LU81779A1 - 1-thia-3-aza-4-ones substituees,leur preparation et leur utilisation en agriculture - Google Patents

Description

4 i 1 V . >

! 1-THÏA-3-AZA-4-ONES SUBSTITUEES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION

EN AGRICULTURE.

j Le domaine de cette invention concerne des composés ! organiques hétérocycliques identifiés comme étant des 1-thia- ! 3-aza-4-ones.

i 5 Dans la technique antérieure, Surrey, J. Am. Chem. Soc.

69, 2911-2912 (1947), décrivent la préparation de 4-thiazoli-dones par réaction d'acide thioglycolique avec des bases de Schiff. Cette référence ne décrit aucune utilité pour les composés qui y sont décrits.

| ; * 10 Egalement dans la technique antérieure, Troutman et al., • J. Am. Chem. Soc. 70, 3436-3439 (1948), décrivent des procé- ! ~ „·: dés de synthèse de 2-aryl-3-alkyl- ou 2-hétéro-3-alkyl-4- thiazolidones, dont il est dit qu'elles possèdent une activi-!- té anticonvulsions.

15 Une autre référence de la technique antérieure est la suivante:Pennington et al., J. Am. Chem. Soc. 75, 109-114 (1953) , qui décrit la préparation de 4-thiazolidones 2-substituées, dont il est dit qu'elles possèdent une activité i antituberculeuse in vitro.

20 On trouve également dans la technique antérieure :Surrey et al., J. Am. Chem. Soc. 76, 578-580 (1954) qui décrivent la préparation de certaines 2-aryl-4-thiazolidones dont il est dit qu'elles possèdent une activité amibicide significative (Endamoeba criceti) quand on les essaie sur des hamsters.

25 Une autre référence significative de la technique antë- | ” rieure est : Singh, J. Indian Chem. Soc., 595-597 (1976) , qui | décrit la synthèse d'un certain nombre de 5-mëthyl-3-aryl-2- arylimino-4-thiazolidinones qui, avec leurs dérivés acétoxy-mercuriques, sont dites possédées une activité fongicide vis-ï 30 à-vis d'Alternaria solani comme organisme d'essai.

Encore une autre référence de la technique antérieure est le brevet japonais N° 48-17276, qui concerne la fabrication de dérivés de thiazolidone portant un groupement 2-pyridyle dans la structure moléculaire. Il est indiqué que 35 les composés ont une activité d’inhibition sur le système nerveux central.

Encore une autre référence de la technique antérieure est le brevet des E.U.A. N° 4.017.628 qui concerne le traite- ï * - * 2 ment de la gale animale en utilisant un dérivé de 2-pyridyl-thiazolidinone substitué.

On trouve également dans la technique antérieure :

Jadhav et al., J. Indian Chem. Soc., 424-426 (1978), réfé-5 rence qui décrit la préparation de certaines 2-méthyl-2-(2-hydroxy-4,5-diméthylphényl)-3-aryl-4-thiazolidinones, dont il est dit qu'elles possèdent une activité fongicide vis-à-vis d'Helmynthosporium appartarnae.

La présente invention concerne de nouvelles l-thia-3-10 aza-4-ones ayant une utilité comme fongicides pour les végé- * * taux, régulateurs de la croissance des plantes terrestres et aquatiques, leurs procédés de préparation, leurs utilisations et les compositions contenant les composés.

L'invention concerne des composés de formule : « ,/\ » .. . î i Γ V -\_/^x 20 dans laquelle : R est un groupement alkyle en C3“C10, cycloalkyle en C3~C8/ phényle, halophênyle, trifluoromêthyl- phényle, benzyle, méthoxybenzyle, méthylbenzyle, halobenzyle, diméthylaminoéthyle, méthylcyclohexyle, (cycloalkyl en 25 (alkyle en C^-C^), α-méthylbenzyle, 2-thiazolyle, nitrophény-^ le, phénoxyphényle,(tétrahydro-2-furanyl)méthyle, haloanilyle, trifluoromëthylthiophényle, méthylthiophênyle, 2-norbornyle, furfuryle, 2-(1-mêthoxypropyle), méthoxyphényle, fluoro-(alcoxy en phényle, 3,4-(mëthylënedioxy)phényle, xylyle, 30 biphénylyle, tolyle ou halotolyle ; X est l'oxygène ou le soufre ; 1 3

R H R

1 1 1 Z est -C- ou -C-C- ; '2 *5 · 4

R R R

35 R·*· est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou -S (alkyle en C-C,-) ; 2 J* ο R est un atome d'hydrogène ou une groupement alkyle en crc6 ou -S (alkyle en C^-Cg) ; ; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ; ! i . fi i ï . ‘ 3 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en ! crc6 ?5et j R“* est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle.

Un mode de réalisation particulier des composés de 5 formule (I) comprend ceux de formule :

/\ H

i ΓΤ7 : (TIl V \1/^ (II> i. , 10

; R

dans laquelle : | R·*" est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ! ou -S(alkyle en 0,-C,) ; 1 2 l o 15 rz est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1*"C6 OU _s (alkyle en C^-Cg) ; et R6 est un groupement alkyle en C3-C10» cycloalkyle en

Cg-Cg, méthallyle/ halophényle, phényle, fluoro(alcoxy en

CrC2)phényle, nitrophényle, tolyle, méthoxyphényle, furfury- 20 le, 3,4-(methylènedioxy)phényle, (tétrahydro-2-furanyl)- méthyle, trifluorométhylphényle, méthylcyclohexyle, (cyclo- alkyl en Cg-Cg)(alkyle en C^-Cg), biphénylyle, phênoxy- phënyle, 2-norbornyle, halobenzyle, 2-thiazolyle, trifluoro- mêthylthiophényle, halotolyle ou méthylthiophényle.

25 Un autre mode de réalisation des composés préférés de - formule (I) comprend les composés de formule î f 'x_r__"_R7 ! à î 30 \/‘ \T__f>=X l111» 1 0/* \_s

r. K

dans laquelle : X est l'oxygène ou le soufre ; 7 R est un groupement alkyle en C5~cg/ cycloalkyle en 35 Cg-Cg, halobenzyle, xylyle, halophényle, méthylthiophényle, tolyle, halotolyle, trifluorométhylphényle, 1-(2~cyclopentyl~ 1-méthyl)éthyle ou méthoxyphényle ; g R est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle 7 ü ; / et 4 » . ' 9 10 R et R sont identiques ou différents et sont un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle.

Le procédé de préparation des 4-thiazolidinones de formule :

5 / \ ÎJ

vri#

K

10 dans laquelle : 1 2 i· ^ R, R et R sont tels que défini par la formule (I) , consiste à faire réagir le 3-pyridylcarboxaldéhyde de formule : /\ ! r° 1 ς ·. * \/

N

avec une amine substituée de formule R-NH2 oü R est tel que défini précédemment, puis à faire réagir 20 avec l'acide thioglycolique ou l'acide thiolactique.

1 2

Quand R ou R dans la formule (VII) est un atome d'hydrogène, le composé peut être mono- ou di-alkylé pour obtenir des composés de formule (VII) dans laquelle R* est 2 un groupement méthyle ou -C(alkyle en C^-Cg), ou bien R est 25 un groupement alkyle en C^-Cg ou -S(alkyle en C^-Cg). Le groupement 4-cétonique de la formule (VII) peut également réagir ensuite avec P2^5 Pour donner la thione correspondante. Quand le groupement R de l'amine est un groupement stêrique-ment encombrant, il faut utiliser un agent de cyclisation 30 comme le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide ou la N-éthoxycarbonyl- 2-éthoxy-l,2-dihydroquinoléine, pour s'assurer de la cyclisation.

Le procédé de préparation des dérivés de thiazinones de formule : ·.

\ H

” ; ntlt u V vr

K K

I » . * 1.. 5 ί dans laquelle : i et R^ sont tels que définis pour ia formule (I) , 17 R est un groupement alkyle en C^-C^q, cycloalkyle en Cg-Cg, (eycloalkyl en Cg-Cg)(alkyle en Cj-Cg), halophényle, 5 trifluorométhylphényle, halobenzyle, haloanilyle, méthoxy-phényle, xylyle, tolyle ou méthylthiophënyle, consiste à faire réagir un composé de formule / ·—Ç-N-R17 1 ii I H Ρ'3ΓνΛΛυ ... " v Sri: n " '' dans laquelle R^, R^, R^ et R^ sont tels que défini précé demment, avec un agent de cyclisation.

15 Quand R^ ou R^ est un atome d’hydrogène, ou quand R^ | 4 est un groupement méthyle et R est un groupement alkyle en | crc6 et R^ est un atome d’hydrogène, on peut alkyler les composés de formule (VIII) pour obtenir les composés de 3 formule (VIII) dans lesquels soit R est un groupement 4 20 méthyle, soit R est un groupement alkyle en C -Cfi ou dans 3 4 1 b lesquels R est un groupement méthyle et R un groupement 5 alkyle en C^-Cg, R étant alors un groupement méthyle. Le ! groupement 4-cétonique de la formule (VIII) peut, en outre, ! réagir avec PgSg P°ur donner la thione correspondante.

25 L’invention concerne un procédé de protection des ! | plantes vis-à-vis des champignons phytopathogènes, qui con- i» ; siste à mettre les champignons en contact avec une quantité I _ non herbicide et efficace sur le plan fongicide d’un composé ί j de formule : 30 . · /vj—a- I |! Ï 1 £ ou I li ; v* \i/^ v k-tc I ^ V 5 J 35 R*3 j i (IV) (V) ,1 .

(J s 1 » 6 dans lesquelles : R** est un groupement alkyle en C^-C^q, phényle, halo- phényle, méthallyle, cycloalkyle en Cg-Cg, nitrophényle, méthylcyclohexyle, fluoro (alcoxy en phényle, tolyle, 5 xylyle, méthoxyphényle, trifluoromëthylphényle, halotolyle, halobenzyle, 3,4-(méthylènedioxy)phényle ou biphénylyle ; 12 R est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ; 13 R est un atome d'hydrogéné ou un groupement alkyle en C1_C6 ;14 10 R est un groupement alkyle en C^-Cg, cycloalkyle en

Cg-Cg, halobenzyle, trifluoromëthylphényle, halophényle, tolyle, ou méthoxyphényle ; et ~ ~ 15 R est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle. Cette invention concerne également un procédé de régu-15 lation de la croissance des mauvaises herbes aquatiques immergées et flottantes/qui consiste à ajouter à l'eau contenant ces mauvaises herbes, une quantité suffisante pour obtenir une concentration régulatrice de la croissance et non-herbicide, d'un composé de formule : 20 .\

y X\_r__· -_ni S

I s î ; V/ \yi=* (vl) z.

25 dans laquelle : X 6 . R est un groupement alkyle en 0^-0.^, cycloalkyle en C3-Cg, méthallyle, phényle, halophényle, trifluorométhyl-= phényle, méthoxybenzyle, méthylber.zyle, halobenzyle, benzyle, diméthylaminoéthyle, (cycloalkyl en C,-0o)(alkyle en 0,-0,), ô O X 0 30 mêthylcyclohexyle, 2-thiazolyle, e.-méthylbenzyle, phénoxy- phényle, (tétrahydro-2-furanyl)më-; hyle, haloanilyle, xylyle, trifluorométhylthiophényle, méthylthiophényle, méthoxyphényle, fluoro (alcoxy en C^-C^phényle, 3,-3-(méthylènedioxy)phényle, biphénylyle, 2-norbornyle, furfuryle, 2-(1-méthoxypropyle), 35 halotolyle ou tolyle ; X est un atome d'oxygène ou de soufre ; 1 ’ 3

R H R

I I I

Z est ~C~ ou -C-C- ; / '2 ' 5 '4

R R R

Λ 9 I 7 R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou -S(alkyle en C^-Cg) · est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1_Cg ou -S (alkyle en C^-Cg) i 5 R^ est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ; R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C.-C- ; et 1^5 R est un atome d'hydrogène ou un groupement methyle.

Les composés de formule (VI) sont également des régulait) teurs de la croissance des plantes terrestres. r Dans les formules précédentes, alkyle en Cg~Cl0 repré sente les groupements n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-! ' " butyle, isobutyle, t-butyle, n-pentyle, isopentyle, s-pentyle, t-pentyle, n-hexyle, s-hexyle, isohexyle, t-hexyle, n-heptyle, 15 isoheptyle, s-heptyle, n-octyle, s-octyle, iso-octyle, n-nonyle, s-nonyle, isononyle, n-dëcyle, s-décyle, etc'...

Alkyle en C^-Cg représente les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, isobutyle, t-butyle, n-pentyle, isopentyle, s-pentyle, t-pentylef n-20 hexyle, s-hexyle, isohexyle, t-hexyle, etc ...

L'expression -S(alkyle en C^-Cg) représente les groupements alkylthio comme les groupements méthylthio, ëthylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, s-butylthio, t-butylthio, n-amylthio, isoamylthio, s-amylthio, ! 25 n-hexylthio, s-hexylthio, isohexylthio, etc ...

! Cycloalkyle en Cg-Cg représente des groupements cyclo- alkyle monocycliques saturés comme les groupements cyclo-propyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, et cyclooctyle.

30 Halophényle représente les groupements o-chlorophényle, ; p-chlorophényle, p-fluorophényle, p-bromophényle, p-iodo- phényle, m-chlorophënyle, o-bromophényle, o-fluorophényle, 2,4~difluorophényle, 2,5-dichlorophényle, 2,5-dibromophényle, 2,4'-dichlorophényle, 2-bromo-4-chlorophënyle, 2,4-dibromo-35 phényle, 3,4-difluorophényle, 4-bromo-2-chlorophënyle, 4- I bromo-3-fluorophényle, 3,4-dichlorophényle, 3,4-dibromo- i phényle, 4-chloro-3-fluorophényle, 3,5-difluorophényle, 3,5- dichlorophënyle, 3,5-dibromophënyle, 2,3,4-trichlorophényle, / 2,4,5-trichlorophényle, 2,3,4,5-tétrachlorophényle, etc ...

s'""* *» . * 8

Halobenzyle représente les groupements o-chlorobenzylef p-chlorobenzyle, p-fluorobenzyle, p-bromobenzyle, p-iodo-benzyle, m-chlorobenzyle, m-bromobenzyle, m-fluorobenzyle, 2,4-dichlorobenzyle, 2-bromo-4-chlorobenzyle, 3,4-dibromo-5 benzyle, 2,5-dichlorobenzyle, 3,5-dibromobenzyle, 4-chloro- 3-fluorobenzyle, 2,5-difluorobenzyle, etc —

Haloanilyle représente les groupements p-chloroanilyle, o-chloroanilyle, m-chloroanilyle, 2,6-dichloroanilyle, p-bromoanilyle, o-bromoanilyle, etc ...

10 Fluoro(alcoxy en C^-C2)phényle représente les groupe ments trifluorométhoxyphënyle, 1,1,2,2-tétrafluoroéthoxy-phênyle et pentafluoroéthoxyphényle.

L'expression (cycloalkyl en C^-Cg)(alkyle en C^-Cg) représente les groupements cyclopropylméthyle, cyclobutyl-15 méthyle, cyclopentylmëthyle, cyclohexylméthyle, cyclopropyl-éthyle, cyclobutyléthyle, cyclopentyléthyle, cyclohexyl-éthyle, cycloheptylëthyle, cyclooctyléthyle, cycloheptyl-méthyle, cyclooctylméthyle, cyclopropylpropyle, cyclobutyl-propyle, cyclopentylpropyle, cycloheptylpropyle, cyclooctyl-20 propyle, 1-(2-cyclopentyl-l-mêthyl)éthyle, 1-cyclohexyl-propyle, etc ...

Méthoxyphényle représente les groupements 4-mëthoxy-phényle, 3,4-diméthoxyphényle, 3-méthoxyphényle et 3,5-diméthoxyphényle.

25 Le terme halo ou halogène désigne le chlore, le brome, l'iode ou le fluor.

Le terme xylyle représente les groupements 3,4-diméthyl-phényle, 2,3-dimëthylphényle, 3,5-diméthylphënyle, 2,4-diméthylphényle et 2,5-diméthylphényle.

30 Le terme tolyle représente les groupements o-, m- et p- tolyle.

On a trouvé que les composés de formule (VI) permettent de réguler la croissance des mauvaises herbes aquatiques quand on les applique au lieu où poussent les mauvaises 35 herbes, à une concentration d'environ 0,25 à environ 10 ppm, de préférence à une concentration d'environ 0,25 à environ 2 ppm.

Les composés que l'on préfère utiliser dans le mode de ß . ^ réalisation de régulation des plantes aquatiques sont ceux de . * 9 formule (VI) dans laquelle : R est un groupement cyclopentyle, cyclohexyle, 1-; méthoxyhexyle, n-hexyle, o-tolyle, 2-chlorophényle, 2- fluorophényle, 2,4-difluorophényle, 4-chlorophényle. et 2,4-5 dichlorophényle ; R1

! V

Z est -C- ; É2 R^ est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ; 10 et i * - 2 i ** R est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, n-propyle ou n-butyle.

i1 i ...

Un autre mode de réalisation concerne un procédé de protection des plantes vis-à-vis des champignons phytopatho-15 gènes, qui consiste à mettre en contact le lieu où vivent les champignons, quelle que soit la partie de la plante concernée, notamment les feuilles, les tiges, les fleurs ou ! les racines, ou le sol où les champignons peuvent être loca lisés, avec une quantité efficace sur le plan fongicide mais 20 non herbicide d'un composé de formule (IV) ou (V). Les taux d'application varieront selon que les plantes à protéger des champignons phytopathogènes se trouvent en serres ou en plein champ, ainsi qu'avec l'importance de l'affection fongi-

Ique. Ainsi, lorsqu'on l'utilise dans une serre, le composé 25 fongicide est appliqué sous forme d'un arrosage du sol en utilisant une composition ayant une concentration d'environ ^ 1 à environ 200 ppm d'ingrédient actif, de préférence d'envi-

Sron 5 à environ 100 ppm. Comme l'homme de l'art le verra, les taux d'application en plein champ sont, généralement, plus 1 30 élevés que dans une serre, et vont d'environ 25 à environ | 1000 ppm.

i On a montré par des essais appropriés que les nouveaux i composés de formules (IV) ou (V) permettent de lutter contre J un certain nombre de champignons, comprenant Erysiphe ï! ; 35 graminis tritici, l'organisme responsable de l'oïdium poudreux I du blé ; Erysiphe cichoracearum, l'organisme responsable de

Il'oïdium poudreux du concombre ; Erysiphe polygoni, l'organisme responsable de l'oïdium poudreux du haricot ; Helmintho- :| / - _ sporium sativum, l'organisme responsable des taches sur les » * 10 feuilles dues à Helminthosporium ; Venturia inaequalis, l'organisme responsable de la gale des pommiers ; Plasmopara viticola, l'organisme responsable du mildiou de la vigne ; Cercospora beticola, l'organisme responsable des taches sur 5 les feuilles dues à Cercospora ; Septoria tritici et Rhizoctonia solani.

Les composés que l’on préfère utiliser pour protéger les plantes vis-à-vis des champignons phytopathogènes sont ceux de formules (IV) ou (V) dans lesquelles : 10 r est un groupement halophënyle, cyclohexyle ou tolyle; * 13

R R

I I

s Z est -C- ou -CH„-C- ; “ ~" '2 ^ '4

R R

R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ; 2 15 R est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou propyle ; 3 R est un atome d'hydrogène ou un groupement methyle ; et 4 R est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle.

20 On prépare les nouveaux composés de formule (I) par les procédés décrits ci-dessous, qui varient quelque peu selon que le composé particulier est une thiazolidinone ou une thiazinone. On prépare les dérivés de l-thia-3-aza-4-ones substituées, identifiés comme des dérivés de 4-thiazoli- 25 dinone substitués, selon la séquence réactionnelle générale suivante :

ÎV° - — “7 Λ " R

V % /

3 0 Acide / N

thiolac tiqua / ^^ j// Δ thioglycolique Δ • H \ / f ·—ç—y-R h

I · T | S \—ç—y-R

35 V KS/9=0 ï N 1 V \¥/=° 1 ·

f CHs I

H

i * t ! ‘ il ! . où R a la même signification que ci-dessus.

