ES2555511T3 - Inhibidores de COX-2 altamente selectivos y eficaces por vía oral de 1,5-diaril-2-alquil-pirroles 3-sustituidos - Google Patents

Abstract

Compuesto de fórmula I:**Fórmula** en la que: - el sustituyente en la posición 1 del anillo de pirrol es un fenilo, sustituido en la posición 3 y 4 con grupos R' y R", seleccionados independientemente de: hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo y trifluorometilo, siempre que en un compuesto de fórmula I, R' y R" no sean simultáneamente trifluorometilo; - el sustituyente R1 en la posición 2 del anillo de pirrol es metilo o etilo; - el sustituyente en la posición 3 del anillo de pirrol es una cadena de dos átomos de carbono, en el que los grupos X, Y, Z tienen los siguientes significados: X se selecciona independientemente de hidrógeno e hidroxilo (-OH); Y es un grupo carbonilo (C>=O); Z es alcoxilo (-OR3); - en la que el grupo R3 se selecciona de n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo e iso-butilo; - el grupo R"` se selecciona independientemente de hidrógeno, metilsulfonilo (-SO2Me) y aminosulfonilo (-SO2NHR2) en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo e iso-butilo; pudiendo ser los compuestos de fórmula I compuestos quirales, pudiendo existir en este caso los compuestos de fórmula I como enantiómeros individuales (S o R) o como una mezcla de tales enantiómeros; estando incluidos tales enantiómeros y sus mezclas racémicas o mezclas enriquecidas de enantiómeros de compuestos de fórmula I.

Description

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DESCRIPCION

Inhibidores de COX-2 altamente selectivos y eficaces por via oral de 1,5-diaril-2-alquil-pirroles 3-sustituidos

Esta invencion se refiere a derivados de 1,5-diaril-2-alquil-pirroles 3-sustituidos y a composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos. Mas especificamente, se refiere a compuestos que actuan como inhibidores selectivos de COX-2, eficaces por via oral, y como tales utiles para el tratamiento farmacologico de dolor y trastornos asociados con la sobreactivacion de COX-2.

Antecedentes

La ciclooxigenasa (COX), o prostaglandina H2 (PGH2) sintasa es la enzima clave que puede catalizar la formacion de prostaglandinas a partir de acido araquidonico. PGH2, el producto de COX, es el precursor comun para la biosintesis de prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos. COX es la diana bien conocida de los farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que se han usado durante aproximadamente un siglo como terapia de primera linea para aliviar la inflamacion y el dolor asociados con varios estados artriticos. Las prostaglandinas (PGD2, PGI2, PGE2, PGFya) tienen diversos efectos sobre la fisiologia de mamiferos, en particular la prostaglandina E2 (PGE2), que es el eicosanoide predominante detectado en estados de inflamacion, es un mediador importante del dolor, la fiebre y otros sintomas asociados con inflamacion. Por consiguiente, la inhibicion de la biosintesis de prostaglandinas ha sido un objetivo para el tratamiento terapeutico de estados inflamatorios y de dolor durante anos. El principal efecto adverso asociado con el uso cronico de AINE, para una gran parte de la poblacion, es la irritacion gastrointestinal que puede dar lugar a ulceracion y lesiones potencialmente mortales si no se interrumpe la terapia. Otro efecto adverso bastante comun de los AINE es la toxicidad renal. Una alternativa a los AINE es el uso de corticosteroides, sin embargo tambien en este caso, el uso cronico puede dar como resultado efectos secundarios graves.

A comienzos de la decada de 1990 se demostro que COX existe como dos isoformas distintas que catalizan la misma reaccion pero que difieren en lo que se refiere a la regulacion; en particular se mostro como se expresa constitutivamente COX-1 como enzima de mantenimiento en casi todos los tejidos, y es responsable de funciones fisiologicas tales como por ejemplo citoproteccion del tracto gastrointestinal, agregacion plaquetaria, tono vascular. Por otra parte, COX-2, la segunda isoforma, se identifico como una enzima inducible, altamente expresada en respuesta a interleucina-1p (IL-1P) y otros estimulos inflamatorios. Por tanto, se propuso COX-2 como responsable de la produccion de prostaglandinas asociadas con estados inflamatorios y de dolor. Por tanto, varios conjuntos de pruebas apoyaron la inhibicion selectiva de COX-2 como un nuevo mecanismo potencialmente poderoso para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con inflamacion y el alivio del dolor agudo, con una incidencia menor de acontecimientos adversos relacionados con el tracto gastrointestinal en comparacion con AINE no selectivos.

Esto condujo a un tremendo esfuerzo en la quimica medica que dio lugar en unos pocos anos a una multitud de compuestos (incluyendo rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, parecoxib y mas tarde etoricoxib y lumiracoxib) (figura 1) dotados de diferente selectividad para COX-1/COX-2 y diferentes perfiles farmacocineticos y toxicologicos.

Los ensayos clinicos realizados con estos compuestos confirmaron en gran medida la eficacia del enfoque en el tratamiento de trastornos inflamatorios tales como artritis y para el manejo de dolores agudos en adultos, asi como conformaron la seguridad esperada de estos farmacos en lo que respecta a los danos gastrointestinales. En estrictos ensayos clinicos se mostro que celecoxib y rofecoxib producen una incidencia significativamente menor de efectos adversos en el tracto gastrointestinal superior (perforaciones y ulceras) en comparacion con AINE clasicos.

Mientras que a comienzos de la decada de 1990 COX-2 se consideraba una enzima relacionada unicamente con enfermedades inflamatorias y dolor, en los anos siguientes resulto que estaba implicada en otras patologias.

Estudios epidemiologicos destacaron a finales de la decada de 1990 que el riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer (EA) se reducia significativamente entre los usuarios de AINE. Recientemente, varios conjuntos de pruebas establecieron el papel de COX-2 en EA (Arch. Gerontol. Geriatr., 2001, 33, 13-28). Se mostro que en EA, COX-2 se regula por incremento en zonas del cerebro relacionadas con la memoria (hipocampo, corteza), estando correlacionada la cantidad de COX-2 con la cantidad de deposicion de proteina p-amiloide en las placas neuriticas. Varios trabajos demostraron que esta correlacion entre la activacion de COX-2 y la deposicion de p-amiloide esta apoyada por un mecanismo bien definido.

Pruebas adicionales sugieren que prostanoides derivados de COX-2 potencian la excitotoxicidad del glutamato, acelerando asi la neurodegeneracion. Por tanto, hallazgos acumulativos estan mostrando que los inhibidores de COX-2 pueden prevenir la EA e incluso contrarrestar el avance de la enfermedad (MG Giovannini, Experimental brain inflammation and neurodegeneration as model of Alzheimer’s disease: protective effects of selective COX-2 inhibitors).

Muchos trastornos del cerebro tales como la enfermedad de Parkinson (EP), esclerosis lateral amiotrofica (ELA), enfermedad de Huntington, demencia inducida por VIH y traumatismo craneal estan asociados con inflamacion. La microglia y los astrocitos actuan como celulas inmunitarias en el cerebro inflamado, y especialmente la microglia

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contribuye al comienzo de la inflamacion en muchas enfermedades cerebrales produciendo mediadores proinflamatorios, entre ellos prostaglandinas.

