JP2009545539A - 高選択性および経口有効性cox−2インヒビターである3−置換−1,5−ジアリール−2−アルキルピロール - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、以下の式I:
(I)
[式中、
ピロール環の1位における置換基は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル、メチルスルホニル(-SO2Me)およびアミノスルホニル(-SO2NHR2)(ここで、R2は、下記で定義される)から独立して選ばれるR'およびR''基でメタまたはパラ位で置換されたフェニルである;ただし、R'およびR''は同時にトリフルオロメチル、メチルスルホニル、アミノスルホニルであることはない;
ピロール環の2位における置換基は、メチル、エチル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチルである;
ピロール環の3位における置換基は、2つの炭素原子鎖であり、ここで、X、Y、Zは、以下の意義を有する:
Xは独立して、水素、ヒドロキシ(-OH)、アルコキシ(-OR2)から選ばれる(ここで、R2は、下記で定義されるアルキル基である);
Yは独立して、カルボニル基(C=O)またはメチレン基(-CH2-)から選ばれる;
Zは独立して、ヒドロキシ(-OH)、アルコキシ(-OR3)、アミノ(-NH2)、アルキルアミノまたはアリールアミノ(-NHR3)、ジアルキルアミノまたはアルキルアリールアミノ(-NR2R3)、アルキルアミドまたはアリールアミド(-NHCOR3)、ジアルキルアミドまたはアルキルアリールアミド(-NR2COR3)、アルキルカルボキシルまたはアリールカルボキシル(-OCOR3)、アルキルまたはアリールカーボネート(-O-CO-OR3)、アルキルまたはアリールカルバメート(-NH-CO-OR3または-O-CO-NR2R3)、ウレイド(-NH-CO-NHR3)、(ここで、R2およびR3基は下記で定義される)から選ばれる;
ただし、
YがC=O基およびXがHである場合、Zはヒドロキシではない;
YがC=O基、ZがアルコキシおよびXがHである場合、R3はメチルおよびエチルではない;
Zが、アルキルアミドまたはアリールアミド(-NHCOR3)、ジアルキルアミドまたはアルキルアリールアミド(-NR2COR3)、アルキルカルボキシルまたはアリールカルボキシル(-OCOR3)、アルキルまたはアリールカーボネート (-O-CO-OR3)、アルキルまたはアリールカルバメート(-NH-CO-OR3または-O-CO-NR2R3)、ウレイド(-NH-CO-NHR3)から選ばれる場合、Yはメチレン基である;
Zが、アミノ(-NH2)、アルキルアミノまたはアリールアミノ(-NHR3)、ジアルキルアミノまたはアルキルアリールアミノ(-NR2R3)から選ばれる場合、YはCO基である;
R2基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチルである;
R3基は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、ベンジル(-CH2Ar)、1-エチルアリール [-CH(Me)Ar]およびアリール(Ar)である;ただし、Z基が、アルキルまたはアリールカーボネート(-O-CO-OR3)およびアルキルまたはアリールカルバメート(NH-CO-OR3)から選ばれる場合、R3基は水素ではない;アリール基(Ar)は、フェニル、置換フェニル、2-チエニル、3-チエニル、2-フリル、3-フリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-イソキサゾリルから独立して選ばれる5原子芳香族複素環である;本明細書において置換フェニルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選ばれる1つまたは2つの置換基を有するフェニルを意味する;
R'''基は、水素、メチルスルホニル(-SO2Me)およびアミノスルホニル(-SO2NHR2)、フッ素、塩素、トリフルオロメチルから独立して選ばれる;ただし、式Iで示される各化合物において、R'''およびR'置換基の一方のみがメチルスルホニルまたはアミノスルホニル基であり、R'''およびR'は、同時にメチルスルホニルまたはアミノスルホニルではない]
で示される化合物を提供する。
式Iの定義に包含される化合物を考慮すると、本発明化合物を数種のサブグループに分割することができることが明らかに認識される。そのグループの1つは、Yがカルボニル基(C=O)、Zがヒドロキシ(-OH)またはアルコキシ(-OR3)である式Iの化合物であり、この場合、式Iの化合物は、酸またはエステルのいずれかでありうる。Xの意義に応じて、それらは、Xが水素である場合、ピロール-酢酸誘導体であるか、またはXがそれぞれヒドロキシルおよびアルコキシ(-OR2)である場合、α-ヒドロキシおよびα-アルコキシ酸のいずれかでありうる。
前述のように、これらの化合物のいくつかは、強力で選択的なCOX-2のインビトロインヒビターであることが実証された(J.Med.Chem.、2005、48、3428)。より詳しくは:2-[2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1-フェニル-1H-ピロール-3-イル]酢酸(化合物1a)、2-[1-(4-メチル)フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]酢酸(化合物2a)、2-[1-(2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-4-(トリフルオロメチル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]酢酸(化合物3a)、2-[2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1-フェニル-1H-ピロール-3-イル]酢酸エチル(化合物1b)、2-[1-(4-メチル)フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]酢酸エチル(化合物2b)および2-[2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1-(4-トリフルオロメチル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]酢酸エチル(化合物3b)は、本明細書において参考にすることにより言及されるインビトロにおいて強力で選択的なCOX-2インヒビターである。
[2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1-フェニル-1H-ピロール-3-イル]酢酸イソプロピル(実施例1);[1-(3,4-ジフルオロ)フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]酢酸イソプロピル(実施例2);[1-(4-メトキシ)フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]酢酸イソプロピル(実施例3);[1-(3-フルオロ)フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]酢酸イソプロピル(実施例4);[1-(3,4-ジフルオロ)フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]酢酸n-ブチル(実施例5);[2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1-フェニル-1H-ピロール-3-イル]酢酸n-ブチル(実施例6)。
テーブル3において、エチルエステル(1-3aおよび1-3b)の以前に言及されたグループに属ずる最もインビトロにおいて有効な化合物ならびに以前に開示されていない類縁エチルエステル4bおよび5b(参考により本明細書に記録される)のインビボ有効性を、本発明化合物と比較するために記録する。
テーブル4において、ラットザイモサンモデルにおける化合物5bおよび本発明の実施例1の化合物を比較する。また、この試験において、化合物1-3aおよび1-3bは、インビボ活性においていずれも有意ではなかった。
テーブル5
マウス腹部締め付け試験における本発明化合物の効果(酢酸 0.6%)。
すべての薬物は、試験前30分に投与した。ビヒクル:DMSO:H20 1:3。
式I-bの化合物において、R2およびR3基は独立して、式Iの化合物で詳述した意義から選ばれうる。したがって、式I-bの化合物は、α-ヒドロキシエステルまたはα-アルコキシ酸ならびに、たとえば、式Iの化合物におけるR2およびR3のいくつかの意義によって、α-メトキシ-イソプロピルエステルまたはα-エトキシ-メチルエステルでありうる。
[2-ヒドロキシ-2-[2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1-フェニル-1H-ピロール-3-イル]]酢酸エチル(実施例7);[2-ヒドロキシ-2-[1-(4-メトキシ)フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]]酢酸エチル(実施例8);[2-ヒドロキシ-2-[1-(3-フルオロ)フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]]酢酸エチル(実施例9);[2-エトキシ-2-[-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1-フェニル-1H-ピロール-3-イル]]酢酸エチル(実施例10);[2-エトキシ-2-[1-(4-メトキシ)フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]]酢酸エチル(実施例11);[2-エトキシ-2-[1-(3-フルオロ)フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]]酢酸エチル(実施例12)。