! Ainsi, dans la mise en oeuvre de la réaction, on | dissout une aniline ou une alkylamine substituée de façon appropriée, dans un solvant non miscible à l'eau, inerte 5 dans les conditions de la réaction ä effectuer, et dans cette solution, on ajoute le 3-pyridylcarboxaldéhyde. Les solvants appropriés comprennent le benzène, le toluène, le xylène, etc ... On chauffe le mélange à reflux pendant un certain temps pendant lequel l'eau, qui est un sous-produit de la 10 réaction, est recueillie dans un piège à eau approprié, par » ** exemple un piège Dean-Stark. L'intermédiaire formé est une 3“[(phénylimino substitué)méthyl]pyridine que l'on ne sépare généralement pas. Après avoir recueilli la quantité calculée d'eau fournie par le mélange réactionnel, on refroidit le 115 mélange réactionnel jusqu'au voisinage de la température ambiante, on ajoute un excès d'acide thioglycolique (acide α-mercaptoacétique) ou thiolactique (acide 2-mercapto-propionique), et on chauffe à nouveau le mélange réactionnel à reflux jusqu'à ce que l'on ne recueille plus d'eau dans le 20 piège Dean-Stark. Ceci demande environ 4 heures. On refroidit le mélange dé produit de réaction, on le concentre à siccité sous vide et on le purifie par recristallisation du résidu dans un solvant approprié, ou par chromatographie sur j colonne. Par ce mode opératoire général, on prépare les Γ | 25 4-thiazolidinones, composés qui ont un noyau hétérocyclique à 5 chaînons.

Le procédé utilisé pour préparer les dérivés de thiazine-4-one tétrahydrogénés, c'est-à-dire les composés j ayant un noyau hétérocyclique à 6 chaînons, est effectué par ; 30 étapes, selon le mode opératoire général suivant : f i 1 1 i Λ

«U

* * 12 fYCH0 . fVcH=:«17

V V

5 HSCHiCHiiCOOH

Etape 2 \ S\— Ç-k-r’7 y Etape 3 / X -r-r” i n T II T I C---1 11 ï

10 ·1 y1 i JL-> V V y· X

K ·—· CHcCHsCQOH

17 où R a les mêmes significations que ci-dessus.

Dans l'Etape 1, on chauffe à reflux un mélange de 3-pyridylcarboxaldéhyde, d'une amine substituée de façon 15 appropriée et d'un solvant non miscible à l'eau inerte, comme le toluène, le benzène, le xylène, etc ..., sous un piège Dean-Stark pour recueillir l'eau formée dans la réaction. On refroidit le mélange réactionnel, on le filtre et on le concentre sous vide. On purifie le résidu par cristallisation 20 ou chromatographie sur colonne. On identifie le produit de cette étape comme une 3-[(phénylimino substitué)méthyl]-pyridine, et on l'utilise dans l'Etape 2.

On mélange la 3-[(phénylimino substitué)mêthyljpyridine avec l'acide ß-mercaptopropionique et un solvant non miscible 25 à l'eau inerte, comme le toluène, le benzène ou le xylène, et on laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit ou on chauffe ä reflux pendant quelques heures. On isole le produit de cette réaction sous forme brute en concentrant le mélange réactionnel sous vide. Le produit brut, identifié 30 comme un acide 3-[a-(anilino substitué)-a-(3-pyridyl)méthyl-thio]propionique est utilisé dans l'Etape 3.

On laisse l'acide 3-[a-(anilino substitué)-a-(3-pyridyl) -méthylthio]propionique réagir avec le N,N'-dicyclohexylcarbo-diimide dans un solvant inerte, à la température ambiante 35 pendant environ 3 à environ 15 heures, ou jusqu’à ce qu’il se produise une réaction pratiquement totale. Un autre agent de cyclisation que l’on peut utiliser à la place du N,N'-dicvclo-hexylcarbodiimide (DCC) est la N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-l,2- ß ^ dihydroquinoléine (EEDQ) . On peut également utiliser > * 13 d'autres agents de cyclisation connus des peptides. Des solvants inertes appropriés comprennent le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone et le dichlorure d'éthylène. On filtre le solide qui se sépare 5 et on le rejette. On concentre le filtrat à siccité sous vide, ce qui laisse un résidu que l'on purifie par les modes opératoires habituels, comme la recristallisation ou la chromatographie sur colonne. On identifie le produit comme . étant la 3-(phényl substitué)tétrahydro-2-(3-pyridyl·) -4 B-l,3-10 thiazin-4-one désirée.

*

On alkyle commodément par des modes opératoires connus de l'homme de l'art les composés de formule (I) dans lesquels ” R1 ' 1 2 Z est -C- et R et/ou R est un atome d'hydrogène ; dans 15 R2 H R3 lesquels Z est -C-C- et R , R et RJ sont tous des '5 '4

R R

3 atomes d'hydrogène ; ou dans lesquels R est un groupement 20 méthyle et R4 et R^ sont des atomes d'hydrogène. Il apparaît que l'alkylation se fait en position alpha de la fonction carbonyle du noyau 4-thiazolidinone ou thiazin-4-one. Ainsi, par exemple, on ajoute de la 3-(4-chlorophényl)-5-méthyl-2- (3-pyridyl)-4-thiazolidinone, dissoute dans du THF, à un mélange 25 de THF et d'une solution de n-butyllithium dans de l'hexane, maintenu sous atmosphère d'azote sec, et on refroidit à une température d'environ - 50°C ä environ - 70°C.

Après agitation du mélange réactionnel pendant environ une demi-heure à environ - 70°C, on ajoute goutte à goutte en 30 agitant de l'iodure de méthyle puis on agite le mélange réactionnel pendant environ 12 heures, et on le laisse se réchauffer progressivement jusqu’à la température ambiante. On traite le mélange réactionnel obtenu en ajoutant de l'eau et en extrayant avec de l'éther. On sèche les extraits éthérés, 35 on les concentre sous vide et on recristallise le résidu dans un solvant approprié, dans le cas présent un mélange d'éther de pétrole (PE 60-70°C) et d'éther éthylique, pour obtenir un produit ayant un point de fusion d'environ 140-141°C, que l'on identifie comme la 3-(4-chlorophényl)-5,5-diméthyl-2-(3-,__4 0 pyridyl)-4-thiazolidinone.

% * 14 j

On effectue la préparation des composés de formule (I) dans lesquels l'oxygène du groupement carbonyle est remplacé par du soufre, en laissant le composé oxygéné réagir avec le pentasulfure de phosphore (**2^5^ dans un solvant approprié, 5 de préférence la pyridine sèche, à une température d'environ 90°C, pendant environ 18 heures, puis en isolant le produit.

Ainsi, par exemple, on mélange de la 3-(4-chlorphényl)-tétrahydro-2-(3-pyridyl)-4H-l,3-thiazin-4-one avec de la : pyridine sèche et on chauffe à une température d'environ 90°C, 10 ce qui permet d'obtenir une solution. A cette solution, on ! ajoute par portions du pentasulfure de phosphore, en agitant et en chauffant et, quand l'addition est terminée, on chauffe i * le mélange réactionnel à environ 90°C et on l'agite pendant , une nuit, c'est-à-dire environ pendant 18 heures. Puis on 15 refroidit le mélange réactionnel et on l'évapore la pyridine sous vide, ce qui laisse un résidu huileux et visqueux qu'on lave par trituration avec de l'eau. Puis on reprend j l'huile dans un solvant, dans ce cas un mélange d'éthanol et ! de dimëthylformamide, on décolore avec du charbon, on filtre 20 et on chauffe l'éthanol sous vide. On verse la solution de diméthylformamide lentement dans de l'eau froide, ce qui fait précipiter un solide. On extrait le solide dans de l'acétate I d'éthyle, et on lave l'extrait avec une solution aqueuse froide de chlorure de sodium. On concentre la solution fj _ r 25 d'acétate d'éthyle sous vide pour obtenir une huile que l'on chromatographie sur une colonne de gel de silice, en utilisant de l'acétate d'éthyle comme solvant et comme éluant. On cristallise l'huile visqueuse obtenue dans un solvant appro-' prié, dans ce cas un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther, 30 et l'on obtient un produit ayant un point de fusion d'environ 115-117°C, identifié par analyse élémentaire comme étant la ji ij 3- (4-chlorophényl) tétrahydro-2- (3-pyridyl) -4H-1,3-thiazine- 14-thione.

On prépare facilement les sels d'addition d'acides ί 35 appropriés des composés de formule (I) par les modes opëra- I toires habituels bien connus de l'homme de l'art, en utili-

Isant des acides choisis dans le groupe comprenant les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, p-toluènesulfonique, etc ....

« I

15

On notera que les composés de formule (I) existent sous R1 • 1 2 forme de stéréoisomères quand Z est -C- dans laquelle R ^ R ; 3 12

H R"3 R

* · 3 4 5 5 quand Z est -C-C- dans laquelle R f R lorsque R est un ' 5 ' 4 3

R R H R

I I

atome d'hydrogène ; et quand Z est -C-C- dans laquelle '5 '4

R R

5 3 4 R est différent d'un atome d'hydrogène quand R et R sont 10 tous deux un atome d'hydrogène ou tous deux un groupement ' méthyle. De tels stéréoisomères peuvent être séparés en utilisant des agents de dédoublement appropriés, ou une chro- ' matographie, comme l'homme de l'art le verra.

La synthèse des composés de formule (I) est illustrée 15 de façon plus particulière par les modes opératoires généraux suivants qui ne doivent pas être considérés comme limitant le domaine de l'invention.

Exemple 1 3-(4-chlorophënyl)-5-mëthyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone 20 Dans un ballon à fond rond à 3 tubulures équipé d'un réfrigérant, d'un piège Dean-Stark et d'un agitateur mécanique, on place 25,4 g (0,27 mole) de 4-chloroaniline et 250 ml de toluène. En agitant, on ajoute à cette solution 21,4 g (0,27 mole) de 3-pyridinecarboxaldéhyde, et on chauffe le 25 mélange réactionnel à reflux jusqu'à ce que l'on ait recueilli dans le piège Dean-Stark la quantité calculée d'eau (environ 3,6 ml) . On refroidit à la température ambiante le mélange réactionnel chaud et on ajoute un excès d’acide thiolactique, au total 30 g, et on chauffe à nouveau le mélange réactionnel 30 à reflux jusqu'à ce que l'on ne recueille plus d'eau dans le piège Dean-Stark. Ceci demande environ 4 heures ùe chauffage. On refroidit alors le mélange réactionnel et on le concentre à siccitë sous vide. On recristallise le résidu solide dans un mélange d'éther éthylique et d'acétone chaud pour obtenir 35 un produit ayant un point de fusion d'environ 12C-122°C que l'on identifie par infrarouge, RMN et analyse élémentaire comme étant la 3-(4-chlorophényl)-5-méthyl-2-(3-pyridyl)-4-/ thiazolidinone, 7 g.

116

Analyse calculée pour C^H^CIK^OS :

Théorique Trouvée C 59,11 59,23 H 5,30 4,26 5 N 9,19 9,19

En suivant le mode opératoire général de l'Exemple 1, on prépare et on identifie les composés supplémentaires suivants, Les composés ainsi que les substances de départ principales et leurs poids utilisés dans les préparations, 10 sont indiqués dans les exemples ci-aprês.

Exemple 2 3-(2,4-difluorophényl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 125-127°C, à partir de 13 g de 2,4-difluoroaniline, de 10 g de 3-pyridylcarboxal-15 dêhyde et de 13 g d'acide thioglycolique ; on en obtient 15 g.

Analyse calculée pour Ci4HiqF2N2OS :

Théorique Trouvé e C 57,53 57,80 20 H 3,45 3,68 N 9,58 9,61

Exemple 3 3-(2-fluorophënyl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 142-143°C, à partir de 25 15 g de 2-fluoroaniline, de 15 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde et de 13 g d'acide thioglycolique ; on en obtient 8 g. Analyse calculée pour C^H^F^OS : | , Théorique Trouvée C 61,30 61,50 30 H 4,04 4,34 N 10,21 10,07

Exemple 4 3-nonyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point ! de fusion d'environ 82-83°C, à partir de 11,2 g de N-nonyl- 35 amine, de 15 g de 3-pvridylcarboxaldéhyde et de 13 g d'acide thioglycolique ; on en obtient 2,3 g.

1 t 17

Analyse calculée pour C ^I^g^OS :

Théorique Trouvée C 66,62 66,38 H 8,55 8,22 5 N 9,14 8,85

Exemple 5 3-(4-chlorobenzyl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 134°C, à partir de 15 g de 4-chlorobenzylamine, de 15 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde ‘10 et de 13 g d'acide thioglycolique ; on en obtient 20 g.

V

** Analyse calculée pour C15H13C1N20S :

Théorique Trouvée : C 59,11 58,78 H 4,30 4,42 15 N 9,19 8,89

Exemple 6 3-cyclopentyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 118-119°C, à partir de 12 g de cyclopentylamine, de 15 g de 3-pyridylcarboxaldêhyde et de 20 13 g d'acide thioglycolique ; on en obtient 6,5 g.

Analyse calculée pour ;

Théorique Trouvée C 62,87 63,01 H 6,49 6,21 25 N 11,28 11,19

Exemple 7 3-phényl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 177-178°C, à partir de 13 g d'aniline, de 15 g de 3-pyridylcarboxaldëhyde et de 13 g d'acide thio-30 glycolique ; on en obtient 9 g.

Analyse calculée pour Ci4H12N2OS :

Théorique Trouvée C 65,60 65,44 H 4,72 4,89 35 N 10,93 10,76

Exemple 8 3-(2-méthallyl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 84°C, à partir de 15 g de 2-

A

méthallylamine, de 20 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde et de 20 g . 18

» I

d'acide thioglycolique ; on en obtient 23 g.

Analyse calculée pour :

Théorique Trouvée C 61,54 61,56 5 H 5,98 5,90 ; N 11,97 11,70 i I Exemple 9 | 3-(1-méthylhexy)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 67°C, à partir de 16 g de 2-| 10 aminoheptane, de 15 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde et de 13 g ** d'acide thioglycolique ; on en obtient 3 g.

(Analyse calculée pour Ci5H22N2OS :

Théorique Trouvée : C 64,71 64,70 15 H 7,97 7,76 N 10,06 9,97 ^ Exemple 10 13-(3-chlorophényl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 154-155°C, ä partir de 20 13 g de 3-chloroaniline, de 10 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde et de 10 g d'acide thioglycolique ; on en obtient 13 g.

Analyse calculée pour C^H^Cl^OS :

Théorique Trouvée | C 57,83 57,63 1 25 H 3,81 4,07 j N 9,63 9,66 i

Exemple 11 i 2-(3-pyridyl)-3-(a,a,a-trifluoro-m-tolyl)-4-thiazolidinone, sous forme d'une huile, à partir de 16 g de 3-trifluoro-' 30 méthylaniline, de 15 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde et de 13 g d'acide thioglycolique ; on en obtient 8 g. j RMN (CDCl_) (δ)

I J

| H

[ 3,9 (d, -CH^-) ; 6,3 (s, -C-K) ; 7,5 (m, Dhényl-CF.,) ; E ^ « i ‘3' 35 ? \9 s- 8,8 (g, I X )

j j H N/ H

; » 9 19

Analyse calculée pour c15H11F3N2OS :

Théorique Trouvée C 55,55 55,79 H 3,42 3,56 5 N 8,64 8,75

Exemple 12 3- (4-fluorophényl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 161°C, à partir de 55,5 g de 4-fluoroaniline, de 53,5 g de 3-pyridylcarboxa-ldëhyde et 10 de 46 g d'acide thioglycolique ; on en obtient 70 g.

«

Analyse calculée pour C^H^F^OG :

Théorique Trouvée C 61,30 61,08 H 4,04 4,15 15 N 10,21 10,17

Exemple 13 3-(cyclohexylméthyl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 70°C, à partir de 11,3 g de cyclohexaneméthanamine, de 10 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde 20 et de 10 g d'acide thioglycolique ; on en obtient 15 g que l'on identifie par son spectre RMN.

Exemple 14 3-(3,5-dichlorophényl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 160-161°C, à partir de 25 16,2 g de 3,5-dichloroaniline, de 11 g de 3-pyridylcarbox aldéhyde et de 10 g d'acide thioglycolique ? on en obtient 11 g.

RMN (CDC13) (δ)

H

30 3,9 (d, -CH2-) ; 6,2 (s, -C-N) ; Y-/1 s’ 7,2 (q, -/ \ ) ; 7,6 (q, VH ).

)·=·( ·=\ H NCI Cl 35 s\9 U 8,8 (a' jy\ ’· ' 20 4 > *

Exemple 15 (2-fluorobenzyl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 103°C; à partir de 12,5 de 2-fluorobenzylamine, de 10,7 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde et 5 de 10 g d'acide thioglycolique ; on en obtient 6 g.

RMN (CDC13) (6) , 3,9 (s, S-CH,-.C(0)) ; 4,5 (q, -CHc-/ )ï V* H F\_.

10 5,5 (s, -C-N ) ; 7,2 (m, -.f \ ); » I \ /

S

- : ; β y/ S,8 (m, ü ).

15 S V Xri

Exemple 16 3-(3,4-méthylènedioxybenzyl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 121-122°C, à partir de 15,1 g de pipëronylamine, de 11 g de 3-pyridyl-20 carboxaldéhyde et de 14 g d'acide thioglycolique ; on en obtient 4 g.

Analyse calculée pour C2gHi4N2^3^ '

Théorique Trouvée C 61,13 60,95 25 H 4,49 4,45 N 8,90 8,83

Exemple 17 3-(3,4-dichlorophényl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 160-162°C, à partir de 30 16,2 g de 3,4-dichloroaniline, de 11 g de 3-pyridylcarbox aldéhyde et de 14 g d'acide thioglycolique ; on en obtient 14 g.

Analyse calculée pour C]_4H]_ocl2N2OS :

Théorique Trouvée 35 C 51,71 51,54 H 3,10 2,96 / N 8,61 8,54 i l ! » · 21

Exemple 18 .,3-(2,4-dichlorophënyl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 170-171°C, à partir de 16,2 g de 2,4-dichloroaniline, de 12 g de 3-pyridylcarbox-! 5 aldéhyde et de 12 g d'acide thioglycolique ; on en obtient 4 g.

Analyse calculée pour C14H10C12N2OS :

Théorique Trouvée C 51/71 51/52 10 H 3/00 2/90 j * N 8/61 8,62

Exemple 19 - 3-(4-chlorophényl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone/ ! j ayant un point de fusion d'environ 149-151°C/ à partir de 9 g I 15 de 4-chloroaniline/ de 7,5 g de 3-pyridylcarboxaldëhyde et i de 15 g d'acide thioglycolique ; on en obtient 9 g.

Analyse calculée pour C^H^Cll^OS : théorique Trouvée C 57,83 58,73 20 H 3/81 4,47 N 9,63 9,48

Exemple 20 2-(3-pyridyl)-3- [3-(1,1,2,2-tëtrafluoroëthoxy)phënylj - .*1 4-thiazolidinone, sous forme d'une huile, à partir de 21 g ; 25 de 3-tëtrafluoroêthoxyaniline, de 11 g de 3-pyridylcarbox- ( aldéhyde et de 14 g d'acide thioglycolique ; on en obtient 4 g.

j RMN (CDC1 ) (δ) il * à

H

30 3,9 (s, S-CH -C(0)) ; 6,2 (s, -C-N) ;

Δ I

S

' Λ q ! ^OCFaCHFs: > * 7,3 (m' _ / ); 8,8 (m, f J» ) .

•—· ·ν · : -=1 Analyse calculée pour C, CH F LO.S : lb 1z 4 2 2 I* Théorique Trouvée C 51,61 51,84 H 3,25 3,19 I N 7,52 7,32 • ' 22

Exemple 21 3-cyclohexyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 110-111°C, à partir de 10 g de cyclohexylamine, de 15 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde et de 5 13 g d'acide thioglycolique ; on en obtient 4,6 g.

Analyse calculée pour C^H^gï^OS :

Théorique Trouvée C 64,09 63,90 H 6,92 6,72 10 N 10,68 10,44

Exemple 22 3-cyclopropyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 112-113°C, à partir de 8 g de cyclopropylamine, de 15 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde et de 15 13 g d'acide thioglycolique ; on en obtient 16 g.