Se ha sugerido que una reaccion de la microglia asociada con la regulacion por incremento de COX-2 junto con iNOS desempena un papel importante en la perdida de neuronas dopaminergicas en EP (J. of Neuroinflammation 2004, 1:6; J. of Neuroinflammation 2006, 3:6), y se ha mostrado que la inhibicion selectiva de COX-2 previene la degeneracion progresiva en un modelo de rata de enfermedad de Parkinson.

Estudios recientes senalaron la presencia de marcadores inflamatorios en tejidos neurales afectados de pacientes con ELA, y macrofagos en la medula espinal de pacientes con ELA pusieron de relieve una fuerte expresion de COX-2. Estudios adicionales sugirieron que COX-2 podia promover la perdida de neuronas motoras en modelos de roedores de ELA mientras que los inhibidores de COX-2 pueden retrasar significativamente el comienzo de la disfuncion motora en un modelo de raton transgenico de ELA (FASEB J., 2003, 17,6, 725).

La capacidad de los AINE, tales como aspirina y sulindaco, para reducir la mortalidad por cancer colorrectal se puso de relieve mediante estudios clinicos durante la decada de 1980. Posteriormente, se demostro la eficacia clinica de los inhibidores de COX-2 en la quimioprevencion del cancer mediante estudios aleatorizados en pacientes con un estado precanceroso. Una implicacion de COX-2 en varias formas de tumores solidos esta apoyada por su sobreexpresion en canceres gastricos, hepaticos, esofagicos, pancreaticos, de cabeza y cuello, colorrectales, de mama, de vejiga, de piel y de pulmon cuando en comparacion con controles no malignos.

En cinco estudios clinicos de gran tamano que implicaban los inhibidores de COX-2: celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, se puso de relieve una incidencia aumentada de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. En setiembre de 2004 se retiro voluntariamente rofecoxib del mercado por un aumento del riesgo cardiovascular y lo mismo ocurrio en abril de 2005 con valdecoxib. Aunque la incidencia de acontecimientos adversos cardiovasculares con rofecoxib es bastante evidente, los resultados clinicos de ensayos que abordan el mismo efecto adverso no pusieron de relieve ninguna diferencia significativa cuando se comparo celecoxib con AINE clasicos. Para explicar esta toxicidad cardiovascular inesperada, se especulo que los inhibidores selectivos de COX-2 pueden bloquear la produccion de prostaciclina (antitrombotico) y no afectar a la generacion de tromboxano (protrombotico). Esta explicacion, que podria sugerir que el aumento del riesgo cardiovascular es una caracteristica de toda la clase de inhibidores selectivos de COX-2, esta apoyada por los hallazgos recientes de que COX-2 se expresa de manera constitutiva en algunos tejidos, tales como el endotelio vascular y el rinon. Segun esta explicacion, los inhibidores selectivos de COX-2 no pueden inhibir COX-1, constitutiva dentro de las plaquetas y asociada con la produccion de tromboxano A2 (TXA2; un potente inductor de la agregacion plaquetaria y la vasoconstriccion), pero pueden inhibir la COX-2 endotelial.

Tambien esta el hecho de que para los inhibidores altamente selectivos de COX-2, etoricoxib y lumiracoxib, las pruebas de acontecimientos adversos cardiovasculares, en ensayos clinicos disenados especificamente, parecen ser mas ambiguas en comparacion con los producidos por rofecoxib.

Considerando todo el cuerpo de datos disponibles relativo a las relaciones entre los inhibidores selectivos de COX-2 y los acontecimientos cardiovasculares, al menos pudo reconocerse una prueba contradictoria. El riesgo cardiovascular de los inhibidores de COX-2 parece ser heterogeneo, influido no solo por la clase de farmaco, sino tambien por la estructura individual del farmaco y por la dosificacion (Expt. Opin. Drug Saf. 2005, 4, 6, 1005).

Teniendo en cuenta las estructuras de los inhibidores mejor conocidos (figura 1), podria reconocerse que rofecoxib, celecoxib y valdecoxib comparten estrechamente el resto heterociclico sustituido con diarilo, mientras que etoricoxib en cierta medida y en mayor medida lumiracoxib se diferencian cada vez mas de esta estructura principal sencilla comun.

La diversidad en la estructura quimica de los inhibidores de COX-2 no solo podria justificar las diferencias en los perfiles de ADME (absorcion, distribucion, metabolismo y excrecion) (es decir: celecoxib que es altamente lipofilo de manera extrema queda secuestrado en la grasa corporal mientras que lumiracoxib, debido al resto acetico, alcanza concentraciones circulatorias superiores) lo que a su vez tambien puede reflejarse en un impacto cardiovascular diferente, pero tambien puede influir en las respuestas farmacologicas no mediadas por COX-2 sino debidas a otros mecanismos.

Las cuestiones anteriores junto con el cuerpo de datos clinicos contradictorios mencionado anteriormente con respecto a los inhibidores de COX-2 y los acontecimientos adversos cardiovasculares, sugieren que este efecto secundario podria estar relacionado completamente o en parte con la estructura. Las cuestiones estructurales tambien pueden reflejar accion y/o perfiles de ADME desfavorables a traves de otros mecanismos, lo que podria dar lugar a una toxicidad cardiovascular superior o inferior como desenlace global.

Estas consideraciones indicaron que todavia existe la necesidad de inhibidores de COX-2 diversificados estructuralmente que puedan superar posiblemente las cuestiones de seguridad puestas de relieve con la primera y segunda generacion de este grupo de farmacos utiles y altamente eficaces.

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Figura 1

imagen1

so,**,

Va decoxib

Celecoxib

Etoricoxib

Rofecoxib

Parecoxib sodico

COOH

Lumiracoxib

Considerando las estructuras en la figura 1, excluyendo etoricoxib y lumiracoxib, podria reconocerse que los heterociclos pentaatomicos sustituidos con diarilo podrian estar particularmente bien conformados para originar inhibidores de COX-2 potentes y selectivos.