式I-cの化合物の代表的な非限定的例を以下に挙げる:
N-メチル [1-フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド(実施例13);N-エチル-[2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1-フェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド(実施例14);N,N-ジメチル-[2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1-フェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド(実施例15);N-メチル-N-ベンジル [1-(4-フルオロ)フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド(実施例16);N-メチル-[2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1-(4-トリフルオロメチル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド(実施例17);N-エチル [1-(4-トリフルオロメチル)フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド(実施例18);N-メチル-N-ベンジル [1-(4-トリフルオロメチル)フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド(実施例19)。
式I-dの化合物の代表的な非限定的例を以下に挙げる:
[2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-3-(2-メトキシエチル)-1-フェニル]-1H-ピロール(実施例20);[3-(2-エトキシエチル)-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1-フェニル]-1H-ピロール(実施例21);[2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1-フェニル-3-(2-n-プロピルオキシエチル)]-1H-ピロール(実施例22);[1-(4-フルオロ)フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-3-(2-メトキシエチル)]-1H-ピロール(実施例23);[3-(2-エトキシエチル)-1-(4-フルオロ)フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル]-1H-ピロール(実施例24);[1-(4-フルオロ)フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-3-(2-n-プロピルオキシエチル)]-1H-ピロール(実施例25);[2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-3-(2-メトキシエチル)-1-(4-トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール(実施例26);[3-(2-エトキシエチル)-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1-(4-トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール(実施例27);[2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-3-(2-n-プロピルオキシエチル)-1-(4-トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール(実施例28)。
式I-eの化合物の代表的な非限定的例を以下に挙げる:
2-[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]エチルプロピオネート(実施例29);2-[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]エチルブタノエート(実施例30);2-[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]エチルベンゾエート(実施例31);2-[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]エチル-2-フルオロベンゾエート(実施例32);2-[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]エチル-4-フルオロベンゾエート(実施例33);2-[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]エチル2-チオフェンカルボキシレート(実施例34);2-[1-(4-フルオロ)フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]エチルイドプロピオネート。2-[1-(4-フルオロ)フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]エチルイソブチレート。
式I-fの化合物の代表的な非限定的例を以下に挙げる:
N-[2-[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロール-3-イル]エチル]ベンズアミド(実施例35);N-[2-[1-(4-フルオロ)フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]エチル]プロパンアミド;N-[2-[1-(4-フルオロ)フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]エチル]ブタンアミド;N-[2-[1-(4-フルオロ)フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]エチル 2-フルオロベンズアミド;N-[2-[1-(4-フルオロ)フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]エチル 4-フルオロベンズアミド;N-[2-[1-(4-フルオロ)フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]エチル 2-チエノアミド。
Yがメチレン、Zがアルキルまたはカルバメートまたはカーボネート、Xが水素、ヒドロキシまたはアルコキシである式Iの化合物
式I-gの化合物の代表的な非限定的例を以下に挙げる:
N-プロピル-2-[2-メチル-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1-フェニル-1H-ピロール-3-イル]エチル]カルバメート(実施例36);N-エチル-[2-[1-(4-フルオロ)フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]エチルカルバメート;N-プロピル-[2-[1-(4-フルオロ)フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]エチル]-カルバメート;N-フェニル-[2-[1-(4-フルオロ)フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]エチル]カルバメート;メチル-[2-[1-フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]エチル]カーボネート(実施例37);エチル-[2-[1-フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]エチル]カーボネート;プロピル-[2-[1-フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]エチル]カーボネート;フェニル-[2-[1-フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]エチル]カーボネート;メチル-[2-[1-(4-フルオロ)フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]エチル]カーボネート。エチル-[2- [1-(4-フルオロ)フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]エチル]カーボネート;プロピル-[2-[1-(4-フルオロ)フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]エチル]カーボネート;フェニル-[2-[1-(4-フルオロ)フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]エチル]カーボネート。
Yがメチレン、Zがアルキルまたはアミノカルバモイルまたはウレア、Xが水素、ヒドロキシまたはアルコキシである式Iの化合物
式I-gの化合物の代表的な非限定的例を以下に挙げる:
