DE69738245T2 - 1,2-Diphenylpyrrol-Derivate, ihre Herstellung und therapeutische Verwendung - Google Patents

1,2-Diphenylpyrrol-Derivate, ihre Herstellung und therapeutische Verwendung Download PDF

Info

Publication number
DE69738245T2
DE69738245T2 DE69738245T DE69738245T DE69738245T2 DE 69738245 T2 DE69738245 T2 DE 69738245T2 DE 69738245 T DE69738245 T DE 69738245T DE 69738245 T DE69738245 T DE 69738245T DE 69738245 T2 DE69738245 T2 DE 69738245T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
carbon atoms
groups
substituents
group
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69738245T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69738245D1 (de
Inventor
Tomio Shinagawa-ku Kimura
Yasuo Shinagawa-ku Noguchi
Akira Shinagawa-ku Nakao
Keisuke Shinagawa-ku Suzuki
Shigeru Shinagawa-ku Ushiyama
Akihiro Hiratsuka-shi Kawara
Masaaki Shinagawa-ku Miyamoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=13805966&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69738245(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Publication of DE69738245D1 publication Critical patent/DE69738245D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69738245T2 publication Critical patent/DE69738245T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Reihe neuer 1‚2-Diphenylpyrrolderivate, die wertvolle schmerzstillende, entzündungshemmende, fiebersenkende und antiallergische Wirkungen aufweisen und welche die Fähigkeit besitzen, die Produktion von Leukotrienen zu hemmen und die Knochenresorption zu hemmen und welche relativ frei von Nebenwirkungen sind, die im Allgemeinen durch Verabreichung von Verbindungen mit dieser Art von Wirkungen herrühren. Die Erfindung stellt ferner Verfahren und Zusammensetzungen unter Verwendung dieser neuen Verbindungen sowie Verfahren zu deren Herstellung bereit.
  • Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) wurden verbreitet für klinische Zwecke zur Behandlung von Enzündungskrankheiten, wie etwa Fieber, Schmerzen und Ödemen verwendet. Jedoch bereiten die nachteiligen Wirkungen dieser Medikamente, wie etwa Magen-Darm-Erkrankungen und Nierenerkrankungen, jedem Patienten Probleme, der das Medikament über einen längeren Zeitraum einnimmt, wie auch älteren Patienten. Es gibt zwei Hauptstoffwechselwege, die mit Arachidonsäuren beginnen. Diese sind der Weg, welcher zur Produktion von Prostaglandinen (PG) führt sowie der Weg, welcher zur Produktion von Leukotrienen (LT) führt.
  • Es wird angenommen, dass NSAIDs wirken, indem sie die Wirkung von PG-cyclooxygenase (COX) hemmen, welche einen wesentlichen Schritt bei der Produktion von PG aus Arachidonsäure darstellt. Es wurde vor kurzem gefunden, dass zwei Isoenzyme, COX-1 und COX-2 genannt, in COX vorkommen.
  • Es wurde entdeckt, dass COX-1 normalerweise im Magen, den Därmen, den Nieren und weiteren Geweben vorkommt und zur Produktion der physiologisch wirksamen PG dient, während COX-2 durch Entzündungscytokinine und -endotoxine, wie etwa IL-1, TNFα und ähnliche induziert wird und spezifisch an einer Entzündungsstelle zur Produktion von PG exprimiert wird, die als Vermittler von Entzündungsreaktionen wirken. Mit der Entdeckung dieser zwei Isoenzyme wurde angenommen, dass entzündungshemmende Mittel, die spezifisch COX-2 hemmen ohne COX-1 zu hemmen, frei von Nebenwirkungen sein würden, die von herkömmlichen Medikamenten verursacht werden und einen neuen Typ von entzündungshemmenden Mitteln darstellen könnten.
  • Andererseits ist bekannt, dass IL-1, TNFα, IL-6 und IL-8, die Entzündungscytokine, in Monozyten, Makrophagen und Synovialzellen als Folge verschiedener Entzündungsstimulatoren produziert werden und eine Anzahl biologischer Prozesse beeinflussen, wie etwa die Produktion von PG, die Expression von Zelladhäsionsmolekülen, die Produktion von Kollagenase-Protease, die Aktivierung von Osteoklasten, Fieber, die Produktion von Akutphase-Protein und die chemotaktische Wirkung von Leukozyten.
  • Es wird behauptet, dass diese Cytokine mit dem Fortschreiten verschiedener Krankheiten zusammenhängen, wie etwa die chronischen Entzündungskrankheiten einschließlich chronisch rheumatischer Arthritis. Somit sind Medikamente, welche Cytokinwirkungen hemmen, als neuer Typ von entzündungshemmenden Mitteln dienlich.
  • Es wurde kürzlich in Betracht gezogen, dass die Prostaglandine, welche durch Induktion von COX-2 von Osteoblastenzellen hergestellt werden, die Osteoklastenzellen aktivieren und somit die Knochenresorption induzieren. Demgemäß erscheinen COX-2 Hemmstoffe zur Behandlung und Vorbeugung von Krankheiten dienlich, die von Knochenresorption oder -zerstörung begleitet oder verursacht werden, wie etwa Osteoporose, rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis.
  • Von Leukotrienen konnte andererseits gezeigt werden, dass sie in hohem Maße Entzündungen, Allergien und Magengeschwürbildungen nach sich ziehen.
  • Hemmstoffe sowohl der PG als auch der LT Herstellung werden daher als wünschenswertere Medikamente zur Behandlung und Prophylaxe von Entzündungskrankheiten erachtet.
  • Unter den bekannten 1,2-Diphenylpyrrolderivaten, die schmerzstillende und entzündungshemmende Wirkungen aufweisen, wird eine Verbindung in der deutschen Patentschrift Nr. 1938904 offenbart, welche durch folgende Formel dargestellt wird:
    Figure 00020001
  • Diese Verbindung wird in der Folge als "Verbindung A" bezeichnet.
  • Jedoch ist diese Verbindung nicht ausreichend wirksam, so dass wirksamere Verbindungen wünschenswert erscheinen.
  • WO95/15316 offenbart substituierte Pyrazolylbenzolsulfonamide, die zur Behandlung von Entzündungen und entzündungsartigen Erkrankungen nützlich sind. Diese Verbindungen unterscheiden sich von denen der vorliegenden Erfindung dadurch, dass sie einen Pyrazolring enthalten, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen einen Pyrrolring enthalten.
  • WO97/38986 , die nach dem Anmeldedatum der vorliegenden Erfindung veröffentlicht wurde, offenbart substituierte Benzolsulfonamidderivate, die als Medikamentenvorstufen von COX-2 Inhibitoren nützlich sind. Diese Verbindungen unterscheiden sich von denen der vorliegenden Erfindung in der Art der Substituenten, welche in der Folge als R1 definiert werden.
  • WO98/25896 , die ebenfalls nach dem Anmeldedatum der vorliegenden Erfindung veröffentlicht wurde, offenbart substituierte Pyrrolylverbindungen, die zur Behandlung von entzündungsartigen Erkrankungen nützlich sind. Bei diesen Verbindungen ist mindestens einer der Substituenten der Pyrrolgruppe eine Phenylgruppe, die mit einer Methylsulfonyl- oder Sulfamoylgruppe substituiert ist. Diese Verbindungen unterscheiden sich von denen der vorliegenden Erfindung in der Art der Substituenten an der Methylsulfonyl- oder Sulfamoyl-tragenden Phenylgruppe sowie denen, die in der Folge als R2 und β definiert werden.
  • Wir haben nunmehr eine Reihe neuartiger Verbindungen entdeckt, welche die geforderte Aktivität aufweisen und die scheinbar die Nebenwirkungen bekannter Verbindungen, wie etwa Magen-Darm-Störungen, nicht zeigen. Darüberhinaus weisen die Verbindungen auch überraschenderweise die Fähigkeit auf, die Produktion von Leukotrienen zu hemmen und die Knochenresorption zu hemmen, was beides von therapeutischem und prophylaktischem Wert ist.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jene Verbindungen der Formel (I) und (II):
    Figure 00030001
    wobei:
    R1 eine Alkylgruppe darstellt, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Aminogruppe;
    R2 eine Phenylgruppe darstellt, die unsubstituiert ist oder durch mindestens einen der unten definierten Substituenten α und/oder Substituenten β substituiert ist;
    R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe darstellt, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und die unsubstituiert ist oder durch mindestens einen der unten definierten Substituenten α substituiert ist;
    R4 ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und die unsubstituiert ist oder durch mindestens einen der unten definierten Substituenten α substituiert ist, eine Cycloalkylgruppe, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, eine wie unten definierte Arylgruppe oder eine wie unten definierte Aralkylgruppe darstellt;
    wobei die Arylgruppen 6 bis 14 Ringkohlenstoffatome in einem carbozyklischen Ring aufweisen und unsubstituiert oder durch mindestens einen der unten definierten Substituenten α und/oder Substituenten β substituiert sind;
    wobei die Aralkylgruppen und die Aralkylanteile der Aralkyloxycarbonylgruppen Alkylgruppen sind, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und die durch mindestens eine wie oben definierte Arylgruppe substituiert sind;
    wobei die Substituenten α ausgewählt sind aus Hydroxygruppen, Halogenatomen, Alkoxygruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen sowie Alkylthiogruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen;
    wobei die Substituenten β ausgewählt sind aus Alkylgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und die unsubstituiert sind oder durch mindestens einen der oben definierten Substituenten α substituiert sind, Alkanoyloxygruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, Mercaptogruppen, Alkanoylthiogruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, Cycloalkyloxygruppen, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen, Haloalkoxygruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen sowie Alkylendioxygruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen;
    sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  • Die Erfindung stellt ferner die Verwendung mindestens einer Verbindung nach Formel (I) oder (II) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes dieser zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Linderung von Schmerzen oder Entzündungen in einem Säugetier, welches ein Mensch sein kann, bereit.
  • Die Erfindung stellt ferner die Verwendung mindestens einer Verbindung nach Formel (I) oder (II) oder eines pharmazeutisch vertraglichen Salzes dieser zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Knochenresorption in einem Säugetier, welches ein Mensch sein kann, bereit.
  • Die Erfindung stellt ferner die Verwendung mindestens einer Verbindung nach Formel (I) oder (II) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes dieser zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Leukotrienproduktion in einem Säugetier, welches ein Mensch sein kann, bereit.
  • Die Erfindung stellt ferner eine Arneimittelzusammensetzung, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder (II) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz dieser, in Beimischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff oder Verdünnungsmittel, bereit.
  • Wenn R1 eine Alkylgruppe darstellt, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, kann es sich um eine geradkettige oder verzweigte Gruppe handeln, beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, 2-Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 2-Ethylbutyl-, Hexyl- und Isohexylgruppen. Von diesen werden diejenigen Alkylgruppen bevorzugt, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, vorzugsweise die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Isobutylgruppen, besonders bevorzugt die Methylgruppe.
  • Von den oben genannten Gruppen und Atomen wird bevorzugt, dass R1 eine Methylgruppe oder ehre Aminogruppe darstellen sollte, wobei die Aminogruppe besonders bevorzugt ist.
  • Wenn R2 eine substituierte Phenylgruppe darstellt, kann diese 1 bis 5 Substituenten aufweisen, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, besonders bevorzugt 1 oder 2 Substituenten und insbesondere 1 Substituent. Wenn mehr als ein Substituent vorkommt, können diese einander gleich oder voneinander verschieden sein. Die Substituenten werden ausgewählt aus Substituenten α und Substituenten β, wie oben definiert und unten beispielhaft gezeigt, bevorzugt aus Substituenten α1 und Substituenten β1, wie unten definiert und beispielhaft gezeigt und besonders bevorzugt aus Substituenten α1 und Substituenten β2, wie unten definiert und beispielhaft gezeigt.
  • Die Substituenten α1 werden ausgewählt aus Halogenatomen, Alkoxygruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und Alkylthiogruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen.
  • Die Substituenten β1 werden ausgewählt aus Alkylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, Alkylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und die mit mindestens einem Substituenten α1 substituiert sind, Mercaptogruppen, Alkanoylthiogruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, Haloalkoxygruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und Alkylendioxygruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen.
  • Die Substituenten β2 werden ausgewählt aus Alkylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, Haloalkylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, Mercaptogruppen, Alkanoylthiogruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, Haloalkoxygruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und Alkylendioxygruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen.
  • Wenn der Substituent α oder der Substituent α1 ein Halogenatom darstellen, kann dieses ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom sein, wobei Fluor-, Chlor- und Bromatome bevorzugt sind.