Para disminuir la posibilidad de interaccion no deseada potencialmente no segura con otras dianas (por ejemplo, cinasas) a la vez que se seleccionan estructuras principales sin lipofilicidad demasiado alta, y para optimizar las caracteristicas de ADME, se elige el nucleo de pirrol como heterociclo central. El nucleo de pirrol, asi como pirroles sustitutos adecuados, son restos presentes en varias sustancias naturales y seguras. Este heterociclo no es particularmente inestable desde un punto de vista metabolico, no da lugar a productos intermedios reactivos mediante activacion metabolica, esta dotado de hidrofilicidad adecuada. Como farmacos, los pirroles se han descrito para diversos usos incluyendo el tratamiento de la inflamacion (Il Farmaco, 1984, 756-80; donde se comentan 1,5- diaril-3-metil-pirroles), el tratamiento farmacologico del dolor (documento DE 1972-2261965; donde se comentan 1- aril-2,5-dimetil-3-aminometil-pirroles como analgesicos y antipireticos), para el tratamiento terapeutico cardiovascular (documento EP 0323841, donde se describen pirroles 1-metilaril-5-alquil-2-sustituidos junto con pirazol y triazol como antagonistas de angiotensina II). Se han descrito 1,5-diaril-2-metil-3-aminometil-pirroles como agentes antibacterianos y agentes anticandidiasis (F. Cerreto, Eur. J. Med. Chem. 1992, 27, 701; M. Scalzo, Il Farmaco, 1988, 43, 655). En el caso de estos derivados de pirrol, la presencia del grupo aminometilo en la posicion 3 es fundamental para la actividad microbiologica, mientras que el patron de sustitucion de anillos aromaticos esta modulando esta actividad. Se han descrito 1,5-diarilpirroles como inhibidores selectivos de COX-2 (documento WO98/25896); en esta solicitud de patente, aunque la sustitucion de los anillos aromaticos concuerda en parte con una correspondiente en esta solicitud de patente, pueden reconocerse destacadas diferencias estructurales en la sustitucion del anillo de pirrol en la posicion 2 y particularmente en la posicion 3 entre las dos invenciones. La preparacion por sintesis de los 1,2-diaril-pirroles se ha notificado por Stetter (H. Stetter, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1976, 15, 639) y mas recientemente por Khanna (I.K. Khanna, J. Med. Chem., 1997, 40, 1619).

Una cadena lateral funcionalizada apropiada puede modular la solubilidad y lipofilicidad globales del farmaco, asi como podria limitar interacciones no deseadas con posibles dianas distintas de COX-1/2. De hecho, la primera generacion de inhibidores selectivos de COX-2 no esta representada por estructuras particularmente funcionalizadas, mas bien son estructuras sencillas que si por una parte pueden lograr una alta selectividad con respecto a COX-1/COX-2, por otra parte podrian interaccionar potencialmente con otras dianas diversas.

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Por consiguiente, aumentar la funcionalizacion del compuesto podrfa ser un medio, para aquellos casos en los que se conserva la actividad y la selectividad con respecto a COX-1/COX-2, para aumentar la seguridad del producto disminuyendo las posibles interacciones con dianas no deseadas y/o modulando apropiadamente las caracterfsticas de ADME del farmaco.

Se han mencionado 1,5-diarilpirroles que portan cadenas laterales funcionalizadas con carboxilato o restos relacionados. Se han descrito 1,5-diarilpirroles que portan en la posicion 2 la cadena butanoica asf como la propanoica (I.K. Khanna, mencionado anteriormente), sin embargo, se encontro que estos compuestos son inhibidores muy debiles de COX-2 como esteres y como acidos carboxflicos independientemente del patron de sustitucion en los anillos aromaticos en las posiciones -1 y -5. La presencia de sustituyentes lipofilos en la posicion de pirrol -3 da lugar a inhibidores de COX-2 potentes cuando el sustituyente es un atomo de halogeno o un grupo trifluorometilsulfonilo. La introduccion en la posicion -3 de cadenas laterales cortas tales como un hidroximetilo o un dimetilaminometilo ha demostrado ser perjudicial para la actividad de inhibicion de COX-2 (v.s.), mientras que todavfa no se han mencionado cadenas mas largas y mas funcionalizadas.

Se han mencionado 1,5-diarilpirroles sustituidos en la posicion -3 con un resto acido acetico por Biava et. al, J. Med. Chem., 2005, 48, 3428. Aunque estos compuestos estan dotados de cierta actividad de inhibicion de COX-2 in vitro, resultaron no ser eficaces in vivo. En el presente documento, se menciona que una elaboracion apropiada de la cadena lateral en la posicion -3 puede dar lugar sorprendentemente a inhibidores de COX-2 sumamente potentes o bien in vitro o bien in vivo.

Derivados de 1,2-difenilpirrol se dan a conocer en el documento EP-A-0 799 823.

Sumario de la invencion

La presente invencion proporciona un compuesto de la siguiente formula I,

Compuesto de formula I:

imagen2

en la que los sustituyentes son tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Cuando X no es hidrogeno, los compuestos de formula I son compuestos quirales, puesto que la introduccion de un grupo hidroxilo o alcoxilo dentro de la cadena lateral da lugar a un centro asimetrico; en este caso, los compuestos de formula I pueden existir como enantiomeros individuales (S o R) o como una mezcla de tales enantiomeros. Tambien pueden existir enantiomeros cuando Y es C=O y el grupo Z es el grupo sec-butiloxilo quiral, en este caso los compuestos de formula I son esteres quirales. En el caso de que el grupo Z sea una amina quiral tal como -HCH(Me)Ar, los compuestos de formula I son amidas quirales. La presente invencion tambien se refiere tanto a los enantiomeros como a sus mezclas racemicas o mezclas enriquecidas de enantiomeros de compuestos de formula I como esteres o amidas quirales. Cuando el grupo X es un grupo hidroxilo o alcoxilo, Y es carbonilo, y al mismo tiempo el grupo Z es un ester o amina quiral, los compuestos de formula I pueden existir como diastereoisomeros y como enantiomeros. La presente invencion tambien incluye todos los posibles diastereoisomeros y enantiomeros de los compuestos de formula I.

Los compuestos de formula I son inhibidores selectivos de COX-2, y son inhibidores de COX-2 seguros y activos por via oral. Los compuestos de la invencion son utiles para el tratamiento de trastornos mediados por COX-2, incluyendo pero sin limitarse a: tratamiento analgesico del dolor (por ejemplo dolor posoperatorio, dolor dental, dolor muscular, dolor que resulta de cancer), tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como artritis, normalmente artritis reumatoide y osteoartritis, complicaciones inflamatorias posoperatorias. Ademas, los compuestos de la invencion seran utiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, que implican la sobreactivacion de COX-2, tales como la enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Parkinson (EP), esclerosis lateral amiotrofica (ELA), esclerosis multiple (EM), enfermedad de Huntington (EH), demencia inducida por VIH y traumatismo craneal.

Finalmente, los compuestos de la invencion pueden usarse como tratamiento preventivo en aquellos casos en los que se ha puesto de relieve un estado precanceroso grave o como terapia de soporte junto con quimioterapia

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convencional para el tratamiento de cancer. El uso tipico de los compuestos de la invencion es para la prevencion y el tratamiento de cancer colorrectal, cancer de mama, de pulmon, de vejiga, de prostata, de cuello uterino y de piel.

En otra realizacion esta invencion proporciona metodos para la preparacion de los compuestos de formula I.

En una realizacion adicional, esta invencion proporciona composiciones farmaceuticas para los compuestos de formula I utiles para el tratamiento de estados medicos en los que la sobreactivacion de COX-2 subyace a las patologias comentadas anteriormente. Dentro del alcance de la presente invencion, el termino composicion farmaceutica (producto farmacologico) se refiere a cualquier forma de dosificacion oral o parenteral adecuada para el tratamiento de las patologias mediadas por COX-2 anteriores, que contiene una cantidad eficaz de al menos uno de los principios farmaceuticos activos (sustancias farmacologicas), compuestos de formula (I) o solvatos de los mismos, y un portador, excipiente o diluyente farmaceuticamente aceptable tal como se define mas adelante, para administracion oral o parenteral.