プロピル-N-[2-[2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1-フェニル-1H-ピロール-3-イル]エチル]カルバメート(実施例38);メチル-N-[2-[2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1-フェニル-1H-ピロール-3-イル]エチル]カルバメート;エチル-N-2-[2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1-フェニル-1H-ピロール-3-イル]エチル]カルバメート;メチル-N-[2-[2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル]エチル]カルバメート;エチル-N-[2-[2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール -3-イル]エチル]カルバメート;プロピル-N-[2-[2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル]エチル]カルバメート;プロピル N-[2-[2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1-フェニル-1H-ピロール-3-イル]エチル]ウレア(実施例39);メチル N-[2-[2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1-フェニル-1H-ピロール-3-イル]エチル]ウレア;エチル N-[2-[2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1-フェニル-1H-ピロール-3-イル]エチル]ウレア;メチル N-[2-[2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル]エチル]ウレア;エチル N-[2-[2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル]エチル]ウレア;プロピル N-[2-[2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル]エチル]ウレア。
式Iの化合物の代表例の一般的な製造方法を反応工程式1に記載する。
窒素下、0℃ にて撹拌しながら、トリフルオロ酢酸(TFA)(9 mL)中のイソプロピル-2-メチル-5-[4-メチルスルホニル)フェニル]-1-フェニル-1H-ピロール-3-グリオキシレート(2.3 mmol)の溶液に、トリエチルシラン(0.75 mL、4.7 mmol)をゆっくりと加え、混合物を室温にて30分間撹拌する。反応の終わりに、40%アンモニア水で混合物をアルカリ性にし、CHCl3で抽出する。有機溶液を乾燥し、減圧蒸発する。得られる残渣をCHCl3で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、固体を得、ヘキサン/酢酸エチルから再結晶した後、所望生成物を得る。帯黄色針状晶(収率55%);Mp 112℃。NMR(CDCl3)7.67-7.69(d、2H)、7.43-7.44(m、3H)、7.16-7.18(d、2H)、7.11-7.13(m、2H)、6.50(s、1H)、5.30-5.35(m、1H)、3.45(s、2H)、2.96-2.98(s、3H)、2.04(s、3H)1.24-1.25(d、6H)。元素分析(C23H25NO4S)C、H、N、O、S。
2,6-ルチジン(10 mmol)および塩化オキサリル(0.76 mL、10 mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、無水ジクロロメタン(15 mL)中の2-メチル-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1-フェニル-1H-ピロール(10 mmol)の撹拌溶液に加える。溶液を0℃にて4時間を撹拌する。その後迅速に、溶液にイソプロピルアルコール(20 mmol)を滴下する。溶液を室温にて30分間撹拌する。最後に混合物に氷を注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出する。有機溶液を乾燥し、減圧蒸発する。溶離液として酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、固体を得、ヘキサン/酢酸エチルから再結晶して、所望生成物を得る。帯黄色針状晶(収率76%);Mp 160℃。NMR(CDCl3)7.67-7.69(d、2H)、7.43-7.44(m、3H)、7.16-7.18(d、2H)、7.11-7.13(m、2H)、7.04-7.05(s、1H)、5.30-5.35(m、1H)、2.97-2.98(s、3H)、2.43-2.44(s、3H)1.38-1.40(d、6H)。元素分析(C23H23NO5S)C、H、N、O、S。
2-メチル-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1-フェニル-1H-ピロール(3a) 文献(Biavaら、J.Med.Chem.、2005、48、3428)に報告されているように、80%収率で製造される。
実施例1に記載の手順にしたがって、イソプロピル-2-メチル-5-[4-メチルスルホニル)フェニル]-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-3-グリオキシレートから出発して、収率45%で製造される。帯黄色針状晶 Mp 143℃;NMR(CDCl3)7.69-7.71(m、2H)、7.16-7.19(m、3H)、6.92-7.10(m、2H)、6.50-6.61(s、1H)、5.26(m、1H)、3.45-3.47(s、2H)、3.01-3.03(s、2H)、2.07- 2.09(s、3H)、1.23-1.30(t、6H)。元素分析(C23H23F2NO4S)C、H、N、F、O、S。
実施例1に記載の手順にしたがって、2-メチル-5-[4-メチルスルホニル)フェニル]-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピロールから出発して、収率65%で製造される。Mp 60℃;NMR(CDCl3)7.74-7.78(m、2H)、7.23-7.26(m、3H)、7.04-7.05(m、3H)、5.26(m、1H)、2.94-3.00(s、3H)、2.42- 2.46(s、3H)、1.33-1.41(d、6H)。元素分析(C23H21F2NO5S)C、H、N、F、O、S。
実施例1に記載の手順にしたがって、イソプロピル-1-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-5-[4-メチルスルホニル)フェニル]-1H-ピロール-3-グリオキシレートから出発して、収率40%で製造される。帯黄色針状晶;Mp 138℃;NMR(CDCl3)7.65-7.68(d、2H)、7.24-7.27(d、2H)、7.14-7.16(d、2H)、7.00-7.02(d、2H)、6.53(s、1H)、4.96(m、1H)、3.83-3.84(s、3H)、3.45(s、2H)、3.02-3.04(s、3H)、2.02-2.05(s、3H)、1.18-1.23(d、6H)元素分析(C24H27NO5S)C、H、N、O、S。
実施例1に記載の手順にしたがって、文献(上記)にしたがって製造された2-メチル-5-[4-メチルスルホニル)フェニル]-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロールから出発して、収率40%で製造される。帯黄色針状晶(収率40%);Mp 124℃;NMR(CDCl3)7.77-7.80(d、2H)、7.65-7.69(m、1H)、7.38-7.41(d、2H)、7.32-7.35(d、2H)、7.24-7.26(d、1H)、6.98-6.99(s、1H)、5.26(m、1H)、3.08-3.09(s、3H)、2.44-2.45(s、3H)、1.38-1.40(d、6H)。元素分析(C23H22FNO5S)C、H、N、O、S。
実施例1に記載の手順にしたがって、イソプロピル-2-メチル-5-[4-メチルスルホニル)フェニル]-1-(3-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-グリオキシレートから出発して、収率96%で製造される。帯黄色針状晶;Mp 100℃;NMR(CDCl3)7.71-7.75(m、2H)、7.52-7.56(m、1H)、7.10-7.15(m、3H)、7.09-7.10(m、2H)、6.55-6.57(m、1H)、4.96(m、1H)、3.46-3.47(s、2H)、2.80-2.83(s、3H)、2.04-2.09(s、3H)、1.20-1.24(d、6H)。元素分析(C23H24FNO4S)C、H、N、O、S。
実施例1に記載の手順にしたがって、文献(上記)にしたがって製造された2-メチル-5-[4-メチルスルホニル)フェニル]-1-(3-フルオロフェニル)-1H-ピロールから出発して、収率40%で製造される。帯黄色針状晶(収率40%);Mp 124℃;NMR(CDCl3)7.77-7.80(d、2H)、7.65-7.69(m、1H)、7.38-7.41(d、2H)、7.32-7.35(d、2H)、7.24-7.26(d、1H)、6.98-6.99(s、1H)、5.26(m、1H)、3.08-3.09(s、3H)、2.44-2.45(s、3H)、1.38-1.40(d、6H)。元素分析(C23H22FNO5S)C、H、N、O、S。