  • Wenn der Substituent α oder α1 eine Alkoxygruppe darstellt, die 1 bis 6 (oder 4) Kohlenstoffatome aufweist, kann diese eine gerade oder verzweigtkettige Gruppe sein, die beispielsweise Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy-, t-Butoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, Neopentyloxy-, 2-Methylbutoxy-, 1-Ethylbutoxy-, 4-Methylpentyloxy-, 3-Methylpentyloxy-, 2-Methylpentyloxy-, 1-Methylpentyloxy-, 3,3-Dimethylbutoxy-, 2,2-Dimethylbutoxy-, 1,1-Dimethylbutoxy-, 1,2-Dimethylbutoxy, 1,3-Dimethylbutoxy-, 2,3-Dimethylbutoxy, 2-Ethylbutoxy, Hexyloxy- und Isohexyloxygruppen umfasst. Von diesen werden jene Alkoxygruppen bevorzugt, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, vorzugsweise Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy-, t-Butoxygruppen und besonders bevorzugt die Methoxy- und Ethoxygruppen.
  • Wenn der Substituent α oder α1 eine Alkylthiogruppe darstellt, die 1 bis 6 (oder 4) Kohlenstoffatome aufweist, kann diese eine gerade oder verzweigtkettige Gruppe sein, die beispielsweise Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio-, sec-Butylthio-, t-Butylthio-, Pentylthio-, Isopentylthio-, Neopentylthio-, 2-Methylbutylthio-, 1-Ethylpropylthio-, 4-Methylpentylthio-, 3-Methylpentylthio-, 2-Methylpentylthio-, 1-Methylpentylthio-, 3,3-Dimethylbutylthio-, 2,2-Dimethylbutylthio-, 1,1-Dimethylbutylthio-, 1,2-Dimethylbutylthio-, 1,3-Dimethylbutylthio-, 2,3-Dimethylbutylthio-, 2-Ethylbutylthio-, Hexylthio- und Isohexylthiogruppen umfasst. Von diesen werden jene Alkylthiogruppen bevorzugt, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, vorzugsweise die Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio-, sec-Butylthio- und t-Butylthiogruppen und besonders bevorzugt die Methylthio- und Ethylthiogruppen.
  • Wenn der Substituent β, der Substituent β1 oder der Substituent β2 eine Alkylgruppe darstellt, die 1 bis 6 (oder 4) Kohlenstoffatome aufweist, kann es sich um eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe handeln, die beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, 2-Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 2-Ethylbutyl-, Hexyl- und Isohexylgruppen umfasst. Von diesen werden diejenigen Alkylgruppen bevorzugt, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, vorzugsweise die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl- und t-Butylgruppen und besonders bevorzugt die Methyl- und Ethylgruppen. Diese Gruppen können unsubstituiert sein oder sie können durch mindestens einen Substituenten α (oder α1), wie oben definiert und beispielhaft gezeigt, insbesondere die Halogenatome, substituiert sein. Spezifische Beispiele solcher Haloalkylgruppen umfassen Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, 2-Fluorethyl-, 2,2-Difluorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, 3-Fluorpropyl-, 4-Fluorbutyl-, Chlormethyl-, Trichlormethyl-, Iodmethyl- und Brommethylgruppen, von denen Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, 2-Fluorethyl-, 3- Fluorpropyl-, 4-Fluorbutyl-, Chlormethyl-, Trichlormethyl- und Brommethylgruppen bevorzugt sind, wobei die Fluormethyl-, Difluormethyl- und Trifluormethyigruppen besonders bevorzugt sind.
  • Im Allgemeinen besteht, wenn der Substituent β, Substituent β1 oder der Substituent β2 eine substituierte Alkylgruppe darstellen, keine besondere Einschränkung der Anzahl von Substituenten, außer solchen, die von der Anzahl substituierbarer Stellen oder möglicherweise aufgrund sterischer Einschränkungen auferlegt werden können. Es werden jedoch normalerweise 1 bis 3 solcher Substituenten bevorzugt.
  • Wenn der Substituent β eine Alkanoyloxygruppe darstellt, kann diese eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe sein, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Spezifische Besipiele von Alkanoyloxygruppen umfassen Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, Pivaloyloxy-, Valeryloxy-, Isovaleryloxy- und Hexanoyloxygruppen, von denen die Acetoxy- und Propionyloxygruppen bevorzugt sind.
  • Wenn der Substituent β, der Substituent β1 oder der Substituent β2 eine Alkanoylthiogruppe darstellt, kann diese eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe sein, die 1 bis 6 (oder 4) Kohlenstoffatome aufweist. Spezifische Beispiele von Alkanoylthiogruppen umfassen die Formylthio-, Acetylthio-, Propionylthio-, Butyrylthio-, Isobutyrylthio-, Pivaloylthio-, Valerylthio-, Isovalerylthio- und Hexanoylthiogruppen, von denen jene Gruppen bevorzugt werden, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und die Acetylthio- und Propionylthiogruppen besonders bevorzugt sind.
  • Wenn der Substituent β eine Cycloalkoxygruppe darstellt, weist diese vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatome in einem einzelnen carbozyklischen Ring auf und Beispiele davon umfassen die Cyclopropyloxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Cycloheptyloxy und Cyclooctyloxygruppen, von denen die Cyclopentyloxy- und Cyclohexyloxygruppen bevorzugt sind, wobei die Cyclopentyloxygruppe besonders bevorzugt ist.
  • Wenn der Substituent β, der Substituent β1 oder der Substituent β2 eine Haloalkoxygruppe darstellt, die 1 bis 6 (oder 4) Kohlenstoffatome aufweist, kann diese eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe sein, und Beispiele davon umfassen die Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, 2-Fluorethoxy-, 2-Chlorethoxy-, 2-Bromethoxy-, 2,2-Difluorethoxy-, 2,2,2-Trifluorethoxy-, 2,2,2-Trichlorethoxy-, 3-Fluorpropoxy-, 4-Fluorpropoxy-, 4-Fluorbutoxy-, Chlormethoxy-, Trichlormethoxy-, Iodmethoxy- und Brommethoxygruppen, von denen jene Gruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, bevorzugt sind, die Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Triofluormethoxy-, 2-Fluorethoxy-, 2-Chlorethoxy-, 2-Bromethoxy-, 3-Fluorpropoxy-, 4-Fluorbutoxy-, Chlormethoxy-, Trichlormethoxy- und Brommethoxygruppen sind besonders bevorzugt und die Fluormethoxy-, Difluormethoxy- und Trifluormethoxygruppen sind insbesondere bevorzugt.
  • Wenn der Substituent β, der Substituent β1 oder der Substituent β2 eine Alkylendioxygruppe darstellt, die 1 bis 6 (oder 4) Kohlenstoffatome aufweist, kann diese eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe sein, und Beispiele davon umfassen die Methylendioxy-, Ethylendioxy-, Trimethylendioxy-, Tetramethylendioxy-, Pentamethylendioxy-, Hexamethylendioxy- und Propylendioxygruppen, von denen jene Gruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, bevorzugt sind und die Methylendioxy- und Ethylendioxygruppen besonders bevorzugt sind.
  • Spezifische bevorzugte Beispiele von R2 umfassen: die Phenylgruppe; Phenylgruppen, die 1 bis 3 Substituenten aufweisen ausgewählt aus Halogenatomen, C1-C4 Alkyl-, C1-C4 Alkoxy-, C1-C4 Alkylthio-, Mercapto- und C1-C4 Alkanoylthiogruppen, wie etwa die 4-Fluorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-Bromphenyl-, p-Tolyl-, 4-Ethylphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Ethoxyphenyl-, 4-Methylthiophenyl-, 4-Ethylthiophenly-, 4-Mercaptophenyl-, 4-Acetylthiophenyl-, 4-Propionylthiophenyl-, 3,4-Difluorphenyl-, 2,4-Difluorphenyl-, 3,4-Dichlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 3,4-Dimethylphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 3-Chlor-4-fluorphenyl-, 3-Chlor-4-methoxyphenyl-, 3-Fluor-4-methoxyphenyl-, 3-Methyl-4-methoxyphenyl-, 3,5-Dichlor-4-methoxyphenyl- und 4-Methoxy-3,5-diemthylphenylgruppen; Trifluormethyl-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxy-substituierte Phenylgruppen, wie etwa 4-Trifluormethylphenyl-, 4-Difluormethoxyphenyl- und 4-Trifluormethoxyphenylgruppen sowie Methylendioxy- oder Ethylendioxy-substituierte Phenylgruppen, wie etwa die 3,4-Methylendioxyphenyl- und 3,4-Ethylendioxyphenylgruppen.
  • In den Verbindungen der Formeln (I) und (II) stellt R3 ein Wasserstoffatom dar, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist oder eine Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und durch mindestens einen Substituenten α und vorzugsweise durch mindestens einen Substituenten α1, wie oben definiert und beispielhaft gezeigt, und insbesondere durch mindestens ein Halogenatom substituiert ist.
  • Wenn R3 ein Halogenatom darstellt, kann dies ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom sein.
  • Wenn R3 eine Alkylgruppe darstellt, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, kann es sich um eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe handeln, beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, 2-Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 2-Ethylbutyl-, Hexyl- und Isohexylgruppen. Von diesen werden diejenigen Alkylgruppen bevorzugt, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, vorzugsweise die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl- und t-Butylgruppen und besonders bevorzugt die Methyl- und Ethylgruppen.
  • Wenn R3 eine substituierte Alkylgruppe darstellt, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, kann diese eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe sein, die durch mindestens einen der Substituenten α (oder α1), wie oben definiert und beispielhaft gezeigt, und insbesondere durch ein Halogenatom substituiert ist. Beispiele für den Alkylanteil können wie jene sein, die oben in Bezug auf die unsubstituierten Gruppen angeführt wurden. Spezifische Beispiele solcher Haloalkylgruppen umfassen die Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, 2-Fluorethyl-, 2,2-Difluorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, 3-Fluorpropyl-, 4-Fluorbutyl-, Chlormethyl-, Trichlormethyl-, Iodmethyl- und Brommethylgruppen, von denen Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, 2-Fluorethyl-, 3-Fluorpropyl-, 4-Fluorbutyl-, Iodmethyl-, Chlormethyl-, Trichlormethyl-, Brommethyl-, 2-Chlorethyl- und 3-Chlorpropylgruppen bevorzugt sind und die Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, 2-Fluorethyl- und 2-Chlorethylgruppen besonders bevorzugt sind.
  • R3 stellt vorzugsweise ein Wasserstoffatom dar; ein Halogenatom (wie etwa ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom); eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Fluormethylgruppe, eine Difluormethylgruppe, eine 2-Fluorethylgruppe oder eine 2-Chlorethylgruppe.
  • In den Verbindungen der Formeln (I) und (II) stellt R4 ein Wasserstoffatom dar, eine Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, eine Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlestoffatome aufweist und durch mindestens einen Substituenten α substituiert ist, eine Cycloalkylgruppe, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, eine Arylgruppe, die 6 bis 14 Kohlenstoffatome aufweist, eine Arylgruppe, die 6 bis 14 Kohlestoffatome aufweist und durch mindestens einen Substituenten α oder Substituenten β (vorzugsweise mindestens einen Substituenten α1, wie oben definiert und beispielhaft gezeigt, oder einen Substituenten β3, wie unten definiert und von den Gruppen, die oben in Bezug auf die Substituenten β beipielhaft gezeigt sind, umfasst) substituiert ist, eine Aralkylgruppe (die 1 bis 6 Kohlenstoffatome im Alkylanteil und 6 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatome, im Arylanteil aufweist) oder eine Aralkylgruppe (die 1 bis 6 Kohlenstoffatome im Alkylanteil und 6 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatome, im Arylanteil aufweist), die durch mindestens einen der Substituenten α oder Substituenten β (vorzugsweise mindestens einen der Substituenten α1 oder Substituenten β3) substituiert ist.
  • Die Substituenten β3 umfassen Alkylgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, Alkylgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und mit mindestens einem Substituenten α substituiert sind und Cycloalkyloxygruppen, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen, sämtlich wie oben definiert und beispielhaft gezeigt.
  • Insbesondere wird bevorzugt, dass R4 ein Wasserstoffatom darstellt, eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und durch mindestens einen Substituenten α2, wie unten definiert und von den oben in Bezug auf die Substituenten α beispielhaft gezeigten Gruppen umfasst, eine Cycloalkylgruppe, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, eine Arylgruppe, die unsubstituiert oder durch einen der Substituenten α2 und/oder Substituenten β4, wie unten definiert und von den oben in Bezug auf die Substituenten β beispielhaft gezeigten Gruppen umfasst, substituiert ist, eine Aralkylgruppe, die unsubstituiert ist oder durch mindestens einen Substituenten α2 und/oder β4 substituiert ist.
