咯烷-2,5-二酮
49.1-[3-(4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-丙基]-吡咯烷-2,5-二酮
50.3-(2-{4-[(5-氯-二氢茚-1-基氨基)-甲基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-1-甲基-咪唑烷-2,4-二酮
51.3-[2-(4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲基-苯氧基)-乙基]-1-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮
52.3-[2-(4-{[1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-1-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮
53.3-[2-(4-{[1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲基-苯氧基)-乙基]-1-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮
54.4-(1-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基氨基}-乙基)-苯甲腈
55.4-(1-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基氨基}-乙基)-苯甲腈
56.1-[2-(4-{[1-(4-氯-苯基)-丙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-2,5-二酮
57.3-[2-(4-{[1-(4-氯-苯基)-丙基氨基]-甲基}-2-甲基-苯氧基)-乙基]-1-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮
58.3-[2-(4-{[1-(4-氯-苯基)-丙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-1-甲基-咪唑烷-2,4-二酮
59.1-[3-(4-{[1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-丙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-丙基]-吡咯烷-2,5-二酮
60.3-[2-(4-{[1-(4-氯-苯基)-丙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-1-甲基-咪唑烷-2,4-二酮
61.3-[2-(4-{[1-(4-氯-苯基)-丙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-1-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮
62.1-[2-(4-{[1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-丙基氨基]-甲基}-2-甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-2,5-二酮
63.3-[2-(4-{[1-(4-氯-苯基)-丙基氨基]-甲基}-2-甲基-苯氧基)-乙基]-1-甲基-咪唑烷-2,4-二酮
64.1-(2-{4-[((S)-5-氯-二氢茚-1-基氨基)-甲基]-2-乙基-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2,5-二酮
65.1-(2-{4-[((S)-5-氯-二氢茚-1-基氨基)-甲基]-2-氟-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2,5-二酮
66.1-[2-(4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-氟-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-2,5-二酮
67.1-(2-{4-[((S)-5,6-二氯-二氢茚-1-基氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2,5-二酮
68.1-[2-(4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-乙基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-2,5-二酮
69.1-[2-(4-{[1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基氨基]-甲基}-2-乙基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-2,5-二酮
70.1-[2-(4-{[1-(3,4-二氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-2,5-二酮
71.1-[2-(4-{[1-(3,4-二氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-2,5-二酮
72.1-[2-(4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-2,5-二酮
73.3-[2-(4-{[1-(3,4-二氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲基-苯氧基)-乙基]-1-甲基-咪唑烷-2,4-二酮
74.1-[2-(4-{[1-(4-乙基-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-2,5-二酮
75.1-[2-(4-{[1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-2,5-二酮
76.1-(2-{2-甲基-4-[(1-对甲苯基-乙基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2,5-二酮
77.71-(2-{2-甲氧基-4-[(1-对甲苯基-乙基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2,5-二酮
78.1-[2-(4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-羟基甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-2,5-二酮
79.-(2-{4-[((S)-4,5-二氯-二氢茚-1-基氨基)-甲基]-2-乙基-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2,5-二酮
80.1-[2-(4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯基硫烷基)-乙基]-吡咯烷-2,5-二酮
81.1-(2-{4-[((S)-5-氯-二氢茚-1-基氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯基硫烷基}-乙基)-吡咯烷-2,5-二酮
82.1-[2-(4-{[1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-乙基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-2,5-二酮
83.1-[2-(4-{[(R)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-乙基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-2,5-二酮
84.1-[2-(4-{[(S)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-乙基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-2,5-二酮
85.1-[2-(4-{[1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-氟-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-2,5-二酮
86.1-(2-{4-[(4-氯-5-氟-二氢茚-1-基氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2,5-二酮
87.1-(2-{4-[(6-氯-5-氟-二氢茚-1-基氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2,5-二酮