実施例1に記載の手順にしたがって、n-ブチル-2-メチル- 5-[4-メチルスルホニル)フェニル]-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-3-グリオキシレートから出発して、収率40%で製造される。帯黄色針状晶;Mp 112℃;NMR(CDCl3)7.68-7.61(d、2H)、7.17-7.20(s、3H)、7.10-7.12(d、2H)、6.49-6.50(s、1H)、4.11-4.12(t、2H)、3.47-3.49(s、2H)、3.00-3.01(s、3H)、2.06-2.07(s、3H)、1.62-1.64(t、2H)1.20-1.30(m、2H)、0.91-0.95(t、3H)。元素分析(C24H26F2NO4S)C、H、N、F、O、S。
実施例1に記載の手順にしたがって、イソプロパノールの代わりにn-ブタノールを用い、文献(上記)にしたがって製造された2-メチル-5-[4-メチルスルホニル)フェニル]-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピロールから出発して、収率65%で製造される。帯黄色針状晶;Mp 45℃;NMR(CDCl3)7.75-7.77(d、2H)、7.20-7.28(s、1H)、7.05-7.07(d、2H)、7.02-7.04(m、2H)、6.92-6.95(s、1H)、4.33-4.37(t、2H)、3.02(s、3H)、2.46(s、3H)、1.52- 1.76(q、2H)1.45-1.47(m、2H)、0.94-0,98(t、3H)。元素分析(C24H23F2NO5S)C、H、N、F、O、S。
実施例1に記載の手順にしたがって、n-ブチル-2-メチル-5-[4-メチルスルホニル)フェニル]-1-フェニル)-1H-ピロール-3-グリオキシレートから出発して、収率50%で製造される。帯黄色針状晶;Mp 124℃。NMR(CDCl3)7.66-7.68(d、2H)、7.48-7.50(m、5H)、7.23-7.26(d、2H)、6.56(s、1H)、4.08-4.09(t、2H)、3.51(s、2H)、3.04-3.05(s、3H)、2.04-2.06(s、3H)、1.13-1.15(q、2H)1.12-1.13(m、2H)、0.90-0.92(t、3H)。元素分析(C24H27NO4S)C、H、N、O、S。
実施例1に記載の手順にしたがって、イソプロパノールの代わりにn-ブタノールを用い、文献(上記)にしたがって製造された2-メチル-5-[4-メチルスルホニル)フェニル]-1-フェニル-1H-ピロールから出発して、収率65%で製造される。
帯黄色針状晶;Mp 100℃。NMR(CDCl3)7.70-7.72(d、2H)、7.47-7.48(m、2H)、7.22-7.27(m、1H)、7.17-7.20(d、2H)、7.15-7.16(m、2H)、7.09-7.10(s、1H)、4.36-5.39(t、2H)、3.01(s、3H)、2.47(s、3H)、1.77-1.79(q、2H)1.47-1.49(m、2H)、0.96-1.00(t、3H)。元素分析(C24H25NO5S)C、H、N、O、S。
室温にて撹拌しながら、ジクロロメタン(CH2Cl2)(9 mL)中のエチル-2-メチル-5-[4-メチルスルホニル)フェニル]-1-フェニル-1H-ピロール-3-グリオキシレート(1.46 mmol)の溶液に、ZnCl2(2.17 mmol)を加える。5分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を室温にて撹拌しながら2時間反応させる。最後に、混合物にtert-ブチルアルコールを加え、セライトで濾過し、塩化アンモニウムの6N塩酸溶液で混合物を酸性にし、CHCl3で抽出する。有機溶液を洗浄し、乾燥し、減圧蒸発する。得られる残渣をエーテル/酢酸エチル(1:1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、固体を得、アセテートから再結晶した後、所望生成物を得る。Mp 145℃(収率50%);1H NMR(CDCl3)7.62-7.67(m、2H)、7.24-7.27(m、3H)、7.12-7.17(m、4H)、6.47-6.50(m、1H)、5.21(s、1H)、4.24-4.37(m、2H)、3.20-3.22(broad、1H)、2.96-3.01(s、3H)、2.13-2.18(s、3H)、1.28-1.35(t、3H)。元素分析(C22H23NO5S)C、H、N。
[α]D =+70°(c= 0.049、EtOH)。
[α]D =−60°(c= 0.049、EtOH)。
実施例7の記載にしたがって、エチル-2-メチル-5-[4-メチルスルホニル)フェニル]-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3-グリオキシレートから出発して、収率60%で得る。Mp 130℃;1H NMR(CDCl3):7.65-7.67(d、2H)、7.16-7.18(d、2H)、7.12-7.15(m、2H)、7.06-7.11(m、2H)、6.46(s、1H)、5.02(s、1H)、4.19(m、2H)、3.85(s、3H)、3.20-3.25(broad、1H)、3.00(s、3H)、2.14(s、3H)、1.29-133(t、3H)。元素分析(C23H25NO6S)C、H、N。
[α]D =+57°(c= 0.086、EtOH)。
[α]D =−58°(c= 0.091、EtOH)。
実施例7の記載にしたがって、エチル-[1-(3-フルオロ)フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]]グリオキシレートから出発して、収率55%で得る。173℃;1H NMR(CDCl3):7.66-7.72(d、2H)、7.37-7.38(m、1H)、7.24-7.25(d、2H)、6.90-6.93(m、3H)、6.46-6.47(s、1H)、5.18(s、1H)、4.22-4.35(m、2H)、2.99-3.20(broad、1 H)2.98(s、3H)、2.15(s、3H)、1.24-1.32(m、3H)。元素分析(C22H22FNO5S)C、H、N。
[α]D =+88°(c= 0.019、EtOH)。
[α]D =−81°(c= 0.046、EtOH)。
実施例7の記載にしたがって、t-ブタノールの代わりにエタノールを加えて、収率50%で製造する。Mp 165℃ ;1H NMR(CDCl3)7.62-7.64(m、2H)、7.24-7.27(m、3H)、7.12-7.15(m、4H)、6.47-6.60(m、1H)、4.92(s、1H)、4.15-4.40(m、2H)、3.50-3.70(m、2H)、2.97-3.00(s、3H)、2.13-2.18(s、3H)、1.28-1.32(t、6H)。元素分析(C24H27NO5S)C、H、N。
[α]D =+41°(c= 0.027)、EtOH)。
[α]D =−52°(c= 0.022)、EtOH)。
実施例7の記載にしたがって、t-ブタノールの代わりにエタノールを加えて、エチル [2-[1-(4-メトキシ)フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-y]]グリオキシレートから出発して、収率50%で製造する。Mp 159℃;1H NMR(CDCl3):7.65-7.67(d、2H)、7.14-7.16(d、2H)、7.04-7.08(m、2H)、6.88-6.90(m、2H)、6.56(s、1H)、4.89-490(s、1H)、4.18-4.28(m、2H)、3.77-3.83(s、3H)、3.56-3.65(m、2H)、2.92-2.98(s、3H)、2.14(s、3H)、1.23-131(t、6H)。元素分析(C25H29NO6S)C、H、N。
[α]D =+32°(c= 0.040)、EtOH)。
[α]D =−43°(c= 0.043)、EtOH)。
実施例7の記載にしたがって、t-ブタノールの代わりにエタノールを加えて、エチル [2-[1-(3-フルオロ)フェニル-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1H-ピロール-3-イル]]-グリオキシレートから出発して、収率55%で製造する。Mp 165℃;1H NMR(CDCl3):7.66-7.72(d、2H)、7.37-7.38(m、1H)、7.23-7.25(d、2H)、6.90-6.93(m、3H)、6.55-6.57(s、1H)、4.79-4.82(s、1H)、4.23-4.27(m、2H)、3.43-3.45(m、2H)2.96-3.00(s、3H)、2.16(s、3H)、1.28-1.32(t、6H)。元素分析(C24H26FNO5S)C、H、N。
[α]D =+45°(c= 0.041)、EtOH)。
[α]D =−34°(c= 0.020)、EtOH)。
無水ジクロロメタン(5 mL)中のHOBt(0.3 mmol)の溶液を、同じ溶媒(15 mL)中の[2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1-フェニル-1H-ピロール-3-イル]酢酸(0.3 mmol)(Biavaら、J.Med.Chem.、2005、48、3428)およびメチルアミン(0.4 mmol)の冷(0-5℃)溶液に加える。30分後、ジクロロメタン(5 mL)中のEDC(0.4 mmol)の溶液を滴下し、混合物を室温にて5時間保持する。溶液を2N HCl、飽和NaHCO3溶液およびH2Oで連続的に洗浄し、次いで、乾燥し、溶媒を減圧蒸発する。