  • Die Substituenten α2 umfassen Hydroxygruppen, Halogenatome und Alkoxygruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, sämtlich wie oben definiert und beispielhaft gezeigt.
  • Die Substituenten β4 umfassen Alkylgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und die unsubstituiert oder durch mindestens ein Halogenatom substituiert sind und Cycloalkyloxygruppen, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen, sämtlich wie oben definiert und beispielhaft gezeigt.
  • Wenn R4 eine Alklygruppe darstellt, kann es sich um eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe handeln, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, 2-Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 2-Ethylbutyl-, Hexyl- und Isohexylgruppen. Von diesen werden diejenigen Alkylgruppen bevorzugt, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, vorzugsweise die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppen und besonders bevorzugt die Methylgruppe.
  • Wenn R4 eine substituierte Alkylgruppe darstellt, kann dies jede beliebige der oben beispielhaft gezeigten Alkylgruppen sein, insbesondere die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec- Butyl-, t-Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppen. Solche Gruppen sind durch einen oder mehrere der Substituenten α, wie oben definiert und beispielhaft gezeigt, substituiert, insbesondere die Hydroxygruppe, Alkoxygruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und Halogenatome, wie etwa die Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome. Es besteht keine besondere Einschränkung der Anzahl dieser Substituenten, außer solchen, die von der Anzahl substituierbarer Stellen oder möglicherweise aufgrund sterischer Einschränkungen auferlegt werden können. Im Allgemeinen werden jedoch 1 bis 3 Substituenten bevorzugt. Im Fall von anderen Substituenten als den Halogenatomen wird ein einzelner Substituent besonders bevorzugt.
  • Wenn R4 eine Cycloalkylgruppe darstellt, weist diese 3 bis 8 Kohlenstoffatome auf, beispielsweise Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppen, von denen die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen bevorzugt sind und die Cyclopropylgruppe besonders bevorzugt ist.
  • Wenn R4 eine Arylgruppe darstellt, handelt es sich um eine carbozyklische aromatische Gruppe, die vorzugsweise 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome aufweist, beispielsweise eine Phenyl- oder Naphthyl (z. B. 1- oder 2-Naphthyl) gruppe. Eine solche Gruppe kann substituiert oder unsubstituiert sein und, falls substituiert, werden die Substituenten ausgewählt aus den Substituenten α und den Substituenten β, wie oben definiert und beispielhaft gezeigt.
  • Wenn R4 eine Aralkylgruppe darstellt, handelt es sich um eine Alkylgruppe (die wie oben in Bezug auf R1 definiert und beispielhaft gezeigt sein kann), die vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, welche substituiert ist, vorzugsweise durch 1 bis 3 (besonders bevorzugt 1) Arylgruppen, welche wie oben definiert und beispielhaft gezeigt sein können. Diese Aralkylgruppe kann unsubstituiert oder am Arylanteil substituiert sein und, falls substituiert, werden die Substituenten ausgewählt aus den Substituenten α und Substituenten β, wie oben definiert und beispielhaft gezeigt. Spezifische Beispiele von unsubstituierten Gruppen umfassen die Benzyl-, Phenethyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 1-Naphthylmethyl- und 2-Naphthylmethylgruppen.
  • Wenn diese Aryl- und Aralkylgruppen substituiert sind, besteht keine besondere Einschränkung der Anzahl dieser Substituenten, außer solchen, die von der Anzahl substituierbarer Stellen (5 im Fall von Phenylgruppen und 7 im Fall von Naphthylgruppen) oder möglicherweise aufgrund sterischer Einschränkungen auferlegt werden können. Bevorzugte Beispiele solcher Substituenten umfassen: Halogenatome, wie etwa die Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome; Alkylgruppen, die 1 bis 6 Kohelnstoffatoem aufweisen, wie etwa die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl- und t-Butylgruppen; Haloalkylgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wie etwa die Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Chlormethyl-, Trichlormethyl-, Chlordifluormethyl-, 2-Fluormethyl-, 2-Chlorethyl-, 2-Bromethyl-, 2-Iodethyl-, 3-Fluorpropyl- und 4-Fluorpropylgruppen, Alkoxygruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wie etwa die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy- und t-Butoxygruppen sowie Cycloalkyloxygruppen, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen, wie etwa Cyclopropyloxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy und Cycloheptyloxygruppen.
  • Bevorzugte Beispiele von Gruppen und Atomen, die von R4 dargestellt werden, umfassen: das Wasserstoffatom,; Alkylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, wie etwa die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl- und Isobutylgruppen; Mono-, Di- oder Trihaloalkylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, wie etwa die Fluormethyl-, Difluormethyl-, Chlordifluormethyl-, Bromdifluormethyl-, Trifluormethyl-, 2-Fluorethyl- und 2,2,2-Trifluormethylgruppen; die Hydroxymethylgruppe; Alkoxymethylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkoxyanteil aufweisen, wie etwa die Methoxymethyl- und Ethoxymethylgruppen; Cycloalkylgruppen, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wie etwa die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen; die Phenylgruppe; Mono- oder Difluorphenylgruppen, wie etwa die 4-Fluorphenyl und 2,4-Difluorphenylgruppen; Mono- oder Dimethoxyphenylgruppen, wie etwa die 4-Methoxyphenyl- und 3,4-Dimethoxyphenylgruppen; Tolylgruppen, wie etwa die p-Tolyl- und o-Tolylgruppen; Cyclopentyloxy(methoxy)phenylgruppen, wie etwa die 3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-phenylgruppe; Trifluormethylphenylgruppen, wie etwa die 4-Trifluormethylphenylgruppe; die Benzylgruppe; substituierte Benzylgruppen, wie etwa die 4-Methoxybenzyl- und 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzylgruppen; die Phenethylgruppe; Naphthylgruppen, wie etwa die 1-Naphthyl- und 2-Naphthylgruppen sowie Naphthylmethylgruppen, wie etwa die 1-Naphthylmethyl- und 2-Naphthylmethylgruppen.
  • Bevorzugte Klassen von erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel (I) und (II) und deren Salze, bei denen:
    • (A) R1 eine Methylgruppe oder eine Aminogruppe darstellt;
    • (B) R2 eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellt, die durch mindestens einen der unten definierten Substituenten α1 und/oder Substituenten β1 substituiert ist; wobei die Substituenten α1 ausgewählt sind aus Halogenatomen, Alkoxygruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und Alkylthiogruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen; und die Substituenten β1 ausgewählt sind aus Alkylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, Alkylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und die durch mindestens einem Substituenten α1 substituiert sind, Mercaptogruppen, Alkanoylthiogruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, Haloalkoxygruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und Alkylendioxygruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen.
    • (C) R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist oder eine substituierte Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und die durch mindestens einen der unten definierten Substituenten α1 substituiert ist, darstellt; wobei die Substituenten α1 ausgewählt sind aus Halogenatomen, Alkoxygruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und Alkylthiogruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen;
    • (D) R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, eine substituierte Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und durch mindestens einen der oben definierten Substituenten α substituiert ist, eine Cycloalkylgruppe, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, eine Arylgruppe, die 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome aufweist und unsubstituiert ist oder durch mindestens einen unten definierten Substituenten α1 und/oder Substituenten β3 substituiert ist, eine Aralkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkylanteil aufweist und mindestens eine oben definierte Arylgruppe enthält, darstellt; wobei die Substituenten α1 ausgewählt sind aus Halogenatomen, Alkoxygruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und Alkylthiogruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen; und die Substituenten β3 Alkylgruppen umfassen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, substituierte Alkylgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und durch mindestens einen Substituenten α substituiert sind und Cycloalkyloxygruppen, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen.
  • Insbesondere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind solche Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, bei denen R1 wie oben in (A) definiert vorliegt, R2 wie oben in (B) definiert vorliegt, R3 wie oben in (C) definiert vorliegt und R4 wie oben in (D) definiert vorliegt.
  • Besonders bevorzugte Klassen von erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche Verbindungen der Formeln (I) und (II) und deren Salze, bei denen:
    • (E) R1 eine Aminogruppe darstellt;
    • (F) R2 eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch mindestens einen der unten definierten Substituenten α1 und/oder Substituenten β2 substituiert ist, darstellt und besonders bevorzugt durch 1 bis 3 dieser Substituenten; wobei die Substituenten α1 ausgewählt sind aus Halogenatomen, Alkoxygruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und Alkylthiogruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen; und die Substituenten β2 ausgewählt sind aus Alkylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, Haloalkylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, Mercaptogruppen, Alkanoylthiogruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, Haloalkoxygruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und Alkylendioxygruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen;
    • (G) R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist oder eine Haloalkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, darstellt;
    • (H) R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, eine substituierte Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenwasserstoffatome aufweist und durch mindestens einen der oben definierten Substituenten α2 substituiert ist, eine Cycloalkylgruppe, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, eine Arylgruppe, die 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome aufweist und unsubstituiert ist oder durch mindestens einen unten definierten Substituenten α2 und/oder Substituenten β4 substituiert ist, eine Aralkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkylanteil aufweist und mindestens eine oben definierte Arylgruppe enthält, darstellt; wobei die Substituenten α2 Hydroxygruppen, Halogenatome und Alkoxygruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, umfassen; und die Substituenten β4 Alkylgruppen umfassen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und die unsubstituiert oder durch mindestens ein Halogenatom substituiert sind und Cycloalkyloxygruppen, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen.
  • Insbesondere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind solche Verbindungen der Formeln (I) und (II) und deren Salze, bei denen R1 wie oben in (E) definiert vorliegt, R2 wie oben in (F) definiert vorliegt, R3 wie oben in (G) definiert vorliegt und R4 wie oben in (H) definiert vorliegt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form verschiedener Stereoisomere, R und S Isomere, vorkommen, in Abhängigkeit davon, ob asymmetrische Kohlenstoffatome vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfasst sowohl die einzelnen Isomere sowie deren Gemische, einschließlich racemischer Gemische.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können bei Aussetzung gegenüber der Atmosphäre Wasser aufnehmen, wobei Wasser absorbiert oder ein Hydrat gebildet wird. Die vorliegende Erfindung umfasst solche Hydrate. Zusätzlich können bestimmte weitere Lösemittel von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung aufgenommen werden, wobei Solvate gebildet werden, welche ebenfalls Teil der Erfindung sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können Salze bilden. Beispiele solcher Salze umfassen: Salze mit einem Alkalimetall, wie etwa Natrium, Kalium oder Lithium; Salze mit einem Erdalkalimetall, wie etwa Barium oder Calcium; Salze mit einem weiteren Metall, wie etwa Magnesium oder Aluminium; Ammoniumsalze; Salze mit organischen Basen, wie etwa ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Triethylamin, Diisopropylamin, Cyclohexylamin oder Dicyclohexylamin sowie Salze mit einer basischen Aminosäure, wie etwa Lysin oder Arginin.