88.1-(2-{4-[(6-氯-5-氟-二氢茚-1-基氨基)-甲基]-2-乙基-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2,5-二酮
89.1-(2-{4-[(4-氯-5-氟-二氢茚-1-基氨基)-甲基]-2-乙基-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2,5-二酮
90.1-(2-{4-[(6-氯-5-氟-二氢茚-1-基氨基)-甲基]-2-氟-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2,5-二酮
91.1-(2-{4-[(5-氯-6-氟-二氢茚-1-基氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2,5-二酮
92.1-[2-(4-{[(R)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-2,5-二酮
93.1-[2-(4-{[(S)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-2,5-二酮。
实施方式
通用制程：
用于合成中的起始物和溶剂系得自化学品供应商，例如ABCR、Aldrich、Acros、Apollo、Fluka、Netchem、Lancaster和其它。
粗产物系以柱层析或快速层析纯化。
在第1步骤中，适当的苯甲醛(4＝4a-f)系依二氧代酰胺的侧链，如流程1所述，以不同的方式合成。
式4a化合物的合成，其中X表示-O-CH2-或-S-CH2-，系藉由将4-羟基-或4-巯基-苯甲醛6a以二溴乙烷和二氧代酰胺(路径经由6a’、7a’)或溴-乙基二氧代酰胺衍生物(路径经由7a)于碱的存在下，较佳地K2CO3、TEA或氢化钠，使用乙腈、DMF或MEK作为溶剂烷化，来进行。式4f化合物，其中X表示-CH2-O-或-CH2-S-，可类似地将对应的式6d的苯甲基醇或苯甲基硫醇以二溴乙烷和二氧代酰胺(路径经由6d’、7c’)或溴-甲基二氧代酰胺衍生物(路径经由7c)于碱的存在下，较佳地K2CO3、TEA或氢化钠，使用乙腈、DMF或MEK作为溶剂烷化，来制备。
式4b的不饱和化合物，其中X表示-C≡C-，可以薗头反应(Sonogashira reaction)来合成(Sonogashira,K.等人Tetrahedron Lett.1975,16(50),4467)且式4d的不饱和化合物，其中X表示-CH＝CH-，可以铃木偶合(Suzuki coupling)来合成(Suzuki,A.TetrahedronLett.1979,20(36),3437)，接着将生成的式4d’化合物水解。式4c化合物，其中X表示-CH2-CH2-，可藉由对应的式4b或4d’化合物的氢化作用来制备。式4e化合物，其中X表示-CH(CH2)CH-，可从对应经保护的式4d’的烯丙基衍生物，使用重氮甲烷来合成(流程1)。
流程1
然后将苯甲醛4与不同的伯胺5于温和的还原性胺化反应条件下(NaBH(OAc)3于THF中或2-甲基吡啶硼烷复合物于EtOH中)反应。将产生的仲胺2与不同的甲酰基-(R’：-CHO)或氧代-(R’：＝O)环烷羧酸酯3以重复的还原性胺化步骤反应。将产生的酯(1,R＝Me,Et)任选于酸性条件下水解。将粗的1以层析、结晶或经由形成盐纯化(流程2)。
流程2
式3、5和7的起始物系从市面上购得，或可由已知的方法来制备。式6化合物系从市面上购得(6a)，或可由已知的方法来制备。式6b化合物可以对应的醇的三氟甲酰化反应来合成。式6c化合物为式6a的醛与乙二醇的经保护的衍生物。式6d化合物可从市售的苯甲酸衍生物以已知的方法来合成(流程3)。
流程3
如上所提，式1化合物或药用盐、立体异构体或立体异构体的药用盐可用作药物的成份，用于预防性和/或治疗性处置CXCR3受体所介导的疾病或病症，特别是由下列组成的群中选出的疾病或病症：COPD、银屑病、移植排斥、眼科疾病、乳糜泻、炎性肠病(IBD)、1型糖尿病、重症肌无力(MG)、多发性硬化症(MS)和其它神经炎性疾病、狼疮、类风湿性关节炎(RA)或扁平苔藓。
作为本发明药物的活性成份，可使用由上述式1所表示的化合物组成的群中选出的物质及其药用盐，或其立体异构体或立体异构体的药用盐。该物质，本身可作为本发明的药物来给药，然而，所期望的系以包括前述物质作为活性成份及一或多种医药添加剂的药物组合物的形式来给药。作为本发明药物的活性成份，可使用二或多种上述物质的组合。药物组合物的类型并无特别的限制，且该组合物可以任何供口服或非经肠的制剂来提供。例如，药物组合物可调配成供口服给药的药物组合物的形式，例如颗粒、细颗粒、散剂、硬式胶囊、软式胶囊、糖浆、乳液、悬浮液、溶液及其类似物，或供非经肠给药的药物组合物，例如供静脉、肌肉内或皮下给药的注射剂、点滴输注剂、经皮制备物、经黏膜制备物、鼻滴剂、吸入剂、栓剂及其类似物。注射剂或点滴输注液可制备成散剂制备物，例如以冻干制备物的形式，并可在使用前，立即藉由溶解于适当的水性媒剂例如生理食盐水中来使用。
用于制造药物组合物的医药添加物类型、相对于活性成份的医药添加物比例和制备此药物组合物的方法可由熟习本项技术者适当地选择。无机或有机物质，或固体或液体物质可用作医药添加物。一般而言，医药添加物，以活性成份的重量为基准，可以范围从1％重量比至90％重量比的比例并入。
本发明药物的给药剂量和频率并无特别的限制，且其可依照状况适当地选择，例如预防性和/或治疗性处置的目的、疾病类型、患者的体重或年龄、疾病的严重度等等。一般而言，成人的每日口服给药剂量可为0.01至1,000mg(活性成份的重量)，且该剂量可一天给药一次或以分割的部分一天给药数次，或数天给药一次。当药物系用作注射剂时，给药较佳地以0.001至100mg(活性成份的重量)的每日剂量连续或间歇性进行。
本发明将参照下列实施例更特定的说明，然而，本发明的范围并不限于这些实施例。
除非另有说明，否则在下文实施例中，下列缩写具有所述的意义：
abs.＝无水
AcOH＝乙酸
[(C6H5)3P]2PdCl2＝双(三苯基膦)二氯化钯(II)
cc.HCl＝浓盐酸溶液
CuI＝碘化铜1
DCM＝二氯甲烷
Diazald＝N-甲基-N-亚硝基-对甲苯磺酰胺
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
equiv.＝当量
Et＝乙基
EtOH＝乙醇
Et2O＝乙醚
EtOAc＝乙酸乙酯
HCCOH＝甲酸
HPLC＝高效液相层析
Ipam＝异丙基胺
K2CO3＝碳酸钾
K3PO4＝磷酸钾
KBr＝溴化钾
KOH＝氢氧化钾
LC/MS＝液相层析-质谱
MEK＝甲基-乙基酮
Me＝甲基
MeOH＝甲醇
NaHCO3＝碳酸氢钠
Na2SO4＝硫酸钠
NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基硼氢化钠
nM＝纳摩尔
NaOH＝氢氧化钠
NMR＝核磁光谱
Pd(OAc)2＝乙酸钯(II)
r.t.＝室温
TBAB＝四丁基溴化铵
TEA＝三乙胺
THF＝四氢呋喃
TsOH＝对甲苯磺酸单水合物
分析式LC/MS使用Waters Alliance2695+2996PDA于220nm所进行。
A系统)MS：Waters LCT Premier XE；柱：Atlantis dC18(3μm)2.1x50mm；流速0.7ml/min的乙腈/水/0.05％TFA梯度，以ESI+模式
B系统)MS：Micromass ZQ；柱：Purospher-STAR RP18e(3μm)4.6x55mm；流速1.6ml/min的水/乙腈/20mM NH4OH梯度或Xterra MS-C18(3.5μM)2.1x50mm；流速：1.0ml/min的水/乙腈/20mM NH4OH梯度，以ESI+模式。
制备式手性HPLC系使用Berger Prep SFC于210nm进行；
C系统)柱：Chiralpack IC250x21mm(5μm)流速：50ml/min；CO2/[乙醇/+0.5％Ipam]60％/40％(其它条件详述于实施例中)。
就结构确认，对所有的化合物测量NMR光谱。NMR于环境温度以DMSO-d6溶液记录于Bruker Advance II400MHz光谱仪。化学位移指四甲基硅烷(δ,ppm)。在某些案例中，不仅记录1H，亦记录13C、ed-HSQC、zqs-TOCSY和HMBC光谱。
前体制备物
中间体4.14-[2-(25-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲醛
A方法：将6.85g(45mmol)的香草醛(6.1)和10.2g(49.5mmol)1-(2-溴-乙基)-吡咯烷-2,5-二酮(7.1)与8.28g(60mmol)K2CO3于200ml的乙腈中，于回流下加热15h。将沉淀的KBr滤出，蒸发滤液，将残余物溶于200ml的二氯甲烷，以水和2N NaOH溶液清洗，以Na2SO4干燥并蒸发。将剩余的油状物以正己烷研磨，产生所期望的4.1的白色晶体。产率：6.88g(55％)。(M+H)+＝278,Rt(A)＝1.90min,纯度97.6％。
1H-NMR：2.64(s,4H),3.77(t,2H),2.75(s,3H),4.21(t,3H),7.17(d,1H),7.40(d,1H),7.53(dd,1H),9.84(s,1H).