Descripcion detallada de la invencion

Los compuestos de formula I, en la que Y es un grupo carbonilo (C=O) y Z es alcoxilo (-OR3), son esteres. Dependiendo del significado de X, pueden ser o bien esteres del acido pirrolacetico, cuando X es hidrogeno, o bien esteres del acido a-hidroxiacetico cuando X es hidroxilo.

Cuando X es hidrogeno, los compuestos de formula I en la que Z es metoxilo o etoxilo no son objeto de la presente invencion, mientras que los compuestos de formula I-a en la que Z es un grupo alcoxilo superior seleccionado de n- propiloxilo, isopropiloxilo, n-butiloxilo, sec-butiloxilo, iso-butiloxilo son objeto de la presente invencion.

Formula I-a

imagen3

X es hidrogeno Z es alcoxilo

R3 es un grupo alcoxilo superior

Tal como se menciono anteriormente, algunos de estos compuestos demostraron ser inhibidores de COX-2 potentes y selectivos in vitro (J. Med. Chem., 2005, 48, 3428). Mas en detalle: el acido 2-[2-metil-5-(4-metilsulfonil)fenil-1 -fenil- 1H-pirrol-3-il]acetico (compuesto 1a), el acido 2-[1-(4-metil)fenil-2-metil-5-(4-metilsulfonil)fenil-1H-pirrol-3-il]acetico (compuesto 2a), el acido 2-[1-(2-metil-5-(4-metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)fenil-1H-pirrol-3-il]acetico (compuesto 3a), el 2-[2-metil-5-(4-metilsulfonil)fenil-1-fenil-1H-pirrol-3-il]acetato de etilo (compuesto 1b), el 2-[1-(4-metil)fenil-2- metil-5(4-metilsulfonil)fenil-1H-pirrol-3-il]acetato de etilo (compuesto 2b) y el 2-[2-metil-5-(4-metilsulfonil)fenil-1-(4- trifluorometil)fenil-1H-pirrol-3-il]acetato de etilo (compuesto 3b) son inhibidores de COX-2 potentes y selectivos in vitro mencionados como referencia en el presente documento.

En la tabla 1, se menciona como referencia la actividad de inhibicion de COX in vitro para estos compuestos.

Tabla 1

Compuesto

CI50 de COX-1 (pM) CI50 de COX-2 (pM) Indice de selectividad de COX-1/COX-2 (razon de CI50)

1a

>100 1,0 >100

2a

>100 0,43 >200

3a

>100 0,11 >900

1b

>100 0,04 >2500

2b

>100 0,48 >200

3b

>100 0,06 >1600

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Sin embargo, se descubrio sorprendentemente que, aunque los compuestos 1-3a y 1 -3b mencionados anteriormente no estan dotados de ninguna actividad significativa in vivo, los compuestos segun formula general I, en la que Y es carbonilo (C=O), X es hidrogeno, Z es un grupo alcoxilo superior (n-propiloxilo, isopropiloxilo, n-butiloxilo, sec- butiloxilo, iso-butiloxilo) (formula I-a) son de manera inesperada muy potentes y eficaces tambien en varios modelos in vivo, pese a mostrar una potencia de inhibicion de COX-2 in vitro similar.

Se enumeran a continuacion ejemplos no limitativos representativos de los compuestos de formula I-a: [2-Metil-5-(4-metilsulfonil)fenil-1 -fenil-1 H-pirrol-3-il]acetato de isopropilo (ejemplo 1).

[1-(3,4-Difluoro)fenil-2-metil-5-(4-metilsulfonil)fenil-1H-pirrol-3-il]acetato de isopropilo (ejemplo 2). [1-(4-Metoxi)fenil-2- metil-5-(4-metilsulfonil)fenil-1H-pirrol-3-il]acetato de isopropilo (ejemplo 3). [1-(3-Fluoro)fenil-2-metil-5-(4- metilsulfonil)fenil-1H-pirrol-3-il]acetato de isopropilo (ejemplo 4). [1-(3,4-Difluoro)fenil-2-metil-5-(4-metilsulfonil)fenil- 1H-pirrol-3-il]acetato de n-butilo (ejemplo 5). [2-Metil-5-(4-metilsulfonil)fenil-1 -fenil-1 H-pirrol-3-il]acetato de n-butilo (ejemplo 6).

En la tabla 2 se notifican como ejemplo las actividades de inhibicion de COX in vitro para los compuestos de formula la representativos y se comparan con inhibidores conocidos.

Tabla 2

Compuestos de formula Ia representativos

CI50 de COX-1 (pM) CI50 de COX-2 (pM) indice de selectividad de COX- 1/COX-2 (razon de CI50)

Ejemplo 1

>100 0,0073 >13600

Ejemplo 2

>100 0,021 >4700

Ejemplo 3

>100 0,022 >4500

Ejemplo 4

>100 0,043 >2300

Ejemplo 5

>100 0,030 >3300

Ejemplo 6

>100 0,014 >7100

Celecoxib

5,1 0,079 64,5

Rofecoxib

>10 0,012 >800

En la tabla 3, se notifican los efectos in vivo provocados por los compuestos de formula I-a representativos, dados a conocer en la presente invencion, en un modelo de rata de hiperalgesia y edema inducido por carragenina, y se comparan con un ester de alquilo inferior representativo dentro de los grupos de compuestos 1-3a y 1 -3b, junto con un inhibidor de COX-2 conocido. En la tabla 3, se notifica la eficacia in vivo para el compuesto mas eficaz in vitro dentro del grupo de esteres etilicos mencionado anteriormente (1-3a y 1 -3b) junto con esteres etilicos analogos adicionales 4b y 5b, no dados a conocer anteriormente (notificados en el presente documento como referencia), para su comparacion con los compuestos de la invencion.

El compuesto 4b es: 2-[1-(3-fluoro)fenil-2-metil-5-(4-metilsulfonil)fenil-1H-pirrol-3-il]acetato de etilo; su potencia de inhibicion de COX-2 in vitro es CI50 = 0,01 pM y la selectividad es > 10000. El compuesto 5b es: 2-[1-(3,4- difluoro)fenil-2-metil-5-(4-metilsulfonil)fenil-1H-pirrol-3-il]acetato de etilo; su potencia de inhibicion de COX-2 in vitro es CI50 = 0,02 pM y la selectividad es > 5000.

Tabla 3

Compuesto

Dosificacion Analgesia 30 min, MPE Analgesia 60 min, MPE Inhibicion de edema 60 min; MPE

Ejemplo 1

5 mg/Kg 80% 60% 100%

Ejemplo 2

20 mg/Kg 100% 70% 91%

Ejemplo 3

20 mg/Kg 67% 90% 77%

Ejemplo 4

20 mg/Kg 84% 80% 87%

Ejemplo 5

20 mg/Kg 76% 100% 74%

Compuesto 1b

20 mg/Kg 18% 30% 10%

Compuesto 4b

20 mg/Kg 28% 40% 30%

Compuesto 5b

20 mg/Kg 30% 36% 30%

Celecoxib

20 mg/Kg 73% 81% 95%

MPE: Efecto maximo en porcentaje.