  • Spezifische Beispiele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind solche Verbindungen der Formeln (I) und (II), bei denen die Gruppen von Substituenten wie in den jeweiligen Tabellen 1 [Formel (I)] und 2 [Formel (II)] definiert vorliegen:
    Figure 00120001
  • In diesen Tabellen, werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    • Ac
    Acetyl
    Bu
    Butyl
    Byr
    Butyryl
    iByr
    Isobutyryl
    Bz
    Benzyl
    Et
    Ethyl
    For
    Formyl
    Me
    Methyl
    Ph
    Phenyl
    Piv
    Pivaloyl
    cPn
    Cyclopentyl
    Pr
    Propyl
    cPr
    Cyclopropyl
    iPr
    Isopropyl
    Prn
    Propionyl
    iVal
    Isovaleryl
    Val
    Valeryl
    TABELLE 1
    Verbdg. Nr. R1 R2 R3 R4
    1-1 Me Ph H H
    1-2 Me Ph H Me
    1-3 Me 4-F-Ph H H
    1-4 Me 4-F-Ph F H
    1-5 Me 4-F-Ph Cl H
    1-6 Me 4-F-Ph Br H
    1-7 Me 4-F-Ph I H
    1-8 Me 4-F-Ph Me H
    1-9 Me 4-F-Ph Et H
    1-10 Me 4-F-Ph Pr H
    1-11 Me 4-F-Ph Bu H
    1-12 Me 4-F-Ph CH2F H
    1-13 Me 4-F-Ph CHF2 H
    1-14 Me 4-F-Ph CF3 H
    1-15 Me 4-F-Ph H Me
    1-16 Me 4-F-Ph F Me
    1-17 Me 4-F-Ph Cl Me
    1-18 Me 4-F-Ph Br Me
    1-19 Me 4-F-Ph I Me
    1-20 Me 4-F-Ph Me Me
    1-21 Me 4-F-Ph Et Me
    1-22 Me 4-F-Ph Pr Me
    1-23 Me 4-F-Ph H Et
    1-24 Me 4-F-Ph H Pr
    1-25 Me 4-F-Ph H Bu
    Verbdg. Nr. R1 R2 R3 R4
    1-26 Me 4-F-Ph H cPr
    1-27 Me 4-F-Ph H Ph
    1-28 Me 4-F-Ph H CH2Ph
    1-29 Me 4-F-Ph H CHF2
    1-30 Me 4-F-Ph Me CHF2
    1-31 Me 4-F-Ph H CF3
    1-32 Me 4-F-Ph Me CF3
    1-33 Me 4-MeO-Ph H H
    1-34 Me 4-MeO-Ph H Me
    1-35 Me 4-Cl-Ph H H
    1-36 Me 4-Cl-Ph H Me
    1-37 Me 4-Me-Ph H H
    1-38 Me 4-Me-Ph H Me
    1-39 Me 3-Cl-4-F-Ph H H
    1-40 Me 3-Cl-4-F-Ph H Me
    1-41 Me 3,4-Methylendioxy-Ph H H
    1-42 Me 3,4-Methylendioxy-Ph H Me
    1-43 Me 3-Cl-4-MeO-Ph H H
    1-44 Me 3-Cl-4-MeO-Ph H Me
    1-45 Me 4-CF3-Ph H H
    1-46 Me 4-CF3O-Ph H H
    1-47 Me 3-F-4-MeO-Ph H H
    1-48 Me 3-F-4-MeO-Ph H Me
    1-49 Me 3-Me-4-MeO-Ph H H
    1-50 Me 3-Me-4-MeO-Ph H Me
    1-51 Me 3,4-diF-Ph H H
    1-52 Me 3,4-diF-Ph H Me
    1-53 Me 2,4-diF-Ph H H
    1-54 Me 2,4-diF-Ph H Me
    1-55 Me 3,4-diMe-Ph H H
    1-56 Me 3,4-diMe-Ph H Me
    1-57 Me 3,4-diCl-Ph H H
    1-58 Me 3,4-diCl-Ph H Me
    1-59 Me 3,4-di(MeO)-Ph H H
    1-60 Me 3,4-di(MeO)-Ph H Me
    1-61 Me 4-F-Ph H CH2OH
    1-62 Me 4-F-Ph Me CH2OH
    1-63 Me 4-F-Ph H CH2OMe
    1-64 Me 4-MeO-Ph H CH2OH
    1-65 Me 4-MeO-Ph H CH2OMe
    1-66 Me 4-Cl-Ph H CH2OH
    Verbdg. Nr. R1 R2 R3 R4
    1-67 Me 4-Cl-Ph H CH2OMe
    1-68 Me 4-Me-Ph H CH2OH
    1-69 Me 4-Me-Ph H CH2OMe
    1-70 NH2 Ph H H
    1-71 NH2 Ph H Me
    1-72 NH2 Ph Me H
    1-73 NH2 4-F-Ph H H
    1-74 NH2 4-F-Ph H Me
    1-75 NH2 4-F-Ph Cl Me
    1-76 NH2 4-F-Ph Me H
    1-77 NH2 4-F-Ph H Et
    1-78 NH2 4-F-Ph H Pr
    1-79 NH2 4-F-Ph H Bu
    1-80 NH2 4-F-Ph H cPr
    1-81 NH2 4-F-Ph H Ph
    1-82 NH2 4-F-Ph H CH2Ph
    1-83 NH2 4-F-Ph H CHF2
    1-84 NH2 4-F-Ph H CF3
    1-85 NH2 4-MeO-Ph H H
    1-86 NH2 4-MeO-Ph H Me
    1-87 NH2 4-MeO-Ph H Bu
    1-88 NH2 4-MeO-Ph Me H
    1-89 NH2 4-EtO-Ph H H
    1-90 NH2 4-EtO-Ph H Me
    1-91 NH2 4-EtO-Ph Me H
    1-92 NH2 4-PrO-Ph H Me
    1-93 NH2 4-MeS-Ph H H
    1-94 NH2 4-MeS-Ph H Me
    1-95 NH2 4-MeS-Ph Me H
    1-96 NH2 4-Cl-Ph H H
    1-97 NH2 4-Cl-Ph H Me
    1-98 NH2 4-Cl-Ph Me H
    1-99 NH2 4-Me-Ph H H
    1-100 NH2 4-Me-Ph H Me
    1-101 NH2 4-Me-Ph Me H
    1-102 NH2 3-Cl-4-F-Ph H H
    1-103 NH2 3-Cl-4-F-Ph H Me
    1-104 NH2 3-Cl-4-F-Ph Me H
    1-105 NH2 3,4-Methylendioxy-Ph H H
    1-106 NH2 3,4-Methylendioxy-Ph H Me
    1-107 NH2 3-Cl-4-MeO-Ph H H
    Verbdg. Nr. R1 R2 R3 R4
    1-108 NH2 3-Cl-4-MeO-Ph H Me
    1-109 NH2 3-Cl-4-MeO-Ph Me H
    1-110 NH2 4-CF3-Ph H H
    1-111 NH2 4-CF3O-Ph H H
    1-112 NH2 3-F-4-MeO-Ph H H
    1-113 NH2 3-F-4-MeO-Ph H Me
    1-114 NH2 3-F-4-MeO-Ph Me H
    1-115 NH2 3-Me-4-MeO-Ph H H
    1-116 NH2 3-Me-4-MeO-Ph H Me
    1-117 NH2 3-Me-4-MeO-Ph Me H
    1-118 NH2 3,4-diF-Ph H H
    1-119 NH2 3,4-diF-Ph H Me
    1-120 NH2 3,4-diF-Ph Me H
    1-121 NH2 2,4-diF-Ph H H
    1-122 NH2 2,4-diF-Ph H Me
    1-123 NH2 2,4-diF-Ph Me H
    1-124 NH2 3,4-diMe-Ph H H
    1-125 NH2 3,4-diMe-Ph H Me
    1-126 NH2 3,4-diMe-Ph Me H
    1-127 NH2 2,4-diCl-Ph H H
    1-128 NH2 2,4-diCl-Ph H Me
    1-129 NH2 2,4-diCl-Ph Me H
    1-130 NH2 3,4-diCl-Ph H H
    1-131 NH2 3,4-diCl-Ph H Me
    1-132 NH2 3,4-diCl-Ph Me H
    1-133 NH2 3,4-di(MeO)-Ph H H
    1-134 NH2 3,4-di(MeO)-Ph H Me
    1-135 NH2 4-F-Ph H CH2OH
    1-136 NH2 4-F-Ph H CH2OMe
    1-137 NH2 4-MeO-Ph H CH2OH
    1-138 NH2 4-MeO-Ph H CH2OMe
    1-139 NH2 4-Cl-Ph H CH2OH
    1-140 NH2 4-Cl-Ph H CH2OMe
    1-141 NH2 4-Me-Ph H CH2OH
    1-142 NH2 4-Me-Ph 14 CH2OMe
    1-143 NH2 4-Et-Ph H H
    1-144 NH2 4-Et-Ph H Me
    1-145 NH2 4-Et-Ph Me H
    1-146 NH2 2,4,6-triMe-Ph H Me
    1-147 NH2 4-MeO-Ph Cl H
    1-148 NH2 4-MeO-Ph Br 14
    Verbdg. Nr. R1 R2 R3 R4
    1-149 NH2 4-MeO-Ph Cl Me
    1-150 NH2 2-F-4-Cl-Ph H Me
    1-151 NH2 4-EtO-Ph Cl H
    1-152 NH2 4-MeS-Ph Cl H
    1-154 NH2 4-EtS-Ph H Me
    1-155 NH2 2,4-diCl-Ph Cl H
    1-156 NH2 4-SH-Ph H Me
    1-157 NH2 4-AcS-Ph H Me
    TABELLE 2
    Verbdg. Nr. R1 R2 R3 R4
    2-1 Me Ph H H
    2-2 Me Ph H Me
    c-3 Me 4-F-Ph H H
    2-4 Me 4-F-Ph F H
    2-5 Me 4-F-Ph Cl H
    2-6 Me 4-F-Ph Br H
    2-7 Me 4-F-Ph I H
    2-8 Me 4-F-Ph Me H
    2-9 Me 4-F-Ph Et H
    2-10 Me 4-F-Ph Pr H
    2-11 Me 4-F-Ph H Me
    2-12 Me 4-F-Ph H Et
    2-13 Me 4-F-Ph H Pr
    2-14 Me 4-F-Ph H Bu
    2-15 Me 4-F-Ph H cPr
    2-16 Me 4-F-Ph H Ph
    2-17 Me 4-F-Ph H CH2PH
    2-18 Me 4-F-Ph H CHF2
    2-19 Me 4-F-Ph H CF3
    2-20 Me 4-MeO-Ph H H
    2-21 Me 4-MeO-Ph Me H
    2-22 Me 4-MeO-Ph H Me
    2-23 Me 4-Cl-Ph H H
    2-24 Me 4-Cl-Ph Me H
    2-25 Me 4-Me-Ph H H
    2-26 Me 4-Me-Ph Me H
    2-27 Me 4-Me-Ph H Me
    2-28 Me 3-Cl-4-F-Ph H H
    2-29 Me 3-Cl-4-F-Ph H Me
    2-30 Me 3,4-Methylendioxy-Ph H H
    2-31 Me 3,4-Methylendioxy-Ph H Me
    Verbdg. Nr. R1 R2 R3 R4
    2-32 Me 3-Cl-4-MeO-Ph H H
    2-33 Me 3-Cl-4-MeO-Ph H Me
    2-34 Me 4-CF3-Ph H H
    2-35 Me 4-CF3O-Ph H H
    2-36 Me 4-CHF2O-Ph H H
    2-37 Me 4-CHF2O-Ph Me H
    2-38 Me 3-F-4-MeO-Ph H H
    2-39 Me 3-F-4-MeO-Ph H Me
    2-40 Me 3-Me-4-MeO-Ph H H
    2-41 Me 3-Me-4-MeO-Ph H Me
    2-42 Me 3,4-diF-Ph H H
    2-43 Me 3,4-diF-Ph H Me
    2-44 Me 2,4-diF-Ph H H
    2-45 Me 2,4-diF-Ph H Me
    2-46 Me 3,4-diMe-Ph H H
    2-47 Me 3,4-diCl-Ph H H
    2-48 Me 3,4-diCl-Ph H Me
    2-49 Me 3,4-di(MeO)-Ph H H
    2-50 Me 3,4-di(MeO)-Ph H Me
    2-51 Me 4-F-Ph H CH2OH
    2-52 Me 4-F-Ph H CH2OMe
    2-53 Me 4-MeO-Ph H CH2OH
    2-54 Me 4-MeO-Ph H CH2OMe
    2-55 Me 4-Cl-Ph H CH2OH
    2-56 Me 4-Cl-Ph H CH2OMe
    2-57 Me 4-Me-Ph H CH2OH
    2-58 Me 4-Me-Ph H CH2OMe
    2-59 NH2 Ph H H
    2-60 NH2 Ph H Me
    2-61 NH2 Ph Me H
    2-62 NH2 4-F-Ph H H
    2-63 NH2 4-F-Ph H Me
    2-64 NH2 4-F-Ph Me H
    2-65 NH2 4-F-Ph H Et
    2-66 NH2 4-F-Ph H Pr
    2-67 NH2 4-F-Ph H Bu
    2-68 NH2 4-F-Ph H cPr
    2-69 NH2 4-F-Ph H Ph
    2-70 NH2 4-F-Ph H CH2Ph
    2-71 NH2 4-F-Ph H CHF2
    2-72 NH2 4-F-Ph H CH3
    Verbdg. Nr. R1 R2 R3 R4
    2-73 NH2 4-MeO-Ph H H
    2-74 NH2 4-MeO-Ph H Me
    2-75 NH2 4-MeO-Ph H Et
    2-76 NH2 4-MeO-Ph Me H
    2-77 NH2 4-EtO-Ph H H
    2-78 NH2 4-EtO-Ph H Me
    2-79 NH2 4-EtO-Ph Me H
    2-80 NH2 4-PrO-Ph H Me
    2-81 NH2 4-MeS-Ph H H
    2-82 NH2 4-MeS-Ph H Me
    2-83 NH2 4-MeS-Ph Me H
    2-84 NH2 4-Cl-Ph H H
    2-85 NH2 4-Cl-Ph H Me
    2-86 NH2 4-Cl-Ph Me H
    2-87 NH2 4-Me-Ph H H
    2-88 NH2 4-Me-Ph Me H
    2-89 NH2 4-Me-Ph H Me
    2-90 NH2 4-Et-Ph H H
    2-91 NH2 4-Et-Ph H Me
    2-92 NH2 4-Et-Ph Me H
    2-93 NH2 4-iPr-Ph H Me
    2-94 NH2 3-Cl-4-F-Ph H H
    2-95 NH2 3-Cl-4-F-Ph H Me
    2-96 NH2 3-Cl-4-F-Ph Me H
    2-97 NH2 3,4-Methylendioxy-Ph H H
    2-98 NH2 3,4-Methylendioxy-Ph H Me
    2-99 NH2 3-Cl-4-MeO-Ph H H
    2-100 NH2 3-Cl-4-MeO-Ph H Me
    2-101 NH2 3-Cl-4-MeO-Ph Me H
    2-102 NH2 4-CF3-Ph H Me
    2-103 NH2 4-CHF2O-Ph H Me
    2-104 NH2 4-CF3O-Ph H Me
    2-105 NH2 2-F-4-MeO-Ph H Me
    2-106 NH2 3-F-4-MeO-Ph H Me
    2-107 NH2 3-F-4-MeO-Ph Me H
    2-108 NH2 3-Me-4-MeO-Ph H H
    2-109 NH2 3-Me-4-MeO-Ph H Me
    2-110 NH2 3-Me-4-MeO-Ph Me H
    2-111 NH2 3,4-diF-Ph H H
    2-112 NH2 3,4-diF-Ph H Me
    2-113 NH2 3,4-diF-Ph Me H
    Verbdg. Nr. R1 R2 R3 R4
    2-114 NH2 2,4-diF-Ph H H
    2-115 NH2 2,4-diF-Ph H Me
    2-116 NH2 2,4-diF-Ph Me H
    2-117 NH2 3,4-diMe-Ph H H
    2-118 NH2 3,4-diMe-Ph H Me
    2-119 NH2 3,4-diMe-Ph Me H
    2-120 NH2 2,4-diCl-Ph H H
    2-121 NH2 2,4-diCl-Ph H Me
    2-122 NH2 2,4-diCl-Ph Me H
    2-123 NH2 3,4-diCl-Ph H H
    2-124 NH2 3,4-diCl-Ph H Me
    2-125 NH2 3,4-diCl-Ph Me H
    2-126 NH2 3,4-di(MeO)-Ph H H
    2-127 NH2 3,4-di(MeO)-Ph H Me
    2-128 NH2 4-F-Ph H CH2OH
    2-129 NH2 4-F-Ph H CH2OMe
    2-130 NH2 4-MeO-Ph H CH2OH
    2-131 NH2 4-MeO-Ph H CH2OMe
    2-132 NH2 4-Cl-Ph H CH2OH
    2-133 NH2 4-Cl-Ph H CH2OMe
    2-134 NH2 4-Me-Ph H CH2OH
    2-135 NH2 4-Me-Ph H CH2OMe
    2-136 NH2 3,5-diCl-4-MeO-Ph H Me
    2-137 NH2 3,5-diMe-4-MeO-Ph H Me
    2-138 NH2 2,3-diCl-Ph H Me e
    2-139 NH2 3,5-diCl-Ph H Me
    2-140 NH2 2,4,5-triMe-Ph H Me
    2-141 NH2 3-cPnO-4-MeO-Ph H Me
    2-142 NH2 3-CF3-4-Cl-Ph H Me
    2-143 NH2 3-F-4-Me-Ph H Me
    2-144 NH2 3-Me-4-Cl-Ph H Me
    2-145 NH2 2,4-diMe-Ph H Me
    2-146 NH2 4-OH-Ph H Me
    2-147 NH2 3,5-diMe-Ph Cl Me
    2-150 NH2 4-MeO-Ph H 3-cPnO-4-MeO-Bz
  • Von den oben aufgeführten Verbindungen sind besonders bevorzugte spezifische Verbindungen:
    • (1) 3-Methyl-2-(4-methylphenyl)-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
    • (2) 4-Methyl-2-(4-methylphenyl)-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
    • (3) 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
    • (4) 1-(4-Fluorphenyl)4-methyl-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
    • (5) 5-Fluor-1-(4-fluorphenyl)-2-(4-methylsulfonyphenyl)pyrrol