Analyse calculée pour ’’

Théorique Trouvée C 60,00 60,11 H 5,45 5,32 20 N 12,73 12,55

Exemple 23 3-(3-chlorophënyl)-5-méthyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 133°C, a partir de 18 g de 3-chloroaniline, de 15 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde 25 et de 13 g.d'acide thiolactique ; on en obtient 9,5 g.

Analyse calculée pour Cl5Hl3ClN2OS :

Théorique Trouvée C 59,11 58,98 H 4,30 4,26 30 N 9,19 9,10

Exemple 24 3-(2-chlorcphényl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 134°C, à partir de 18 g de 2-chloroaniline, de 15 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde et de 35 13 g d'acide thioglycolique ; on en obtient 4,6 g.

ß

U

• * 23

Analyse calculée pour C^H^Cll^OS :

Théorique Trouvée C 57,83 57,49 H 3,81 3,74 5 N 9,63 9,32

Exemple 25 | 2-(3-pyridyl)-3-(4-tolyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d’environ 187°C, à partir de 15 g de p-’toluidine, de 15 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde et de 13 g 10 d'acide thioglycolique ; on en obtient 16 g.

! =’ Analyse calculée pour C15H14N2°S :

Théorique Trouvée ; ' '' C 66,64 66,79 H 5,22 5,13 15 N 10,36 10,58

Exemple 26 3-(4-méthoxyphényl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d’environ 144-145°C, à partir de 17 g de 4-méthoxyaniline, de 15 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde 20 et de 13 g d’acide thioglycolique ; on en obtient 5 g.

Analyse calculée pour C^5H^4N2°2S :

Théorique Trouvée C 62,92 63,20 H 4,93 5,05 25 N 9,78 9,99

Exemple 27 2-(3-pyridyl)-3-(α,α,α-trifluoro-p-tolyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d’environ 148°C, à partir de 16 g de l-trifluorométhyl-4-aminobenzène, de 15 g de 3-30 pyridylcarboxaldéhyde et de 13 g d'acide thioglycolique ; on en obtient 8 g.

I Analyse calculée pour C^H^F^^OS :

Théorique Trouvée C 55,55 55,15 35 H 3,42 3,41 K 8,64 8,85 / is ' 24 ; : « *

Exemple 28 3-hexyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ay=r.z un point de fusion d'environ 78°C, à partir de 12 g de n-he:*v-lamine, de 11 g de 3-pyridylcarboxaldëhyde et de 10 g d'acids thio-5 glycolique ; on en obtient 21 g.

Analyse calculée pour C^H^^OS : I Théorique Trouvée C 63,60 63,52 H 7,63 7,47 10 N 10,60 10,59 r' Exemple 29 3-cyclohexyl-5-méthyl-2- (3-pyridyl) -4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 106°C, à partir ce 10 g de cyclohexylamine, de 10,7 de 3-pyridylcarboxaldéhyde et de 15 10,6 g d’acide thiolactique ; on en obtient 13 ç.

Analyse calculée pour C^I^q^OS :

Théorique Trouvée C 65,18 65,40 H 7,29 7, Cl 20 N 10,14 10,Cj

Exemple 30 5-méthyl-3- (4-tolyl) -2- (3-pyridyl) -4-thiazciidinone, ayant un point de fusion d’environ 170°C, à partir de 10,7 g | de p-toluidine, de 10,7 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde et de I 25 10,6 g d'acide thiolactique ; on en obtient 18 ç.

Analyse calculée pour C^gH^gN^OS : i Théorique Trouvée C 68,06 68,32 H 5,00 5,29 30 N 9,92 9,86

Exemple 31 3- (4-chlorobenzyl) -5-méthyl-2- (3-pyridyl) -4-thiazolidi-j none, sous forme d'une huile, à partir de 14 g de 4-chloro- I benzylamine, de 10,7 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde er de 10,6g ! 35 d'acide thiolactique ; on en obtient 7,9 g.

j Analyse calculée pour C^gH^gCl^OS : i Théorique Trouvés C 60,28 6C,42

i ^ H 4,71 4,£I

N 8,79 8,5? 25 ! * I _ Exemple 32 ! 3-(2-chlorophényl)-5-méthyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazoli- I dinone, ayant un point de fusion d'environ 104-105°C, à ! partir de 12,7 g de 2-chloroaniline, de 10,7g de 3-pyridyl- j ! 5 carboxaldéhyde et de 10,6 g d'acide thiolactique ; on en j obtient 600 mg.

Analyse calculée pour C^H^Cl^OS :

Théorique Trouvée ! C 59,11 59,32 10 H 4,30 4,54 ! N 9,19 8,95

Exemple 33 5-méthyl-3-(1-méthylhexyl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidi-none, sous forme d'une huile, à partir de 11,5 g de 2-amino-15 heptane, de 10,7 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde et de 10,6 g d'acide thiolactique ; on en obtient 14 g.

RMN (CDC13) (6) ; ^H3 h 1;2 (m, -CH ); 4,0 (m, -C- ); , 20 (CH2)4CH3 CH3 i ¥ ! H K. ® ! 5r 6 (d, -C-N ); 7r6 (m, ); B,8 :i 1 k ·

! s\ V

25 (Π1, f ).

l·/ \l li

Analyse calculée pour cißH24N2OS : 30 Théorique Trouvée C 65,71 65,49 H 8,27 8,18 N 9,58 9,32 ; Exemple 34 35 3-hexyl-5-mëthyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 67-68°C, à partir de 10,1 g de n-hexylamine, de 10,7 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde et de /. 10,6 g d'acide thiolactique ? on en obtient 5,7 g.

26 . *

Analyse calculée pour C^H^^OS :

Théorique Trouvée C 64,71 64,61 H 7,97 7,77 5 N 10,05 10,05

Exemple 35 3-(2-fluorophényl)-5-méthyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidi-none, ayant un point de fusion d'environ 105°C, à partir de 11 g de 2-fluoroaniline, de 10,7 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde 10 et de 10,6 d'acide thiolactique ; on en obtient 16 g.

4’ Analyse calculée pour Cl5H13FN2OS :

Théorique Trouvée C 62,48 62,26 H 4,54 4,52 15 N 9,72 9,64

Exemple 36 3-(4-fluorophényl)-5-mëthyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidi-none, ayant un point de fusion d'environ 148°C, à partir de 22,2 g de 4-fluoroaniline, de 21,4 g de 3-pyridylcarbox-20 aldéhyde et de 24 g d'acide thiolactique ; on en obtient 36 g.

Analyse calculée pour Cl5Hl3FN20S :

Théorique Trouvée C 62,48 62,56 H 4,54 4,31 25 N 9,72 9,41

Exemple 37 3-(3-nitrophényl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 114-115°C, à partir de 13,8 g de 3-nitroaniline, de 11 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde et de 30 9g d'acide thioglycolique ; on en obtient 1,5 g.

Analyse calculée pour C^K^N^O^S :

Théorique Trouvée C 55,81 55,74 H 3,65 3,69 35 N 13,95 13,77

Exemple 38 3-(4-phénoxyphényl)-2-(3-pyridyl) -4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 168-170°C, ê partir de

A

26 g de 4-phénoxyaniline, de 15 g de 3-pyridylcarboxaldëhyde * » 27 et de 13 g d'acide thioglycolique ; on en obtient 26 g. Analyse calculée pour :

Théorique Trouvée C 68,94 68,80 5 H 4,63 4,60 N 8,04 7,91

Exemple 39 3-[1-(2-cyclopentyl-l-mêthyl)]éthyl-5-mëthyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 10 102°C, à partir de 26 g d'α-méthylcyclopentaneéthylamine, de . * 22 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde et de 25 g d'acide thiolacti- que ; on en obtient 2 g.

' RMN (CDC13) (6) __________ 15 1r2 (a, -ch2-.( I ) ; 1 x5 (d, -C-CH -( | ;

·—· 1 ·—A

^3

H K

4,0 (m, S-C-C(O)); 5,6 (s, -C-N); 7,5 (m, “3 < 20

J

τ'" X|| >' M f ’îl >· ΛΛ.

25 Exemple 40 15-mêthyl-3-(a-méthylbenzyl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidi-none, ayant un point de fusion d'environ 89°C, à partir de 12 g d'a-mëthylbenzylamine, de 10,7 g de 3-pyridylcarbox-aldêhyde et de 10,7 g d'acide thiolactique ; on en obtient 30 1,8 g.

Analyse calculée pour C^H^g^OS :

Théorique Trouvée C 68,43 68,17 H 6,08 5,87 35 N 9,39 9,31

Exemple 41 3-isopropyl-5-méthyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion drenviron 110-111°C, à partir de | ' 11,8 g d' isopropylamine, de 20,0 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde » * 28 et de 22,0 g d'acide thiolactique ; on en obtient 21 g. Analyse calculée pour c12H16N2OS :

Théorique Trouvée C 60,99 60,76 5 H 6,82 6,54 N 11,85 12,07

Exemple 42 3-(3,5-xylyl)-5-méthyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 140-142°C, à partir de 10 25 g de 3,5-diméthylaniline, de 22 g de 3-pyridylcarbox- aldéhyde et de 12 g d'acide thiolactique ; on en obtient 12g. RI1N (CDC13) (6) - 1,7 (q, -CH3); 2,2 (s,. -CH^ ; 4,1 (q,

15 H H

-C- ; 6,1 (s, -C-N ) ; 6,8-8,4 (m, έΗ3 ^ Sx ^ îï 8,8 (m, f\ ).

e_\n3 ΛΛ 20

Analyse calculée pour c^gH18N2OS :

Théorique Trouvée C 68,43 68,17 H 6,08 5,83 25 N 9,39 9,31

Exemple 43 2- (3-pyridyl)-3-(2-thiazolyl)-4-thiaolidinone, ayant un point de fusion d'environ 164-165°C, à partir de 14,0 g de 2-aminothiazole, de 15,0 g de 3-pyridylcarboxaldêhyde et 30 de 13,0 g d'acide thioglycolique ; on en obtient 2,0 g. Analyse calculée pour C]L1HgN3OS2 :

Théorique Trouvée C 50,17 50,37 H 3,44 3,51 35 N 15,96 15,88

Exemple 44 3- (3,4-xylyl)-5-méthyl-2- (3-pyridyl) -4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 189°C, à partir de 12,1 g de 3,4~dimëthylar.:.line, de 10,7 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde > » 29 et de 12 g d'acide thiolactique ? on en obtient 16 g.

RMN (DMSO) (<5)

H

; 2,6 (d, -CK3); 2,1 (s, CH3); 4,2 (q, -C- ); 1 CH., 5 H /·. 3 6,6 (s, -C-N ); 8f8 (m, J7 · ).

! S\ H7 XH

j Analyse calculée pour C^^H^gN^OS : ; 10 Théorique Trouvée r* C 68,43 68,64 H 6,08 6,22 N 9,39 9,29 i Exemple 45 15 3-[2-(1-mêthoxypropyl)]-2-(3-pyridyl)-5-mëthyl-4- thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 111-112°C, à partir de 8,9 g de 2-amino-l-méthoxypropane, de 10,7 g de ; 3-pyridylcarboxaldéhyde et de 15 g d'acide thiolactique ; ! on en obtient 6,9 g.

20 RMN (CDClg) (6) 11,3 (q, -CH3); 3,3 (s, -OCHg) ; 3,8 (m, , ΐ H H K · S-C-C(O)); 5,8 (s, -C-N ); 7,6 (m, f · ); « 25 CH3 \ S/ .· 8,8 (m, f X· ) .

H7 ' 30 Exemple 46 (supprimé)

Exemple 47 3-isopropyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 119-120°C, à partir de 7 g d'iso-propylamine, de 15 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde et de 13 g 35 d'acide thioglycolique ; on en obtient 12 g.

Analyse calculée pour cnH14N2OS :

Théorique Trouvée C 59,43 59,19 / H 6,35 6,25 i / Λ N 12,60 12,32 14 * j 30

Exemple 4 8 ! * 3-(cyclohexylméthyl)-5-méthyl-2-(3-pyridyl)-4- thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 73-74°C, à partir de 10,7 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde, de 11,3 g ce 5 cyclohexaneméthanamine et de 10,8 g d'acide thiolactigue ; ' on en obtient 11 g.

| Analyse calculée pour c1gH22N2OS :

Théorique Trouvée C 66,17 - 65,91 10 H 7,64 7,47 N 9,65 9,69

Exemple 49 " 3-cyclooctyl-5-méthyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 58-61°C, à partir de 15 12,7 g de cyclooctylamine, de 10,7 g de 3-pyridylcarbox aldéhyde et de 10,6 g d'acide thiolactique ; on en obtient 11,2 g.

Analyse calculée pour C^H^^OS î

Théorique Trouvée 20 C 67,07 66,89 H 7,95 7,72 N 9,20 9,33

Exemple 50 5-méthyl-3-phényl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, 25 ayant un point de fusion d'environ 159-161°C, à partir de 18,6 g d'aniline, de 21,4 g de 3-pyridylcarboxaldêhyde et is 21,2 g d'acide thiolactique ; on en obtient 15 g.

Analyse calculée pour C15H14N2OS :

Théorique Trouvée 30 C 66,64 66,59 H 5,22 5,07 N 10,36 10,59

Exemple 51 5-méthyl-3-(2-tolyl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, 35 sous forme d'une huile, à partir de 21,4 g de 2-toluidine, de 21,4 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde et de 25 g d'acide thiolactique ; on en obtient 6 g.

g

/r-N

* * 31 RMN (CDC13) (<S) j 1;6 (q, -CH3); 2,1 (s, -CH3); 2,3 (s, ; “·( >); 4,1 (q, -C-)? 5,8 (s, -C-N); 7,1

5 tr* CH S

i U3 v 3 \ ' (m, VJ5 ) ; 8,6 (m, /S ) .

! V M

10 '

Analyse calculée pour C-^gH^g^OS :

Théorique Trouvée j C 67/58 67,54 I H 5,67 5/57 ! 15 N 9,89 10,02

Exemple 52 5-méthyl-3-(4-méthylthiophênyl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 147-148°C, j j à partir de 17,5 g de chlorhydrate de 4-méthylthioaniline, I 20 de 10,7 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde et de 12 g d'acide ! I thiolactique ; on en obtient 23 g.

j Analyse calculée pour ci5HigN2OS2 ? ! Théorique Trouvée C 60,73 60,63 ] 25 H 5,10 4,90 N 8,85 9,00 '

Exemple 53 5-méthyl-3-[2-(1-méthoxypropyl)]-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 111-112°C, 30 à partir de 8,9 g de 2-amino-l-méthoxypropane, de 10,7 de 3- pyridylcarboxaldéhyde et de 15 g d'acide thiolactique ; on en obtient 2,1 g que l'on identifie par spectre RMN.

Exemple 54 3-(4-nitrophënyl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant 35 un point de fusion d'environ 142-143°C, à partir de 13,8 g de 4- nitroaniline, de 11 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde et de 9 g d'acide thioglycolique ; on en obtient 4,0 g.

L^ ï

1 X

32

Analyse calculée pour :

Théorique Trouvée C 55,81 55/66 H 3/68 3/61 5 N 13,95 13,62

Exemple 55 2- (3-pyridyl)-3-(2-norbornyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 143°C, à partir de 14 g de norbornylamine, de 15 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde et de 10 13 g d'acide thioglycolique ; on en obtient 7,5 g.

Analyse calculée pour C14H18N2S0 :

Théorique Trouvée C 65,66 65,39 H 6,61 6,40 15 N 10,21 10,05

Exemple 56 3- (2,4-difluorophényl)-5-mëthyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 102°C, à partir de 6 g de 2,4-difluoroaniline, de 6 g de 3-pyridyl- 20 carboxaldéhyde et de 8 g d'acide thiolactique ; on en obtient 3,2 g.

Analyse calculée pour Ci5Hi2F2N2OS :

Théorique Trouvée C 58,81 58,69 25 H 3,95 3,94 N 9,14 8,84

Exemple 57 3-(4-iodophényl)-5-mëthyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 149-150°C, à partir 30 de 21,9 g de 4-iodoaniline, de 11 g de 3-pyridylcarbox- aldëhyde et de 12 g d'acide thiolactique ; on en obtient 12g. Analyse calculée pour :

Théorique Trouvée C 45,47 45,24 35 H 3,31 3,09 N 7,07 6,97

Exemple 58 5-méthyl-3-(4-méthylbenzyl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidi- fi . none, ayant un point de fusion d'environ 96°C, à partir de i t * 33 . 12 g de 4-méthylbenzylamine, de 10,7 g de 3-pyridylcarbox- ! aldéhyde et de 10,7 g d'acide thiolactitgue ; on en obtient . 4,9g.

j Analyse calculée pour C^H^N-^OS : 1 5 Théorique Trouvée | C 68,43 68,33 I H 6,08 5,79 N 9,39 9,21

Exemple 59 10 . 5-mëthyl-3-(4-mëthylcyclohexyl)-2-(3-pyridyl)-4- thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 108-109°C, à partir de 11,5 g de 4-méthylcyclohexylamine, de 10,5 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde et de 11 g d'acide thiolactique ; j on en obtient 500 mg.

; 15 Analyse calculée pour cχ6Η22N2OS : i Théorique Trouvée C 66,17 66,45 H 7,64 7,82 N 9,65 9,78 20 Exemple 60 ; 3-(2,4-dichlorobenzyl)-2-(3-pyridyl)-5-méthyl-4- thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 125-126°C, à partir de 17,6 g de 2,4-dichlorobenzylamine, de 10,7 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde et de 12 g d'acide thiolactique ; si 25 on en obtient 15 g.

j Analyse calculée pour c^gH24C^2tî20^ : î Théorique Trouvée * I _ C 54,40 54,38 I H 3,99 3,71 130 N 7,93 8,08

Exemple 61 3-(2-méthoxybenzyl)-5-méthyl-2-(3-pyridyl)-4-I thiazolidinone, sous forme d'une huile, à partir de 13,7 g I de 2-méthoxybenzylamine, de 10,5 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde j 35 et de 10,7 g d'acide thiolactique ; on en obtient 2 g.

RMN (CDC13) (ô) / i 34 * « ly7 (q, -CH3); 3,7 (s„-OCH3); 4,1 (s,

H H

-C- ); 4f5 (q, -CH,-); 5,5 (s, -C-N ); 7,3 5 CH3 ÇCH3 •—·χ · (m, -·ζ ).· ) ; 8f8 (m, · ) .

·=· r · H7 V \ 10 Analyse calculée pour C17H18N2°2S : ' s Théorique Trouvée C 64,94 ^ 64,71 ~ H 5,77 5,53 N 8,91 8,97 15 Exemple 62 3-(2-furfuryl)-5-méthyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 74°C, à partir de 19,4 g de furfurylamine, de 22 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde et de 25 g d'acide thiolactique ; on en obtient 6 g.

Analyse calculée pour : 20 Théorique Trouvée C 61,29 60,91 H 5,14 5,30 N 10,21 10,43

Exemple 63 25 5-méthyl-2-(3-pyridyl)-3-[(tétrahydro-2-furanyl)méthyl]- 4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 86-87°C, à partir de 10,6 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde, de 10,1 de tétrahydro-2-furanneméthaneamine et de 10,7 g d'acide thiolactique ; on en obtient 5,5 g.

30 Analyse calculée pour C24Hj8N2^2S :

Théorique Trouvée C 60,41 60,15 H 6,52 6,36 35 N 10,06 10,20

Exemple 64 3-[2-(diméthylamino)éthyl]-5-méthyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, sous forme d'un solide, à partir de 10,7 g , de 3-pyridylcarboxaldëhyde, de 8,8 g de 2-diméthylamino- I * 35 êthylamine et de 12 g d'acide thioglycolique ; on en obtient 12 g.

RMN (CDC1-) (6)

!' J

5 1,6 (d, -CH3); 2 r1 (s, -N(CH3)2); 2,6 (m,

i H

-CH2-); 3,9 (m, -CH2-); 5,9 (s, -C-N-);

S

; K · · 7,6 (q, f · ); 8,8 (m, f · ).