Para evitar cualquier especulacion que pudiera atribuir las diferencias de rendimiento in vivo entre los dos grupos de compuestos al modelo usado, se comparan compuestos representativos de los dos grupos en un modelo de rata de hiperalgesia y edema inducidos por zimosano.

En la tabla 4, se comparan el compuesto 5b y el compuesto del ejemplo 1 de esta invencion en el modelo de rata con zimosano. Ademas, en estos compuestos de prueba 1-3a y 1 -3b no se puso de relieve ninguna actividad in vivo significativa.

Tabla 4

Compuesto

Analgesia 0-2 h, MPE Analgesia 0-6 h, MPE Edema 0-2 h, MPE Edema 0-6 h, MPE

Ejemplo 1 *

75% 70% 20% 15%

Compuesto 5b**

9% 12% 8% 6%

Celecoxib ***

30% 35% - 24,8%

* dosis: 3 mg/Kg; ** dosis: 4 mg/Kg;*** dosis: 3 mg/Kg.

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En la tabla 5, se mencionan los efectos in vivo provocados por los compuestos de formula I-a en otro modelo animal de analgesia (prueba de contorsion de raton).

Tabla 5

Compuestos de formula Ia representativos

Numero de ratones Dosis s.c., mg/Kg Numero de contorsiones

Control

18 - 38,1±2,6

Ejemplo 1

8 5 28,5±3,3

Ejemplo 2

12 20 21,5±3,9

Ejemplo 3

12 20 18,5±3,5

Ejemplo 4

9 20 17,7±2,9

Ejemplo 5

30 20 13,7±4,0

Efectos de los compuestos de la invencion en la prueba de constriccion abdominal de raton (acido acetico al 0,6%). 15

Todos los farmacos se administraron 30 min antes de la prueba. Vehiculo: DMSOihbO 1:3

Otro grupo de compuestos de formula I es el grupo en el que Y es un grupo carbonilo (C=O), Z es alcoxilo (-OR3) y X es hidroxilo (-OH), en este caso los compuestos de formula I son a-hidroxiesteres de formula I-b, en la que R1, R’, 20 R” y R’” son tal como se define para los compuestos de formula I.

Compuestos de formula I-b:

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imagen4

Z es alcoxilo X es hidroxilo

En los compuestos de formula I-b, los grupos R2 y R3 pueden seleccionarse independientemente de los significados 30 detallados anteriormente para los compuestos de formula I. Por consiguiente, los compuestos de formula I-b son a- hidroxiesteres.

Sintesis de los compuestos de la invencion

35 El procedimiento general para la preparacion de ejemplos representativos de los compuestos de formula I se describe en el esquema 1.

Esquema 1

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imagen5

La sfntesis de los compuestos de la invencion implica la preparacion de 1,5-diaril-2-alquilpirroles sustituidos de manera adecuada segun la condensacion de Paal-Knoor, que consiste en la ciclacion termica de una 1,4-dicetona sustituida de manera apropiada (1; esquema 1) con la anilina (2). La funcionalizacion de la posicion 3 implica una acilacion regioselectiva del pirrol 3 con cloruro de etoxoxalilo para dar el cetoester 4, que a su vez se convierte en derivados pirrolaceticos 5. La reduccion del cetoester 4 dando derivados 5 puede lograrse cuando X es -OH usando agentes reductores tales como borohidruro de sodio en presencia de terc-butanol; los compuestos de formula I en la que X=H pueden obtenerse reduciendo los derivados 4 con trietilsilano y acido trifluoroacetico (J. Med. Chem., 2005, 48, 3428).

Los siguientes ejemplos se describen para ilustrar mejor la invencion:

Ejemplos

Ejemplo 1: [2-Metil-5-(4-metilsulfonil)fenil-1-fenil-1H-pirrol-3-il1acetato de isopropilo.

imagen6

A una disolucion de 2-metil-5-[4-metilsulfonil)fenil]-1-fenil-1H-pirrol-3-glioxilato de isopropilo (2,3 mmol) en acido trifluoroacetico (TFA) (9 ml) con agitacion a 0°C bajo nitrogeno, se le anadio lentamente trietilsilano (0,75 ml, 4,7 mmol) y se agito la mezcla durante 30 min a temperatura ambiente. Al final de la reaccion, se hizo alcalina la mezcla con amoniaco acuoso al 40% y se extrajo con CHCl3. Se seco la disolucion organica y se evaporo a vacfo. Se cromatografio el residuo resultante sobre gel de sflice eluyendo con CHCl3 para dar un solido que tras recristalizacion en hexano/acetato de etilo proporciono el producto requerido. Agujas amarillentas (rendimiento del 55%); Pf 112°C. RMN (CDCb) 7,67-7,69 (d, 2H), 7,43-7,44 (m, 3H), 7,16-7,18 (d, 2H), 7,11-7,13 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 5,30-5,35 (m, 1H), 3,45 (s, 2H), 2,96-2,98 (s, 3H), 2,04 (s, 3H) 1,24-1,25 (d, 6H). Anal. (C23H25NO4S) C, H, N, O, S.

2-Metil-5-[4-metilsulfonil)fenil1-1 -fenil-1 H-pirrol-3-glioxilato de isopropilo

imagen7

Se anadio una disolucion de 2,6-lutidina (10 mmol) y cloruro de oxalilo (0,76 ml, 10 mmol) a una disolucion con agitacion de 2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 -fenil-1 H-pirrol (10 mmol), en diclorometano anhidro (15 ml) y bajo atmosfera de nitrogeno. Se agito la disolucion durante 4 h a 0°C. Inmediatamente despues, se anadio alcohol

isopropflico (20 mmol) gota a gota. Se agito la disolucion durante 30 min a temperatura ambiente. Al final, se vertio la mezcla sobre hielo y se extrajo con diclorometano. Se seco la disolucion organica y se evaporo a vacfo. La purificacion del residuo mediante cromatograffa ultrarrapida con acetato de etilo como eluyente dio un solido que tras recristalizacion en hexano/acetato de etilo proporciono el producto esperado. Agujas amarillentas (rendimiento del 5 76%); Pf 160°C. RMN (CDCls) 7,67-7,69 (d, 2H), 7,43-7,44 (m, 3H), 7,16-7,18 (d, 2H), 7,11-7,13 (m, 2H), 7,04-7,05

(s, 1H), 5,30-5,35 (m, 1H), 2,97-2,98 (s, 3H), 2,43-2,44 (s, 3H) 1,38-1,40 (d, 6H). Anal. (C23H23NO5S) C, H, N, O, S.

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imagen8

2-Metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil1-1-fenil-1 H-pirrol (3a) preparado con un rendimiento del 80% tal como se menciona en la bibliograffa (Biava et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 3428).