実施例13に記載の手順と同様にして、N-メチル-N-ベンジルアミンおよび[2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1-フェニル-1H-ピロール-3-イル]酢酸)(Biavaら、J.Med.Chem.、2005、48、3428)から出発して、収率86%で製造される。溶離液としてEtOAc/ヘキサン(7:3 v/v)を用いて精製する。1H-NMR(CDCl3)スペクトルは、単純化のために、整数は付与されなかった、平衡状態にある2つの異なる回転異性体の存在を示す。δ ppm:1.96(s)、2.06(s)、3.01(m)、3.61(s)、4.62(s)、6.48(s)、7.04-7.18(m)、7.25-7.38(m)、7.61(m)。MS-ESI:m/z 473(M+H+)。
実施例13に記載の手順と同様にして、メチルアミンおよび[2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸(文献にしたがって製造される、上記)から、収率71%で製造される。黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.06(s、3H)、2.80(d、3H、J = 4.8)、2.99(s、3H)、3.44(s、2H)、5.87(br s、1H)、6.45(s、1H)、7.12(m、2H)、7.27(m、2H)、7.67(m、4H)。MS-ESI:m/z 473(M+Na+)。
実施例13に記載の手順と同様にして、エチルアミンおよび[2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸から、収率69%で製造される。オレンジ色油状物 1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.11(t、3H、J = 7.2)、2.06(s、3H)、2.99(s、3H)、3.22-3.36(m、2H)、3.42(s、2H)、5.79(br s、1H)、6.46(s、1H)、7.13(m、2H)、7.27(m、2H)、7.68(m、4H)。MS-ESI:m/z 465(M+H+)。
実施例13に記載の手順と同様にして、N-メチル-N-ベンジルアミンおよび[2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸から、収率77%で製造される。溶離液としてEtOAc/ヘキサン(7:3 v/v)を用いて精製する。オレンジ色油状物。1H-NMR(CDCl3スペクトルは、単純化のために、整数は付与されなかった、平衡状態にある2つの異なる回転異性体の存在を示す。δ ppm:1.98(s)、2.09(s)、2.97-3.01(m)、3.61(s)、4.63(s)、6.49(d)、7.06-7.16(m)、7.25-7.32(m)、7.61-7.68(m)。
DMSO(2 mL)中の粉末KOH(0.7 mmol)の懸濁液を、5分間攪拌する。3-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-1-フェニル-5-[4-メチルスルホニル)フェニル]-1H-ピロール(0.2 mmol)およびヨウ化メチル(0.3 mmol)を順番に加え、さらに30分間撹拌した後、混合物に水を注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧蒸発乾固する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 4:6 v/v)により精製して、標記化合物を油状物で得る。淡黄色油状物(収率45%)1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.05(s、3H)、2.75(t、2H、J = 7.1)、2.97(s、3H)、3.40(s、3H)、3.60(t、2H、J = 7.3)、6.45(s、1H)、7.13(m、4H)、7.38(m、3H)、7.61(m、2H)。MS-ESI:m/z 392(M+Na+)。
無水THF(5 mL)中のエチル-[2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル-1-フェニル-1H-ピロール-3-イル]酢酸(1.3 mmol)の溶液を、無水THF(20 mL)中の水素化アルミニウムリチウム(2.8 mmol)の撹拌懸濁液に滴下する。窒素雰囲気下で20分間撹拌した後、H2Oを注意深く加えて、過剰の還元剤を分解する。無機物質を濾去し、THFで洗浄する。濾液を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧蒸発する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 6:4 v/v)により精製して、所望生成物を得る。EtOAcからの帯黄色針状晶 Mp 141-144℃(収率71%)1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.07(s、3H)、2.77(t、2H、J = 6.3)、2.98(s、3H)、3.85(t、2H、J = 6.3)、6.46(s、1H)、7.13-7.17(m、4H)、7.40(m、3H)、7.64(m、2H)。
実施例20に記載の手順と同様にして、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化プロピルを用い、収率46%で製造される。淡黄色油状物 1H-NMR(CDCl3)δ ppm:0.93(t、3H、J = 7.4)、1.57-1.67(m、2H)、2.05(s、3H)、2.76(t、2H、J = 7.4)、2.97(s、3H)、3.44(t、2H、J = 6.8)、3.62(t、2H、J = 7.4)、6.45(s、1H)、7.13(m、4H)、7.37(m、3H)、7.61(m、2H)。MS-ESI:m/z 420(M+Na+)。
実施例20に記載の手順と同様にして、ヨウ化メチルの代わりに1-(4-フルオロ)フェニル-3-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-5-[4-メチルスルホニル)フェニル]-1H-ピロールを用い、収率58%で製造される。淡黄色油状物 1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.04(s、3H)、2.75(t、2H、J = 7.1)、2.99(s、3H)、3.40(s、3H)、3.60(t、2H、J = 7.3)、6.44(s、1H)、7.03-7.16(m、6H)、7.65(m、2H)。MS-ESI:m/z 409(M+Na+)。
実施例23と同様にして、ヨウ化プロピルから、収率45 %で製造される。淡黄色油状物 1H-NMR(CDCl3)δ ppm:0.93(t、3H、J = 7.4)、1.56-1.67(m、2H)、2.03(s、3H)、2.75(t、2H、J = 7.3)、2.98(s、3H)、3.44(t、2H、J = 6.8)、3.61(t、2H、J = 7.3)、6.44(s、1H)、7.04-7.15(m、6H)、7.64(m、2H)。MS-ESI:m/z 438(M+Na+)。
実施例20と同様にして、1-[(4-トリフルオロメチルフェニル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-5-[4-メチルスルホニル)フェニル]-1H-ピロールおよびヨウ化メチルから、収率52 %で製造される。淡黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.07(s、3H)、2.76(t、2H、J = 7.0)、3.00(s、3H)、3.40(s、3H)、3.60(t、2H、J = 6.7)、6.47(s、1H)、7.13(m、2H)、7.26(m、2H)、7.67(m、4H)。MS-ESI:m/z 459(M+Na+)。
実施例26と同様にして、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化プロピルを用い、収率46 %で製造される。淡黄色油状物 1H-NMR(CDCl3)δ ppm:0.98(t、3H、J = 7.4)、1.54-1.68(m、2H)、2.07(s、3H)、2.76(t、2H、J = 7.1)、3.00(s、3H)、3.45(t、2H、J = 6.7)、3.62(t、2H、J = 7.2)、6.47(s、1H)、7.12(m、2H)、7.25(m、2H)、7.67(m、4H)。MS-ESI:m/z 466(M+H+)。
窒素雰囲気下、0℃に冷却した無水ジクロロメタン(20 mL)中の1-(4-フルオロ)フェニル-3-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-5-[4-メチルスルホニル)フェニル]-1H-ピロール(実施例23)(0.28 mmol)の溶液に、TEA(0.5 mL)を加え、混合物を10分間撹拌する。次いで、塩化プロピオニル(0.34 mmol)を0℃にて加え、反応物を室温にて30分間撹拌する。反応混合物を水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧蒸発乾固する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 4:6 v/v)により精製して、所望化合物を得る。黄色油状物(収率72%)1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.11(t、3H、J = 7.1)、2.03(s、3H)、2.32(q、2H、J = 7.2)、2.78(t、2H、J = 7.3)、2.96(s、3H)、4.22(t、2H、J = 7.1)、6.40(s、1H)、7.06-7.14(m、6H)、7.61-7.66(m、2H)。