' _ 10 V* /V\

Analyse calculée pour Cir.HinN_0S : i j i y j

Théorique Trouvée C 58,87 58,57 15 H 7,17 6,99 N 15,85 15,53

Exemple 64A

3-[(2,6-dichlorophënyl)amino]-5-méthyl-2-(3-pyridyl)- 4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 198-20 200°C, à partir de 11 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde, de 21,3g de chlorhydrate de 2,6-dichlorophénylhydrazine et de 7 g d'acide thiolactique ; on en obtient 2 g.

Analyse calculée pour C^H^C^N-jOS :

Théorique Trouvée 25 C 50,86 50,86 H 3,70 3,62 N 11,84 12,03

Exemple 64B

3-[(3-chloro-4-méthylphênyl)amino]-5-méthyl-2-(3-30 pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 150-160°C, à partir de 6,43 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde, de 8,5 g de 3-chloro-4-méthylaniline et de 6,7 g d'acide thiolactique ; on en obtient 10,5 g.

Analyse calculée pour j-Cl^OS : ! 35 Théorique Trouvée C 60,28 60,10 H 4,74 4,93 N 8,79 8,76 « * 36

Exemple 64C

3-(2,4-diméthylphênyl)-5-mëthyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 121-123°C,' à partir de 25 g de 2,4-diméthylaniline, de 22 g de 3-5 pyridylcarboxaldéhyde et de 24 g d'acide thiolactique ; on en obtient 14 g.

RMN (CDC13) (6) 1.7 (d, -CH3); 2,2 (d, -CH3); 4,2 (q,

H h V

10 "C~ ); 5,9 (s, -C-N) ; 7,0 (m, \A ); CH Ξ. î !

3 V V

8.8 (m, f \ ) .

15 ΛΛ

Exemple 64P

3-(2-trifluorométhylphényl)-5-méthyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 87°C, à 20 partir de 24 g de 2-trifluoromethylaniline, de 16 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde et de 18 g d'acide thiolactique ; on en obtient 4,0 g.

Analyse calculée pour <“26^13N2F3S<^) :

Théorique Trouvée 25 C 53,93 53,64 H 4,24 4,22 N 7,86 8,02 RMN (CDC1_) (6)

J H H

1.8 (d, -S-C-C(O)); 4,3 (m, -C- ); 6,0 30 · * Œ3 CH3

Cp3 Ÿ H t K / \ . (s, -C-N); 6,8-8,0 (m, -f * , f ·);

\ v V

35 8.8 (m, f \ ).

ΛΛ > * 37

Exemple 64E

3-(4-bromo-3-méthylphënyl)-5-méthyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone,ayant un point de fusion d'environ 127-129°C/ 1 à partir de 11,2 g de 4-bromo-3-méthylaniline, de 6,4 g de 3- 5 pyridylcarboxaldéhyde et de 6,7 g d'acide thiolactique ; on en obtient 12,2 g.

Analyse calculée pour C^H^Brî^OS ;

Théorique Trouvée C 51,44 51,64 10 H 4,03 4,22 ; ' N 8,00 7,82 ! Exemple 65 i ~ ’ 3-(4-chlorophényl)~5,5-diméthyl~2-(3-pyridyl)-4- thiazolidinone 15 A 150 ml de têtrahydrofuranne anhydre refroidi à -70°C, sous atmosphère d'azote sec, on ajoute 25 ml d'une solution dans l'hexane de n-butyllithium, en une fois. On refroidit à nouveau le mélange à -70°C et on ajoute goutte à goutte ! en agitant une solution de 15 g de 3-(4-chlorophényl)-5- 20 mëthyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone (préparée comme dans l'Exemple 1 ci-dessus) dans 100 ml de têtrahydrofuranne anhydre. Environ une demi-heure après la fin de l'addition, on ajoute au mélange goutte à goutte en continuant à agiter 14 g d'iodure de méthyle, puis on agite le mélange réaction-25 nel pendant une nuit et on le laisse réchauffer progressivement jusqu'à la température ambiante.

On traite le mélange réactionnel en ajoutant de l'eau | et'en extrayant avec de l'éther. On sèche la couche éthérée sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre l'agent de 30 séchage et on concentre le filtrat sous vide, ce qui laisse une huile résiduelle. On cristallise l'huile en utilisant un mélange d'éther de pétrole (point d'ébullition 60-70°C) et d'éther éthylique. On obtient un produit ayant un point de fusion d'environ 140-141°C, que l'on identifie comme étant 35 la 3-(4-chlorophényl)-5,5-diméthyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone ; 4,8 g.

L

• t 38 RMN (CDC13/DMS0) (δ)

H

1,7 (s, -CH ); 6,3 (s, -C-N ); 7,2 (s,

J I

^ /*—·' H *-H

); 7,7 (a, y\ ); 8,8 •—· · ·

V

10 tm' f XB I ·

= H7 S/ VH

Analyse calculée pour C.,H.cClNo0S : lb lb 2.

Théorique Trouvée 15 C 60,28 60,07 H 4,74 4,67 N 8,79 8,52

En suivant le mode opératoire général de l'Exemple 65, on prépare et on identifie les composés supplémentaires 20 suivants. Les composés ainsi que les substances de départ principales et les poids utilisés dans les préparations sont donnés dans les exemples ci-après.

Exemple 66 5-butyl-3-(4-chlorophényl)-5-méthyl-2-(3-pyridyl)-4-25 thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 76-77°C, à partir de 15 g de 3- (4-chlorophênyl) -5-ir.éthyl-2- (3-pyridyl) - 4-thiazolidinone, de 25 ml d'une solution de n-butyllithium dans de 11hexane et de 9 g d'iodure de n-fcutyle ; on en obtient 2 g.

30 Analyse calculée pour ^Cl^OS :

Théorique Trouvée C 63,23 63,03 H 5,87 5,66 N 7,76 8,03 35 Exemple 67 3- (4-chlorophënyl) -5-méthyl-5-propyl-2- i3-pyridyl) -4-thiazolidinone, ayant un point de fusion d'environ 8l-83°C, ^ à partir de 15,2 g de 3- (4-chlorophényl) -5— mévhyl) -2- (3- , pyridyl)-4-thiazolidinone (préparée comme dans l'Exemple 1 39 ! ! ci-dessus), de 8,5 g d'iodure de n-propyle et de 23 ml d'une solution de n-butyllithium dans de l'hexane ; on en obtient 1,6 g.

.5 Analyse calculée pour C^gH^Cl^OS :

Théorique Trouvée C 62,33 62,55 H 5,52 5,28 N 8,08 8,13 10 Exemple 68 3-(4-chlorophényl)-5-hexyl-5-méthyl-2-(3-pyridyl)-4-= ’ thiazolidinone,. ayant un point de fusion d'environ 82-83°C, à partir de 15,2 g de 3-(4-chlorophényl)-5-mëthyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone (préparée comme dans l'Exemple 1 15 ci-dessus), de 10,5 g d'iodure de n-hexyle et de 23 ml d'une solution de n-butyllithium dans de l'hexane ; on en obtient 1,5 g.

Analyse calculée pour C2iH25C^N2OS :

Théorique Trouvée 20 C 64,85 64,59 H 6,48 6,23 N 7,20 7,19

Exemple 69 5-butyl-3-(4-chlorophényl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidi-25 none, ayant un point de fusion d'environ 93-94°C, à partir

Ide 13 g de 3-(4-chlorophényl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone (préparée comme dans l'Exemple 19 ci-dessus), de 9,2 g d'iodure de n-butyle et de 25 ml d'une solution de n-butyl- I lithium dans de l'hexane ; on en obtient 700 mg.

30 Analyse calculée pour C18H19C1N2OS :

Théorique Trouvée | C 62,33 62,11 H 5,52 5,28 N 8,08 8,08 35 Exemple 70 3-(4-chlorophényl)tétrahydro-2-(3-pyridyl)-4H-1,3-thiazin-4-one

On prépare ce composé par étapes comme suit.

/( ^ I.

«· 40 : Λ

Etape 1

On chauffe à reflux pendant environ 4 heures un mélange ·. de 53,5 g de 3-pyridylcarboxaldëhyde, de 63,5 g de 4-chloro-aniline et de 600 ml de toluène, en utilisant un piège Dean-5 Stark pour recueillir l'eau formée pendant la réaction. On recueille un total d'environ 9 ml d'eau. On refroidit le mélange réactionnel, on le filtre et on concentre le filtrat à siccité sous vide. On recristallise le résidu dans de l'éther éthylique chaud, ce qui donne 87 g d'un produit ayant 10 un point de fusion d'environ 72°C que l'on identifie comme la 3-[(4-chlorophénylimino)mëthyl]pyridine.

Etape 2

On prépare un mélange de 15 g de 3-[(4-chlorophényl-imino)méthyl]pyridine (préparée ci-dessus), de 15 g d'acide 15 (3-mercaptoprop ionique et de 200 ml de toluène, et on le laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante.

On concentre le mélange réactionnel sous vide, ce qui donne une huile jaune,que l'on identifie comme étant l'acide 3- [a-(4-chloroanilino)-a-(3-pyridyl)méthylthio]propionique.

20 On utilise une partie de l'huile jaune dans l'étape suivante.

Etape 3

On prépare à la température ambiante un mélange de 6 g du produit d'addition de l'étape 2 ci-dessus, de 6 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. et de 100 ml de chlorure de 25 méthylène. Par repos pendant un certain temps, il précipite des solides blancs que l'on filtre et que l'on identifie comme étant de la N, N'-dicyclohexylurêe. On concentre le filtrat à siccité sous vide et l'on reprend le résidu ainsi obtenu dans du chlorure de méthylène que l'on filtre pour 30 éliminer de la N,N'-dicyclohexylurêe supplémentaire. On concentre le filtrat à siccité sous vide. On lave le résidu restant avec 20 ml d'acétone froide, on filtre les solides blancs et on les sèche à l'air. Les solides ont un point de fusion d'environ 149-Ί50°Ο et l'on montre qu'il s'agit de la 35 3-(4-chlorophényl)tétrahydro-2-(3-pyridyl)-4H-1,3-thiazin- 4- one.

/ / i « Λ : 41 \ j 1 RMN (CDC1./DHS0) (δ) 1 ' ϊ/·~\ 3,0 (s, -CH_CH_-); 3,6 (m, -if >); 6,1 (s, I 2 2 .

H

H K · 5 -C-N ); 7,2 (m, y \ ); 8,3 (m, V* f > · 10 /% /·\

H XN H

En suivant le mode opératoire général par étapes de l'Exemple 70 précédent, on prépare et on identifie des composés supplémentaires. Dans certains exemples, on obtient 15 des meilleurs rendements dans l'Etape 2 en chauffant les réactifs à reflux et ceci est indiqué à la fin de ces exemples. Les composés, ainsi que les substances de départ principales et les poids ou volumes utilisés dans les préparations, sont indiqués dans les exemples ci-après.

120 Exemple 71 3-(4-tolyl)tétrahydro-2-(3-pyridyl)-4H-1,3-thiazin-4-jj one, ayant un point de fusion d'environ 178-180°C, à partir de 3,21 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde, de 3,21 g de p-/ toluidine, de 3,18 g d'acide ß-mercaptopropionique et de 25 6,18 g de N,N'-dicylohexylcarbodiimide.; chauffage ä reflux Ü pendant une nuit ; 1,6 g.

Analyse calculée pour c15H15N2OS :

Théorique Trouvée IC 67,58 67,36 30 H 5,67 5,72 N 9,85 9,56 '1 S 11,28 11,08 j Exemple 72 j 3-cyclohexyltétrahydro-2-(3-pyridyl)-4H-1,3-thiazin-4- 1 35 one, ayant un point de fusion d'environ 162-164°C, à partir .1 <! de 3,21 g de 3-pyridylcarboxaldëhyde, de 2,97 g de cyclohexyl- I amine, de 3,18 g d'acide ß-mercaptopropionique et de 6,18 g / de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. Chauffage à reflux pendant ; 4 heures ; 3,58 g.

4 ^ .

42 • » Analyse calculée pour C15H20N2OS :

Théorique Trouvée C 65,18 64,95 H 7,27 6,99 5 N 10,14 9,92 S 11,60 11,39

Exemple 73 3-hexyltétrahydro-2- (3-pyridyl) -4H-1,3-thiaziz-4-one/ ayant un point de fusion d’environ 84-86°C, à partir de 10 3,21 g de 3-pyridylcarboxaldêhyde, de 3,03 g d'hexylsmine, de 3,18 g d'acide ß-mercaptopropionique et de 6,18 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide ; reflux pendant une nuit ? 2,36 g. Analyse calculée pour Cl5H22N2OS :

Théorique Trouvée 15 C 64,71 64,92 H 7,97 8,03 N 10,06 9,77 S 11,52 11,57

Exemple 74 20 3-cyclopentyltëtrahydro-2-(3-pyridyl)-4K-1,3-uhiazin- 4-one, ayant un point de fusion d'environ 147-149cl, à partir de 3,21 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde, de 2,55 g de ryclo-pentylamine, de 3,18 g d'acide ß-mercaptopropionicue et de 6,18 g de Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide ; reflux perdant 25 une nuit ; 1,38 g.

Exemple 75 3-(3,4-dichlorophényl)tétrahydro-2-(3-pyridyl}-4H-1,3-thiazin-4-one, ayant un point de fusion d'environ 257-159°C, à partir de 3,21 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde, de 4,86 g de 30 3,4-dichloroaniline, de 3,18 g d'acide ß-mercaptopropionique et 6,18 g de Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide ; reflux pendant une nuit ; 6,5 g.

Exemple 76 3-(2-chlorophényl)tétrahydro-2-(3-pyridyl)-41-1,3-.

35 thiazin-4-one, ayant un point de fusion d'environ 111-113°C, à partir de 9,63 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde, de 11,49 g de 2-chloroaniline, de 9,55 g d-'-acide ß-mercaptopropiunique et de 18,57 g de Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide ; reflux pendant ' une nuit ; 6,0 g.

t • » 43

Analyse calculée pour C^j-H^Cl^OS ·

Théorique Trouvée C 59,11 59,31 H 4,30 4,22 5 N 9,19 9,34 S 10,52 10,73

Exemple 77 3-(4-chlorobenzyl)tétrahydro-2-(3-pyridyl)-4H-1,3-thiazin-4-one, ayant un point de fusion d'environ 88-90°C, 10 à partir de 6,42 g de 3-pyridylcarboxaldêhyde, de 8,50 g *· de 4-chlorobenzylamine, de 6,4 g d'acide ß-mercaptopropioni-que et de 12,37 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide ; reflux ; pendant 6 heures ; 3,1 g.

i

Analyse calculée pour C^H^Cl^OS : 15 Théorique Trouvée C 60,28 60,50 H 4,78 4,89 N 8,79 8,66 S 10,06 9,79 20 Exemple 78 3- (4-fluorophényl)tétrahydro-2-(3-pyridyl)-4H-1,3-thiazin-4-one, ayant un point de fusion d'environ 162-164°C, à partir de 6,43 g de 3-pyridylcarboxaldëhyde, de 6,67 g de 4-fluoroaniline, de 6,37 g d'acide ß-mercaptopropionique et 25 de 12,4 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide ; reflux pendant une nuit ; 6,6 g.

t,

Analyse calculée pour C^H^F^OS :

Théorique Trouvée C 62,48 62,29 30 H 4,54 4,66 N 9,72 9,91 S 11,12 10,91

Exemple 79 Tétrahydro-2-(3-pyridyl)-3-[4-(trifluoromëthyl)phényl]-35 4H-l,3-thiazin~4-one, ayant un point de fusion d'environ 131-133°C, à partir de 6,43 g de 3-pyridylcarboxaldëhyde, de 9,66 g de 4-trifluorométhylaniline, de 6,37 g d'acide ß-mercaptopropicnique et de 12,4 g de N,N'-dicyclohexylcarbodi-| ? imide ; reflux pendant une nuit ; 10,6 g.

44 . »

Analyse calculée pour C. ,H. -,F-,N^OS : lu 1 j j 2

Théorique Trouvée C 56,80 56,62 H 3,87 3,76 5 N 8,28 8,31 S 9,48 9,40

Exemple 80 3- (2-cyclopentyl-l-mêthylêthyl)tétrahydro-2-(3-pyridyl)-4H-1,3-thiazin-4-one, ayant un point de fusion d'environ 100-10 112°C, à partir de 6,43 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde, de 7,63 g de 2-cyclopentyl-l-méthylêthylamine, de 6,37 g d'acide ß-mercaptopropionique et de 12,4 g de Ν,Ν'-dicyclohexyl-carbodiimide ; reflux pendant une nuit ; 2,55 g.

Analyse calculée pour : 15 Théorique Trouvée C 67,07 66,77 H 7,95 8,05 N 9,20 9,26 S 10,53 10,55 20 Exemple 81 3-(3,4-xylyl)tétrahydro-2-(3-pyridyl)-4H-1,3-thiazin- 4-one, ayant un point de fusion d'environ 185-188°C, à partir de 6,43 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde, de 7,27 g de 3,4-dimëthylaniline, de 6,37 g d'acide ß-mercaptopropionique et 25 de 12,4 g de Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide ; reflux pendant une nuit ; 8,75 g.

Analyse calculée pour C^H^g^OS :

Théorique Trouvée C 68,43 68,66 30 H 6,08 6,26 N 9,39 9,62 S 10,75 10,56

Exemple 82 3-(4-méthylthiophényl)tétrahydro-2-(3-pyridyl)-4H-1,3-35 thiazin-4-one, ayant un point de fusion d'environ 164-166°C, â partir de 6,43 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde, de 4-méthyl-thioaniline (obtenue à partir de 10,54 g de chlorhydrate de Λ 4-méthylthioaniline), de 6,37 g d'acide ß-mercaptopropionigue ,—. et de 8,25 g de Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide ; reflux « * 45 pendant une nuit ; 5,72 g.

Analyse calculée pour c16Hl6N2OS2 : ; Théorique Trouvée | c 60,76 60,68 5 H 5,06 5,18 N 8,86 8,64 i S 20,25 20,34

Exemple 83 3-(2-fluorophényl)tétraHydro-2-(3-pyridyl)-4H-1,3- 10 thiazin-4-one, ayant un point dé fusion d'environ 147-149°C, à partir de 6,43 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde, de 6·,67 g de 2-fluoroaniline, de 6,37 g d'acide ß-mercaptopropionique et : ” de 12,4 g de Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide ; reflux pendant une nuit ; 6,93 g.

15 RMN (CDC1-/DMS0) (δ)

J H

3,0 (s, -CH_CH_-); 6,2 (s, -ON); 8;8 (m, . / L L \ K i /% 20 f' · ) ; 9 70 (m, · J ).

V AA

Exemple 84 j 3-(2-méthoxyphényl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone il “ - ---’ 125 On prépare ce composé par étapes.

Etape 1 j On chauffe à reflux pendant plusieurs heures un mélange j de 17 g d'o-anisidine, de 15 g de 3-pyridylcarboxaldéhyde et de 13 g d'acide thioglycoligue dans du toluène. On refroidit 30 le mélange réactionnel et on recueille sur un filtre la subs-| tance gui a précipité. Le produit pèse 20 g, a un point de fusion d'environ ll8-120°C et est identifié par ses spectres RMN et IR comme l'acide [[(o-mëthoxyanilino)(3-pyridyl)méthyl)-thio]acétique.

35 Etape 2

On chauffe à reflux pendant plusieurs heures un mélange de 5 g d'acide 1[(o-mëthoxyanilino)(3-pyridyl)méthyljthio]-acétigue, de 3,4 g de Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide et de 1 / 300 ml de toluène. Puis on chasse le toluène sous vide. On * .,L- » 4 46 chromatographie le résidu ainsi obtenu sur une colonne gel de silice /toluène et on élue avec un mélange acétone/ toluène. On concentre la fraction désirée et on recristallise le résidu dans un mélange d'éther et de pentane, ce gui 5 donne un produit ayant un point de fusion d'environ 104-105°C que l'on identifie comme la 3-(2-mëthoxyphënyl)-2-(3-pyridyl)- 4-thiazolidinone ; 1,5 g.