B方法：将11.66g(45mmol)的4-(2-溴-乙氧基)-3-甲氧基-苯甲醛(6.2)和4.46g(45mmol)吡咯烷-2,5-二酮(7.2)与8.28g(60mmol)K2CO3于200ml的乙腈中加热8h。如A方法4.1的相同的分离程序后，得到相同的纯度。
依照中间体4.1所概述的制程，制备列于表1的通式4a中间体。
表1
中间体4.184-[(E)-3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙烯基]-3-甲氧基-苯甲醛
步骤1：将6.85g(45mmol)香草醛(6.1)置于100ml的DCM-吡啶4：1混合物中冷却，然后滴入9.1ml(54mmol)三氟甲磺酸酐于10ml DCM中的溶液。将混合物于r.t.搅拌2小时，蒸发并将残余物以3x10ml的EtOAc湿磨后，将收集的有机层干燥并蒸发。将粗物质(6.1a)用于下个步骤，无进一步纯化。
步骤2：将形成的粗三氟-甲磺酸4-甲酰基-2-甲氧基-苯基酯(6.1a)、2.52ml(45mmol)的乙二醇和0.77g(4.5mmol)TsOH于180ml的苯中回流。蒸发后，将残余物以柱层析纯化。所期望的中间体为11g(80％)的三氟-甲磺酸4-[1,3]二氧杂环戊-2-基-2-甲氧基-苯基酯(6.1b)，为黄色油状物。(M+H)+＝329,Rt(A)＝3.44min,纯度93.4％。
步骤3：将1.76g(5mmol)三氟甲磺酸(6.1a)、2.1g(15mmol)的1-烯丙基-吡咯烷-2,5-二酮(7.3；Bull.Chem.Soc.Japan,1984,57(10),3021)、0.067g(0.3mmol)的Pd(OAc)2、0.373g(5mmol)KCl、3.22g(10mmol)TBAB和2.12g(10mmol)K3PO4的混合物于10ml DMF中，于氮气压下以120℃加热8h。将混合物以水稀释，以3x50ml的EtOAc萃取，将收集的有机层蒸发并以柱层析纯化(EtOAc-正己烷1：1)。所期望的中间体(4.18a)为1.8g的1-[(E)-3-(4-[1,3]二氧杂环戊-2-基-2-甲氧基-苯基)-烯丙基]-吡咯烷-2,5-二酮，为油状物。(M+H)+＝318,Rt(A)＝2.58min,Rt(B)＝4.15min,纯度71％。
步骤4：将1.8g(4mmol)经保护的醛(4.18a)和5ml(30mmol)的cc.HCl于15ml的二噁烷中在r.t.下搅拌3h。蒸发和以快速层析纯化后，所期望的4-[(E)-3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙烯基]-3-甲氧基-苯甲醛(中间体4.18)为0.5g(46％)的油状物。(M+H)+＝274,Rt＝2.56min(A),纯度91.2％。
1H-NMR：2.67(s,4H),3.90(s,3H),4.16(d,2H),6.37(dt,1H),6.79(d,1H),7.47-7.50(m,2H),7.67(d,1H),9.95(s,1H).
中间体4.194-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙-1-炔基]-3-甲氧基-苯甲醛
将4.26g(15mmol)三氟甲磺酸(6.1b)、2.47g(18mmol)的1-丙-2-炔基-吡咯烷-2,5-二酮(7.4)、0.067g(0.3mmol)的[(C6H5)3P]2PdCl2、0.143g(0.75mmol)CuI、0.32g(0.75mmol)的1,4-双(二苯基-膦基)丁烷和7ml(50.5mmol)的TEA的混合物于40ml DMF中，于氮气下以100℃加热3h。移除无机盐类并蒸发DMF。将残余物以水处理，以3x50ml的EtOAc萃取，将收集的有机层蒸发并以快速层析纯化(甲苯-MeOH9：1)。所期望的中间体4.19为1.9g(44％)的4-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙-1-炔基]-3-甲氧基-苯甲醛，为深黄色固体。(M+H)+＝272,Rt＝2.15min(A),纯度：98.9％。
1H-NMR：2.71(s,4H),3.89(s,3H),4.44(s,2H),7.47-7.50(m,2H),7.55(d,1H),9.98(s,1H).
依照中间体4.19所概述的制程，制备列于表2的通式4b中间体。
表2
中间体4.234-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-甲氧基-苯甲醛
A方法：使用3.02g(9.2mmol)的三氟甲磺酸酯(6.1b)形成粗的经保护烯丙基衍生物(4.18a)(如中间体4.18的步骤2和3所述)，将其以H-Cube设备以全-H2模式于EtOAc中氢化。蒸发后将残余物溶于50ml的二噁烷并与10ml的cc.HCl于r.t.下搅拌0.5h。蒸发混合物，将残余物以水稀释，以乙酸乙酯萃取，干燥并移除溶剂。将粗物质以快速层析纯化。所期望的产物(中间体4.23)为1.65g(65.3％)。(M+H)+＝276,Rt＝2.57min(A),纯度：97.7％.
1H-NMR：1.75(qv,2H),2.59-2.62(m,6H),3.38(t,2H),3.86(s,3H),7.40(d,2H),7.47(dd,1H),9.94(s,1H).