Ejemplo 2: [1-(3,4-Difluoro)fenil-2-metil-5-(4-metilsulfonil)fenil-1 H-pirrol-3-il1acetato de isopropilo.

imagen9

Se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 1, con un rendimiento del 45% partiendo de 2-metil-5-[4- metilsulfonil)fenil]-1 -(3,4-difluorofenil)-1 H-pirrol-3-glioxilato de isopropilo; agujas amarillentas; Pf 143°C; RMN (CDCL) 7,69-7,71 (m, 2H), 7,16-7,19 (m, 3H), 6,92-7,10 (m, 2H), 6,50-6,61 (s, 1H), 5,26 (m, 1H), 3,45-3,47 (s, 2H), 3,01-3,03 20 (s, 2H), 2,07-2,09 (s, 3H), 1,23-1,30 (t, 6H). Anal. (C23H23F2NO4S) C, H, N, F, 0, S.

2-Metil-5-[4-metilsulfonil)fenil1-1 -(3,4-difluorofenil)-1 H-pirrol-3-glioxilato de isopropilo

imagen10

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Se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 1, con un rendimiento del 65% partiendo de 2-metil-5-[4- metilsulfonil)fenil]-1 -(3,4-difluorofenil)-1 H-pirrol; agujas amarillentas; Pf 60°C; RMN (CDCL) 7,74-7,78 (m, 2H), 7,23

7,26 (m, 3H), 7,04-7,05 (m, 3H), 5,26 (m, 1H), 2,94-3,00 (s, 3H), 2,42-2,46 (s, 3H), 1,33-1,41 (d, 6H). Anal. (C23H21F2NO5S) C, H, N, F, O, S.

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2-Metil-5-[4-metilsulfonil)fenil1-1-(3,4-difluorofenil)-1 H-pirrol

imagen11

35 Se preparo con un rendimiento del 74% tal como se menciona en la bibliograffa (Biava et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 3428).

Ejemplo 3: [1-(4-Metoxi)fenil-2-metil-5-(4-metilsulfonil)fenil-1H-pirrol-3-il1acetato de isopropilo

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Se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 1, con un rendimiento del 40%, partiendo de 1-(4- metoxifenil)-2-metil-5-[4-metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-glioxilato de isopropilo: Agujas amarillentas; Pf 138°C; rMn (CDCl3) 7,65-7,68 (d, 2H), 7,24-7,27 (d, 2H), 7,14-7,16 (d, 2H), 7,00-7,02 (d, 2H), 6,53 (s, 1H), 4,96 (m, 1H), 3,833,84 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 3,02-3,04 (s, 3H), 2,02-2,05 (s, 3H), 1,18-1,23 (d, 6H). Anal. (C24H27NO5S) C, H, N, O, S.

1-(4-Metoxifenil)-2-metil-5-[4-metilsulfonil) fenill-1 H-pirrol-3-glioxilato de isopropilo

imagen13

Se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 1, con un rendimiento del 40% partiendo de 2-metil-5-[4- metilsulfonil)fenil]-1 -(4-metoxifenil)-1 H-pirrol, preparado segun la bibliograffa (v.s.). Agujas amarillentas (rendimiento del 40%); Pf 124°C; RMN (CDCls) 7,77-7,80 (d, 2H), 7,65-7,69 (m, 1H), 7,38-7,41 (d, 2H), 7,32-7,35 (d, 2H), 7,24

7,26 (d, 1H), 6,98-6,99 (s, 1H), 5,26 (m, 1H), 3,08-3,09 (s, 3H), 2,44-2,45 (s, 3H), 1,38-1,40 (d, 6H). Anal. (C23H22FNO5S) C, H, N, O, S.

Ejemplo 4: [1-(3-Fluoro)fenil-2-metil-5-(4-metilsulfonil)fenil-1H-pirrol-3-il]acetato de isopropilo

imagen14

Se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 1, con un rendimiento del 96%, partiendo de 2-metil-5-[4- metil-sulfonil)fenil]-1 -(3-fluorofenil)-1 H-pirrol-3-glioxilato de isopropilo. Agujas amarillentas; Pf 100°C; RMN (CDCls) 7,71-7,75 (m, 2H), 7,52-7,56 (m, 1H), 7,10-7,15 (m, 3H), 7,09-7,10 (m, 2H), 6,55-6,57 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 3,463,47 (s, 2H), 2,80-2,83 (s, 3H), 2,04-2,09 (s, 3H), 1,20-1,24 (d, 6H). Anal. (C23H24FNO4S) C, H, N, O, S.

2-Metil-5-[4-metilsulfonil)fenil]-1 -(3-fluoro-fenil)-1 H-pirrol-3-glioxilato de isopropilo

imagen15

Se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 1, con un rendimiento del 40% partiendo de 2-metil-5-[4- metilsulfonil)fenil]-1 -(3-fluorofenil)-1 H-pirrol, preparado segun la bibliograffa (v.s.). Agujas amarillentas (rendimiento del 40%); Pf 124°C; RMN (CDCh) 7,77-7,80 (d, 2H), 7,65-7,69 (m, 1H), 7,38-7,41 (d, 2H), 7,32-7,35 (d, 2H), 7,24

7,26 (d, 1H), 6,98-6,99 (s, 1H), 5,26 (m, 1H), 3,08-3,09 (s, 3H), 2,44-2,45 (s, 3H), 1,38-1,40 (d, 6H). Anal. (C23H22FNO5S) C, H, N, O, S.

Ejemplo 5: [1-(3,4-Difluoro)fenil-2-metil-5-(4-metilsulfonil)fenil-1 H-pirrol-3-illacetato de n-butilo

imagen16

Se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 1, con un rendimiento del 40%, partiendo de 2-metil-5-[4- metil-sulfonil)fenil]-1 -(3,4-difluorofenil)-1 H-pirrol-3-glioxilato de n-butilo. Agujas amarillentas; Pf 112°C; RMN (CDCl3) 5 7,68-7,61 (d, 2H), 7,17-7,20 (s, 3H), 7,10-7,12 (d, 2H), 6,49-6,50 (s, 1H), 4,11-4,12 (t, 2H), 3,47-3,49 (s, 2H), 3,00

3,01 (s, 3H), 2,06-2,07 (s, 3H), 1,62-1,64 (t, 2H) 1,20-1,30 (m, 2H), 0,91-0,95 (t, 3H). Anal. (C24H26F2NO4S) C, H, N, F, O, S.

2-Metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 -[3,4-(di-fluoro)fenil]-1 H-pirrol-3-glioxilato de n-butilo

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Se preparo con un rendimiento del 65%, segun el procedimiento descrito en el ejemplo 1 pero usando n-butanol en lugar de isopropanol, partiendo de 2-metil-5-[4-metilsulfonil)fenil]-1 -(3,4-difluorofenil)-1 H-pirrol, preparado segun la 15 bibliograffa (v.s.). Agujas amarillentas; Pf 45°C; RMN (CDCla) 7,75-7,77 (d, 2H), 7,20-7,28 (s, 1H), 7,05-7,07 (d, 2H), 7,02-7,04 (m, 2H), 6,92-6,95 (s, 1H), 4,33-4,37 (t, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,52-1,76 (q, 2H) 1,45-1,47 (m, 2H), 0,94-0,98 (t, 3H). Anal. (C24H23F2NO5S) C, H, N, F, O, S.