    • (6) 2-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
    • (7) 1-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
    • (8) 4-Ethyl-2-(4-methoxyphenyl)-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
    • (9) 2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
    • (10) 4-Methyl-2-(4-methylthiophenyl)-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
    • (11) 2-(4-Ethoxyphenyl)-4-methyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
    • (12) 2-(4-Methoxy-3-methylphenyl)-4-methyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
    • (13) 2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
    • (14) 4-Methyl-2-phenyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
    • (15) 2-(3,4-Dimethylphenyl)-4-methyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
    • (16) 2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
    • (17) 4-Methyl-1-(4-methylthiophenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
    • (18) 5-Chlor-1-(4-methoxyphenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
    • (19) 4-Methyl-1-(3,4-dimethylphenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
    • (20) 5-Chlor-1-(4-ethoxyphenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
    • (21) 5-Chlor-1-(4-methylthiophenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
    • (22) 1-(4-Ethylthiophenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
    • (23) 2-(3,5-Dimethylphenyl)-4-methyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
    • (24) 1-(4-Mercaptophenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
    • (25) 1-(4-Acetylthiophenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • Von diesen sind bevorzugtere Verbindungen die Nummern (2), (6), (9), (10), (11), (12), (13), (15) und (17), und die Verbindung Nummer (11), (15) und (17) sind besonders bevorzugt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch eine Anzahl von im Stand der Technik zur Herstellung von Verbindungen dieser Art hinlänglich bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise wie in den folgenden Verfahren A bis L gezeigt.
  • Die folgenden Verfahren A bis E und K veranschaulichen die Herstellung von Verbindungen der Formel (I).
  • VERFAHREN A
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel (Ia) wird veranschaulicht, wobei R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine substituierte Alkylgruppe darstellt, die mindestens einen der Substituenten α aufweist.
  • Reaktionsschema A
    Figure 00220001
  • In den obigen Formeln sind R1, R2 und R4 wie oben definiert und R3a stellt ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist oder eine substituierte Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und mindestens einen Substituenten α, wie oben definiert und beispielhaft gezeigt, aufweist.
  • Schritt A1
  • In diesem Schritt wird eine Aldiminverbindung der Formel (3) durch Dehydrierungskondensation einer Benzaldehydverbindung der Formel (1) mit einer Anilinverbindung der Formel (2) in einem inerten Lösemittel hergestellt.
  • Die Reaktion wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösemittels durchgeführt. Es besteht keine besondere Einschränkung in Bezug auf die Art des einzusetzenden Lösemittels, vorausgesetzt, dass es keine nachteiligen Auswirkungen auf die Reaktion oder die damit verbundenen Reagenzien ausübt und dass es, mindestens zu einem gewissen Maße, die Reagenzien lösen kann. Beispiele geeigneter Lösemittel umfassen: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie etwa Hexan, Heptan und Petrolether; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie etwa Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie etwa Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Dichlorethan; Ether, wie etwa Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Alkohole, wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und Butanol sowie organische Säuren, wie etwa Essigsäure und Propionsäure. Von diesen Lösemitteln werden die Alkohole bevorzugt.
  • Die Reaktion kann über einen breiten Temperaturbereich stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung unkritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren wie der Art des Lösemittels und dem verwendeten Startmaterial oder Reagenz ab. Im Allgemeinen ist es jedoch vorteilhaft, die Reaktion bei einer Temperatur von 5°C bis 200°C, besonders bevorzugt von Raumtemperatur bis 150°C auszuführen. Die zur Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls stark variieren in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des Lösemittels. Vorausgesetzt jedoch, dass die Reaktion unter den oben beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist für gewöhnlich ein Zeitraum von 10 Minuten bis 20 Stunden, besonders bevorzugt von 1 Stunde bis 15 Stunden ausreichend.
  • Die Reaktion kann ausgeführt werden während das bei der Reaktion gebildete Wasser entfernt wird, jedoch läuft die Reaktion normalerweise in ausreichendem Maße ohne einen solchen Vorgang ab.
  • Schritt A2
  • In diesem Schritt wird eine Anilinonitrilverbindung der Formel (4) hergestellt durch Zugabe von Cyanwasserstoff zu der Aldiminverbindung der Formel (3), die wie in Schritt A1 beschrieben hergestellt wird.
  • Die Reaktion kann durch Umsetzung der Aldiminverbindung der Formel (3) mit Trimethylsilylcyanid (TMS-CN) in Gegenwart einer Lewis-Säure, beispielsweise Aluminiumchlorid, Zinnchlorid oder Zinkchlorid, durchgeführt werden.
  • Die Reaktion wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösemittels durchgeführt. Es besteht keine besondere Einschränkung in Bezug auf die Art des einzusetzenden Lösemittels, vorausgesetzt, dass es keine nachteiligen Auswirkungen auf die Reaktion oder die damit verbundenen Reagenzien ausübt und dass es, mindestens zu einem gewissen Maße, die Reagenzien lösen kann. Beispiele geeigneter Lösemittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie etwa Benzol, Toluol und Nitzrobenzol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie etwa Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan; sowie Ether, wie etwa Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan. Von diesen Lösemitteln werden die Ether bevorzugt.
  • Die Reaktion kann über einen breiten Temperaturbereich stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung unkritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren wie der Art des Lösemittels und dem verwendeten Startmaterial oder Reagenz ab. Im Allgemeinen ist es jedoch vorteilhaft, die Reaktion bei einer Temperatur von 5°C bis 200°C, besonders bevorzugt von Raumtemperatur bis 150°C auszuführen. Die zur Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls stark variieren in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des Lösemittels. Vorausgesetzt jedoch, dass die Reaktion unter den oben beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist für gewöhnlich ein Zeitraum von 30 Minuten bis 100 Stunden, besonders bevorzugt von 1 Stunde bis 30 Stunden ausreichend.
  • Schritt A3 und Schritt A4
  • In diesen Schritten wird die gewünschte Verbindung der Formel (Ia), die eine erfindungsgemäße Verbindung ist, hergerstellt durch Umsetzung der Anilinonitrilverbindung der Formel (4), die wie in Schritt (2) beschrieben hergestellt wird, mit einer α,β-ungesättigten Aldehyd- oder Ketonverbindung der Formel (5), wobei eine Pyrrolidinverbindung der Formel (6) erhalten wird, die daraufhin dehydriert und welcher der Cyankohlenwasserstoff entzogen wird in einer Abwandlung des Verfahrens nach V. A. Treibs & R. Derra [Ann. Chem. 589, 176 (1954)].
  • Schritt A3
  • Dieser Schritt wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Es besteht keine Einschränkung hinsichtlich der Art der eingesetzten Basen, und es kann hier jede beliebige Base, die gemeinhin in Reaktionen dieser Art verwendet wird, gleichermaßen eingesetzt werden. Beispiele solcher Basen umfassen: Alkalimetallhydroxide, wie etwa Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Alkalimetallhydride, wie etwa Lithiumhydrid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid; Alkalimetallamide, wie etwa Lithiumamid, Natriumamid, Kaliumamid und Lithiumbis(trimethylsilyl)amid sowie Alkalimetallalkoxide, wie etwa Lithiumethoxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid. Von diesen werden die Lithiumamide bevorzugt.
  • Die Reaktion wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösemittels durchgeführt. Es besteht keine besondere Einschränkung in Bezug auf die Art des einzusetzenden Lösemittels, vorausgesetzt, dass es keine nachteiligen Auswirkungen auf die Reaktion oder die damit verbundenen Reagenzien ausübt und dass es, mindestens zu einem gewissen Maße, die Reagenzien lösen kann. Beispiele geeigneter Lösemittel umfassen: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie etwa Hexan und Heptan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie etwa Benzol, Toluol und Xylol; Ether, wie etwa Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; sowie Alkohole, wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und Butanol. Von diesen werden die Ether bevorzugt.
  • Die Reaktion kann über einen breiten Temperaturbereich stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung unkritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren wie der Art des Lösemittels und dem verwendeten Startmaterial oder Reagenz ab. Im Allgemeinen ist es jedoch vorteilhaft, die Reaktion bei einer Temperatur von –78°C bis 100°C, besonders bevorzugt von –78°C bis Raumtemperatur auszuführen. Die zur Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls stark variieren in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des Lösemittels. Vorausgesetzt jedoch, dass die Reaktion unter den oben beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist für gewöhnlich ein Zeitraum von 10 Minuten bis 30 Stunden, besonders bevorzugt von 1 Stunde bis 20 Stunden ausreichend.