窒素雰囲気下、0℃に冷却した無水DMF(10 mL)中の2-(1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロール-3-イル)エタンアミン(0.20 mmol)の溶液に、TEA(0.20 mmol)を加え、混合物を10分間撹拌する。次いで、塩化ベンゾイル(0.20 mmol)を0℃にて加え、反応物を室温にて30分間撹拌する。反応混合物を水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧蒸発乾固する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 7:3 v/v)により精製して、所望化合物を黄色油状物(収率70%)で得る。1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.03(s、3H)、2.80(t、2H、J = 7.1)、2.97(s、3H)、3.67(m、2H)、6.43-6.48(m、2H)、7.10(m、6H)、7.34-7.46(m、3H)、7.64(m、2H)、7.75(m、2H)。
98%ヒドラジン(3.00 mmol)で処理したMeOH(15 mL)中のフタルイミド誘導体(0.30 mmol)の懸濁液を、室温にて4時間撹拌する。混合物を減圧濃縮する。残渣を、CH2Cl2および氷冷希塩酸水溶液に分配する。有機層を捨て、産生水溶液を、氷冷水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。次いで、反応生成物をCH2Cl2で抽出し、有機相を食塩水で洗浄して、中性にし、乾燥(硫酸ナトリウム)する。減圧蒸発して、所望アミンを無色油状物(収率70%)で得、そのまま次の反応に用いる。
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.97(s、3H)、2.72(m、2H)、2.96(m、2H)、3.11(s、3H)、6.54(s、1H)、7.14-7.29(m、6H)、7.66(m、2H)、7.87(br s、2H)。
無水DMF(10 mL)中の3-(2-ブロモエチル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1H-ピロール(0.80 mmol)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(0.80 mmol)を加え、得られる混合物を室温にて30分間撹拌する。次いで、カリウムフタルイミド(0.90 mmol)を加え、反応混合物を70℃にて14時間加熱する。冷却した後、混合物を砕氷に注ぎ入れ、CH2Cl2で抽出する。有機相を水で完全に洗浄して、過剰のDMFを除去し、乾燥し、減圧濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:1 v/v)により精製して、所望化合物を油状物で得、静置して結晶化する。EtOAcからの帯黄色針状晶 Mp 198-201℃(収率70%)1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.04(s、3H)、2.86(t、2H、J = 7.5)、2.98(s、3H)、3.88(t、2H、J = 7.6)、6.42(s、1H)、7.07(m、6H)、7.61-7.74(m、4H)、7.81-7.85(m、2H)。
CHCl3中の1-(4-フルオロ)フェニル-3-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-5-[4-メチルスルホニル)フェニル]-1H-ピロール(実施例23)(1.30 mmol)の溶液に、PBr3(5 mL)を加える。得られる混合物を室温にて2時間撹拌する。溶液を冷却し、氷を加えて反応を停止し、飽和Na2CO3溶液で混合物を塩基性にし、CH2Cl2で抽出する。有機相を食塩水で洗浄して中性にし、乾燥し、減圧蒸発する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 4:6 v/v)により精製して、所望化合物を黄色油状物(収率36%)で得る。1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.03(s、3H)、2.96-3.06(m、5H)、3.52(t、2H、J = 7.5)、6.41(s、1H)、7.05-7.15(m、6H)、7.61-7.66(m、2H)。
無水THF(10 mL)中の3-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-1-フェニル-5-[4-メチルスルホニル)フェニル]-1H-ピロール(実施例20)(0.41 mmol)の溶液に、1,1-カルボニルジイミダゾール(0.82 mmol)を0℃にて加え、混合物を室温にて2時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、所望の活性化アルコールを得る。CH3CN(8 mL)中の活性化アルコールの撹拌溶液に、n-プロピルアミン(0.61 mmol)および DMAP(0.61 mmol)を室温にて加え、溶液を3時間撹拌する。NaHCO3の飽和溶液で反応物を加水分解し、CH2Cl2で抽出する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧蒸発乾固する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:1 v/v)により精製して、所望化合物を黄色油状物(収率85%)で得る。1H-NMR(CDCl3)スペクトルは、単純化のために、整数は付与されなかった、平衡状態にある2つの異なる回転異性体の存在を示す。δ ppm:0.85(m)、1.43-1.50(m)、2.02(d)、2.76(d)、2.92(d)、3.08(m)、4.19(d)、4.88-4.93(br d)、6.41(d)、7.08(m)、7.33(m)、7.56-7.60(m)。MS-ESI:m/z 463.2(M+Na+)。
無水THF(5 mL)中の1-プロパノール(0.82 mmol)の溶液に、1,1-カルボニルジイミダゾール(1.02 mmol)をO℃にて加える。溶液を室温にて2時間撹拌し、次いで、予めNaH(0.41 mmol)で処理した無水THF(10mL)中の3-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-1-フェニル-5-[4-メチルスルホニル)フェニル]-1H-ピロール(実施例20)(0.41 mmol)の溶液に0℃にて加える。混合物を0℃にて2時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2に溶解し、NaClの飽和水溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧蒸発乾固する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:1 v/v)により精製して、所望化合物を黄色油状物(収率50%)で得る。1H-NMR(CDCl3)δ ppm:0.93(t、3H、J = 7.1)、1.67(m、2H)、2.04(s、3H)、2.85(t、2H、J = 7.2)、2.95(s、3H)、4.08(t、2H、J = 6.9)、4.29(t、2H、J = 7.3)、6.43(s、1H)、7.09-7.14(m、4H)、7.35-7.38(m、3H)、7.61(m、2H)。MS-ESI:m/z 464.2(M+Na+)。
無水CH2Cl2(5 mL)中の1-プロパノール(0.42 mmol)の溶液に、1,1-カルボニルジイミダゾール(0.51 mmol)を0℃ にて加え、混合物を室温にて4時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、活性化アルコールを得る。CH3CN(8 mL)中の活性化アルコールの撹拌溶液に、2-(2-メチル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-フェニル-1H-ピロール-3-イル)エチルアミン(0.17 mmol)およびDMAP(0.34 mmol)を室温にて加え、溶液を24時間撹拌する。反応混合物をNaHCO3の飽和溶液で処理し、CH2Cl2で抽出する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧蒸発乾固する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 7:3 v/v)により精製して、標記化合物を無色油状物(収率70%)で得る。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:0.90(m、3H)、1.60(m、2H)、2.03(s,3H)、2.67(m、2H)、2.96(s、3H)、3.39(m、2H)、4.00(m、2H)、4.86(br s、1H)、6.40(s、1H)、7.12(m、4H)、7.36-7.40(m、3H)、7.61(m、2H)。MS-ESI:m/z 463.2(M+Na+)。