B方法：于如A方法中所述的相同环境将4-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙-1-炔基]-3-甲氧基-苯甲醛(中间体4.19)氢化，以一步骤产生中间体4.23。产率和纯度与A方法相同。
依照中间体4.23所概述的制程，制备列于表3的通式4c中间化合物。
表3
中间体4.274-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基甲基)-环丙基]-3-甲氧基-苯甲醛
重氮甲烷以重氮甲烷-生成套组(Aldrich)来产生：将3.846g(17.9mmol)的Diazald的24ml的Et2O溶液，于70℃逐滴加到3.018g(53.78mmol)的KOH于18ml的水中溶液、4ml的乙醚和18ml的2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇的混合物中。将重氮甲烷的醚性溶液持续蒸馏至经搅拌、保持在70℃的575mg(1.81mmol)经保护的醛(4.18a；如中间体4.19步骤3中所述)和3.6mg(0.016mmol)Pd(OAc)2于DCM和Et2O(28ml/20ml)混合物中的溶液。待添加重氮甲烷完成后，将溶液于r.t.下搅拌30min。以AcOH使过量的重氮甲烷骤冷。将生成的混合物以AcOH、饱和的Na2CO3溶液清洗，干燥并蒸发。产生514(95％)mg的标题化合物(M+H)+＝276,Rt＝2.58min(A),纯度：99.9％。
实施例
实施例1反式-4-[([1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基]{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)乙氧基]-3-甲氧基苯甲基}氨基)甲基]环己烷羧酸
步骤1：将3.59g(22mmol)的1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基胺(5.1)、5.54g(20mmol)的中间体4.1和1.60ml(28mmol)的AcOH溶于200mL的THF，然后于室温将12.7g(60mmol)的NaHB(OAc)3小量的加到此溶液中。将形成的悬浮液搅拌过夜，及然后以200ml的EtOAc和400mL的水稀释。将分层后将水层以EtOAc清洗，将组合的有机层干燥并蒸发。将粗油状物以快速层析纯化(至高10％MeOH于DCM中的溶液)。中间体(2.1)为7.05g淡黄色油状物(83％)；(M+H)+＝425,Rt＝2.1min(A),纯度：96.4％。
形成盐：将118mg(0.28mmol)的2.1和100mg(0.28mmol)的1.5-萘二磺酸四水合物溶于2ml的EtOH，然后分离，以Et2O处理残余物并将形成的白色固体过滤出，及以Et2O清洗。产生80mg(48％)2.1带有0.6摩尔1,5-萘磺酸(M+H)+＝425,Rt＝2.1min(A),纯度：98.6％。
步骤2：将950mg(2.24mmol)的游离胺(2.1)和1.14g(6.72mmol)的反式-4-甲酰基-环己烷羧酸乙酯(3.1)溶于THF并加入0.19mL(3.36mmol)的AcOH接着加入2.37g(11.19mmol)的NaHB(OAc)3，及将反应于室温搅拌过夜。然后以EtOAc(75ml)和水(50ml)稀释反应并加入2ml1N HCl。将水层分离，以等量的水和1N HCl溶液萃取有机层二次。将水层组合，加入1N NaOH调整pH至8-9并以EtOAc萃取二次。将组合的有机层以盐水清洗，干燥并蒸发。将粗产物用于下个步骤，无纯化。产生1.21g的1.1(93.4％)为油状物。(M+H)+＝593；Rt＝2.78min(A),纯度：91.1％。
形成盐：将250mg(0.44mmol)的1.1溶于1ml的THF并以HCl于Et2O中的溶液酸化。将沉淀的HCl盐过滤出，以Et2O清洗并干燥。产率为185mg(66.4％)为白色泡沫。(M+H)+＝593；Rt＝2.78min(A),纯度93.3％。
步骤3：将1.21g(2.1mmol)的酯(1.1)溶于5ml的二噁烷，加入5.23ml(10.5mmol)的2N HCl并将混合物于60℃搅拌3小时。然后以水稀释混合物，以1N NaOH调整pH值至7并以DCM萃取水层3次。将有机层组合，干燥并蒸发。使用4％MeOH于DCM中的溶液以HPLC纯化后，分离出标离化合物为白色泡沫。产率615mg(52％)；分子式＝C32H40N2O7；(M+H)+＝565,Rt＝2.35min(A),纯度98.1％。
1H-NMR：0.6(dddd,1H),0.7(dddd,1H),1.23(ddd,2H),1.28(d,3H),1.4(br,1H),1.82(d,1H),1.83(d,1H),1.84(d,1H),1.85(d,1H),2.00(dd,1H),2.04(dddd,1H),2.25(dd,1H),2.63(s,4H),3.16(t,2H),3.27(d,1H),3.42(d,1H),3.70(t,2H),3.71(s,3H),3.79(q,1H),4.03(t,2H),4.49(t,2H),6.70(d,1H),6.78(dd,1H),6.84(d,1H),6.90(d,1H),7.04(dd,1H),7.20(d,1H),11.90(s,1H).
实施例2顺式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
步骤1：如实施例1进行，以顺式-4-甲酰基-环己烷羧酸甲酯(3.2)于相同的条件进行步骤2，酸性水解和纯化后，分离出标题化合物为白色泡沫。分子式＝C32H40N2O7；(M+H)+＝565；Rt＝2.45min(A),纯度99.5％.
1H-NMR：1.05-1.07(m,2H),1.28(d,3H),1.36-1.38(m,3H),1.55(m,3H),1.68(m,1H),2.07(dd,1H),2.25(dd,1H),2.35(qi,1H),2.63(s,4H),3.15(t,2H),3.28(d,1H),3.42(d,1H),3.70(t,2H),3.71(s,3H),3.78(q,1H),4.02(t,2H),4.49(t,2H),6.69(d,1H),6.78(dd,1H),6.86(d,1H),6.90(d,1H),7.03(dd,1H),7.20(d,1H),11.89(s,1H).
实施例3反式-4-[([(R)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
以制备式手性柱层析分离出611mg的实施例1。先洗脱出的对映异构体具有(R)-构型，产率为290mg(95％)。(M+H)+＝565,Rt＝11.0min.(C),纯度：98.1％。
实施例4反式-4-[([(S)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
以制备式手性柱层析分离出611mg的实施例1。第二洗脱出的对映异构体具有(S)-构型，产率为240mg(79％)。(M+H)+＝565,Rt＝12.2min(C).,纯度：99.2％。
实施例5反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
如实施例1使用(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺(5.2)进行步骤1，其它步骤系类似实施例1进行并产生所期望的化合物。(M+H)+＝557,Rt＝2.51min(A),纯度：97.6％。