  • Schritt A4
  • In diesem Schritt wird die gewünschte Verbindung der Formel (Ia), die eine erfindungsgemäße Verbindung ist, hergestellt durch Dehydrierung und Entzug von Cyanwasserstoff aus der Verbindung der Formel (6), die wie in Schritt A3 beschrieben hergestellt wird.
  • Dies kann durch Erhitzen des durch Abdestillieren des Lösemittels aus dem Produkt des Schritts A3 erhaltenen Rückstands oder durch Erhitzen des durch Extraktion dieses Rückstands erhaltenen Materials, Waschen mit Wasser und Abdestillieren des Lösemittels bei einer Temperatur nicht unterhalb von 100°C in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösemittels nach Abschluss der Reaktion aus Schritt A3, erreicht werden. Die Reaktion verläuft ausreichend in Abwesenheit eines Lösemittels, wenn jedoch ein Lösemittel eingesetzt wird, ist das Lösemittel vorzugsweise inert und weist einen höheren Siedepunkt auf. Beispiele geeigneter Lösemittel umfassen: Toluol, Xylol, Dimethyldformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Diglym und Diphenylether.
  • VERFAHREN B
  • Dies ist ein abgewandeltes Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (Ia), wobei R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist oder eine substituierte Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und mindestens einen Substituenten α, wie oben definiert und beispielhaft gezeigt, aufweist.
  • Reaktionsschema B
    Figure 00260001
  • In den obigen Formeln:
    sind R1, R2, R3a und R4 wie oben definiert;
    jeder R5 und R6 stellt eine Alkylgruppe dar, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist oder R5 und R6 stellen gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring dar, der 5 bis 6 Ringatome enthält, von denen eines das Stickstoffatom ist, 0 oder 1 ist ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen und die übrigen Atome sind Kohlenstoffatome;
    R7 stellt eine Carboxyschutzgruppe dar und
    Xa stellt ein Chlor-, Brom- oder Iodatom dar.
  • Der hier verwendete Begriff "Carboxyschutzgruppe" bezeichnet eine Schutzgruppe, die durch chemische Mittel gespalten werden kann, wie etwa Hydrogenolyse, Hydrolyse, Elektrolyse oder Photolyse.
  • Beispiele solcher Carboxyschutzgruppen umfassen:
    Alkylgruppen, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome aufweisen, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, wie jene, die in Bezug auf R1 beispielhaft gezeigt wurden sowie im Stand der Technik hinlänglich bekannte höhere Alkylgruppen, wie etwa die Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Pentadecyl-, Octadecyl-, Nonadecyl- und Isocylgruppen, besonders bevorzugt jedoch die Methyl-, Ethyl- und t-Butylgruppen;
    halogenierte Alkylgruppen, die 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, deren Alkylanteil wie in Bezug auf die obigen Alkylgruppen definiert und beispielhaft gezeigt vorliegt und das Halogenatom Chlor, Fluor, Brom oder Iod ist, wie etwa die 2,2,2-Trichlorethyl-, 2-Haloethyl (z. B. 2-Chlorethyl, 2-Fluorethyl-, 2-Bromethyl- oder 2-Iodethyl-), 2,2-Dibromethyl- und 2,2,2-Tribromethylgruppen;
    Cycloalkylgruppen, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielsweise die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppen;
    Aralkylgruppen, deren Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist und deren Arylanteil eine carbozyklische aromatische Gruppe ist, die 6 bis 14 Kohlenstoffatome aufweist, welche substituiert oder unsubstituiert sein kann und, wenn substituiert, durch mindestens einen Substituenten α und/oder Substituenten β, wie oben definiert und beispielhaft gezeigt, substituiert ist, obwohl unsubstituierte Gruppen bevorzugt sind; Beispiele solcher Aralkylgruppen umfassen die Benzyl-, Phenethyl-, 1-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 2-Phenylpropyl-, 1-Naphthylmethyl-, 2-Naphthylmethyl-, 2-(1-Naphthyl)ethyl-, 2-(2-Naphthyl)ethyl-, Benzhydryl- (d. h. Diphenylmethyl-), Triphenylmethyl-, Bis(o-nitrophenyl)methyl-, 9-Anthrylmethyl-, 2,4,6-Trimethylbenzyl-, 4-Brombenzyl-, 2-Nitrobenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, 3-Nitrobenzyl-, 4-Methoxybenzyl- und Piperonylgruppen;
    Alkenylgruppen, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wie etwa die Vinyl-, Allyl-, 2-Methylallyl-, 1-Propenyl-, Isopropenyl, 1-Butenyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 1-Pentenyl-, 2-Pentenyl-, 3-Pentenyl-, 4-Pentenyl-, 1-Hexenyl-, 2-Hexenyl-, 3-Hexenyl-, 4-Hexenyl und 5-Hexenylgruppen, von denen die Vinyl-, Allyl-, 2-Methylallyl-, 1-Propenyl-, Isopropenyl- und Butenylgruppen bevorzugt sind, wobei die Allyl- und 2-Methylallylgruppen besonders bevorzugt sind;
    substituierte Silylalkylgruppen, deren Alkylanteil wie oben definiert und beispielhaft gezeigt ist, und die Silylgruppe bis zu 3 Substituenten aufweist, die ausgewählt sind aus Alkylgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und Phenylgruppen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen der Substituenten α und Substituenten β, wie oben definiert und beispielhaft gezeigt, aufweisen, beispielsweise eine 2-Trimethylsilylethylgruppe;
    Arylgruppen, die 6 bis 14 Kohlenstoffatome aufweisen und wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten α oder Substituenten β, wie oben definiert und beispielhaft gezeigt, substituiert sind, beispielsweise die Phenyl-, α-Naphthyl-, β-Naphthyl-, Indanyl und Anthrenylgruppen, vorzugsweise die Phenyl- oder Indanylgruppe und besonders bevorzugt die Phenylgruppe; jede dieser Arylgruppen kann unsubstituiert oder substituiert vorliegen und weist, wenn substituiert, mindestens eine Alkylgruppe auf, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist oder eine Acylaminogruppe; Beispiele der substituierten Gruppen umfassen die Tolyl- und Benzamidophenylgruppen;
    Phenacylgruppen, die unsubstituiert sein können oder mindestens einen Substituenten α oder Substituenten β, wie oben definiert und beispielhaft gezeigt, aufweisen, beispielsweise die Phenacylgruppe selbst oder die p-Bromphenacylgruppe; sowie
    zyklische und azyklische Terpenylgruppen, beispielsweise die Geranyl-, Neryl-, Linalyl-, Phytyl-, Menthyl- (insbesondere m- und p-Menthyl-), Thujyl-, Caryl-, Pinanyl-, Bornyl-, Notcaryl-, Norpinanyl-, Norbornyl-, Menthenyl-, Camphenyl- und Norbornenylgruppen.
  • Schritt B1
  • In diesem Schritt wird eine 1,4-Dioxoverbindung der Formel (9) durch Alkylierung der β-Position der Enaminverbindung der Formel (8) mit einer Phenacylhalidverbindung der Formel (7) hergestellt.
  • Die Reaktion wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösemittels durchgeführt. Es besteht keine besondere Einschränkung in Bezug auf die Art des einzusetzenden Lösemittels, vorausgesetzt, dass es keine nachteiligen Auswirkungen auf die Reaktion oder die damit verbundenen Reagenzien ausübt und dass es, mindestens zu einem gewissen Maße, die Reagenzien lösen kann. Beispiele geeigneter Lösemittel umfassen: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie etwa Hexan, Heptan und Petrolether; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie etwa Benzol, Toluol und Xylol; Ether, wie etwa Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan. Von diesen werden die Ether bevorzugt.
  • Die Reaktion kann wird in Gegenwart oder in Abwesenheit einer Base durchgeführt werden. Es besteht ebenso keine Einschränkung hinsichtlich der Art der eingesetzten Basen, und es kann hier jede beliebige Base, die gemeinhin in Reaktionen dieser Art verwendet wird, gleichermaßen eingesetzt werden. Beispiele solcher Basen umfassen: Pyridin, Picolin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin und N-Methylpiperidin.
  • Die Reaktion kann über einen breiten Temperaturbereich stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung unkritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren wie der Art und Weise des Lösemittels und dem verwendeten Startmaterial oder Reagenz ab. Im Allgemeinen ist es jedoch vorteilhaft, die Reaktion bei einer Temperatur von –30°C bis 200°C, besonders bevorzugt von 0°C bis 100°C auszuführen. Die zur Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls stark variieren in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art und Weise der eingesetzten Reagenzien und des Lösemittels. Vorausgesetzt jedoch, dass die Reaktion unter den oben beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist für gewöhnlich ein Zeitraum von 30 Minuten bis 30 Stunden, besonders bevorzugt von 1 Stunde bis 20 Stunden ausreichend.
  • Am Ende dieser Reaktion wird das Reaktionsgemisch angesäuert, um die 1,4-Dioxoverbindung der Formel (9) herzustellen.
  • Schritt B2
  • In diesem Schritt wird die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung der Formel (Ia) hergestellt durch Dehydrierungskondensation der 1,4-Dioxoverbindung der Formel (9), die wie in Schritt B1 beschrieben hergestellt wird, und einer Anilinverbindung der Formel (10) zum Ringschluss. Die Reaktion kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt A1 des Verfahrens A beschrieben durchgeführt werden. Es wird jedoch bevorzugt, diesen Schritt durch Rückflusserhitzung in Essigsäure über einen Zeitraum von 1 Stunde bis 10 Stunden durchzuführen.
  • Schritt B3
  • In diesem Schritt wird eine Dioxoesterverbindung der Formel (12) hergestellt durch Alkylierung der α-Position der Oxoesterverbindung der Formel (11) mit einer Phenacylhalidverbindung der Formel (7).
  • Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Es besteht keine Einschränkung hinsichtlich der Art der eingesetzten Basen, und es kann hier jede beliebige Base, die gemeinhin in Reaktionen dieser Art verwendet wird, gleichermaßen eingesetzt werden. Beispiele solcher Basen umfassen: Alkalimetalle, wie etwa Lithium, Natrium und Kalium; Alkalimetallhydride, wie etwa Lithiumhydrid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid; Alkalimetallamide, wie etwa Lithiumamid, Natriumamid, Kaliumamid sowie Alkalimetallalkoxide, wie etwa Lithiumethoxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid. Von diesen werden die Alkalimetallalkoxide bevorzugt.
  • Die Reaktion wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösemittels durchgeführt. Es besteht keine besondere Einschränkung in Bezug auf die Art des einzusetzenden Lösemittels, vorausgesetzt, dass es keine nachteiligen Auswirkungen auf die Reaktion oder die damit verbundenen Reagenzien ausübt und dass es, mindestens zu einem gewissen Maße, die Reagenzien lösen kann. Beispiele geeigneter Lösemittel umfassen: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie etwa Hexan und Heptan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie etwa Benzol, Toluol und Xylol; Ether, wie etwa Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Amide, wie etwa Dimethylformamid und Dimethylacetamid; sowie Alkohole, wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol und t-Butanol. Von diesen werden die Ether oder die Alkohole bevorzugt.
  • Die Reaktion kann über einen breiten Temperaturbereich stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung unkritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren wie der Art und Weise des Lösemittels und dem verwendeten Startmaterial oder Reagenz ab. Im Allgemeinen ist es jedoch vorteilhaft, die Reaktion bei einer Temperatur von 5°C bis 200°C, besonders bevorzugt Raumtemperatur bis 150°C auszuführen. Die zur Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls stark variieren in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art und Weise der eingesetzten Reagenzien und des Lösemittels. Vorausgesetzt jedoch, dass die Reaktion unter den oben beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist für gewöhnlich ein Zeitraum von 10 Minuten bis 20 Stunden, besonders bevorzugt von 30 Minuten bis 15 Stunden ausreichend.
  • Schritt B4
  • In diesem Schritt, der eine Alternative zu Schritt B1 darstellt, wird die 1,4-Dioxoverbindung der Formel (9) hergestellt unter Durchführung einer Decarboxylierung der Dioxoesterverbindung der Formel (12), die wie in Schritt B3 beschrieben hergestellt wird, gleichzeitig mit der Hydrolyse. Die Hydrolysereaktion kann unter Verwendung einer beliebigen Säure oder alkalischen Verbindung durchgeführt werden, die in der organischen synthetischen Chemie gemeinhin für Reaktionen dieser Art eingesetzt wird.