Analyse calculée pour C15H14N2°2S :

Théorique Trouvée 10 C 61,29 61,47 H 5,14 4,86 N 10,21 9,97

Exemple 85 3-(4-chlorophënyl)tétrahydro-5-méthyl-2-(3-pyridyl)-4H-1,3-15 thiazin-4-one

On ajoute 3,05 g (0,01 mole) de la 3-(4-chlorophényl)-tétrahydro-2-(3-pyridyl)-4H-1,3-thiazin-4-one, préparée comme décrit dans l'Exemple 70 ci-dessus, en agitant de façon mécanique, à 40 ml de têtrahydrofuranne anhydre maintenu sous 20 atmosphère d'azote, puis on refroidit à environ - 75°C. A la solution froide, on ajoute en environ 15-20 minutes, 4,28 ml d'une solution de n-butyllithium dans l'hexane (2,4 M dans l'hexane), tout en maintenant la température de réaction en-dessous de - 70°C. Une fois l'addition terminée, on agite 25 le mélange réactionnel pendant environ 30 minutes à une température d'environ - 75°C, puis on ajoute goutte à goutte 5 ml d'iodure de méthyle en environ 10-15 mn. On agite le mélange réactionnel pendant une nuit tout en le refroidissant dans un bain de neige carbonique et d'acétone, en le réchauf-30 fant progressivement à environ 0°C, au matin. Un solide de couleur pêche précipite pendant la nuit. On réchauffe le mélange réactionnel à la température ambiante et on ajoute du chlorure de méthylène, ce qui forme une solution rouge. On concentre la solution sous vide. On redissout dans du chlo-35 rure de méthylène le résidu ainsi obtenu et on lave la solution deux fois avec de l'eau salée froide et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. On filtre l'agent de séchage et on concentre le filtrat sous vide, ce qui laisse un résidu $ que l'on reprend dans de l'acétate d'éthyle et que l'on fait t « 47 passer sur une couche de gel de silice (400 ml). On concentre sous vide la solution d'acétate d'éthyle ainsi traitée et on dissout dans du chlorure de méthylène l'huile gui reste, on traite par du charbon décolorant, on filtre et on 5 concentre le filtrat à siccité sous vide. On dissout dans i de l'éther éthylique le résidu ainsi obtenu et, par refroi- : dissement, un solide cristallise et on le filtre. Le solide a un point de fusion d'environ 128-X30°C et pèse 1,1 g. On identifie le solide par son analyse élémentaire comme étant 10 la 3-(4-chlorophényl)tétrahydro-5-méthyl-2-(3-pyridyl)-4H- 1,3-thiazin-4-one.

Analyse calculée pour C^gH^Cl^OS :

Théorique Trouvée C 60,28 60,46 15 H 4,74 4,65 I N 8,79 8,77 | S 10,06 9,94

Suivant le mode opératoire général de l'Exemple 85, on prépare et on identifie le composé supplémentaire suivant.

20 Exemple 86 3-(4-chlorophényl)tétrahydro-5,5-diméthyl-2-(3-pyridyl)-4H-1,3-thiazin-4-one, ayant un point de fusion d’environ 126**128°C, pesant 2,60 g, à partir de 4 g de 3-(4-chlorophényl) tétrahydro-5-mëthyl-2-(3-pyridyl)-4H-1,3-thiazin-4-ji * 25 one (provenant de l'Exemple 85), de 8 ml d'iodure de méthyle et de 5,4 ml d'une solution 2,4 M de n-butyllithium dans 1'hexane.

! Analyse calculée pour C^H^Cl^OS : I Théorique Trouvée 30 C 61,34 61,15 H 5,15 4,95 N 8,42 8,47 S 9,63 9,53

Exemple 87 35 5-méthyl-2-(3-pyridyl)-3-(3-trifluorométhylthiophényl) -4-thiazolidinone ^ On prépare ce composé par étapes.

P

% 4 48

Etape 1

On hydrogène un mélange de 15 g de trifluorométhylthio-3-nitrobenzène dans 100 ml de méthanol absolu en présence d'un catalyseur au nickel de Raney, en utilisant un appareil 5 d'hydrogénation de Parr. Quand l'absorption d'hydrogène a cessé, on arrête la réaction, on filtre le catalyseur et on concentre le filtrat pour obtenir un produit pesant 12 g et identifié comme le trifluorométhylthio-3-aminobenzène.

Etape 2 10 On chauffe à reflux pendant environ 2 Heures un mélange de 11 g de trifluorométhylthio-3-aminobenzêne, de 7,7 g de 3-pyridylcarboxaldëhyde et de 200 ml de toluène, en utilisant un piège Dean-Stark pour recueillir l'eau produite par la réaction. On isole un total de 1,2 ml d'eau. On refroidit 15 le mélange réactionnel et on le concentre sous vide. On dissout l'huile résiduelle dans du toluène et on la chromatographie sur une colonne de silice. On élue la substance en utilisant comme éluant du toluène à 5 % d'acétone, et on contrôle les différentes fractions provenant de la colonne 20 pour déterminer leur contenu par chromatographie sur couche mince. Puis on réunit les fractions appropriées et on les concentre pour obtenir une huile résiduelle. La substance isolée, une huile jaune pesant 15 g, est identifiée par RMN comme étant la 3-(3-trifluorométhylthio)-N-(3-pyridyl-25 méthylène)benzènamine. On utilise cette substance sans autre purification dans l'étape suivante de la réaction.

Etape 3

On chauffe à reflux pendant environ 6 heures un mélange de 14 g de 3-(3-trifluorométhylthio)-N-(3-pyridylméthylène)-30 benzènamine, 8 g d'acide thiolactique et de 200 ml de toluène, en utilisant un piège Dean-Stark pour recueillir l'eau produite par la réaction. Puis, on concentre le mélange réactionnel sous vide et on dissout le résidu ainsi obtenu dans du toluène et on le chromatographie sur une colonne de silice. 35 On élue le produit de la colonne en utilisant du toluène à 5 % d'acétone et on concentre les fractions, ce qui donne une huile jaune pesant 6 g. On l'identifie comme étant la 5-méthyl-2-(3-pyridyl)-3-(3-trifluoromëthylthiophényl)-4-thiazolidinone.

49 « 4

Exemple 88

Chlorhydrate de 3-(4-ehlorophényl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazoli-dinone

On prépare une solution de 1,5 g de 3-(4-chlorophényl)-5 2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone (Exemple 19 ci-dessus) dans de l’éther éthylique, on la refroidit et on la sature de gaz chlorhydrique anhydre. On filtre la substance solide qui précipite et on l'identifie comme étant le chlorhydrate de 3- (4-chlorophényl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone.

10 Exemple 89A

i, 3- (4-chlorophényl) -5- (mëthylthio) -2- (3-pyridyl) -4- thiazolidinone ; et

j Exemple 89B

15 3-(4-chlorophényl)-5,5-bis(mëthylthio)-2-(3-pyridyl)-4- ; thiazolidinone j — — | On refroidit à une température d'environ 0°C sous atmosphère d'azote un mélange de 10,1 g de diisopropylamine et de 500 ml de tëtrahydrofuranne. Au mélange, on ajoute 20 goutte à goutte, en agitant, 45 ml d'une solution de n-! butyllithium dans l'hexane et on poursuit l'agitation pendant | environ 30 minutes une fois l'addition terminée. Puis, on i 1 refroidit le mélange à environ - 70°C et on ajoute goutte à | goutte une solution de 14,5 g de 3-(4-chlorophényl)-2-(3- | 25 pyridyl)-4-thiazolidinone (Exemple 19 ci-dessus) dans 100 ml de tëtrahydrofuranne. Trente minutes après la fin de cette : ’ addition, on ajoute 9,4 g de disulfure de méthyle. On agite le mélange réactionnel pendant une nuit et on le laisse se réchauffer progressivement jusqu'à la température ambiante.

30 On traite le mélange réactionnel en ajoutant de l'eau goutte à goutte au voisinage de la température ambiante. Puis on extrait la phase organique avec du chlorure de méthylène. On I lave la couche de chlorure de méthylène avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué. On sépare la couche de chlorure 35 de méthylène et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre.

On filtre l'agent de séchage et on concentre le filtrat sous vide, ce qui laisse une huile résiduelle. On dissout l'huile : dans du toluène et on la chromatographie sur gel de silice.

| ' On effectue une élution avec du toluène contenant 10 % > 50 « -* d'acétone, et l'on effectue une séparation telle que l'on obtient, après concentration des fractions, un produit ayant un point de fusion d'environ 104-106°C et pesant 1 g, identifié comme étant la 3-(4-chlorophênyl)-5-(méthylthio)-2-(3-5 pyridyl)-4-thiazolidinone.

Analyse calculée pour C15H13C1N20S2 1

Théorique Trouvée C 53,48 53,40 H 3,89 3,91 10 N 8,32 8,20

On isole de la même manière un second produit ayant un point de fusion d'environ 133-135°C et pesant 400 mg que l'on identifie comme la 3-(4-chlorophényl)-5,5-bis(méthylthio) -2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone.

15 Analyse calculée pour C^H^Cl^OS.^ :

Théorique Trouvée C 50,18 50,09 H 3,95 3,91 N 7,32 7,08 20 Exemple 90 3- (4-chlorophënyl)tétrahydro-2-(3-pyridyl)-4H~1,3-thiazine- 4- thione

On prépare une suspension de 10 g (0,033 mole) de 3-( 4-chlorophényl)tétrahydro-2-(3-pyridyl)-4H-1,3-thiazin-4-25 one (préparée dans l'Exemple 70 ci-dessus) dans 30 ml de pyridine sèche et, en agitant mécaniquement, on chauffe le mélange à environ 90°C en formant une solution. A la solution ainsi formée, et en continuant à agiter, on ajoute 1,78 g (0,008 mole) de pentasulfure de phosphore par portions 30 en environ 10-15 minutes . La solution devient orange. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange réactionnel pendant une nuit à une température d'environ 90°C. On refroidit la solution qui est alors de couleur rouge et l'on évapore sous vide le solvant pyridine. On lave le résidu huileux 35 visqueux par trituration avec de l'eau. On reprend ensuite l'huile dans un mélange de diméthylformamide et d'éthanol, on décolore avec du charbon, on filtre et on chasse l'éthanol p sous vide. On verse la solution de diméthylformamide lente ment dans de l'eau froide, ce qui fait précipiter un solide 51 orange brut. On extrait le solide du mélange aqueux avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution aqueuse froide de chlorure de sodium et on concentre la solution d'acétate d'éthyle sous vide pour obtenir une huile 5 rouge foncé. On reprend l'huile dans un volume minimal d'acétate d'éthyle et on chromatographie sur une colonne de gel de silice. On obtient une huile visqueuse rouge que l'on cristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther, ce qui donne un solide jaune ayant un point de 10 fusion d'environ 115-117°C et pesant 3,91 g. Le produit est identifié par analyse élémentaire comme étant la 3-(4-chloro-phényl)tétrahydro-2-(3-pyridyl)-4H-1,3-thiazine-4-thione.

Analyse calculée pour :

Théorique Trouvée 15 C 56,15 56,10 H 4,08 4,22 N 8,73 8,58 S 19,99 19,94 20 On effectue la régulation de la croissance des plantes aquatiques en ajoutant le dérivé de l-thia-3-aza-4-one substitué actif de formule (VI) à l'eau contenant les mauvaises herbes aquatiques immergées ou flottantes. Les composés peuvent être appliqués ä l'eau sous forme de poudre quand ils 25 sont mélangés à un support solide en poudre comme la bentoni-te, la terre à foulon, la terre de diatomées ou divers silicates minéraux, par exemple le mica, le talc, la pyrophyllite et les argiles. Les composés peuvent également être mélangés à des agents tensio-actifs dispersants pour former des con-30 centrés permettant de faciliter la dispersion dans l'eau et permettant d'améliorer les propriétés de mouillage quand on . les utilise sous forme de pulvérisations. Si on le désire, les composés peuvent être mélangés à un support solide en poudre, avec un agent dispersant tensio-actif, de sorte que 35 l'on peut obtenir une poudre mouillable que l'on peut appliquer directement ou que l'on peut agiter avec de l'eau pour faire une dispersion aqueuse pour l'application sous cette forme. Les composés peuvent être dissous dans une huile, (^ comme une huile hydrocarbonée ou une huile hydrocarbonée % » 52 i chlorée, et la solution du composé dans l'huile peut être dispersée dans l'eau à l'aide d'un agent dispersant tensio-actif pour obtenir une dispersion aqueuse pulvérisable. Les agents de dispersion tensio-actifs peuvent être des agents 5 tensio-actifs anioniques, non ioniques ou cationiques. De tels agents tensio-actifs sont bien connus, et on se référera au brevet des E.Ü.A. N° 2.614.916, colonnes 2 à 4, pour des exemples détaillés de ces composés. Les composés de formule (VI) peuvent également être appliqués par voie aéro-10 sol. Les solutions pour le traitement aérosol peuvent être préparées en dissolvant le composé directement dans le support d'aérosol, qui est liquide sous pression, mais qui est gazeux à la température ordinaire (par exemple 20°C) et à la pression atmosphérique ; ou bien, on peut préparer la 15 solution pour aérosol en dissolvant d'abord le composé dans un solvant moins volatil , puis en mélangeant cette solution avec le support pour aérosol liquide très volatil .

On ajoute à l'eau contenant les mauvaises herbes immergées et flottantes une quantité non herbicide et régulatrice : 20 de croissance de l'un des composés de formule (VI), de sorte que l'on obtienne une concentration d'environ 0,25 à environ ; 10 ppm de composé actif.

1 La concentration optimale de composé actif pour un quelconque problème particulier de lutte contre les mauvaises 25 herbes aquatiques varie avec la température, l'espèce à régu-i 1er et la forme de la masse d'eau à traiter. A des tempéra tures supérieures de l'eau, moins de composé est généralement 1 nécessaire pour un degré donné de lutte qu'il n'en est besoin Ià des températures inférieures.

30 Si l'on considère le traitement de cours d'eau dans le j but de lutter contre la flore qui y est fixée, il faut pren dre en considération particulière le fait que les composés passeront au-dessus de la zone à traiter et que la concentra-i tiorï pendant la période de contact varie avec le débit de 35 l'eau, la vitesse d'addition chimique et le moment de l'addi-, tion.

Les nouveaux procédés de régulation de la croissance :: des plantes aquatiques et les compositions qu'on utilise dans ! / ce but sont illustrés par les expériences suivantes.

« 1 53

Essai 1 i On utilise la méthode suivante au laboratoire pour> évaluer les propriétés de régulation de la croissance des plantes aquatiques des composés décrits ici, quand on les 5 utilise à une concentration de 10 ppm, vis-à-vis d'une mauvaise herbe aquatique immergée type.

On prépare de la manière suivante les composés de formule (VI) utilisés dans cet essai. On pèse 20 mg de composé dans un flacon à jeter de 12 ml. Au flacon contenant 10 le composé, on ajoute 1 ml d'acétone et 9 ml d'une solution aqueuse à 0,1 % de monooléate de polyoxyëthylènesorbitanne (Tween 80). Pour obtenir la concentration d'essai de 10 ppm, on ajoute 4,00 ml de cette solution mère à 785 ml d'eau dans un récipient en matière plastique. Les récipients en matière 15 plastique utilisés sont en forme de pot de fleur, ayant un diamètre inférieur de 9 cm, un diamètre supérieur de 11,5 cm et une hauteur de 13,5 cm.

On prépare pour l’essai des pièces terminales d'élodée de Floride, Hydrilla verticillata (L.F.), (appelée ci-après 20 élodée) de 10 cm de long, sans ramification. On place trois de ces boutures dans chaque récipient en matière plastique contenant 785 ml d'eau, à laquelle on a ajouté le composé d'essai préparé, ainsi que 3 ml de solution nutritive d'Hoagland. On place trois boutures de 10 cm d'élodée dans 25 chacun de plusieurs récipients témoins ne contenant que de l'eau. Dans l'eau de chaque récipient témoin, on a également placé la même quantité de solvant que celle utilisée pour préparer le composé d'essai pour chaque récipient.

Après une période de deux à trois semaines, on fait des 30 mesures pour déterminer la longueur totale de chaque plant.

On obtient une croissance totale moyenne en divisant les longueurs totales par le nombre d'essais. En soustrayant 10 cm de la longueur totale moyenne, on obtient l'augmentation moyenne de croissance. Cette différence est divisée par 35 l'augmentation moyenne de la longueur des plantes dans les témoins solvants et on multiple le quotient par 100 pour obtenir le pourcentage d’inhibition.

V

54 . Longueur totale des différents essais

Longueur moyenne = —----

Nombre des essais

Longueur moyenne — 10 cm = Augmentation moyenne 5 j Augmentation moyenne \ I % d’inhibition =11- --ίγ-ζγ·- 1 x 100

j l Augmentation moyenne I

' \ des témoins / | Chaque composé utilisé dans cette expérience est ! identifié par le numéro de l'exemple de préparation précë- i 10 dent.

i ^ Les résultats des essais, effectués à une concentra- i | tion de 10 ppm de composé, et déterminés à la fin de trois ! ’ " semaines, sont indiqués dans le Tableau I suivant. Dans le j Tableau, le numéro de la colonne 1 identifie le composé | 15 d'essai, la colonne 2 donne le pourcentage d'inhibition de croissance de l'élodée observée.

! /i- ! ^ i j ! ί i· j i « * 55

TABLEAU I

Dérivés de l-thia-3-aza-4-ones substituées % approximatif d'inhibition de 5 Composé croissance 1 91 2 78 3 82 4 93 10. 5 .97 ' 6 76 7 61 ~ - 8 71 9 99 15 10 73 11 82 12 75 13 64 14 66 20 15 74 16 57 17 72 18 84 19 89 25 20 58 21 88 23 93 24 91 25 85 30 26 69 27 88 28 100 29 90 30 93 35 31 g 7 32 81 33 95 34 93 35 55 4 "· ! ' 56 : TABLEAU I (Suite) Dérivés de l-thia-3-aza-4-ones substituées % approximatif d'inhibition de 5 Composé croissance_ 36 77 38 49 39 96 40 91 10 41 86 42 77 43 80 - 44 79 45 61 15 47 53 48 95 49 94 50 81 51 86 20 52 78 53 60 55 64 56 87 57 93 25 58 95 I 59 97 ! 60 96 61 87 62 91 30 63 71 64A 70 64B 77 64E 84 65 96 35 66 99 67 98 68 95 / 69 95 70 97 v i; 57 TABLEAU I (Suite) ··> Dérivés de l-thia-3-aza-4-ones substituées % approximatif d'inhibition de 5 Composé croissance_ 71 95 72 86 73 88 74 74 10 75 96 76 94 77 91 78 86 79 86 15 80 97 81 91 82 92 83 94 84 69 20 85 93 87 94 89A 89 89B 62 90 94 25 Essai 2

On répète le mode opératoire général de l'Essai 1, en utilisant de nouveau l'élodée de Floride et en utilisant un certain nombre des mêmes composés de formule (VI). Dans cet essai, on utilise des concentrations de 1, 0/5 et 0/25 ppm.

30 On prépare les composés d'essai de la manière suivante ;

On pèse 20 mg de composé dans une ampoule à jeter de 12 ml. Dans l'ampoule contenant le composé, on ajoute 1 ml d'acétone et 9 ml d'une solution aqueuse à 0,1 S de monooléate de poly-oxyéthylënesorbitanne. Cette solution est appelée solution 35 mère A.

On obtient la concentration d'essai de 1 ppm comme suit: On dilue 4 ml de la solution mère A avec 36 ml d'une solution aqueuse à 0,1 S de monooléate de polyoxyéthylènesorbitanne / pour obtenir la solution mère B. Quatre ml de la solution mère 58 B, quand on les ajoute à 785 ml d'eau dans les récipients 1 d'essai en matière·: plastique, donnent une concentration du composé d'essai de 1 ppm. Les récipients d'essai de matière plastique sont identiques à ceux utilisés dans l'Essai 1.

i 1 5 On obtient comme suit la concentration de 0,5 ppm de ! composé d'essai : On dilue 20 ml de la solution mère B avec 20 ml d'une solution aqueuse à 0,1 % de monooléate de poly-oxyëthylènesorbitanne, et l'on appelle cette solution solution mère C. On ajoute 4 ml de la solution mère C à j 10 785 ml d'eau dans les récipients d'essai en matière plastique i * ! pour obtenir une concentration de 0,5 ppm.