实施例6反式-4-[([(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
如实施例5使用(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺(5.3)进行步骤1，其它步骤系类似实施例1进行并产生所期望的化合物。(M+H)+＝557,Rt＝2.59min(A),纯度：96.8％。
实施例7反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
如实施例1使用(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺(5.2)和中间体4.2进行步骤1，其它步骤系类似实施例1进行并产生所期望的化合物。(M+H)+＝541,Rt＝2.66min(A),纯度：95.5％。
实施例8顺式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
如实施例7进行步骤1，以顺式-4-甲酰基-环己烷羧酸甲酯(3.2)于相同的条件进行步骤2，酸性水解和纯化后，分离出标题化合物。(M+H)+＝541,Rt＝2.64min(A),纯度98.0％。
实施例9反式-4-[([(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
如实施例6使用(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺(5.3)和中间体4.2进行步骤1，其它步骤系类似实施例6进行并产生所期望的化合物。(M+H)+＝541,Rt＝2.61min(A),纯度：96.8％。
实施例10反式-4-[((5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
依照实施例1所概述的制程，于第一次还原性胺化步骤中使用5-氯-二氢茚-1-基胺(5.4)和中间体4.1，产生所期望的化合物。(M+H)+＝569,Rt＝2.57min(A),纯度89.9％。
实施例11反式-4-[(((R)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
以制备式手性柱层析分离出643mg的实施例10。先洗脱出的对映异构体具有(R)-构型，产率为250mg(77.8％)。(M+H)+＝569,Rt＝6.6min.(C),纯度：98.2％。
实施例12反式-4-[(((S)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
方法A：依照实施例11所概述的手性分离制程使用643mg的实施例10，分离出270mg(84％)的标题化合物为第二洗脱物。(M+H)+＝569,Rt＝9.0min.(C),纯度：97.4％。
方法：依照实施例1所概述的制程，使用400mg(2.39mmol)的(S)-5-氯-二氢茚-1-基胺(5.5)和661mg(2.39mmol)的中间体4.1，分离出标题化合物：652mg(48％)(M+H)+＝569,Rt＝2.69min(A),纯度99.5％。
实施例13顺式-4-[((5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
依照实施例2所概述的制程，于还原性胺化步骤中使用5-氯-二氢茚-1-基胺(5.4)和中间体4.1及3.2酯，产生所期望的化合物。(M+H)+＝569,Rt＝6.31min(B),纯度85.6％。
实施例14反式-4-[(((S)-4,5-二氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸盐酸盐
步骤1和2：将3.70g(15.5mmol)的(S)-4,5-二氯-二氢茚-1-基胺盐酸盐(5.6)溶于DCM，以饱和的碳酸氢钠和盐水清洗，以硫酸钠干燥并于减压下蒸发。将残余物溶于THF并置于水浴中(浴温：15℃)。加入4.29g(15.5mmol)的中间体4.1接着加入乙酸(1.33ml；23.3mmol)。以10分钟间隔分四次加入8.21g(38.7mmol)的NaBH(OAc)3。移除水浴并将反应于室温搅拌一小时。加入2.63g(15.5mmol)的反式-4-甲酰基-环己烷羧酸甲酯(3.3)并将反应于室温另再搅拌一小时。然后以水稀释混合物，加入饱和的NaHCO3调整pH至7并以DCM萃取三次。将有机层组合，以Na2SO4干燥并于减压下蒸发。将残余物以硅胶快速层析使用50％EtOAc于己烷中的溶液纯化，蒸发纯的洗脱份，产生淡黄色油状物。产率：6.40g(67％),(M+H)+＝317,Rt＝2.91min(A)。纯度：98.6％。
步骤3：将6.40g(10.4mmol)的甲酯溶于20ml的二噁烷中。加入25.9ml(51.8mmol)的2N HCl溶液并将反应于80℃搅拌5小时。然后以水稀释混合物，加入饱和的NaHCO3调整pH至7并以DCM萃取三次。将有机层组合，以硫酸钠干燥并于减压下蒸发。将残余物以硅胶快速层析使用3至6％梯度的MeOH于DCM中的溶液纯化。将纯的洗脱份组合并蒸发，产生所欲化合物的白色固体泡沫：3.82g(61.1％)。(M+H)+＝603,Rt＝2.66min(A).纯度：99.6％
依照实施例1所概述的制程，使用不同的胺(5)、苯甲醛(4)和甲酰基-环烷羧酸酯(3,R’＝CHO)制备列于表4的化合物。
表4
实施例120反式-3-([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
步骤1：将0.37g(2.24mmol)的1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基胺(5.1)和0.62g(2.054mmol)的中间体4.13溶于10ml的THF。加入0.17ml(3.06mmol)的AcOH和1.08g(5.09mmol)的NaHB(OAc)3并将反应搅拌过夜。然后以水稀释混合物，以NaHCO3调整pH至8-9并将其以EtOAc萃取，将组合的有机层以水和盐水清洗，以Na2SO4干燥并蒸发。2.2中间体为0.88g(95.6％)。
(M+H)+＝452,Rt＝2.24min(A),纯度：86.7％。
步骤2：将0.88g(1.95mmol)所形成的仲胺溶于15ml的无水EtOH，加入0.334g(2.92mmol)的3-氧代-环丁烷羧酸(3.4)、0.17ml(2.92mmol)的AcOH和0.313g(2.92mmol)的2-甲基吡啶硼烷复合物。将反应于55℃搅拌过夜，然后冷却，蒸发，以水稀释及以DCM萃取。将组合的有机层干燥，蒸发并以柱层析纯化(CHCl3-MeOH19/1)。先洗脱出的为标题化合物。110mg(10.3％)；(M+H)+＝550,Rt＝3.16min(B),纯度：93,2％。
实施例121顺式-3-([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
于实施例120的柱层析中，第二洗脱出的为此标题化合物：510mg(47.6％)；(M+H)+＝550,Rt＝3.26min(B),纯度：95.6％。
实施例122顺式-3-([(R)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