無水CH2Cl2(5 mL)中の2-[2-メチル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-フェニル-1H-ピロール-3-イル]エチルアミン(0.12 mmol)の懸濁液に、1,1-カルボニルジイミダゾール(0.18 mmol)を0℃にて加え、混合物を室温にて4時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、活性化アミンを得る。CH3CN(6 mL)中の活性化アミンの撹拌溶液に、n-プロピルアミン(0.36 mmol)およびDMAP(0.36 mmol)を室温にて加え、溶液を18時間撹拌する。NaHCO3の飽和溶液で反応物を加水分解し、CH2Cl2で抽出する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧蒸発乾固する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、所望化合物を白色固体(収率70%)で得る。Mp 157-160 ℃。1H-NMR(CDCl3)δ ppm:0.87(t、3H、J = 7.4)、1.47(m、2H)、2.02(s、3H)、2.66(t、2H、J = 7.0)、2.95(s、3H)、3.09(m、2H)、3.37(m、2H)、4.59(m、1H)、4.71(m、1H)、6.40(s、1H)、7.11(m、4H)、7.35-7.38(m、3H)、7.60(m、2H)。MS-ESI:m/z 462.3(M+Na+)。
細胞培養
マウス単球/マクロファージJ774細胞株を、2 mM グルタミン、25 mM Hepes、ペニシリン(100 u/mL)、ストレプトマイシン(100 μg/mL)、10%ウシ胎児血清(FBS)および1.2% ピルビン酸Na(Bio Whittaker、Europe)を補足したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)にて増殖させる。細胞を、2.5×105 細胞/mLの密度で24ウエル培養プレートに、または10 cm径培養皿(1×107 細胞/ 10mL/皿)に播き、5% CO2/95% O2中、37℃にて2時間接着させる。実験の直前に、培養培地を、ラジオイムノアッセイによる干渉を避けるためにFBSを含まない新鮮な培地と置き換え、細胞を記載のように(ZingarelliらBrit。J Pharmacology、1997、120、357-366)刺激する。
細胞を標準試料または試験化合物(0.01-10 μM)で15分間前処理し、構成的COX-1を活性化させるために、15 μMのアラキドン酸とともに37℃にて30分間インキュベートする。標準試料または試験化合物のストック溶液をジメチルスルホキシド中で調製し、等量のジメチルスルホキシドをコントロールサンプルに加える。インキュベーションの最後に、ラジオイムノアッセイによるPGEの測定のために上清を集める。
先に述べた濃度にて、試験化合物の不在または存在下で、大腸菌リポ多糖(LPS、10μg/mL)により細胞を24時間刺激する。ラジオイムノアッセイによるPGE2の測定のために、上清を集める。
実験が続く間を通して、種々の処理条件に対して、3通りのウエルを用いる。結果は、コントロールサンプルに関する、試験化合物によるPGE2生成の阻害%の3つの実験の平均で表す。S字型用量-反応方程式(可変スロープ)を用いて、データフィットを得る。GraphPad Instatプログラム(GraphPad software)によって、IC50を計算する。
雄性スイスアルビノマウス(23-25 g)およびスプラーグ・ドーリーまたはウィスターラット(150-200 g)を用いる。実験動物には、標準的実験食および水道水を自由に与え、23±1℃にて、12時間の明暗周期、点灯午前7時で維持する。
Kosterら、Fed.Proc.、1959、18、412にしたがって、0.6 %酢酸溶液(10 ml/kg)をマウスに静脈内注射する。酢酸注射の5分後から、伸縮運動を10分間カウントする。
Leightonら、G.E.;Br.J.Pharmacol.1988、93、553-560に記載の方法にしたがって、無痛覚計を用いて、ラットにおける侵害受容閾値を決定する。処置前、処置後30、60および120分において閾値圧を測定する。250 gの任意遮断値を採用する。ラットの足に炎症過程を誘発するために、試験の4時間前に、カラギーナン(0.1 ml、1%)を腹腔内投与する。
プレチスモメーター(足容積測定装置)を用いて、ラットの足体積を測定する。右後肢に1.0%カラギーナン0.1 mlを注射した4時間後に、被検化合物をラットに投与する。カラギーナンの注射の5時間後(すなわち、被検化合物の投与の1時間後)に、右後肢の足体積を測定し、食塩水/カラギーナン処置コントロールと比較する。結果を、最大効果パーセント(MPE)として記録する。以下の詳細な説明を参照のこと。
ザイモサンの足底注射誘発性の機械的痛覚過敏を炎症痛のモデルとして用いることができる(Meller、Neuropharmacology、1994、33、1471-1478)。このモデルでは、典型的に、雄性スプラーグ-ドーリーまたはウィスターラット(200-250 g)は、一方の後肢に4 mg/100 μlのザイモサンの足底注射を受ける。この後肢に著しい炎症が起こる。炎症性損傷が起こる30分前に、有効性の評価のために経口で薬物を投与する。Randal-Selitto法(Arch.Int.Pharmacodyn.、1957、111、409)を用いて、ザイモサン投与によって誘発された痛覚過敏を評価する。鎮痛効果の定量は、炎症を起こした足に重量の増加(130-140 g〜500g)を適用することからなる無痛覚計によって達成される。炎症チャレンジの4時間後に決定する、基底値(一般的に230-250 g)と薬物で処置された実験動物が耐えられる値との間の機械的な痛み閾値を、機械的痛覚過敏として定義する。
式Iの化合物を、経口および/または非経口投与剤形を用いる、痛みの鎮痛療法、関節炎(骨関節炎および関節リウマチ)、喘息および呼吸器の炎症性疾患、胃腸の炎症性疾患、COX-2媒介性神経変性疾患などの炎症性疾患の治療、ガンの予防および治療などのCOX-2媒介性障害の治療処置のための適当な医薬の製造に用いることができる。本発明は、有効量の式Iの化合物を投与することを含む、上述の疾患の治療方法を提供する。式Iの化合物について本明細書において議論されるすべての治療方法にとって、1日用量は、約0.1〜約20 mg/体重Kgであるのが好ましい。当業者であれば、式Iの化合物の個々の用量の最適の量および間隔が、治療される状態の性質および程度によって決定されることも認識するであろう。療法において式Iの化合物を用いるために、現在のガイドラインおよび関連する医薬品安全性試験実施基準および適正製造基準にしたがって、投与剤形に製剤されるのが通常である。したがって、本発明はまた、医薬有効量の式Iの化合物およびその医薬的に許容しうる担体または希釈剤を含む、上述の疾患の治療に適する組成物に関する。
Claims (44)
- 式I:
(I)
[式中、
ピロール環の1位における置換基は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル、メチルスルホニルおよびアミノスルホニル(-SO2NHR2)(ここで、R2は、下記で定義される)から独立して選ばれるR'およびR''基で置換されたフェニルである;ただし、式Iの化合物において、R'およびR''は同時にトリフルオロメチル、メチルスルホニル、アミノスルホニルであることはない;
ピロール環の2位における置換基は、メチル、エチル、イソプロピル、n-ブチルまたはイソブチルである;
ピロール環の3位における置換基は、2つの炭素原子鎖であり、ここで、X、Y、Zは、以下の意義を有する:
Xは独立して、水素、ヒドロキシ(-OH)、アルコキシ(-OR2)から選ばれる(ここで、R2は、下記で定義されるアルキル基である);
Yは独立して、カルボニル基(C=O)またはメチレン基(-CH2-)から選ばれる;
Zは独立して、ヒドロキシ(-OH)、アルコキシ(-OR3)、アミノ(-NH2)、アルキルアミノまたはアリールアミノ(-NHR3)、ジアルキルアミノまたはアルキルアリールアミノ(-NR2R3)、アルキルアミドまたはアリールアミド(-NHCOR3)、ジアルキルアミドまたはアルキルアリールアミド(-NR2COR3)、アルキルカルボキシルまたはアリールカルボキシル(-OCOR3)、アルキルまたはアリールカーボネート(-O-CO-OR3)、アルキルまたはアリールカルバメート(-NH-CO-OR3または-O-CO-NR2R3)、ウレイド(-NH-CO-NHR3)、(ここで、R2およびR3基は下記で定義される)から選ばれる;
ただし、
YがC=O基およびXがHである場合、Zはヒドロキシではない;
YがC=O基、ZがアルコキシおよびXがHである場合、R3はメチルおよびエチルではない;
Zが、アルキルアミドまたはアリールアミド(-NHCOR3)、ジアルキルアミドまたはアルキルアリールアミド(-NR2COR3)、アルキルカルボキシルまたはアリールカルボキシル(-OCOR3)、アルキルまたはアリールカーボネート (-O-CO-OR3)、アルキルまたはアリールカルバメート(-NH-CO-OR3または-O-CO-NR2R3)、ウレイド(-NH-CO-NHR3)から選ばれる場合、Yはメチレン基である;
Zが、アミノ(-NH2)、アルキルアミノまたはアリールアミノ(-NHR3)、ジアルキルアミノまたはアルキルアリールアミノ(-NR2R3)から選ばれる場合、YはCO基である;
R2基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチルまたはイソブチルである;
R3基は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、ベンジル(-CH2Ar)、1-エチルアリール [-CH(Me)Ar]およびアリール(Ar)である;ただし、Z基が、アルキルまたはアリールカーボネート(-O-CO-OR3)およびアルキルまたはアリールカルバメート(NH-CO-OR3)から選ばれる場合、R3基は水素ではない;アリール基(Ar)は、フェニル、置換フェニル、2-チエニル、3-チエニル、2-フリル、3-フリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-イソキサゾリルから独立して選ばれる5原子芳香族複素環である;本明細書において置換フェニルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチルから独立して選ばれる1つまたは2つの置換基を有するフェニルを意味する;