!

On obtient comme suit la concentration de 0,25 ppm du ” composé d’essai : On dilue 20 ml de la solution mère· C avec 20 ml d'une solution aqueuse à 0,1 % de monooléate de poly-15 oxyëthylènesorbitanne pour obtenir la solution mère D. On ajoute 4 ml de la solution mère D à 785 ml d'eau dans les récipients d'essai en matière plastique, pour obtenir une concentration de composé d'essai de 0,25 ppm.

Trois semaines après la date d'application des composés <5 20 d'essai, on fait les mesures sur la croissance totale de j chaque plante, comme décrit dans l'Essai 1, et l'on calcule i i le pourcentage d'inhibition observé en utilisant les formules indiquées dans l'Essai 1, ci-dessus. Les résultats sont ; indiqués dans le Tableau II suivant. Les composés d'essai ! 25 sont chacun identifiés par l'exemple de préparation préalable.

! > /Un î 4 •i * 59

TABLEAU II

*A

Dérivés de l-thia-3-aza-4-ones substituées % approximatif d'inhibition de croissance aux concentrations 5 indiquées__

Composé 1 ppm 0,5 ppm 0,25 ppm 1 63 74 73 2 64 67 65 3 72 55 56 10 5 83 75 . 54 6 50 29 37 9 71 40 34 18 71 69 73 19 72 57 32 15 21 67 62 61 23 63 48 45 24 61 58 62 29 67 45 50 31 66 60 52 20 33 52 12 32 35 73 68 64 36 63 63 62 64A 33 21 8 64B 59 16 17 25 64E 46 36 33 67 61 51 57 68 64 39 65 70 63 55 40 /L- 60

Un autre mode de réalisation de cette invention est •j ! mis en! oeuvre en appliquant aux lieux où vivent des champi- ! gnons phyto-pathogènes, des quantités efficaces sur le plan ! fongicide d'un ou plusieurs composés de formule générale ! 5 (IV) ou (V). Les composés sont appliqués en quantités effi caces, variant quelque peu avec l'importance de l'infection fongique et avec d'autres facteurs comme l'environnement dans lequel on effectue le traitement.

Les compositions contiennent, de préférence, en plus 10 de la l-thia-3-aza-4-one substituée antifongique, un ou v plusieurs additifs comprenant l'eau, les composés poly-hydroxylés, les distillats de pétrole et d'autres milieux ; de dispersion, des agents dispersants tensio-actifs, des émulsifiants et des solides inertes finement divisés. La 15 concentration de la l-thia-3-aza-4-one substituée anti-: fongique dans ces compositions peut varier selon que la composition est prévue pour une application directe sur les plantes ou est prévue pour être diluée ensuite avec un ! support inerte supplémentaire, comme l'eau, pour obtenir la . 20 composition de traitement finale.

Les compositions de traitement sont préparées le plus ; commodément' par préparation de concentrés liquides ou soli- ! des que l’on dilue ensuite au degré désiré pour l'utilisa tion. Les concentrés liquides émulsifiables peuvent être 25 préparés en incorporant d'environ 1 à environ 10 % en poids d'ingrédient actif et un agent émulsifiant dans un liquide organique non miscible à l'eau approprié. De tels concentrés peuvent ensuite être dilués avec de l'eau pour former des mélanges de pulvérisation sous forme d'émulsions huile-30 dans-eau. De telles compositions à pulvériser comprennent alors l'agent toxique actif, le solvant non miscible à l'eau, l'agent émulsifiant et l'eau. Les agents émulsifiants appropriés peuvent être du type nonionique ou ionique, ou leurs mélanges, et comprennent les produits de condensation des 35 oxydes d'alkylène sur les phénols et les acides organiques, les dérivés polyoxyéthyléniques des esters de sorbitanne, les éthers-alcools complexes, les dérivés ioniques du type arvlalkylsulfonate, etc ... Les liquides organiques non / miscibles à l'eau appropriés que l'on peut utiliser m 61 * « comprennent les hydrocarbures aromatiques, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures cycloaliphatiques et leurs mélanges, comme les produits de distillation du pétrole.

On peut préparer des mélanges concentrés solides 5 en incorporant d'environ 10 à environ 50 % en poids du dérivé de l-thia-3-aza-4-one substituée dans un support solide finement divisé comme la bentonite, la terre à foulon, la terre de diatomées, la silice hydratée, la silice de diatomées, le mica expansé, le talc, la craie, etc... De tels 10 produits concentrés peuvent être préparés, si on le désire, >= pour une utilisation directe sous forme de compositions de saupoudrage, ou bien ils peuvent être dilués, si on le désire, avec des supports solides inertes supplémentaires pour obtenir des poudres de saupoudrage contenant environ 15 0,05 à 1 % en poids de la l-thia-3-aza-4-one substituée. Ou bien, on peut incorporer des surfactifs, c'est-à-dire des agents dispersants 'et/ou mouillants, avec la l-thia-3-aza-4-one substituée dans le support solide pour former des concentrés de poudre mouillable ayant une concentration d'envi-20 ron 10 à environ 25 % en poids, que l'on peut ensuite disperser dans de l'eau ou un autre support hydroxylë pour former des compositions à pulvériser. Les surfactifs appropriés comprennent les acides arylsulfoniques condensés et leurs sels de sodium, le lignosulfate de sodium, les mélanges de 25 produits de condensation sulfonate-oxyde, les polyéther- alcools alkylaryliques, les mélanges de sulfonate et d'agents nonioniques, les agents mouillants anioniques, etc ...

En outre, l'agent toxique l-thia-3-aza-4-one substituée -peut être incorporé dans des solutions, des dispersions sim-30 pies, des compositions aérosols et d'autres milieux que l'on peut utiliser pour traiter la végétation ou pour les appliquer au sol.

La composition antifongique est appliquée aux surfaces des plantes infectées ou susceptibles de l'être, d'une 35 quelconque façon commode comme la pulvérisation, le saupoudrage, le trempage ou l'arrosage. Une méthode par pulvérisation est considérée comme étant préférable, en particulier ! quand un grand nombre de plantes sont impliquées, en raison de la. rapidité et de l'uniformité possible du traitement.

« « 62

Au cours de la pulvérisation, il est généralement suffisant que les surfaces infectées ou susceptibles de l'être soient soigneusement mouillées par la dispersion liquide utilisée.

On a obtenu de bons résultats en utilisant des compositions 5 de pulvérisation, que ce soit des émulsions ou des dispersions aqueuses de produits concentrés solides.

Quand les champignons à détruire se trouvent dans le sol, les composés antifongiques peuvent être appliqués au sol directement, ou bien ils peuvent être dilués avec 10 divers diluants solides ou liquides inertes, comme décrit précédemment, et appliqués ensuite sur la zone infestée par les champignons. Dans une méthode d'application au sol, on pulvérise la surface du sol avec une dispersion ou une émulsion liquide de l’ingrédient actif. Le produit appliqué 15 reste sous forme d'un revêtement à la surface du sol, ou bien on l'incorpore dans le sol par hersage, sarclage ou tout autre procédé bien connu de l'homme de l'art. Un autre procédé d'application consiste à appliquer l'ingrédient actif, sous forme d'une dispersion liquide ou d’une émulsion, au 20 sol, sous forme d'un arrosage. Ainsi, pour lutter contre les I champignons vivant dans le sol, en serre, le taux d'applica tion varie d'environ 5 à environ 200 ppm d'ingrédient actif. Quand on utilise un sel d'addition d'acide de la l-thia-3-aza-4-one, le taux d'application dépendra évidemment de 25 la quantité de base réellement présente. Les sels sont eux-mêmes utilisés principalement pour faciliter la manutention et la préparation.

On a également trouvé que les composés fongicides de | formules (IV) et (V) sont efficaces quand on les.· utilise pour i | 30 traiter les graines avant la plantation. Ainsi, quand on applique un composé fongicide sous forme d'un produit de trempe pour graines, on prépare une composition de trempe pour graines contenant le composé fongicide, ainsi que d’autres excipients comme un mélange d'éthanol et d'acétone, 35 le monooléate de polyoxyëthylènesorbitanne, etc ... Quand un composé de formule (IV) ou (V) est utilisé comme produit de trempe pour graines, une destruction satisfaisante a été p effectuée à un taux d'application d'environ 50 à environ ^----- 400 ppm de l-thia-3-aza-4-one substituée fongicide. On « * 63 laisse les graines tremper dans la composition pendant une période allant jusqu'à environ 4 heures. Puis, on enlève les graines et on les sème.

L'utilisation des composés de formule (IV) ou (V) et 5 de leurs sels d'addition d'acides, comme agents fongicides vis-à-vis des champignons phyto-pathogènes, est illustrée par le mode opératoire suivant.

Essai 3

On effectue l'essai de l'efficacité de certains des 10 composés de formule (IV) ou (V) vis-à-vis d'Erysiphe = = cichoracearum, l'organisme responsable de l'oïdium poudreux du concombre, en serre de la manière suivante, les composés étant utilisés sous forme d'arrosage du sol.

On prépare des compositions fongicides en dissolvant 15 le composé de formule (IV) ou (V) dans un mélange 1:1 d'éthanol et d'acétone contenant du monolaurate de polyoxy-éthylènesorbitanne (Tween 20) et on dilue avec de l'eau désionisée jusqu'à une concentration finale de 1 % de solvant et 0,1 % de surfactif. On prépare d'abord la composition 20 fongicide la plus concentrée, c'est-à-dire celle contenant la concentration la plus élevée en ingrédient actif. Les autres compositions fongicides contenant des concentrations inférieures en ingrédient actif sont ensuite préparées par dilution en série à partir de la composition de concentration 25 la plus élevée. On utilise comme témoin un blanc ne contenant que du solvant et du surfactif.

On sème 5 graines de concombre (Cucumis sativus L., variété "Green Prolific") dans des pots de matière plastique carrés de 10 cm, contenant de la terre et recouverts de 30 sable. Une fois que les graines ont émergé, on éclaircit les plants pour n'en avoir que deux par pot. Le 15ème jour après la plantation, on arrose un pot pour chaque concentration de chaque composé d'essai avec 50 ml du composé d'essai préparé. Puis,' on place les pots contenant les plants en serre et on 35 inocule les feuilles des plantes en les saupoudrant de coni-dies provenant de plants de concombres infestés. Le 23ëme jour après la plantation, on observe les plantes pour déterminer l'incidence de l'oïdium poudreux sur les plants de / concombres. les résultats des essais sont indiqués dans le * ' 64

Tableau III suivant. Dans le tableau, 0 pourcent indique qu’il n'y’a pas d’infection par l'oïdium poudreux. La co-n " lonne composé indique l'exemple de préparation précédent.

/ i : % j i i i

•I

i < * j 65

TABLEAU III

Taux % d'infection du d'application concombre par

Composé ppm_ l'oïdium poudreux 5 1 1 40 5 5 20 0 25 0 100 0 10 2 5 0.

20 0 100 0 3 1 40 5 0 15 10 0 20 0 7 5 70 20 20 100 0 20 8 5 70 20 55 100 0 10 5 15 20 15 25 100 0 200 0 11 10 60 20 50 40 0 30 80 0 12 5 0 20 0 100 0 200 0 35 14 5 60 20 25 100 0 200 0 18 5 15 .( 20 0 « * j : 66 --s ; ! TABLEAU III (Suite)

Taux % d'infection du d'application concombre par | Composé ppm_ l'oïdium poudreux 5 18 100 0 (Suite) 200 0 19 1 65 5 0-50 10 0-5 10 20 0 25 0 40 0 80 0 100 0 15 23 20 10 100 0 24 1 5 5 0 10 0 20 25 20 60 100 0 26 20 65 100 0 27 20 50 25 100 0 37 5 80 11 20 70 | 100 0 200 0 30 54 5 80 20 20 100 0 200 0 88 5 45 35 20 0 100 0 89A 20 0 200 0 / Témoin 0 70-95 {I L·- \i * * 67

Essai 4

On effectue un essai en serre de la manière suivante pour déterminer l'efficacité de composés sélectionnés de formule (IV) ou (VI) comme fongicides pour lutter contre 5 Erysiphe graminis tritici, l'organisme responsable de l'oïdium poudreux du blé.

On prépare les compositions fongicides de la même manière que dans l'Essai 3.

On sème 30 ä 40 graines de blé (Variété Monon) dans 10 des pots de matière plastique carrés de 10 cm, contenant de la terre et recouverts de sable. Après environ 6 à 8 jours, quand les plantules ont une hauteur de 10 à 15 cm, on trempe " ‘ un pot avec un volume du composé d'essai préparé. Puis on place les plantes en serre et on inocule les feuilles en les 15 saupoudrant de conidies provenant de plants de blé infestés. Environ 14 ou 16 jours après la plantation, on observe les plants pour déterminer le pourcentage d'incidence de l'oïdium poudreux sur les plants de blé. Les résultats sont donnés dans le Tableau IV suivant. Dans le Tableau, 0 pour 20 cent indique qu'il n'y a pas d'incidence d'oïdium poudreux (c'est-à-dire pas d'infection). La colonne composé indique l'Exemple de préparation précédent.

/ I « * 68

i ' 'tableau IV

j Taux % d’incidence de d'application l'oïdium poudreux I Composé ppm_ sur le blé_ 5 11 60 5 20 20 0 | -25 0 ; 100 0 10 10 5 60 j: - 20 25 ! îoo o 200 0 ! 11 5 60 ' 15 20 45 100 0 12 5 40 20 0 100 0 20 200 0 17 5 60 20 55 100 5 200 0 25 18 5 70 20 65 100 5 200 5 19 1 60 : 30 5 25 10 0 20 0 25 0 ' ' 40 0 35 37 5 70 20 70 100 10 , 200 5 r 4 « 69 TABLEAU IV (Suite) '

Taux % d'incidence de d'application l’oïdium poudreux

Composé ppm_ sur le blé_ 5 64B 400 0 64C 400 0 100 0 25 25 Témoin 0 60-80 10 Essai 5

On effectue en serre de la même manière que dans l'essai 4, l'évaluation de l'efficacité de certains des composés de formule (IV) ou (V) vis-à-vis d'Erysiplie graminis hordei, l'organisme responsable de l'oïdium poudreux de 15 l'orge. Les résultats sont donnés dans le Tableau V suivant. La colonne composé se réfère à l'exemple de préparation précédent.

TABLEAU V

Taux % d'incidence de 20 d'application l'oïdium poudreux

Composé ppm_ sur l'orge_ 2 5 0 20 0 40 0 25 80 0 100 0 3 20 0 40 0 80 0 30 19 5 60 20 20 100 0 24 20 0 40 0 35 80 0 88 0,295 60 1,18 15 5,90 0 Témoin 0 60-75 f n fl _^ 1 ' i 7α

Essai 6 j

On effectue une autre évaluation de l'efficacité de ! certains des composés de formule (IV) ou (V) vis-à-vis de | l'oïdium poudreux de l'orge en serre de la manière suivante: i ; 5 On prépare des compositions fongicides en dissolvant le composé à tester dans de l'eau désionisée contenant 2 % | d'un mélange 1:1 d'éthanol et d'acétone et 0,1 % de mono- ! lauréate de polyoxyéthylënesorbitanne. On prépare chaque ! composé d'essai à des concentrations de 200, 400 et 800 ppm.

10 On pulvérise 5 millilitres de chaque concentration sur j " 700 ml de sol dans un appareil de mélange pour incorporer soigneusement le composé. Ceci donne respectivement cLes - .. taux de 1, 2 et 4 mg/700 ml de sol. Dans des pots de matière plastique, mesurant 20,32 cm de diamètre et 25,4 cm de 15 hauteur, on place 1180 ml de terre de serre non traitée. On utilise les 700 ml de terre traitée pour remplir les 6 cm supérieurs de chaque pot. On sème à une profondeur de 1 cm dans la terre traitée 20 graines d'orge de variété Larker.

On arrose les pots par le haut comme nécessaire. Quand les j 20 plants ont 6 jours, on inocule tous les plans avec des 1 conidies d'oïdium poudreux provenant de plants infestés.

En commençant 12 jours après la plantation (DAP), on observe les plants pour déterminer l'apparition de l'oïdium poudreux. Les résultats observés sont notés et sont indi-25 qués dans le Tableau VI suivant. Dans le Tableau, 0 % indique qu'il n'y a pas d'apparition d'oïdium poudreux et I qu'il y a donc une lutte à 100 %. La colonne "composé" se réfère aux exemples de préparation précédents.

i ' '/L- I i- ! i » ' 71 TABLEAU VI *

Taux Apparition de l'oïdium poudreux sur d'application l'orge au DAP_

Composé kg/ha_ 12. L5 19. 25 5 2 0,28 0 0 2 10 0,56 0 0 0 2 1,12 0 0 0 2 3 0,28 50 60 70 75 0,56 5 10 20 30 10 1,12 0 2 10 -20 - 12 0,28 60 75 80 85 0,56 2 5 15 20 - 1,12 0 02 10 19 0,28 2 5 20 30 15 0,56 0 0 5 15 1,12 002 10 24 0,28 55 60 70 80 0,56 25 30 35 45 1,12 5 10 20 30 20 Témoin 0 60 75 80 90

Essai 7

On effectue cet essai pour mieux évaluer l'efficacité de l'un des composés de formule (IV) comme fongicide pour lutter contre les organismes responsables de l'oïdium pou-25 dreux du blé et de l'orge.

On dissout 500 mg du composé d'essai dans 10 ml d'acétone et on pulvérise sur 50 g de granules Florex 30/60 tourbillonnantes et on les laisse sécher a l'air. Les granules ainsi pulvérisées contiennent 1,0 % d'ingrédient 30 actif. On prépare trois lots de granules de 800, 400 et 200 mg de granules ä 1 %, contenant respectivement 8, 4 et 2 mg.de composé d'essai. On prépare également trois lots de granules non traités. Les granules sont ajoutées à 700 ml de terre tourbillonnante par traitement et soigneusement 35 mélangées.

Les 700 ml de terre contenant les granules sont placés sur le dessus de terre non traitée dans des pots, comme dans l'Essai 6 précédent. On sème dans la terre traitée à une / profondeur de 1 cm 20 graines par pot d'orge Larker, d'orge

J

v- I. · 72 plroctor ou de blé Logan. On arrose les pots par dessus comme nécessaire. Six jours après la plantation, on inocule les plantes avec les conidies d'oïdium poudreux correspondantes provenant de plants de blé et d'orge déjà infestés.

5 En commençant 12 jours après la plantation (DAP), on fait des observations pour déterminer l'apparition de l'oïdium poudreux. Les résultats sont indiqués dans le Tableau VII. La colonne "Composé" se réfère à l'exemple de préparation précédent.

10 TABLEAU VII

Apparition de l'oïdium poudreux au DAP sur :

Taux -Blë^Logan-

Composé d'application* 12 15 19 23 15 19 200 5 10 20 30 400 2 5 10 20 800 0 0 1 2 Témoin 0 50 55 60 65

Orge Larker 20 19 200 0 2 10 20 400 0 0 5 15 800 00 1 5 Témoin 0 55 60 65 65

Orge Proctor 25 19 200 2 5 15 30 400 0 0 5 20 800 0 0 2 15 Témoin 0 55 60 65 65 30 * mg de granules à 1 % par pot.

t · 73 » • Essäi 8

On détermine en serre l'efficacité des composés de formule (IV) ou (V) vis-à-vis des organismes responsables de quatre maladies fongiques du blé, par application par 5 arrosage des feuilles et du sol des composés d'essai selon le mode opératoire suivant.