以制备式手性柱层析分离出375mg(0.68mmol)的实施例121(Berger SFC系统；Chiralcel OJ-H250x21mm柱(5μM)；50ml/min流速；CO2/80％/20％；EtOH+0.5％IPA)。先洗脱出的对映异构体具有(R)-构型，产率为124mg(68％)。(M+H)+＝550,Rt＝10.7min,纯度：100％。
实施例123顺式-3-([(S)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
以制备式手性柱层析分离出375mg(0.68mmol)的实施例121(Berger SFC系统；Chiralcel OJ-H250x21mm柱(5μM)；50ml/min流速；CO2/80％/20％；EtOH+0.5％IPA)。第二洗脱出的对映异构体具有(S)-构型，产率为125mg(68％)。(M+H)+＝550,Rt＝12.6min,纯度：99.9％。
实施例124反式-3-([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
如实施例120进行步骤1，使用1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基-胺(5.7)和(4.2)进行第一还原性胺化步骤。(M+H)+＝419,Rt＝2.44min(A),纯度：93.9％。
步骤2：将2.73g(6.5mmol)所形成的仲胺溶于108ml的THF，加入1.487g(2equiv.)的3-氧代-环丁烷羧酸(3.4)、0.56g(1.5equiv.)的AcOH和4.14g(3equiv.)的NaBH(OAc)3。将反应于35℃搅拌48小时，然后冷却，以水稀释并以EtOAc萃取。将组合的有机层以柱层析纯化(CHCl3-MeOH19/1)。先洗脱出的为标题化合物。180mg(5.3％).(M+H)+＝517,Rt＝4.69min(B),纯度：96.5％。
实施例125顺式-3-([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
由实施例124于柱层析后，第二洗脱物为此标题化合物：310mg(9.2％)。(M+H)+＝517,Rt＝4.70min(B),纯度：99％。
依照实施例121所概述的制程，使用不同的胺(5)、苯甲醛(4)和氧代-环烷羧酸酯(3,R’＝O)，或如实施例1所概述，使用不同的胺(5)、苯甲醛(4)和甲酰基-环烷羧酸酯(3,R’＝CHO)，制备列于表5的化合物。
表5
生物方法
本发明化合物，如所述，在放射性标定的结合分析中可用于阻断CXCR3-A和CXCL10的交互作用。
进行竞争放射配体结合分析，用以测定此新合成、未标定的试验化合物替代经放射性标定的内生性趋化因子125I-CXCL10(来自人类CXCR3-A受体)特异性结合的活体外效力。测定试验化合物的IC50值并用于探究结构-活性关系(SAR)。将已建立的SAR用于回馈分子设计并对基团和结构元素建议某些适合的修饰，藉此应可改善试验化合物对人类CXCR3受体的亲和力。
细胞系和膜制备物
稳定表现人类重组CXCR3-A受体的CHO细胞于Sanofi-Aventis公司(LIT法兰克福)藉由以pCDA5-FRT-TO_IRES-Gai4qi4_DEST的质体建构物转染Flp-In-CHO宿主细胞所产生。此细胞系系登录在Sanofi-Aventis细胞库。将细胞置于添加10％FCS(PAA,型号E15-898)和0.6％潮霉素(PAA)的Ham’s F12(PAA)培养基，在T175烧瓶中于37℃湿化的恒温箱中，在5％CO2、95％空气下生长。藉由以维尔烯(Versene)(Gibco,型号15040)短暂处理(8-10分钟)从培养烧瓶中收取细胞。以PBS稀释细胞悬浮液并以Juan离心机于230g在10℃离心10分钟，收集细胞。将含有大约1x108个细胞的团块悬浮于添加完整蛋白酶抑制剂(Roche,型号11697498001)的15ml的20mM HEPES pH＝7.4,10mM EDTA缓冲液中。将此悬浮液以特氟龙(teflon)/玻璃均质机(Sartorius potter S)于冰水浴中以3x10秒的脉冲均质，及然后以Sigma离心机于4℃以300x g离心10min。小心地收集上清液并以Beckman Avanti J30离心机于4℃以100,000x g离心60min。将所生成的团块以15ml的新鲜制备缓液清洗一次。以大约1x108个细胞/1ml的体积比，将最终的膜团块再悬浮于储存缓冲液中(20mM HEPES pH＝7.4,0.1mM EDTA,250mM蔗糖，添加完整蛋白酶抑制剂)，其得到2至4mg/ml的蛋白浓度。以Bio-Rad蛋白质分析(型号500-0006)测定蛋白浓度。将膜的等份储存于-80℃。直到约5个月的储存期，才观察到降解。
125I-CXCL10放射性配体结合研究
以一详细最适化的过程，决定结合分析缓冲液的组合物。由此产生以下组份所建构的结合分析缓冲液：25mM Hepes(pH＝7.4)、5mM MgCl2、1mM CaCl2、100mM NaCl，添加0.1％无蛋白酶BSA(为最终浓度)。竞争结合分析系使用最终浓度50-70pM的125I-CXCL10(PerkinElmer,NEX348,特异活性2200Ci/mmol)放射性配体来进行。非特异性结合系定义为150pM的hr-CXCL10(R&D Systems,型号266-IP)。总分析体积系等于150μl并含有0.1％的DMSO(最终浓度)。结合反应系藉由将膜(10-20μg蛋白,大约5x105个细胞同等物)加到反应混合物中而启动。于25℃培养60分钟后，使用Skatron细胞收集器装置，以经0.5％聚乙烯亚胺(Fluka Analytical,P3143)预浸1小时的GF/B玻璃纤维过滤器快速过滤来中止反应。然后将过滤器以8ml冰冷的冲洗缓冲液清洗一次(经修改的结合缓冲液，其中已省略BSA并将NaCl的浓度调整至500mM浓度)。以Wizard1470自动伽玛(γ)计数器测定留在过滤器上的放射活性。
在结合分析之前，将试验化合物以10mM的浓度溶于DMSO中。将储存溶液存放于-20℃不超过3个月。在结合分析当天，以8(或12)个连续步骤使用DMSO作为溶剂，产生范围从10mM至3x10-7M(或3x10-9M)的试验化合物的连续稀释液。在将这些试验化合物的溶液加到结合反应混合物之前，先施以中间体稀释程序，其中系将30μl的各溶液样本转置于含970μl结合分析缓冲液的稀释试管中。然后将50μl这些第二次的连续稀释液加到试验试管中，而试验化合物的浓度范围系介于1x10-5M至3x10-9M(或3x10-11M)间。
使用非线性四-参数曲线拟合法，得到竞争结合数据的IC50值和斜率。
本发明作为示例的化合物在上述结合分析中具有低于20微摩尔，更特别低于1微摩尔，及进一步特别是低于200纳摩尔的IC50活性。
表6
环状AMP堆积分析
在刺激或活化CXCR3-A受体后，测量胞内环状腺苷3’,5’-单磷酸(环状AMP或又称为cAMP)量变化的活体外功能分析系用于验证所选的化合物的拮抗功能性。
环状AMP为最重要的胞内第二信使分子之一，其量主要由位于细胞膜内表面的G-蛋白偶合腺苷酸环化酶反应物酶来调节。然后受体依赖G-蛋白媒介的环状AMP浓度的变化引发胞内复杂的调节过程，例如多蛋白激酶和磷脂酶的活化，产生三磷酸肌醇和胞内钙离子(Ca2+)浓度短暂升高，离子通道选通、对不同基因转录的效应。
因激动剂刺激，CXCR3-A受体活化了百日咳毒素(PTX)敏感的Gi类的G-蛋白，其媒介胞内cAMP量降低，胞内Ca2+移动和肌动蛋白聚合增加，其最后导致细胞骨架重组和定向的细胞迁移(趋化现象)。[Sauty A等人,2001.J.Immunol.167：7084-7093.]