  • Schritt B5
  • Dieser Schritt kann ausgeführt werden, wenn R4 in der Dioxoesterverbindung der Formel (12) ein Wasserstoffatom ist. In diesem Schritt wird die Verbindung der Formel (Ia-1) hergestellt durch Umsetzung der Dioxoesterverbindung der Formel (12), die wie in Schritt B3 beschrieben hergestellt wird, mit einer Anilinverbindung der Formel (10). Diese Reaktion ist im Wesentlichen dieselbe und kann in derselben Art und Weise durchgeführt werden wie jene, die in Schritt B2 beschrieben wird.
  • Schritt B6
  • In diesem Schritt wird die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (Ia) hergestellt durch Hydrolyse des Esteranteils der Verbindung der Formel (Ia-1), die wie in Schritt B5 beschrieben hergestellt wird, wobei die entsprechende Carboxylsäure erhalten wird, welche daraufhin decarboxyliert wird. Die Hydrolysereaktion kann unter herkömmlichen Verfahren wie oben erwähnt durchgeführt werden. Die Decarboxylierungsreaktion kann unter Verwendung einer Säure oder einer alkalischen Verbindung oder durch Erhitzen ausgeführt werden, wie auf dem Gebiet der organischen synthetischen Chemie hinlänglich bekannt [beispielsweise das in Yakugaku Zasshi, 93(5), 584–598 (1973) beschriebene Verfahren].
  • VERFAHREN C
  • In diesem Verfahren wird eine Verbindung der Formel (Ib), bei der R3 ein Halogenatom darstellt, hergestellt durch Halogenierung einer entsprechenden Verbindung, wobei R3 ein Wasserstoffatom darstellt, wie im folgenden Reaktionsschema gezeigt.
  • Reaktionsschema C
    Figure 00300001
  • In den obigen Formeln sind R1, R2 und R4 wie oben definiert und R3b stellt ein Halogenatom dar, beispielsweise ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
  • Schritt C1
  • In diesem Schritt wird die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung der Formel (Ib) durch Halogenierung der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (Ia-2) hergestellt, die beispielsweise wie in Verfahren A oder Verfahren B beschrieben hergestellt worden sein kann. Beispiele geeigneter Halogenierungsmittel umfassen: Fluorierungsmittel, wie etwa Xenondifluorid; Chlorierungsmittel, wie etwa Chlor, Sulphurylchlorid oder N-Chlorsuccinimid; Bromierungsmittel, wie etwa Brom oder N- Bromsuccinimid sowie Iodierungsmittel, wie etwa Iod oder N-Iodsuccinimid. Die Reaktion kann gemäß der im Detail in "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Vol 48, Part 1, p. 348–395, veröffentlicht von John Wiley & Sons, beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
  • VERFAHREN D
  • Dies ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formeln (Ic-1), (Ic-2) oder (Ic-3), wobei R3 eine Haloalkylgruppe darstellt, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist.
  • Reaktionsschema D
    Figure 00310001
  • In den obigen Formeln:
    sind R1, R2 und R4 wie oben definiert;
    R8 stellt ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe dar, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; und
    Xb stellt ein Hgalogenatom dar, beispielsweise ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
  • Schritt D1
  • In diesem Schritt wird eine Acylpyrrolverbindung der Formel (13) hergestellt durch Acylierung einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (Ia-2), die beispielsweise wie in den Verfahren A oder Verfahren B beschrieben hergestellt worden sein kann.
  • In diesem Schritt kann eine Verbindung der Formel (13), wobei R8 ein Halogenatom darstellt, durch Umsetzung eines Vilsmeierreagenz, wie etwa Phosphoroxychlorid-dimethylformamid, Phosphoroxybromid-dimethylformamid oder Oxalylchlorid-dimethylformamid, mit der Verbindung der Formel (Ia-2) hergestellt werden.
  • Die Reaktion wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösemittels durchgeführt. Es besteht keine besondere Einschränkung in Bezug auf die Art des einzusetzenden Lösemittels, vorausgesetzt, dass es keine nachteiligen Auswirkungen auf die Reaktion oder die damit verbundenen Reagenzien ausübt und dass es, mindestens zu einem gewissen Maße, die Reagenzien lösen kann. Beispiele geeigneter Lösemittel umfassen: halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie etwa Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan; sowie Amide, wie etwa Dimethylformamid.
  • Die Reaktion kann über einen breiten Temperaturbereich stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung unkritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren wie der Art und Weise des Lösemittels und dem verwendeten Startmaterial oder Reagenz ab. Im Allgemeinen ist es jedoch vorteilhaft, die Reaktion bei einer Temperatur von –10°C bis 150°C, besonders bevorzugt von 0°C bis 100°C auszuführen. Die zur Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls stark variieren in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des Lösemittels. Vorausgesetzt jedoch, dass die Reaktion unter den oben beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist für gewöhnlich ein Zeitraum von 15 Minuten bis 20 Stunden, besonders bevorzugt von 30 Minuten bis 10 Stunden ausreichend.
  • Solche Verbindungen der Formel (13), in denen R8 eine Alkylgruppe darstellt, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, können durch Umsetzung eines Säureanhydrids oder eines Säurehalids der Formel (R8aCO)2O oder R8aCOXa (wobei Xa wie oben definiert ist und R8a eine Alkylgruppe darstellt, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist) mit der Verbindung der Formel (Ia-2) in Gegenwart einer Lewis-Säure (beispielsweise Aluminiumchlorid, Zinnchlorid oder Zinkchlorid) hergestellt werden. Die Reaktion wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösemittels durchgeführt. Es besteht keine besondere Einschränkung in Bezug auf die Art des einzusetzenden Lösemittels, vorausgesetzt, dass es keine nachteiligen Auswirkungen auf die Reaktion oder die damit verbundenen Reagenzien ausübt und dass es, mindestens zu einem gewissen Maße, die Reagenzien lösen kann. Beispiele geeigneter Lösemittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie etwa Benzol, Toluol und Nitrobenzol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie etwa Methylenchlorid, Chlorofom, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan sowie Kohlenstoffdisulfid.
  • Die Reaktion kann über einen breiten Temperaturbereich stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung unkritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren wie der Art und Weise des Lösemittels und dem verwendeten Startmaterial oder Reagenz ab. Im Allgemeinen ist es jedoch vorteilhaft, die Reaktion bei einer Temperatur von –10°C bis 150°C, besonders bevorzugt von 0°C bis 100°C auszuführen. Die zur Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls stark variieren in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art und Weise der eingesetzten Reagenzien und des Lösemittels. Vorausgesetzt jedoch, dass die Reaktion unter den oben beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist für gewöhnlich ein Zeitraum von 10 Minuten bis 20 Stunden, besonders bevorzugt von 30 Minuten bis 10 Stunden ausreichend.
  • Schritt D2
  • In diesem Schritt wird eine Hydroxyverbindung der Formel (14) hergestellt durch Reduktion der Acylgruppe der Acylpyrrolverbindung der Formel (13), die wie in Schritt D1 beschrieben hergestellt wird. Die Reaktion kann unter Verwendung eines Reduktionsmittels ausgeführt werden (beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Boran) oder unter Einsatz katalytischer Reduktion mit Wasserstoff. Diese Reaktionen sind auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie hinlänglich bekannt und können durch bekannte Techniken ausgeführt werden, beispielsweise wie ausführlich beschrieben durch J. Dale [J. Chem. Soc., (1961), 910] und durch F. G. Bordwell et al. [J. Org. Chem., 33, 3385 (1968)].
  • Schritt D3
  • In diesem Schritt wird die gewünschte Verbindung der Formel (Ic-1), die eine erfindungsgemäße Verbindung ist, hergestellt durch Halogenierung der Hydroxygruppe der Hydroxyverbindung der Formel (14), die wie in Schritt D2 beschrieben hergestellt wird. Geeignete Halogenierungsmittel umfassen: Fluorierungsmittel, wie etwa Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST); Chlorierungsmittel, wie etwa Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff; Bromierungsmittel, wie etwa Bromwasserstoffsäure, Thionylbromid, Phosphortribromid oder Triphenylphosphin/Tetrabromkohlenstoff sowie Iodierungsmittel, wie etwa Iodwasserstoffsäure oder Phosphortriiodid. Diese Reaktionen sind auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie hinlänglich bekannt und können durch bekannte Techniken ausgeführt werden, beispielsweise wie ausführlich beschrieben durch W. J. Middleton [J. Org. Chem., 40, 574 (1975)] und C. R. Noller & R. Dinsmore [Org. Synth., II, 358 (1943)].
  • Schritt D4
  • In diesem Schritt wird die gewünschte Verbindung der Formel (Ic-2), die eine erfindungsgemäße Verbindung ist, hergestellt durch Gem-Dihalogenierung der Carbonylgruppe der Acylpyrrolverbindung der Formel (13), die wie in Schritt D1 beschrieben hergestellt wird, unter Verwendung eines geeigneten Halogenierungsmittels. Geeignete Halogenierungsmittel umfassen: Fluorierungsmittel, wie etwa Schwefeltetrafluorid und DAST; Chlorierungsmittel, wie etwa Phosphorpentachlorid und Thionylchlorid/Dimethylformamid; Bromierungsmittel, wie etwa Bortribromid sowie Iodierungsmittel, wie etwa Trimethylsilyliodid. Diese Reaktionen sind auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie hinlänglich bekannt und können durch bekannte Techniken ausgeführt werden, beispielsweise wie ausführlich beschrieben durch W. J. Middleton [J. Org. Chem., 40, 574 (1975)] und M. E. Jung et al. [J. Org. Chem., 43 3698 (1978)].
  • Schritt D5
  • In diesem Schritt wird eine Carboxylsäureverbindung der Formel (15) hergestellt durch Oxidation einer Acylpyrrolverbindung der Formel (13), wobei R8 ein Wasserstoffatom ist, die wie in Schritt D1 beschrieben hergestellt wird. Beispiele geeigneter Oxidationsmittel, die in diesem Schritt Verwendung finden können, umfassen Kaliumpermanganat, Chromsäure, Wasserstoffperoxid, Salpetersäure, Silber(I)oxid und Silber(II)oxid. Diese Reaktionen sind auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie hinlänglich bekannt und können durch bekannte Techniken ausgeführt werden, beispielsweise wie ausführlich beschrieben durch C. D. Hurd et al. [J. Am. Chem. Soc., 55, 1082 (1933)].
  • Schritt D6
  • In diesem Schritt wird die gewünschte Verbindung der Formel (Ic-3), die eine erfindungsgemäße Verbindung ist, hergestellt durch Umwandlung der Carboxygruppe der Carboxylsäure der Formel (15), die wie in Schritt D5 beschrieben hergestellt wird, in eine Trifluormethylgruppe. Dieser Schritt kann unter Verwendung von Schwefeltetrafluorid ausgeführt werden nach den Verfahren, die von C.-L. J. Wang [Org. React., 34, 319 (1985)] beschrieben wurden.
  • VERFAHREN E
  • Die Herstellung von Verbindungen der Formel (Id-1), (Id-2), (Id-3) oder (Id-4), bei denen R4 eine substituierte Alkylgruppe darstellt und R3 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt, wird veranschaulicht.
  • Reaktionsschema E
    Figure 00350001
  • In den obigen Formeln:
    sind R1, R2, R3b, R7, X8 und Xb wie oben definiert;
    R3c stellt ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom dar;
    R9 stellt eine Alkylgruppe dar, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;
    R10 stellt ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe dar, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; und
    Y stellt eine Cyanogruppe oder eine Gruppe der Formel -CO2R7 dar, wobei R7 wie oben definiert ist.
  • Schritt E1
  • In diesem Schritt wird eine Phenacylacetonitrilverbindung der Formel (17) hergestellt durch Alkylierung der Cyanoverbindung der Formel (16) mit einer Phenacylhalidverbindung der Formel (7). Diese Reaktion ist im Wesentlichen dieselbe und kann auf dieselbe Art und Weise und unter Verwendung derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden wie Schritt B3 des Verfahrens B.
  • Schritt E2
  • In diesem Schritt wird eine Aminopyrrolverbindung der Formel (18) hergestellt durch Umsetzung der Phenacylacetonitrilverbindung der Formel (17), die wie in Schritt E1 beschrieben hergestellt wird, mit einer Anilinverbindung der Formel (10). Dieser Schritt kann in Gegenwart einer katalytischen Menge von Chlorwasserstoff durchgeführt werden, gemäß der Verfahren, die von K. M. H. Hilmy & E. B. Pedersen [Liebigs Ann. Chem. (1989), 1145–1146] beschrieben wurden.
  • Schritt E3
  • In diesem Schritt wird eine Pyrrolverbindung der Formel (19) hergestellt durch Entfernen einer Aminogruppe aus der Aminopyrrolverbindung der Formel (18), die wie in Schritt E2 beschrieben hergestellt wird.