On sème du blé, variété Monon, dans des pots de matière plastique ronds de 6,25 cm de diamètre, contenant de la terre recouverte de sable. On prépare deux pots par 10 maladie, ainsi que quatre pots témoins par maladie, soit un total de 24 pots. Quand les plantules ont une hauteur d'environ 10 à 12,5 cm, c'est-à-dire 5 à 7 jours après la : plantation, selon le moment de l'année où l’on effectue l'essai, on pulvérise les plantes dans chacun de deux pots 15 d'essai avec un seul composé d'essai préparé (taux d'application de 400 ppm), tandis que l'on arrose le sol de chacun de deux autres pots d'essai avec 10 ml par pot du même composé d'essai (taux d'application 12,32 kg/ha). On effectue ce mode opératoire pour chaque composé d'essai préparé, 20 en utilisant deux pots pour chaque composé d'essai pour l'application par pulvérisation et deux pots pour l'application par arrosage du sol pour chaque maladie. Comme témoin pour chaque essai, on pulvérise les plantes de 2 pots témoins avec la solution solvant-émulsifiant diluée avec de l'eau 25 et l'on trempe le sol dans deux pots témoins supplémentaires avec la solution solvant-émulsifiant diluée avec de l'eau, ' avec un total de 4 pots témoins pour chaque maladie.

Vingt-quatre heures après l'application des composés d'essai préparés et de la solution solvant-surfactif, comme 30 décrit précédemment, on place tous les pots en serre et on les inocule respectivement avec les conidies des organismes d'essai. On observe ensuite les plants au bout de 4 - 8 jours après le transfert en serre pour déterminer les symptômes de la maladie et les degrés de maladie observés.

35 Les degrés de maladie sont les suivants : 1 — Sévère 2 — Modérément sévère ji 3 — Modéré ! · 1 74 [ : I 4 — Légère ! 5 — Pas de maladie (Lutte à 100 %) .

Les organismes d'essai sont les suivants : Helmxnthosporium sativum (H) 5 Puccinia recondita trilici (P)

Erysiphe graminis tritici (E)

Septoria tritici (S)

Les résultats sont donnés dans le Tableau VIII suivant, les composés étant identifiés par le numéro de leur exemple de 10 préparation.

] il * *

-V

5 75 i i t

c/l i 'jiii'iWinin^'J l i-srH

I ! I

E I Π I—I r—I t_T) ,—| r—i LD 'T I 1 r-l iH

r~i s

"B 1 II

inrHr-finm^Tm-cii-^TrH

5>

(Ο I

ω

10 S

<j pq iLn-'C'Tin'a’unmmiiinrH

B

- -H

4J

W <Ü H u

Θ H <NCNtNCNCMfMrN(N CNOJ

15 jf3 ^ * *- - · I ·-

£? S. ^'IOirMNMIMNWN I | (N CM

1—1'—1'—!r—ίιΗι—*i—Ji—I i—|t—I

c i-q

H

H pq

H CC

> Eh

S

O O I

C O en iinin-iTiDiniH'crLnmnrHin 20 S g t-q m ,¾

pq eh U

<; Eh -H

«h P g a 1 ι-q ^ " in-TrHiDLD'T t. «a* m in <—i § y

Ui g d 1 i

Hi O Il—I 1—i rH «—! rH «—I i—i I—! Lf) 1 ·—I i—1

^ W -P

û ü 3 R4 P-, <; pq -c’LOiH'O'unLn-crin^rLnrninLn 30 ô x t! 3 Qj g ooooooooooooo nîjOft .ooooooooooooo 35 xa) u u 2 fMcnorHCMLnoor^-^r'TLno rvjcNrnrnnooinmooouj ε

O

U

/ / • U·' ' • » 76 ! > i I (/].-Ηΐηιη<5τ·ςΓΐΐΓ-{·Η ! 5 __i il r> j-h ΉΉγΗγ—)tHI li—ir—i

W

H3 0) Il

&1C4 iHnnrWini I H H

â II

^^ininminiiinrH

w

H

Q

< A ·

— rf P

oj a J m

15 -p 'S. £ N (N N N M CN

j -Hi< v g\ nnnmmi imo ! 3 d(C(j, ** ** ** ~ ** I I ~ *s

i CO ra-y N N N OJ (N CNO

— W ^^ γΗγΗγΗ,ΗΗ rH

; Ά

EH

H g , H ο

! H O

i >

i H

I 20 ^ Eh $ MD)

! « ^ (U

M 1-3 r—1 I PQ i—! i - <S W *d

û S

ium'a'inmrHinnrH-c-rH

PS U

i g S

25 Q S

3 -Hft ΠτΗΗ^Ι^ΗγΗΗγΗ

-H

û.

^ W m *^r in 'T 'T "? lt h 30 ; ü

H

r—1

* R

ooooooooc ,5- R1 oooooooo 35 «u .

ω <! Q

q 0\^DCOO%VDCTvO^O

n. ®r'h>mco[iim p *

S

O

U

/ V-v

| L

« X

91 st ·* *

Essai 9

En suivant le même mode opératoire général d'essai que dans l'Essai 8, on effectue un essai supplémentaire de l'efficacité des composés de l'Essai 8, aux' mêmes taux 5 d'application, ainsi qu'à des taux d'application inférieurs. Les résultats sont donnés dans le Tableau IX.

* < * i" 78 m in

’ 5 03 m m rH m ^ N

I—I

0 tri iii

ω l l l tn h H

0) I S' . iii'

I g Pj I I I in in rH

! 10 | i î ^ un | ·» i · - W pq in cm iH m m 'c

H

i Q

|i . «j ^ ü

» 1 R *H

! 3 'fl H CM UD 00 CM UD CC

>-h & 2 ι ι i il! η m n m r~ ill lll - - - - - - S fa - CM m c CM m o β £ B ·0 Λ γη i-i

S

D O

C U

H

i; ^ W

; m eh 2 0 < Eh ZU Eh D W ^ ^ 2 (U - -

r-l CO H1 rH .H 111 Π rl <î CM rl LT) Π CM

g -d QJ m ; ω ^ i i i -

M Lite "C rH rH -ί H H III MT m CM

ü g w · ω ° fl 2^ o

ΔΌ -H n III III lll III

3 +j ^ I I I I I I I 1 I I I I

rü

U

Ή § III ^

ή·η m in c lll ιη*=τΓΜ m-M-'T

30 ο

•H

r-H

(¾ X û · o c m ο o m ο o in ooun

PjOe O O CM O O CM O O CM O O CM

^ ïjj g m'iH m’H ττγΗ MT rH

35

\(D

O en O rH CM

Qj cm en en en

U

/ 4 * 79 j 3

CO -a· -T —I ιΓι ι/l H in T r-H I tt r-H r-H O

5

H I I I 1 I I I

O W III III <Ό r—I r-H I TJ" rH r—I O

ë & l I l I I t l l

(0(¾ c- fH i—I «ΤΓΟΗ (lit I I I I

CO

10 § * m . un

un un tt un un rn un m un m un un rn .H H

Q

< h! g 0

Λ -H

1C H cm vo co cmuoco cm ud co cm cm vo co cm L5 "gj· jjj gjS rn en r~ m en romr^cN m m r- cm _μ p (3 \ ~ ^ --- —-·— — — 'n ,_j m (û-tn cm en o cm η o cm en ο o cvimoo

£ g Eh -Ü Ai h H i—I H

10 Eh

^ S

O

a X w H En

Eh in

20 p p mm -iii I

< J ,1¾ un tt cm iii •^TrHi in t -r n H -»

iA W -H

m q D .o 3 £ E-1 W P n iH i—) m tt en un m· m .h in \r H h K u O 3 H w Q a Q i i i i i i i i i i i

25 III llll I I I I

<d ü

•H

p! m un m un un un gv *· — — — — ·- sç p un ht m ht ht n un un -r m ττ -τ rn en 30 â

“r-j I—I

v R4 a & p ο o un ο o un ο o un o ο o un vo

(3-0¾ O O CM O O CM O O CM O O CM

É Ό S HT Γ-1 TrH TT I-( TT r—I

35 \Qj

CO

a un uo o t— rn m un un u / tL~ 80

I I I I

5 CQ « i i i

H

8 « ! ! ! ! ; s I : Q) ; g* (0

w PU rH .—I —) I—I

L 10 'S

H

| H w ^ ^ rH ^

P

I ’ W ^ | ^

15 ”0) fil H CN VD CO

-fi cL m m rn r~ O

•H H K *- »v. - ; 2 Pi 3 10 fi? oj π o o

“ ^ Éh^ H

O

O

X H

H £fi

20 § I S

! P Ω 2

C ,QJ

; Eh W ^ ! O N K 10 ^ 1-1 ^ M m ° fi ; 2

25 üJ

frt Qj ΓΟ r—! I—i I—\ ü

| *H

r—1 g W 1—ï rH ιΗ Γ-! ü

•H

rH

Oa § & e ο o tn o

, (Ö - a O O CM

ft| ^ H

35 \Q> m fi

O cr> -H

a vd O

Ë 6

O '<D

-i * 81

Essai 10

On détermine en serre selon le mode opératoire suivant l'activité de régulation de la croissance des plantes terrestres des composés de formule (VI).

5 Les plants utilisés dans cette étude sont le soja, variété Chippewa, l'orge, variété Larker, le raygrass, variété Manhattan, et le concombre, variété Green Prolific. Toutes les plantes sont cultivées dans de la terre dans des pots de matière plastique de 10 cm. Le sol dans la moitié 10 des pots est recouvert de vermiculite après les semailles « et ces pots sont utilisés pour l'application par pulvérisation sur les feuilles des composés d'essai. Dans l'autre moitié des pots, le sol est recouvert de terre après plantation des graines et ces pots sont utilisés pour l'application 15 par arrosage du sol des composés d'essai. Les plants en cours de germination sont fertilisés deux fois par semaine jusqu'à la fin de l'essai avec une solution contenant 1,77 g de Rapid-Gro (Engrais disponible dans le commerce) par litre. Une fois que les plantes sont bien sorties et avant la date 20 de traitement, on éclaircit les plants dans chaque pot au nombre désiré de plants par pot. Il y a ainsi deux plants de soja par pot, cinq plants d'orge par pot, une estimation de 100 plants de raygrass par pot et un plant de concombre par pot. Le raygrass est coupé à une hauteur de 2,5 cm le 25 jour qui précède le traitement.

Les plants dans la moitié des pots sont traités par arrosage du sol à raison de 5,6 kg/ha de composé d'essai.

Les plants dans l'autre moitié des pots sont traités par une pulvérisation sur les feuilles à un taux d'application de 30 2000 ppm. Les applications par pulvérisation sur les feuilles 2 sont faites avec un atomiseur DeVilbiss à 0,7-0,84 kg/cm , le feuillage de tous les plants étant pulvérisé jusqu'à ce qu'il soit humide.

Les composés d'essai sont préparés de la manière sui-35 vante. On prépare une solution de 50 mg de composé d'essai dans 3 ml d'un mélange d'éthanol et d'acétone (1:1 en volume), et on la dilue à un volume total de 25 ml avec de l'eau contenant du Toximul R et S (300 ppm de Toximul R et 400 ppm de /

Toximul S dans de l'eau désionisée). [Le Toximul R et le ! - 82 •

Toxiraul S sont des émulsifiants appariés â usage général et sont un mélange liquide de sulfonate et d'agent nonionique, produit par Stepan Chemical Company, Northfield, Illinois, U.S.A.]. On utilise 14 ml de la solution pour l'application 5 sur les feuilles. Pour l'arrosage du sol, on dilue 11 ml à 100 ml, en utilisant une partie aliquote de 20 ml dans chaque pot. L'âge des plants au moment du traitement varie comme suit :

Soja : 16 jours 10 Orge : 7 jours *

Raygrass : 10 jours

Concombre : 17 jours

Après traitement, on maintient le soja et le raygrass en serre pendant 15 jours, après quoi on fait des évaluations 15 visuelles des effets de régulation de la croissance et des dommages apportés. Les plants d'orge et de concombre sont maintenus en serre pendant 20 jours, après quoi on fait I des évaluations visuelles des effets de régulation de la croissance ét les dommages apportés. On utilise une échelle 20 de 0 à 3. Zéro indique qu'il n'y a pas d'effet et 3 indique qu'il y a un effet net ou important. Une indication "+" est utilisée pour la promotion de la croissance, tandis qu'une I indication indique une inhibition ou une diminution.

Les résultats sont donnés dans le Tableau X. La colonne 25 "Composé" se réfère à l'exemple de préparation précédent.

/L- >1 Ή » 83

H OOOOOOOO

π 0 5 54 O h oooooooo ü

G

O Q) U tn

_ G

D3 OOOOrHOOO Γ-}

I I—J

m 10 Eh

II

H V, B

§ > % s (¾ HOOrHOfMOOO £

CO O

<o m

H -H

15 g " 2

U -n Pi oooooooo O

- „ ffl HO) ^ O Pli t/3

P O

,, ω II U

w O

P h rH

X WOOrHOrHCNOO

g J ! 1 -O

P O

< h 0) Il 20 W £ tn P < (ou pp g rC D g ·»*

HP O

W 4J Q (ü P G u

Q) in m m m II G

g CO Q) Q) Q) i—1

P 0) i 1 i 1 i—I i—| H <G

4-1 H r-4 H H 54 H -H -rl -H -H -H - pq

O r Q (ODi—ipOrHpjrH^rH

*-> >4 0)00)0(1)00)0 G II

Eh ti hoihrafNiohw O

P -H P

H4 4J

Ph (fl ·~

w O

-r4 U) 44 Q) G g D*

O flj *H

•H Ρί tji 30 P o (0 (0 (0 (fl il h u g λ g p g λ o -h & \ \ a \ pu xi

H ft G ft tJi ft tu CQCU

Ά X X X G

X Çu ο o o ·*- O

G(fl0l£>0U30V£>0 g (fl“0*«.0».0·» 5^ ΕιΟ N κι N m N m Geo

Û) 4-1' 4-1 <U

or G 44 -33 G 44 \Q) G K w

C0 -H

Ο Ή ΟΊ LD O II II

Οι Γ4 ΓΟ g § g * r, u U'~" I «» ! ; 84 ι

ί ·—11 PQ CQ

; Η οοο*—ιο·—ιοο 5

I S I

ΜΕ-ιοοοοοοοο ! tn >!

rO (U

Ci tn (Ö

K OrHOrHOrHOO H

III H

10 ti

Eh

i II

W B

u cq u % h| u u ra »=5 H OCNO(NO(NOO £

ω O

ω m

. c H <ü -H

13 O W oroomorooo tO

K tn III U

U O · . H rH 0) ^ <3 Ehoooooooo w to ω hQ o o

j π 11 U

•HW n

2 Q w rH

W ίϋοηοη ι-Ηποο jû

^ g I I I I ·- U

1 20 ä ω II

' ^ 01 i ·*· .¾ tO u H g 5 D g ..

<d ο o W w -μ Q Q) ! M Ch Ö ^ ffl Q) en en tn w II ri

i <3 <! è Q) 0) G) eu H

, ËH|-Q ÛJ ·—I ·—I I—I 1—I H <3 -P rH rH iH i—) £ ! „ _ W "H -H -H -H -H ... m

25 Q rti rlrH^rHprH^iH

! >4 0)00)00)00)0 £ ||

! Eh EhIWWWWWCOWCQ O

M -H PQ

! W 4J

i R rd ·-

W O

i - ί s g g §1

0 rd -H

30 £ « g1

Π) fd (d Π5 II rH

υ g £ g ,£ g ,£ o

I ”1 £ x a ^ « -C

, rHC^tno^^p^jj, ροή.

! a * * £ i ?S 1¾ Ο Ο Ο ... ο pJidoubovoovo g Π) - Ο *- Ο '.Ο ». J_j

EH'dCNLDtNLDCNLnO CJtQ

G) +1 I nr -PO) 3b ps m

... (d MH

'S .s a « a ^ s s g " " 1 Ό) w sj O Eh \ / U -Ί j / w y 85

Les résultats obtenus dans les essais décrits précédemment montrent que les nouveaux dérivés substitués de 1-thia-3-aza-4-ones de formule (I) décrits ici sont efficaces dans les procédés décrits de régulation de la croissance 5 des plantes aquatiques immergées et flottantes, de protection des plantes vis-a-vis des champignons phytopathogènes et de régulation de la croissance des plantes terrestres comme le blé et l'orge.

Claims (29)

1 -K * groupement méthyle et R un groupement alkyle en C -Cg/ ou 3 4 quand R est un groupement méthyle et R un groupement alkyle en C^-Cg, R^ est alors un groupement méthyle.

1 L. * r 91 3-(4-chlorophényl)-5-méthyl-2-(3-pyridyl)- 4-thiazolidinone, 3-(2,4-difluorophênyl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ^ 3-(2-fluorophênyl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazol idinone , 3-nonyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, 3-(4-chlorobenzyl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, 10 ' 3-cyclopentyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, 3-phênyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, 3-(2-méthallyl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, 15 3-(1-mêthylhexyl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazol idinone, 3-(3-chlorophényl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, 2- (3-pyridyl)-3-(a,a,a-trifluoro-m-tolyl) - 20 4-thiazolidinone, 3- (4-fluorophênyl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, 3-(cyclohexylméthyl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, 25 3-(3t5-dichlorophényl)-2-(3-pyridyl)-4- thiazolidinone, (2-fluorobenzyl).-2- (3-pyridyl) -4-thiazolidinone , 3-(3,4-méthylénedioxybenzyl)-2-(3-pyridyl)- Ο Λ 4-thiazolidmone, 3-(3,4-dichlorophény1)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, 3-(2,4-dichlorophényl)-2-(3-pyridyl)-4- thiazolidinone, 35 r 3-(4-chlorophényl)-2-(3-pyridyl)-4-thia- zolidinone, 2-(3-pyridyl)-3-[3-(1,1,2,2-tétrafluoro-êthoxy)phenyl]-4-thiazolidinone, / 3-cyclohexyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, / 1% · 92 3-(3-chlorophényl)-5-méthyl-2-(3-pyridyl)- 4-thiazolidinone, 3-(2-chlorophényl)-2-(3-pyridyl)-4-thia-zolidinone, 5 2-(3-pyridyl)-3-(4-tolyl)-4-thiazolidinone, 3-(4-méthoxyphényl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, 2-(3-pyridyl)-3-(α,α,α-trifluoro-p-tolyl)- 4-thiazolidinone, 10 3-hexyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, 3-cÿclohexyl-5~méthyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, 5-méthyl-3-(4-tolyl)-2-(3-pyridyl)-4- thiazolidinone, 15 3-(4-chlorobenzyl)-5-methyl-2-(3-pyridyl)- 4-thiazolidinone, 3-(2-chlorophënyl)-5-méthyl-2-(3-pyridyl)- 4-thiazolidinone, 2Q 5-méthyl-3-(1-méthylhexyl)-2-(3-pyridyl) - 4-thiazolidinone, 3-hexyl-5-méthy1-2-(3-pyridyl)-4-thiazol- idinone, 3-(2-fluorophényl)-5-méthyl-2-(3-pyridyl)-25 4-thiazolidinone, 3-(4-fluorophényl)-5-mêthyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, 3-(4-phénoxyphényl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, 30 3-[1-(2-cyclopentyl-l-mêthyl)]éthyl-5- mêthyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, 5-mêthyl-3- (a-me'thylbenzyl) -2- (3-pyridyl) -4-thiazoliâinone, 3-isopropyl-5-méthyl-2-(3-pyridyl)-4-thia-zolidinone, 3-(3,5-xylyl)- 5-méthyl~2-(3-pyridyl)-4-^ thiazolidinone, 2-(3-pyridyl)-3-(2-thiazolyl)-4-thiazoliâinone, * 4 93 3-(3,4-xylyl)-5-méthyl-2-(3-pyridyi)-4-thiazolidinone, 3-[2-(1-méthoxypropyl)]-2-(3-pyridyl)-5-methyl-4-thiazolidinone, 5 3-isopropyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, 3-cyclohexylméthyl-5-méthy1-2-(3-pyridyl) - 4-thiazolidinone, 3-cyclooctyl-5-méthyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, 10 4 5-methyl-3-phenyl-2-(3-pyridyl)-4-thia zolidinone, - 5-méthy1-3-(2-tolyl)-2-(3-pyridyl)-4- thiazolidinone, 5-mêthyl-3-(4-méthylthiophényl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, 5-méthyl-3-[2-(1-méthoxypropyl))-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, 2- (3-pyridyl)-3-(2-norbornyl)-4-thiazol- 2. idinone, 3- (2,4-difluorophényl)-5-méthyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, 3-(4-iodophényl)-5-méthyl-2-(3-pyrïdyl)-4-thiazolidinone, 25 5-méthyl-3- ( 4-méthylbenzyl) -2- (3-pyridyl) - 4-thiazolidinone, 5-méthyl-3-(4-méthylcyclohexyl)-2- (3-pyridyl)-4-thiazolidinone, 3-(2,4-dichlorobenzyl)-2-(3-pyridyl)-5- 30 methyl-4-thiazolidinone, 3- (2-méthoxyphényl)-5-méthy1-2-(3-pyridyl)- 4-thiazolidinone, 3- (2-furfuryl)-5-méthy1-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, 35 5-méthy 1-2- (3-pyridyl) -3- [ (tétrahydro-2- furany.l)mêthyl] -4-thiazolidinone, » 3- [2-(dimêthylamino)éthyl)-5-méthy1-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, / 3-1(2,6-dichlorophényl) amino]-5-msthyl-2- « f 94 C3-pyridyl)-4-thiazolidinone, 3-1(3-chloro-4-méthylphényl)amino]-5-' méthyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, j 3-(2-trifluoromêthylphényl)-5-méthyl-2- (3-pyridyl)-4-thiazolidinone, 3- (4-bromo-3-raethylphényl) -5-methyl-2- i | (3-pyridyl)-4-thiazolidinone, 3-(4-chlorophânyl)-5,5-diméthyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, . 5-butyl-3-(4-chlorophényl)-5-mëthyl-2- | (3-pyridyl)-4-thiazolidinone, | _ 3-(4-chlorophényl)-5-méthyl-5-propy1-2-(3- | pyridyl)-4-thiazolidinone, 3-(4-chlorophényl)-5-hexyl-5-méthyl-2-(3- JL5 ' pyridyl)-4-thiazolidinone, 5-butyl-3-(4-chlorophényl)-2-(3-pyridyl) - 4-thiazolidinone, 3-(4-chlorophényl)tétrahydro-2-(3-pyridyl) -2o 4H-1,3-thiazin-4-one, 3-(4-tolyl)têtrahydro-2-(3-pyridyl)-4H- 1.3- thiazin-4-one, 3-cyclohexyltétrahydro-2-(3-pyridyl)-4H- 1.3- thiazin-4-one, 25 3-hexyltétrahydro-2-(3-pyridyl)-4H-1,3- thiazin-4-one, 3-cyclopentyltétrahydro-2-(3-pyridyl)-4H- 1.3- thiazin-4-one, 3-(3,4-dichlorophényl)tétrahydro-2-(3-30 pyridyl).-4H-1,3-thiazin-4-one, 3-(2-chlorophényl)tétrahydro-2-(3-pyridyl)-4H-1,3-thiazin-4-one, 3-(4-chlorobenzyl)tétrahydro-2-(3-pyridyl)-4H-1,3-thiazin-4-one, 35 3-(4-fluorophényl)tétrahydro-2-(3-pyridyl)- 4H-1,3-thiazin-4-one, N tétrahydro-2-(3-pyridyl)-3-(4-(trifluoro- méthyl) phe'nyl] -4H-1,3-thiazin-4-one, ß # ; ^ 3-(2-cyclopentyl-l-methylethyl) tetrahydro- « # 95 2-(3-pyridyl)-4H-1,3-thiazin-4-one, 3-(3,4-xylyl)tétrahydro-2-(3-pyridyl)-4H- 1,3-thiazin-4-one, 3-(4-méthylthiophenyl)tetrahydro-2-(3- 5 pyridyl)-4H-1,3-thiazin-4-one, 3-(2-fluorophênyl)tétrahydro-2-(3-pyridyl) -4H-1,3-thiazin-4-one, 3-(2-méthoxyphényl)-2-(3-pyridyl)-4-thia- zolidinone. 20 3-(4-chlorophényl)tétrahydro-5-méthyl-2- * (3-pyridyl)-4H-1,3-thiazin-4-one, 5-méthyl-2-(3-pyridyl)-3-(3-trifluoro-méthylthiophényl)-4-thiazolidinone, 3-(4-chlorophényl)-5-(méthylthio)-2-(3- pyridyl)-4-thiazolidinone, 3-(4-chlorophényl)-5,5-bis(méthylthio)-2- (3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ou