环状AMP堆积分析系以来自CisBio International公司的均相时差性萤光(HTRF)cAMP femto2套组来进行。测量基本上系依照制造商说明书来进行。
因为CXCR3-A受体系与Gi-蛋白偶合，因此受体的激动剂活化作用将导致胞内cAMP量降低[Crosignani S.等人,2010.Bioorg.Med.Chem Letters,20：3614-3617]。因此，细胞必须被福斯考林(forskolin)，一种细胞腺苷酸环化酶酶的定向活化剂预活化，以便达到足够的细胞基础的cAMP量。激动剂引发的cAMP量降低将藉由萤光共振能量转移讯号的增加来测量，因为该讯号与细胞中的cAMP浓度成反比。
就此分析，系将黏附的hr-CXCR3-Flp-In-CHO-IRES-Gai4qi4细胞(与结合分析所用的细胞系相同)以无Ca2+-Mg2+的PBS清洗并以蕲蛇酶(Acutase)(Sigma,A6964)短暂处理收取细胞。在加入蕲蛇酶(3ml/T175烧瓶)后2分钟的时间点，将7ml的培养基加到分离的细胞中。收集细胞悬浮液并以1,700rpm离心10min.(Sigma2-S桌上型离心机)。将所生成的细胞团块再悬浮于带有Ca2+/Mg2+的PBS中(Invitrogen14080-048)并进行第二次如上的离心步骤。将最终的细胞团块再悬浮于分析缓冲液(PBS含Ca2+/Mg2+，添加最终浓度1mg/ml的无脂肪酸BSA(Sigma A6003)并含有10μM最终浓度的磷酸二酯酶抑制剂咯利普兰(Rolipram)(Calbiochem557330)。将细胞以16,000个细胞/孔的密度转置于96-孔微量盘(Costar3694，半区平底、黑色聚苯乙烯盘)。
在不同浓度(于10μM至0.1nM的范围内)的拮抗剂化合物的存在下，将细胞在盘式震荡器(Heidolph Titramax100,以600rpm)的持续震荡微量盘下，于室温(R.T.)培养10min。反应混合物中最终的DMSO浓度为0.1％。然后加入最终浓度20nM的CXCL10并如上，将细胞于R.T.另再培养10min。之后，加入1μM最终浓度的福斯考林(Sigma F-6886)及随后另再培养一段时间(30min,R.T.,震荡下)。最终的反应体积为40μl。加入含HTRF试剂的解离缓冲液停止反应。
然后将微量盘于震荡下在R.T.培养60min，及在337nm激发后，测量时差性FRET讯号。使用RubyStar仪器(BMG Labtechnologies)记录来自铕穴状化合物-标定的抗-cAMP抗体(620nm)的发射讯号和由标定的cAMP-d2所产生的FRET讯号(665nm)。
结果系以萤光比率(Em.665nm/Em.620nm)x10000计算，及藉由计算对应下列公式的δF值来分析：
δF＝(标准或样本比率-负对照比率)/(负对照比率)x100。
负对照系相当于单独以穴状接合物所得来的背景讯号。
于上述功能性cAMP分析中所试验的化合物显现低于2微摩尔及特别是低于20纳摩尔的IC50值。
制剂实施例
(1)片剂
将下列成份以一般的方法混合并使用常规的装置压制成片。
实施例1的化合物 30mg
结晶纤维素 60mg
玉米淀粉 100mg
乳糖 200mg
硬脂酸镁 4mg
(2)软式胶囊
将下列成份以一般的方法混合并填入软式胶囊中。
实施例1的化合物 30mg
橄榄油 300mg
卵磷脂 20mg
(1)非经肠制备物
将下列成份以一般的方法混合，制备包含于1ml安瓶中注射剂。
实施例1的化合物 3mg
氯化钠 4mg
注射用的蒸馏水 1ml
本发明化合物具有CXCR3抑制活性并可用作药物的活性成份供预防性和/或治疗性处置由CXCR3受体媒介的疾病或病症，特别是由下列组成的群中选出的疾病或病症：COPD、银屑病、移植排斥、眼科疾病、乳糜泻、炎性肠病(IBD)、1型糖尿病、重症肌无力(MG)、多发性硬化症(MS)和其它神经炎性疾病、狼疮、类风湿性关节炎(RA)或扁平苔藓。

Claims (16)

1.式1化合物或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐，
其中
R表示氢或C1-4烷基；
R1表示由下列组成的群中选出的基团
其中R2表示氢或C1-4烷基；
R3表示氢、卤素、CF3、CN或C1-4烷基；及
R4表示氢、卤素或C1-4烷基；及
表示由下列组成的群中选出的环烷羧酸或其酯，
其中Rc和Rd各自独立地表示H或C1-4烷基；
X表示-O-CH2-、-S-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-CH2-、-C≡C-或环丙二基；
Y表示氢、卤素；C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4羟基烷基；
Z表示任选含有一个双键和/或一个选自O、S、N和N(CH3)的杂原子的C1-4脂肪族烃桥，或表示与任选含有一个双键的C3-6环烷基环稠合或与苯基环稠合的C2-4脂肪族烃桥，或表示经螺环C3-6环烷基环取代的C1-4脂肪族烃桥。
2.如权利要求1的化合物或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐，其中R表示氢。
3.如权利要求1至2中任一项的化合物或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐，其中R1表示由下列组成的群中选出的基团
其中R2表示甲基或乙基；
R3表示Cl、F、CF3、CN、甲基或乙基；及
R4表示氢、Cl、F或甲基。
4.如权利要求1至2中任一项的化合物或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐，其中R1表示由下列组成的群中选出的基团
其中R2表示甲基或乙基；及
R4表示氢、Cl或F。
5.如权利要求1至2中任一项的化合物或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐，其中R1表示由下列组成的群中选出的基团
其中R2表示甲基或乙基；及
R4表示氢、Cl或F。
6.如权利要求1至2中任一项的化合物或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐，其中X表示-O-CH2-、-S-CH2-或-CH2-CH2-。
7.如权利要求1至2中任一项的化合物或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐，其中Y表示氢、Cl、F、甲基、乙基、甲氧基或-CH2-OH。
8.如权利要求1至2中任一项的化合物或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐，其中Y表示乙基或甲氧基。
9.如权利要求1至2任一项中的化合物或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐，其中Z表示-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-N(CH3)-、-CH＝CH-N(CH3)-、-N＝CH-N(CH3)-、环丙二基、
10.如权利要求1至2中任一项的化合物或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐，其中Z表示-(CH2)2-或-CH2-N(CH3)-。
11.如权利要求1的式1化合物或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐，其中
R表示氢、甲基或乙基；
R1表示由下列组成的群中选出的基团
其中R2表示氢、甲基或乙基；
R3表示氢、氯、氟、CF3、CN、甲基或乙基；及
R4表示氢、氯、氟、甲基或乙基；及
表示由下列组成的群中选出的环烷羧酸或其酯
其中Rc和Rd各自独立地表示H或甲基或乙基；
X表示-O-CH2-、-S-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-CH2-、-C≡C-或环丙二基；
Y表示氯、氟、甲基、乙基、甲氧基或-CH2-OH；
Z表示-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-N(CH3)-、-CH＝CH-N(CH3)-、-N＝CH-N(CH3)-、
12.化合物或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐，所述化合物由下列组成的群中选出：
反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸乙酯
反式-4-[([1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基]{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)乙氧基]-3-甲氧基苯甲基}氨基)甲基]-环己烷羧酸
顺式-4-[([1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基]{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)乙氧基]-3-甲氧基苯甲基}氨基)甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([(R)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]环己烷羧酸
反式-4-[([(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
顺式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[((5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[(((R)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[(((S)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
顺式-4-[((5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[(((S)-4,5-二氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸盐酸盐
反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,4-二氧代-噻唑烷-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-({{3-氯-4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-[1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-氨基}-甲基)-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,4-二氧代-噁唑烷-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[((5-氯-二氢茚-1-基)-{3-氯-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-{[{3-氯-4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-(5-氯-二氢茚-1-基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸
反式-4-({{3-氯-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-[1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-氨基}-甲基)-环己烷羧酸
反式-4-({{3-氯-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-氨基}-甲基)-环己烷羧酸
反式-4-[((5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,4-二氧代-噻唑烷-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([(R)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-丙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[((5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[(((S)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[(((R)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-({{3-氯-4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-氨基}-甲基)-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,4-二氧代-噻唑烷-3-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,4-二氧代-噻唑烷-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[(E)-3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙烯基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,4-二氧代-噁唑烷-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
3-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[((5-氯-6-甲基-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[((5-氯-4-甲基-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[((5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[(((R)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[(((S)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-({{3-氯-4-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-苯甲基}-[1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-氨基}-甲基)-环己烷羧酸