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Ejemplo 6: [1 -Fenil-2-metil-5-(4-metilsulfonil) fenil-1 H-pirrol-3-il)acetato de n-butilo

imagen18

Se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 1, con un rendimiento del 50%, partiendo de 2-metil-5-[4- metilsulfonil)fenil]-1 -fenil)-1 H-pirrol-3-glioxilato de n-butilo. Agujas amarillentas; Pf 124°C. RMN (CDCls) 7,66-7,68 (d, 25 2H), 7,48-7,50 (m, 5H), 7,23-7,26 (d, 2H), 6,56 (s, 1H), 4,08-4,09 (t, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,04-3,05 (s, 3H), 2,04-2,06 (s,

3H), 1,13-1,15 (q, 2H) 1,12-1,13 (m, 2H), 0,90-0,92 (t, 3H). Anal. (C24H27NO4S) C, H, N, O, S.

2-Metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil)-1 -fenil-1 H-pirrol-3-glioxilato de n-butilo

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imagen19

Se preparo con un rendimiento del 90%, segun el procedimiento descrito en el ejemplo 1, pero usando n-butanol en lugar de isopropanol, partiendo de 2-metil-5-[4-metilsulfonil)fenil]-1 -fenil-1 H-pirrol, preparado segun la bibliograffa (v.s.). Agujas amarillentas; Pf 100°C. RMN (CDCla) 7,70-7,72 (d, 2H), 7,47-7,48 (m, 2H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,1735 7,20 (d, 2H), 7,15-7,16 (m, 2H), 7,09-7,10 (s, 1H), 4,36-5,39 (t, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,77-1,79 (q, 2H) 1,47

1,49 (m, 2H), 0,96-1,00 (t, 3H). Anal. (C24H25NO5S) C, H, N, O, S.

Descripcion de las pruebas farmacologicas (pruebas in vitro)

40 Cultivo celular. Se hizo crecer la lfnea celular murina J774 de monocitos/macrofagos en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) complementado con glutamina 2 mM, Hepes 25 mM, penicilina (100 u/ml), estreptomicina (100 |j,g/ml), suero bovino fetal (FBS) al 10% y piruvato de Na al 1,2% (Bio Whittaker, Europa). Se sembraron las celulas en placas de cultivo de 24 pocillos a una densidad de 2,5x105 celulas/ml o en placas de cultivo de 10 cm de

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diametro (1x107 celulas/10 ml/placa) y se dejo que se adhirieran a 37°C en el 5% de CC>2/el 95% de O2 durante 2 h. Inmediatamente antes de los experimentos, se sustituyo el medio de cultivo por un medio nuevo sin FBS para evitar la interferencia con radioinmunoanalisis y se estimularon las celulas tal como se describe (Zingarelli et al. Brit. J Pharmacology, 1997, 120, 357-366).

Evaluacion de la actividad de COX-1. Se pretrataron las celulas con el patron de referencia o con los compuestos de prueba (0,01-10 pM) durante 15 min y se incubaron adicionalmente a 37°C durante 30 min con acido araquidonico 15 pM para activar la COX-1 constitutiva. Se prepararon disoluciones madre del patron de referencia o de los compuestos de prueba en dimetilsulfoxido y se incluyo una cantidad equivalente de dimetilsulfoxido en muestras control. Al final de la incubacion, se recogieron los sobrenadantes para la medicion de PGE2 mediante radioinmunoanalisis.

Evaluacion de la actividad de COX-2. Se estimularon las celulas durante 24 h con lipopolisacarido (LPS, 10 pg/ml) de E. coli para inducir COX-2, en ausencia o presencia de los compuestos de prueba, a las concentraciones mencionadas anteriormente. Se recogieron los sobrenadantes para la medicion de PGE2 mediante radioinmunoanalisis.

Analisis. Durante todo el tiempo de duracion de los experimentos, se usaron pocillos por triplicado para las diversas condiciones de tratamiento. Los resultados se expresan como la media, para 3 experimentos, de la inhibicion en % de la produccion de PGE2 por los compuestos de prueba con respecto a las muestras control. Se obtuvo el ajuste de los datos usando la ecuacion sigmoidea de dosis-respuesta (pendiente variable). Se calcularon las CI50 mediante el programa GraphPad Instat (software GraphPad).

Animales

Se usaron ratones albinos Swiss macho (23-25 g) y ratas Sprague Dawley o Wistar (150-200 g). Se alimentaron los animales mediante una dieta de laboratorio convencional y agua corriente a voluntad y se mantuvieron a 23 ± 1°C con un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas, encendida a las 7 a.m.

Prueba de constriccion abdominal

Se inyecto a los ratones por via i.p. una disolucion de acido acetico al 0,6% (10 ml/kg), segun Koster et al. Fed. Proc., 1959, 18, 412. Se conto el numero de movimientos de estiramiento durante 10 min, comenzando 5 min tras la inyeccion de acido acetico.

Prueba de presion en la pata

Se determino el umbral nociceptivo en la rata con un analgesimetro, segun el metodo descrito por Leighton et al, G. E.; Br. J. Pharmacol. 1988, 93, 553-560. Se midio la presion umbral antes y 30, 60 y 120 min tras el tratamiento. Se adopto un valor de punto de corte arbitrario de 250 g. Para inducir un proceso inflamatorio en la pata de las ratas, se administro carragenano (0,1 ml, 1%) por via i.p. 4 h antes de la prueba.

Edema en la pata inducido por carragenano

Se midieron los volumenes de pata de las ratas usando un pletismometro. Las ratas recibieron los compuestos en investigacion 4 horas tras una inyeccion de 0,1 ml de carragenano al 1,0% en la pata trasera derecha. Cinco horas tras la inyeccion de carragenano (es decir 1 hora tras la administracion del compuesto investigado), se midio el volumen de pata de la pata trasera derecha y se comparo con controles tratados con solucion salina/carragenano. Los resultados se notifican como el efecto maximo en porcentaje (MPE), vease mas adelante para una explicacion detallada.

Edema e hiperalgesia de la pata inducidos por zimosano

Puede usarse la inyeccion interplantar de hiperalgesia mecanica inducida por zimosano como modelo de dolor inflamatorio (Meller, Neuropharmacology, 1994, 33, 1471-1478). En este modelo, normalmente una rata macho Sprague-Dawley o Wistar (200-250 g) recibe una inyeccion interplantar de 4 mg/100 pl de zimosano en una de las patas traseras. Se produce una marcada inflamacion en esta pata trasera. Se administran los farmacos por via oral para la evaluacion de la eficacia, 30 min antes del ataque inflamatorio. Se evaluo la hiperalgesia inducida por la administracion de zimosano usando el metodo de Randal-Selitto (Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 111, 409). La cuantificacion del efecto analgesico se logra mediante un analgesimetro, que consiste en aplicar a la pata inflamada un peso creciente (desde 130-140 g hasta 500 g). La diferencia en el umbral de dolor mecanico entre el valor basal (generalmente 230-250 g) y el tolerado por los animales tratados con el farmaco, determinado 4 horas tras la exposicion inflamatoria, se define como hiperalgesia mecanica.

La hiperalgesia mecanica se expresa para los compuestos de la invencion como el efecto maximo en porcentaje

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(MPE) que representa la diferencia (%) en el umbral de dolor entre los animales tratados con el farmaco y los controles que recibieron solo el vehiculo.