R'''基は、水素、メチルスルホニル(-SO2Me)およびアミノスルホニル(-SO2NHR2)、フッ素、塩素、トリフルオロメチルから独立して選ばれる;ただし、式Iで示される各化合物において、R'''およびR'置換基の一方のみがメチルスルホニルまたはアミノスルホニル基であり、R'''およびR'は、同時にメチルスルホニルまたはアミノスルホニル基ではない]
で示される化合物。
[ここで、式Iの化合物は、キラル化合物であることができる;この場合、式Iの化合物は、個々のエナンチオマー(SまたはR)として、またはこのようなエナンチオマーの混合物として存在することができる;Z基がキラルである場合、エナンチオマーが存在することができる;式Iの化合物のこのようなエナンチオマーおよびそれらのラセミ混合物またはエナンチオマーの富んだ混合物が包含される;X基が水素でない場合、そして同時にZ基がキラルである場合、式Iの化合物は、ジアステレオマーおよびエナンチオマーの両方で存在することができる;式Iの化合物のすべての可能なジアステレオマーおよびエナンチオマーが包含される] - Yがカルボニル基(C=O)、Zがアルコキシ(-OR3)、Xが水素(ここで、R3はn-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチルおよびイソブチルである)である一般式Iで示される請求項1に記載の化合物。
- Yがカルボニル基(C=O)、Zがヒドロキシ(-OH)またはアルコキシ(-OR3)、およびXが独立して、ヒドロキシル(-OH)およびアルコキシ(-OR2)から選ばれる一般式Iで示される請求項1に記載の化合物。
- Yがカルボニル基(C=O)、Zがアミノ(-NH2)、アルキルアミノまたはアリールアミノ(-NHR3)、ジアルキルアミノまたはアルキルアリールアミノ(-NR2R3)、Xが独立して、水素、ヒドロキシル(-OH)、アルコキシ(-OR2)から選ばれ、R2およびR3基が独立して、請求項1に記載の意義から選ばれる一般式Iで示される請求項1に記載の化合物。
- Yがメチレン基(-CH2-)、Zが独立して、ヒドロキシ(-OH)およびアルコキシ(-OR3)基から選ばれ、Xが独立して、水素、ヒドロキシル(-OH)、アルコキシ(-OR2)から選ばれ、R3およびR2基が独立して、請求項1に記載の意義から選ばれる一般式Iで示される請求項1に記載の化合物。
- Yがメチレン基(-CH2-)、Zがアルキルカルボキシルまたはアリールカルボキシル(-OCOR3)基、Xが独立して、水素、ヒドロキシル(-OH)、アルコキシ(-OR2)から選ばれ、R2およびR3基が独立して、請求項1に記載の意義から選ばれる一般式Iで示される請求項1に記載の化合物。
- Yがメチレン基(-CH2-)、Zがアミド基(-NH-COR3)、Xが独立して、水素、ヒドロキシル(-OH)、アルコキシ(-OR2)から選ばれ、R2およびR3基が独立して、請求項1に記載の意義から選ばれる一般式Iで示される請求項1に記載の化合物。
- Yがメチレン基(-CH2-)、Zが独立して、カルバメート基(-O-CO-NHR3)またはカーボネート(-O-CO-OR3)から選ばれ、Xが独立して、水素、ヒドロキシル(-OH)、アルコキシ(-OR2)から選ばれ、R2およびR3基が独立して、請求項1に記載の意義から選ばれる一般式Iで示される請求項1に記載の化合物。
- Yがメチレン基(-CH2-)、Zが独立して、カルバメート基(-NH-CO-OR3)またはウレア基(-NH-CO-NHR3)から選ばれ、Xが独立して、水素、ヒドロキシル(-OH)、アルコキシ(-OR2)から選ばれ、R2およびR3基が独立して、請求項1に記載の意義から選ばれる一般式Iで示される請求項1に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項1の化合物の群から選ばれる化合物を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項2の化合物の群から選ばれる化合物を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項3の化合物の群から選ばれる化合物を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項の4化合物の群から選ばれる化合物を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項5の化合物の群から選ばれる化合物を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項6の化合物の群から選ばれる化合物を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求7項の化合物の群から選ばれる化合物を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項8の化合物の群から選ばれる化合物を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項9の化合物の群から選ばれる化合物を含む医薬組成物。
- ビヒクル、結合剤、香味剤、甘味料、抗凝集薬、保存剤、保湿剤およびその混合物から選ばれる医薬的に許容しうる不活性成分、または経皮または経粘膜吸収を促進するか、または長時間にわたる活性物質の制御放出を可能にする成分をさらに含む請求項10〜18に記載の医薬組成物。
- ヒトにおけるシクロオキシゲナーゼ-2媒介性障害の治療処置のための一般式Iで示される請求項1に記載の化合物の使用。
- 痛みの鎮痛処置のための一般式Iで示される請求項1に記載の化合物の使用。
- 関節炎痛、術後疼痛、歯痛、筋肉痛、ガンに起因する痛みの治療のための一般式Iで示される請求項1に記載の化合物の使用。
- 骨関節炎および関節リウマチなどの炎症性疾患の治療処置のための一般式Iで示される請求項1に記載の化合物の使用。
- 喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの呼吸器の炎症性疾患の治療処置のための一般式Iで示される請求項1に記載の化合物の使用。
- 湿疹、乾癬および皮膚炎などの皮膚疾患の治療処置のための一般式Iで示される請求項1に記載の化合物の使用。
- 炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、術後炎症性合併症などの胃腸の炎症性状態の治療処置のための一般式Iで示される請求項1に記載の化合物の使用。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンティントン病、HIV誘発性認知症、頭部外傷などの神経変性疾患の治療処置のための一般式Iで示される請求項1に記載の化合物の使用。
- 結腸直腸ガン、乳ガン、肺ガン、膀胱ガン、前立腺ガン、頸ガンおよび皮膚ガンなどのガンの治療的予防および/または治療のための一般式Iで示される請求項1に記載の化合物の使用。
- 関節炎痛、術後疼痛、歯痛、筋肉痛、ガンに起因する痛みの治療のための請求項2〜9に記載の化合物の群から選ばれる化合物の使用。
- 骨関節炎および関節リウマチなどの炎症性疾患の治療のための請求項2〜9に記載の化合物の群から選ばれる化合物の使用。
- 喘息およびCOPDなどの呼吸器の炎症性疾患の治療のための請求項2〜9に記載の化合物の群から選ばれる化合物の使用。
- 湿疹、乾癬および皮膚炎などの皮膚疾患の治療のための請求項2〜9に記載の化合物の群から選ばれる化合物の使用。
- 炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、術後炎症性合併症などの胃腸の炎症性状態の治療のための請求項2〜9に記載の化合物の群から選ばれる化合物の使用。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンティントン病、HIV誘発性認知症、頭部外傷などの神経変性疾患の治療のための請求項2〜9に記載の化合物の群から選ばれる化合物の使用。
- 結腸直腸ガン、乳ガン、肺ガン、膀胱ガン、前立腺ガン、頸ガンおよび皮膚ガンなどのガン治療的予防および/または治療のための一般式Iで示される請求項1に記載の化合物の使用。
- -30℃〜+60℃の温度範囲にて、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジメトキシエタンなどの適当な不活性溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、ボランジメチルスルフィドなどの適当な還元剤と反応させることによって、請求項3に記載の式Iの化合物をR3が水素である式Iの化合物に変換することを含む、請求項5に記載の式Iの化合物の製造方法であって、任意に、相間移動触媒の存在または不在下、有機溶媒中または水性/有機溶媒中、NaOH、KOHなどの適当な塩基の存在下、適当なアルキルまたはベンジルハライドとの反応によって、R3が水素である式Iの化合物を、R3がアルコキシである式Iの化合物に変換することができ、任意に、不活性有機溶媒中、塩基として、水素化ナトリウムまたはナトリウムまたはカリウムアルコキシド(たとえば、カリウムtertブチレート)を用いることができる方法。
- 請求項36〜43に記載の式Iの化合物の製造方法。
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