反式-4-[((5-氯-二氢茚-1-基)-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基甲基)-环丙基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[((5-氯-二氢茚-1-基)-{3-甲氧基-4-[3-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-丙基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[3-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-丙基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[((5-氯-二氢茚-1-基)-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙-1-炔基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[((5-氯-二氢茚-1-基)-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(4-氰基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(4-氰基-苯基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-丙基]-{4-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[(((S)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[(((S)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-氟-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-氟-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[(((S)-5,6-二氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-({{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-[1-(4-乙基-苯基)-乙基]-氨基}-甲基)-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-{[{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-(1-对甲苯基-乙基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸
反式-4-{[{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-(1-对甲苯基-乙基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-羟基甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[(((S)-4,5-二氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[(((S)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙基硫烷基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([(R)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-氟-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[((4-氯-5-氟-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[((6-氯-5-氟-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[((6-氯-5-氟-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[((4-氯-5-氟-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[((6-氯-5-氟-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-氟-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[((5-氯-6-氟-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
(1R,3R)-3-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
(1S,3S)-3-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
(1R,3S)-3-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
(1S,3R)-3-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
(1R,3S)-3-[([(R)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
(1R,3R)-3-[([(R)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
(1R,3R)-3-[([(S)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
(1S,3R)-3-[([(S)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
(1R,3S)-3-[([(S)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
(1S,3R)-3-[([(R)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
(1S,3S)-3-[([(R)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
(1S,3S)-3-[([(S)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环戊烷羧酸
(1R,2R)-2-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环丙烷羧酸乙酯
(1R,2R)-2-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环丙烷羧酸
(1S,2R)-2-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环丙烷羧酸乙酯
(1S,2R)-2-[([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环丙烷羧酸
(1R,3R)-3-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-2,2-二甲基-环丙烷羧酸
(1S,3S)-3-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-2,2-二甲基-环丙烷羧酸
(1S,3S)-3-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-2,2-二甲基-环丙烷羧酸
(1R,3R)-3-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-甲基]-2,2-二甲基-环丙烷羧酸
1-[((5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环丙烷羧酸
反式-3-([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
顺式-3-([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
顺式-3-([(R)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
顺式-3-([(S)-1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
反式-3-([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
顺式-3-([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
3-([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
3-((5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
反式-3-([(R)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
顺式-3-([(R)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
反式-3-([(S)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
顺式-3-([(S)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
顺式-3-([(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
顺式-3-((5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
顺式-3-([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
顺式-3-([1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
顺式-3-([(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
顺式-3-([1-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
顺式-3-([1-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
顺式-3-([1-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
顺式-3-([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
顺式-3-([1-(3,4-二氯-苯基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
顺式-3-([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
顺式-3-([(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-甲基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
反式-4-{[{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-(1-(二氢茚-5-基)-乙基)-氨基]-甲基}-环己烷羧酸
反式-4-[((1-(二氢茚-5-基)-乙基)-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
-4-[(((S)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,4-二氧代-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
4-[(((S)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(7,9-二氧代-8-氮杂-螺环[4.5]癸-8-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[(((S)-5-氯-4-氟-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
反式-4-[(((S)-5-氯-4-氟-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
顺式-3-([(R)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
顺式-3-([(R)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
顺式-3-([(R)-1-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
顺式-3-([(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
反式-4-({{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨基}-甲基)-环己烷羧酸
反式-4-[(((S)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-((3aS,7aR)-1,3-二氧代-1,3,3a,4,7,7a-六氢-异吲哚-2-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸盐酸盐
反式-4-[(((S)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸盐酸盐
反式-4-[(((S)-5-氯-4-氟-二氢茚-1-基)-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-甲基]-环己烷羧酸
3-[(((S)-5-氯-二氢茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-氨基)-甲基]-环丁烷羧酸
顺式-3-(((R)-1-(二氢茚-5-基)-乙基)-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸
反式-3-(((R)-1-(二氢茚-5-基)-乙基)-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-氨基)-环丁烷羧酸。
13.制备如权利要求1的化合物或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐的方法，其包括以式5的伯胺
R1-NH2
5
其中R1具有如权利要求1中所定义的意义
还原性胺化式4苯甲醛的步骤
其中X、Y和Z具有如权利要求1中所定义的意义
将得到的式2的仲胺
与式3的甲酰基环烷羧酸酯或氧代环烷羧酸酯反应
其中R、Ra、Rb、Rc、Rd、b和c具有如权利要求1中所定义的意义，且R’表示-CHO或＝O
及任选将得到的式1的酯水解。
14.如权利要求1至2中任一项的化合物或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐，其用作为药品。
15.一种药物组合物，其含有至少一种如权利要求1至12中任一项的化合物或其药用盐或立体异构体或所述立体异构体的药用盐及至少一种药学上可接受的赋形剂。
16.式2的化合物或其盐，
其中
R1表示由下列组成的群中选出的基团
其中R2表示氢或C1-4烷基基团；
R3表示氢、卤素、CF3、CN或C1-4烷基；及
R4表示氢、卤素或C1-4烷基；
X表示任选含有双键或叁键或选自O和S的杂原子的C2脂肪族烃桥，或表示-CH(CH2)CH-；
Y表示氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4羟基烷基；
Z表示任选含有一个双键和/或一个选自O、S、N和N(CH3)的杂原子的C1-4脂肪族烃桥，或表示与任选含有一个双键的C3-6环烷基环稠合或与苯基环稠合的C2-4脂肪族烃桥，或表示经螺环C3-6环烷基环取代的C1-4脂肪族烃桥。
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