Los resultados se notifican como MPE (reduccion del efecto nociceptivo, debido a la carga en la pata con peso creciente, en comparacion con los controles). Un MPE del 100% significa que el animal tratado con el compuesto y zimosano puede tolerar el mismo estimulo (peso) que los animales control que no han recibido tratamiento con zimosano. Un MPE superior al 100% significa que el animal tratado con el compuesto y zimosano puede tolerar estimulos (peso) mejor que los animales control, que no recibieron tratamiento con zimosano (hipoalgesia).

El efecto antiinflamatorio in vivo ejercido por los compuestos de la invencion puede evaluarse en la misma prueba de inflamacion inducida por zimosano descrita anteriormente, midiendo el volumen del edema inducido por el agente inflamatorio. Se evaluo el edema como el aumento en el volumen de la pata en la que se inyecto zimosano en un plazo de tiempo de 0-2 h. Se registraron las mediciones de la variacion del volumen de edema de la pata usando un hidropletismometro. Los resultados se expresan como MPE, efecto maximo en porcentaje, que en este caso representa la reduccion (%) en el edema de los animales tratados en comparacion con los controles (animales tratados con zimosano, que recibieron solo el vehiculo).

Composiciones farmaceuticas

Los compuestos de formula I pueden usarse en la fabricacion de un medicamento adecuado para el tratamiento terapeutico de trastornos mediados por COX-2 tales como el tratamiento analgesico del dolor, el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como artritis (osteoartritis y artritis reumatoide), asma y enfermedades inflamatorias del tracto inflamatorio, estados inflamatorios gastrointestinales, enfermedades neurodegenerativas mediadas por COX-2, prevencion y tratamiento de cancer, usando formas de dosificacion orales y/o parenterales. La presente invencion proporciona un metodo de tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de formula I. Para todos los metodos de tratamiento comentados en el presente documento para los compuestos de formula I, el regimen de dosificacion diario sera preferiblemente de desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 20 mg/Kg de peso corporal total. Un experto en la tecnica tambien reconocera que la cantidad optima y la separacion de las dosificaciones individuales de un compuesto de formula I se determinaran segun la naturaleza y el grado del estado que este tratandose. Para usar un compuesto de formula I en terapia, normalmente se formulara en una forma de dosificacion segun las directrices actuales y las buenas practicas de fabricacion y de laboratorio relevantes. Esta invencion, por tanto, tambien se refiere a una composicion adecuada para los anteriores tratamientos de enfermedades, que contiene una cantidad farmaceuticamente eficaz de un compuesto de formula I y su portador o diluyente farmaceuticamente aceptable.

Los compuestos de la invencion pueden formularse en una amplia variedad de formas de dosificacion orales, tales como capsulas, comprimidos, pildoras, granulos dispersables. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio.

Las tecnicas usadas para preparar formulaciones orales son mezclado, granulacion y compresion o llenado de capsulas convencionales. Otras formas adecuadas para administracion oral incluyen emulsiones, jarabes y disoluciones acuosas. Las emulsiones pueden prepararse usando agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, propilenglicol o monooleato de sorbitano. Las disoluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y anadiendo agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes adecuados.

Los compuestos de la presente invencion pueden formularse para administracion parenteral (por ejemplo, mediante inyeccion o mediante infusion continua) y pueden presentarse en formas de dosis unitaria, por ejemplo en ampollas o jeringas precargadas. El producto farmacologico puede prepararse usando emulsiones oleosas y/o disoluciones de vehiculos acuosas.

Claims (2)

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   REIVINDICACIONES

   Compuesto de formula I:

   imagen1

   en la que:

   - el sustituyente en la posicion 1 del anillo de pirrol es un fenilo, sustituido en la posicion 3 y 4 con grupos R’ y R”, seleccionados independientemente de: hidrogeno, fluor, cloro, bromo, metilo y trifluorometilo, siempre que en un compuesto de formula I, R’ y R” no sean simultaneamente trifluorometilo;

   - el sustituyente R1 en la posicion 2 del anillo de pirrol es metilo o etilo;

   - el sustituyente en la posicion 3 del anillo de pirrol es una cadena de dos atomos de carbono, en el que los grupos X, Y, Z tienen los siguientes significados:

   X se selecciona independientemente de hidrogeno e hidroxilo (-OH);

   Y es un grupo carbonilo (C=O); Z es alcoxilo (-OR3);

   - en la que el grupo R3 se selecciona de n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo e iso-butilo;

   - el grupo R”‘ se selecciona independientemente de hidrogeno, metilsulfonilo (-SO2Me) y aminosulfonilo (-SO2NHR2) en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo e iso-butilo; pudiendo ser los compuestos de formula I compuestos quirales, pudiendo existir en este caso los compuestos de formula I como enantiomeros individuales (S o R) o como una mezcla de tales enantiomeros; estando incluidos tales enantiomeros y sus mezclas racemicas o mezclas enriquecidas de enantiomeros de compuestos de formula I.

   Compuestos segun la reivindicacion 1 de formula general I, en la que X es hidrogeno.

   Composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segun la reivindicacion 1 y componentes inactivos farmaceuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en vehfculos, aglutinantes, aromatizantes, edulcorantes, disgregantes, conservantes, humectantes y mezclas de los mismos, o componentes que facilitan la absorcion transdermica o transmucosa, o que permiten la liberacion controlada del principio activo a lo largo del tiempo.

   Uso de un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, para preparar un medicamento para el tratamiento terapeutico de trastornos mediados por ciclooxigenasa-2, dolor por artritis, dolor posoperatorio, dolor dental, dolor muscular, dolor que resulta de cancer, enfermedades inflamatorias, tales como osteoartritis y artritis reumatoide, complicaciones inflamatorias posoperatorias, para el tratamiento terapeutico de enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica, esclerosis multiple, enfermedad de Huntington, demencia inducida por VIH, traumatismo craneal, o para la prevencion terapeutica y/o el tratamiento de cancer, tal como cancer colorrectal, cancer de mama, de pulmon, de vejiga, de prostata, de cuello uterino y de piel.

   Compuesto segun la reivindicacion 1 o 2, para su uso en el tratamiento terapeutico de trastornos mediados por ciclooxigenasa-2, dolor por artritis, dolor posoperatorio, dolor dental, dolor muscular, dolor que resulta de cancer, enfermedades inflamatorias, tales como osteoartritis y artritis reumatoide, complicaciones inflamatorias posoperatorias, de enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica, esclerosis multiple, enfermedad de Huntington, demencia inducida por VIH, traumatismo craneal, o en la prevencion terapeutica y/o el tratamiento de cancer, tal como cancer colorrectal, cancer de mama, de pulmon, de vejiga, de prostata, de cuello uterino y de piel.
2. 6. Procedimiento para preparar compuestos de formula I, segun la reivindicacion 2, consistiendo el procedimiento en reducir un glioxilato de formula II, usando un agente reductor tal como acido trifluoroacetico y trietilsilano a una temperatura que oscila entre -30°C y + 40°C para obtener un compuesto segun la reivindicacion 2 5

   imagen2

   Compuesto de formula II.