1. Composition ä utiliser en agriculture, caractérisée en ce qu'elle comporte comme ingrédient actif un composé de formule 5 /\ H / \-C-N—R I L } i [=x u) v \/ 10 j dans laquelle | * j R est un groupement alkyle en C^-C^q, cycloalkyle en i C3”C8' roéthallyle, phényle, halophényle, trifluoromëthyl- phényle, benzyle, méthoxybenzyle, mëthylbenzyle, halobenzyle, diméthylaminoéthyle, méthylcyclohexyle, (cycloalkyl en 15 | C3~Cg) (alkyle en C^Cg), <*-méthylbenzyle, 2-thiazolyle, nitrophényle, phénoxyphényle, (tétrahydro-2-furanyl)méthyle, haloanilyle, trifluorométhylthiophényle, méthylthiophënyle, 2-norbornyle, furfuryle, 2-(1-méthoxypropyle), méthoxy- phényle,fluoro(alcoxy en C -C_)phényle, 3,4-(méthylènedioxy)-Z U x Δ ! phényle, xylyle, biphénylyle, tolyle ou halotolyle ; X est l'oxygène ou le soufre ; 1 3 R H RJ I I I Z est -C- ou -C-C- ? '2 '5 '4 OC R R R Z o 2 R est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou -S(alkyle en C.-C,.) ; 2. b R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en CrC6 ou -S (alkyle en C^-C^) ;

30 R^ est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ; 4 R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C, -Cf. ; et 1 6 5 R est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ; j .et un excipient acceptable en agriculture.

2. Composition fongicide selon la Revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comporte comme ingrédient actif un composé de formule U ‘ ψ 87 H ·-C-N-R11 V! nP“ > ï- dans laquelle R"^ est un groupement alkyle en C^-C^q, phényle, halo-phënyle, méthallyle, cycloalkyle en C^-Cg, nitrophényle, 10 méthylcyclohexyle,. fluoro (alcoxy en Cj-^îphényle, tolyle, ; . xylyle, méthoxyphënyle, trifluorométhylphényle, halotolyle, halobenzyle, 3,4-(méthylënedioxy)phényle ou biphénylyle ; 12 -> R est un atome d'hydrogène ou un groupement methyle ; 13 R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en 15 C1-C6 ; et un excipient acceptable sur le plan fongicide.

3-C4-chlorophényl)têtrahydrc-2-(3-pyridyl)-4H-1,3-thiazine-4-thione.

3. Composition fongicide selon la Revendication 2, caractérisé en ce qu'elle comprend comme ingrédient actif l'un quelconque des composés suivants : 20 3-(4-chlorophényl)-5-méthyl-2-(3-pyridyl)- 4-thiazolidinoner 3-(2,4-difluorophényl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, 3-(2-fluorophényl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, 25 3-phényl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, 3-(2-méthallyl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone , 3- (3-chlorophényl).-2- (3-pyridyl) -4-thiazolidinone, 30 2- (3-pyridyl)-3-(a,a,a-trifluoro-m-tolyl)- 4-thiazolidinone, 3- (4-fluorophényl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone , 3-(3,5-dichlorophényl)-2-(3-pyridyl)-4-35 thiazolidinone, 3-(3,4-dichlorophényl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, 3-(2,4-dichlorophényl)-2-(3-pyridyl)-4- / ... /. f*hi λ 7.n 1 nnne - j Λ * i 88 3-(4-chlorophenyl)-2-(3-pyridyl)-4-thia-j zolidinone, 3-cyclopropyl-2-(3-pyridyl)—4-thiazolidinone ! 5 3-(3-chlorophényl)-5-méthy1-2-(3-pyridyl) - ! 4-thiazolidinone, | 3-(2-chlorophényl)-2-(3-pyridyl)-4-thia zolidinone, | 2- (3-pyridyl) -3- (4-t‘olyl) -4-thiazolidinone, 1 10 3-(4-méthoxyphényl)-2-(3-pyridyl)-4-thia- I zolidinone, 2- (3-pyridyl)-3-(a,a,a-trifluoro-p-tolyl) - f j 4-thiazoliâinone, i 3-cyclohexyl-5-mêthyl-2-(3-pyridyl)-4- ! JL5 | thiazolidmone, 5-méthy1-3-(4-tolyl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, i 3-(4-chlorobenzyl)-5-méthyl-2-(3-pyridyl)- 4-thiazolidinone, 20 ; 3-(2-chlorophényl)-5-méthy1-2-(3-pyridyl)- 4-thiazolidinone, 3- (2-fluorophênyl)-5-mëthyl-2-(3-pyridyl) - ! 4-thiazolidinone, 25 3-(4-fluorophênyl)-5-méthy1-2-(3-pyridyl)- I 4-thiazolidinone, 3-(3-nitrophênyl)-2-(3-pyridyl)-4-thia-; zolidinone, 5-méthyl-3-phênyl-2-(3-pyridyl)-4-thia-30 zolidinone, ! 3-(4-nitrophényl)-2-(3-pyridyl)-4-thia zolidinone, 3-(4-iodophényl)-5-methyl-2-(3-pyridyl)-4— i ! thiazolidinone, j 35 3-[(3-chloro-4-méthylphényl)amino]-5- mêthyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, 1 ' 3-(2,4-diméthylphênyl)-5-méthy1-2-(3- ! pyridyl)-4-thiazolidinone, ! 3-(4-chlorophény1)-5,5-dimêthyl-2-(3- / pyridyl)-4-thiazolidinone, /! _ ·* ψ· 89 5-butyl-3-(4-chlorophényl)-5-méthyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone 5-butyl-3-(4-chlorophényl)-2-(3-pyridyl) - 4-thiazolidinone, 5 3-(4-chlorophényl)-2- (3-pyridyl)-4-thia zolidinone , 3-(4-chlorophényl)-5-(méthylthio)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, ou 3-(4-chlorophényl)-5,5-bis(méthylthio)-2- ^ (3-pyridyl)-4-thiazolidinone.

4. Composition fongicide selon la Revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comporte comme ingrédient actif un composé de formule 15 h î rrr^’4 V -f ^ ™ 20 dans laquelle R14 est un groupement alkyle en C3-Cg, cycloalkyle en Cg-Cg, halobenzyle, trifluorométhylphényl, halophényle, tolyle ou mêthoxyphényle ; 25 r1^ est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ; et un excipient acceptable sur le plan fongicide.

5. Composition fongicide selon la Revendication 4, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif l'un quelconque des composés suivants : 3q 3-(2-chlorophënyl)tétrahydro-2-(3-pyridyl) - 4H-1,3-thiazin-4-one, 3- (4-fluorophényl) te'trahydro-2- (3-pyridyl) -4H-l,3-thiazin-4-one, tètrahydro-2-(3-pyridyl)-3-[4-(trifluoro- 35 methyl)phenyl]-4H-1,3-thiazin-4-one, 3-(4-chlorophényl)tétrahydro-5,5-dimethyl-2-* (3-pyridyl)-4H-l,3-thiazin-4-one/ eu 3-(4-chlorophényl)tëtrahydro-2-(3-pyridyl)-4H-l,3-thiazine-4-thione. / Ί * 90

6. Composition de régulation de la croissance des plantes aquatiques selon la Revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comporte comme ingrédient actif un composé i de formule / \-€-N-R’6 i y i L* vi î v V | ^ dans laquelle | . R est un groupement alkyle en C^-C^, cycloalkyle en C2~Cg/ mëthallyle, phényle, halophényle, trifluorométhyl-phényle, méthoxybenzyle, méthylbenzyle, halobenzyle, benzyle, ! diméthylaminoéthyle, (cycloalkyl en C->-C0) (alkyle en C.-C.,), ! 25 jo ij j méthylcyclohexyle, 2-thiazolyle,«<-méthylbenzyle, phénoxy- j phényle, (tétrahydro-2-furanyl)méthyle, haloanilyle, xylyle, trifluorométhylthiophényle, mëthylthiophényle, méthoxyphényle, i fluoro (alcoxy en C^-^) phënyle, 3,4-(méthylènedioxy)phênyle, { biphénylyle, 2-norbornyle, furfuryle, 2-(1-méthoxypropyle), ! 20 i halotolyle ou tolyle ; i X est l'oxygène ou le soufre ? i 1 3 I R H R·3 ! III i S est -C- ou -C-C- ; ' R2 R5 R4 ! 25 i I R est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ! ou -S(alkyle en C.-C,-) ; i 2 1 0 R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en ! C, -C, ou -S (alkyle en C..-C,-) ; ; 1 b - 1 b i R-3 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ; i 30 4 ! R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Cl-C6 ; R est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ; j et un excipient acceptable sur le plan aquatique.

7. Composition de la régulation de la croissance des I 35 I plantes aquatiques selon la Revendication 6, caractérisée : en ce qu'elle comporte comme ingrédient actif l'un quelcon- ! que des composés suivants :

8. Procédé de préparation des dérivés de 4-thiazol- 2Q idinone de formule mi1 25. h dans laquelle 1 2 R, R et R sont tels que defini dans la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le 3-30 pyridylcarboxaldéhyde de formule /\ I r° V avec une amine substituée de formule r-nh2 dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1, » puis à faire réagir avec l'acide thioglycolique ou l'acide •ς ** 96 thiolactique.

9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il consiste, en outre, à faire réagir les composés de ! formule (VII) quand R ou est un atome d'hydrogène, avec ! 5 : un agent d'alkylation pour obtenir les composes de formule j (VII) dans lesquels R1 est un groupement méthyle ou 2 ! -S(alkyle en C -C,) ou R est un groupement alkyle en C-Cfi 1 1 0 i 2 J- o ou -S(alkyle en C^-Cg), ou R et R sont tous deux autres | qu'un atome d'hydrogène.

10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en 4» i . ce qu'il consiste, en outre, à faire réagir les composés de j formule (VII) avec P2S5 Pour obtenir les composés de formule (I) selon la revendication 1 dans lesquels X est le soufre.

^ 11. Procédé selon la revendication 8, qui comprend la présence d'un agent de cyclisation quand R-NH2 est une amine stëriquement encombrée.

12. Procédé selon la Revendication 8, pour préparer la 3-(4-chlorophényl)-5-mêthyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazol-idone, caractérisé en ce qu’on fait réagir le 3-pyridyl-carboxaldéhyde avec la 4-chloroaniline et l'acide thiolactique.

13. Procédé selon la Revendication 8, pour préparer i la 3-(4-chlorobenzyl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, 25 caractérisé en ce qu'on fait réagir le 3-pyridylcarbox-I aldéhyde avec la 4-chlorobenzylamine et l'acide thio- j glycolique. i

14. Procédé selon la Revendication 8, pour préparer la 3-(4-chlorphényl)-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, j 30 caractérisé en ce qu'on fait réagir le 3-pyridylcarbox- i i aldéhyde avec la 4-chloroaniline et l'acide thioglycolique. : 15. Procédé selon la Revendication 8, pour préparer la 3~cyclohexyl-5-méthyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinone, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 3-pyridylcarbox- 35 aldéhyde avec la cyclohexylamine et l'acide thiolactique.

15 R13 (IV) (V) dans lesquelles 111213 R , R et R sont tels que défini dans les revendi-20 cations 2 et 4.

16. Procédé selon la Revendication 8, pour préparer la 3-Jl-(2-cyclopentyl-l-mëthyl)] éthyl-5-méthyl-2-(3-I pyridyl)-4-thiazolidinone, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 3-pyridylcarboxaldéhyde avec 1' o(~niêthylcyclo-. pentane-éthylamine et l'acide thiolactique. Λ -f 97

17. Procédé selon la revendication 9 pour préparer la 3- (4-chlorophényl )--5, 5-diméthyl -2-(3-pyridyl )-4-thiazolidinone, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 3-(-chloro-phënyl )-5-méthyl -2-(3-pyridyl )-4-thiazolidinone, avec le 5 n-butyllithium et l'iodure de méthyle.

18. Procédé selon la revendication 9 pour préparer la 5-butyl -3-(4-chlorophényl )-5-méthyl -2-(3-pyridyl )-4-thiazolidinone, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 3-(4-chlorophényl )-5-méthyl -2-(3-pyridyl )-4-thiazolidinone 10 avec le n-butyllithium et l'iodure de n-butyle.

19. Procédé de préparation des dérivés de thizinone de formule ,% / \ H f · Ç-N—R17 v! dans laquelle 3 4 5 R , R et R sont tels que défini dans la revendication 20 1, 17 R est un groupement alkyle en C3~C10, cycloalkyle en C(--Cg, (cycloalkyl en C3_cg) (alkyle en C^-C^)/ halophényle, trifluoromëthylphényle, halobenzyèle, haloanilyle, méthoxy-phényle, xylyle, tolyle ou méthylthiophényle, caractérisé en 25 ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule H H f \-Ç-N—R17 · I i | h t \ / y-Ç—COOH 30 i4 3 4 5 17 dans laquelle R , R , R et R sont tels que défini précédemment, avec un agent de cyclisation.

20. Procédé selon la revendication 19, qui consiste en outre, à faire réagir les composés de formule (VIII) quand oc 3 4 3 33. ou R est un atome d’hydrogène ou quand R est un groupe- 4 5 ment méthyle, R un groupement alkyle en C^-Cg et R un atome d'hydrogène, avec un agent d'alkylation pour obtenir les com- 3 posés de formule (VIII) quand R est un groupement méthyle 4 ou R est un groupement alkyle en C^-Cg, ou quand R^ est un 4 98

21. Procédé selon la revendication 19, qui consiste, en ^outre, à faire réagir les composés de formule (VIII) avec P2Sg pour obtenir les composés de formule (I) selon la revendication 1 dans lesquels X est le soufre.

22. Procédé selon la revendication 19, pour préparer la 3- (4-chlorobenzyl )tétrahydro-2-(3-pyridyl )-4H-1,3-thiazine- 4- one, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide 3-^-(4- I ; chlorobenzylanilino) (3-pyridyl ) méthylthioj -propionique ! - avec le NjN’-dicyclohexylcarbodiimide.

23. Procédé selon la revendication 19, pour préparer la I 3-(2-cyclopentyl -1-méthyléthyl)tétrahydro-2-(3-pyridyl )-4H- 1,3-thiazine-4-one, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide 3-|ô<-(2-cyclopentyl -1-méthyléthylanilino) (3-pyridyl )-i méthylthioj propionique avec le Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide.

24. Procédé selon la revendication 19, pour préparer la I 3-(3,4-xylyl )tétrahydro-2-(3-pyridyl )-4H-1,3-thiazine-4-one, 2Q Γ caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide 3-K - (4-chloro- benzylanilino) -#«- (3-pyridyl. ) méthylthioj -propionique avec le N,N1-dicyclohexylcarbodiimide.

25. Procédé selon la revendication 20, pour préparer la i 3-(4-chlorophényl )tétrahydro-5-méthyl -2-(3-pyridyl )-4H-l,3- 25 thiazine-4-one, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 3—(4— chlorophényl.)tëtrahydro-5-mëthyl -2-(3-pyridyl )-4H-l,3-thiazine-4-one avec le n-butyllithium et 1' iodure de méthyle.

' 26. Méthode de régulation de la croissance des mauvaises herbes aquatiques immergées et flottantes, qui consiste à i 30 ajouter à l'eau contenant lesdites mauvaises herbes une quantité suffisante pour obtenir une concentration régulatrice j de la croissance et non herbicide d'un composé de formule /\ H 35. fl-9-Ï-R16

35 I 1 1 1 <vi) \ / \ >=* ^ Y ! * dans laquelle R1^, X et Z sont tels que défini dans la revendication 6. I / ! /( . <* V 99

27. Méthode selon la revendication 26, caractérisée en ce que la concentration régulatrice de croissance et non herbicide des composés actifs est comprise entre environ 0,25 et environ 10 ppm. 5

28. Méthode de protection des plantes vis-à-vis des champignons phytopathogênes, caractérisée en ce qu'elle consiste à mettre les champignons en contact avec une quantité efficace sur le plan fongicide et non herbicide d'un composé de formule 10 .. /\ H „ /\ H ! ΓΗΤ r ri—r" v ψ- V’ mjV , h' V5

29. Procédé selon la revendication 28, caractérisé en ce que le dit composé est appliqué à un taux compris entre environ 5 et environ 1000 ppm. ,1