  • Dies kann durch Umsetzung eines Alkylnitrits (beispielsweise Methylnitrit, Ethylnitrit, Propylnitrit, Butylnitrit, t-Butylnitrit oder Isoamylnitrit) mit der Aminopyrrolverbindung der Formel (18) erreicht werden. Die Reaktion wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösemittels durchgeführt. Es besteht keine besondere Einschränkung in Bezug auf die Art des einzusetzenden Lösemittels, vorausgesetzt, dass es keine nachteiligen Auswirkungen auf die Reaktion oder die damit verbundenen Reagenzien ausübt und dass es, mindestens zu einem gewissen Maße, die Reagenzien lösen kann. Beispiele geeigneter Lösemittel umfassen: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie etwa Hexan oder Heptan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie etwa Benzol, Toluol oder Xylol; Ether, wie etwa Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; und Amide, wie etwa Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Von diesen werden die Ether bevorzugt.
  • Die Reaktion kann über einen breiten Temperaturbereich stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung unkritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren wie der Art und Weise des Lösemittels und dem verwendeten Startmaterial oder Reagenz ab. Im Allgemeinen ist es jedoch vorteilhaft, die Reaktion bei einer Temperatur von –10°C bis 200°C, besonders bevorzugt Raumtemperatur bis 150°C auszuführen. Die zur Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls stark variieren in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art und Weise der eingesetzten Reagenzien und des Lösemittels. Vorausgesetzt jedoch, dass die Reaktion unter den oben beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist für gewöhnlich ein Zeitraum von 10 Minuten bis 20 Stunden, besonders bevorzugt von 30 Minuten bis 15 Stunden ausreichend.
  • Schritt E4
  • In diesem Schritt wird eine Halopyrrolverbindung der Formel (20) hergestellt durch Halogenierung der Pyrrolverbindung der Formel (19), die wie in Schritt E3 beschrieben hergestellt wird. Diese Reaktion ist im Wesentlichen dieselbe und kann auf dieselbe Art und Weise und unter Verwendung derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden wie Schritt C1 des Verfahrens C.
  • Schritt E5 und Schritt E6
  • In diesen Schritten wird eine Esterverbindung der Formel (21) hergestellt aus einer Verbindung der Formel (19), die wie in Schritt E3 beschrieben hergestellt wird, oder (20), die wie in Schritt E4 beschrieben hergestellt wird, wobei Y eine Cyanogruppe darstellt, durch Umwandlung der Cyanogruppe in eine geschützte Carboxygruppe. Die Schritte können ausgeführt werden unter Verwendung von beispielsweise der Verbindung der Formel (19) oder (20), geeigneten Alkoholen und Säuren, wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, wobei die von R. Adams & A. F. Thai [Org. Synth., I, 270 (1941)] beschriebenen Verfahren verwendet werden.
  • Schritt E7
  • In diesem Schritt wird eine Carboxylsäureverbindung der Formel (22) hergestellt durch Hydrolyse der Esterverbindung der Formel (21), die wie in Schritt E5 oder E6 beschrieben hergestellt wird. Diese Reaktion ist im Wesentlichen dieselbe und kann auf dieselbe Art und Weise und unter Verwendung derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden wie Schritt B4 des Verfahrens B.
  • Schritt E8
  • In diesem Schritt wird die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung der Formel (Id-2) hergestellt durch Umwandlung der Carboxygruppe der Carboxylsäureverbindung der Formel (22), die wie in Schritt E7 beschrieben hergestellt wird, in eine Trifluormethylgruppe. Diese Reaktion ist im Wesentlichen dieselbe und kann auf dieselbe Art und Weise und unter Verwendung derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden wie Schritt D6 des Verfahrens D.
  • Schritt E9 und Schritt E10
  • Diese Schritte stellen gemeinsam ein alternatives Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (Id-2) aus der Esterverbindung der Formel (21), die wie in Schritt E5 oder E6 beschrieben hergestellt wird, bereit. In Schritt E9 wird zunächst die geschützte Carboxygruppe der Esterverbindung der Formel (21) in eine Tri(alkylthio)methylgruppe umgewandelt. Diese Tri(alkylthio)methylgruppe wird daraufhin durch eine oxidative Fluorentschwefelungsreaktion in Schritt E10 in eine Trifluormethylgruppe umgewandelt. Dieses Verfahren wird ausführlich von D. P. Matthews, J. P. Whitten & J. R. McCarthy [Tetrahedron Letters, 27(40), 4861–4864, (1986)] beschrieben.
  • Schritt E11
  • In diesem Schritt wird die entsprechende Aldehydverbindung der Formel (24) hergestellt durch Reduktion der geschützten Carboxygruppe der Esterverbindung der Formel (21), die wie in Schritt E5 oder E6 beschrieben hergestellt wird. Beispielsweise kann dieser Schritt unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie etwa Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid, Lithiumtriethoxyalu miniumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid etc. durchgeführt werden, nach den von L. I. Zakharkin & I. M. Khorlina [Tetrahedron Lett., (1962), 619] ausführlich beschriebenen Verfahren.
  • Schritt E12
  • In diesem Schritt wird die gewünschte Verbindung der Formel (Id-3) hergestellt durch Gemdihalogenierung der Aldehydverbindung der Formel (24), die wie in Schritt E11 beschrieben hergestellt wird. Diese Reaktion ist im Wesentlichen dieselbe und kann auf dieselbe Art und Weise und unter Verwendung derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden wie Schritt D4 des Verfahrens D.
  • Schritt E13
  • In diesem Schritt wird eine Hydroxymethylverbindung der Formel (Id-1), eine gewünschte erfindungsgemäße Verbindung, hergestellt durch Reduktion der geschützten Carboxygruppe der Esterverbindung der Formel (21), die wie in Schritt E5 oder E6 beschrieben hergestellt wird. Beispielsweise kann dieser Schritt unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie etwa Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid oder Isobutylaluminiumhydrid durchgeführt werden, gemäß der von R. F. Nystrom et al. [J. Am. Chem. Soc., 71, 3245 (1945)] ausführlich beschriebenen Verfahren.
  • Schritt E14
  • In diesem Schritt wird die Halomethylverbindung oder die Alkoxymethylverbindung der Formel (Id-4), welche erfindungsgemäße Verbindungen sind, hergestellt durch Halogenierung oder Veretherung einer Hydroxymethylverbindung der Formel (Id-1), die wie in Schritt E13 beschrieben hergestellt wird. In diesem Schritt kann die Halogenierungsreaktion auf dieselbe Art und Weise und unter Verwendung derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden wie Schritt D3 des Verfahrens D.
  • Die Veretherungsreaktion kann durch Umsetzung der Hydroxymethylverbindung der Formel (Id-1) mit einem Alkylhalid durchgeführt werden. Die Reaktion wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösemittels durchgeführt. Es besteht keine besondere Einschränkung in Bezug auf die Art des einzusetzenden Lösemittels, vorausgesetzt, dass es keine nachteiligen Auswirkungen auf die Reaktion oder die damit verbundenen Reagenzien ausübt und dass es, mindestens zu einem gewissen Maße, die Reagenzien lösen kann. Beispiele geeigneter Lösemittel umfassen: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie etwa Hexan, Heptan und Petrolether; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie etwa Benzol, Toluol und Xylol; Ether, wie etwa Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; sowie Amide, wie etwa Dimethylformamid und Dimethylacetamid. Von diesen werden die Ether und die Amide bevorzugt.
  • Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Es besteht ebenfalls keine Einschränkung hinsichtlich der Art der eingesetzten Basen, und es kann hier jede beliebige Base, die gemeinhin in Reaktionen dieser Art verwendet wird, gleichermaßen eingesetzt werden. Beispiele solcher Basen umfassen: Alkalimetallhydride, wie etwa Lithiumhydrid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid; Alkalimetallalkoxide, wie etwa Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid; sowie tertiäre Amine, wie etwa Trethylamin, Tributylamin, Pyridin, Picolin und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin. Von diesen werden Natriumhydrid und Kalium-t-butoxid bevorzugt.
  • Die Reaktion kann über einen breiten Temperaturbereich stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung unkritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren wie der Art und Weise des Lösemittels und dem verwendeten Startmaterial oder Reagenz ab. Im Allgemeinen ist es jedoch vorteilhaft, die Reaktion bei einer Temperatur von –10°C bis 200°C, besonders bevorzugt von 0°C bis 150°C auszuführen. Die zur Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls stark variieren in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art und Weise der eingesetzten Reagenzien und des Lösemittels. Vorausgesetzt jedoch, dass die Reaktion unter den oben beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist für gewöhnlich ein Zeitraum von 30 Minuten bis 48 Stunden, besonders bevorzugt von 1 Stunde bis 24 Stunden ausreichend.
  • Schritt E15
  • In diesem Schritt wird eine Verbindung der Formel (Id-1) zur Bildung der Verbindung der Formel (24) oxidiert. Dies kann unter Verwendung eines Oxidationsmittels, beispielsweise Chromsäure, Mangandioxid oder Dimethylsulfoxid, durchgeführt werden, gemäß den von S. Bartel & F. Bohlmann [Tetrahedron Lett., (1985), 685] ausführlich beschriebenen Verfahren.
  • Die folgenden Verfahren F bis J und L veranschaulichen die Herstellung der Verbindungen der Formel (II).
  • VERFAHREN F
  • Reaktionsschema F
    Figure 00400001
  • In den obigen Formeln liegen R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert vor.
  • Die Reaktionen in Schritt F1, Schritt F2, Schritt F3 und Schritt F4 sind im Wesentlichen dieselben wie die Reaktionen in Schritt A1, Schritt A2, Schritt A3 beziehungsweise Schritt A4 und können unter Verrwendung derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
  • VERFAHREN G
  • Die Herstellung einer Verbindung der Formel (IIa-1) wird veranschaulicht, wobei R3 ein Wasserstoffatom darstellt, eine Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist oder eine substituierte Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und mindestens einen Substituenten α, wie oben definiert und beispielhaft gezeigt, aufweist.
  • Reaktionsschema G
    Figure 00410001
  • In den obigen Formeln liegen R1, R2, R3a, R4, R5, R6, R7 und Xa wie oben definiert vor.
  • Schritt G1
  • In diesem Schritt wird eine 1,4-Dioxoverbindung der Formel (33) hergestellt durch Alkylierung der β-Position einer Enaminverbindung der Formel (32) unter Verwendung einer Phenacylhalidverbindung der Formel (31). Diese Reaktion ist im Wesentlichen dieselbe und kann auf dieselbe Art und Weise und unter Verwendung derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden wie Schritt B1 des Verfahrens B.
  • Schritt G2
  • In diesem Schritt wird die Verbindung der Formel (IIa-1), die eine erfindungsgemäße Verbindung ist, hergestellt durch Dehydrierungskondensation der 1,4-Oxoverbindung der Formel (33), die wie in Schritt G1 beschrieben hergestellt wird, und der Anilinverbindung der Formel (25) zum Ringschluss. Diese Reaktion ist im Wesentlichen dieselbe und kann auf dieselbe Art und Weise und unter Verwendung derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden wie Schritt B2 des Verfahrens B.
  • Schritt G3
  • In diesem Schritt wird eine Dioxoesterverbindung der Formel (35) hergestellt durch Alkylierung der α-Position einer Formylesterverbindung der Formel (34) mit der Phenacylhalidverbindung der Formel (31). Diese Reaktion ist im Wesentlichen dieselbe und kann auf dieselbe Art und Weise und unter Verwendung derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden wie Schritt B3 des Verfahrens B.
  • Schritt G4
  • In diesem Schritt wird die 1,4-Dioxoverbindung der Formel (33) hergestellt durch Decarboxylierung der Dioxoesterverbindung der Formel (35), die wie in Schritt G3 beschrieben hergestellt wird, gleichzeitig mit der Hydrolyse. Diese Reaktion ist im Wesentlichen dieselbe und kann auf dieselbe Art und Weise und unter Verwendung derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden wie Schritt B4 des Verfahrens B.
  • VERFAHREN H
  • Dies veranschaulicht die Herstellung einer Verbindung der Formel (IIb), wobei R3 ein Halogenatom darstellt.
  • Reaktionsschema H
    Figure 00430001
  • In den obigen Formeln liegen R1, R2, R3b und R4 wie oben definiert vor.
  • Schritt H1
  • In diesem Schritt wird eine Nitropyrrolverbindung der Formel (36) hergestellt durch Nitrierung der Verbindung der Formel (IIa-2), die wie in Verfahren G beschrieben hergestellt sein kann [eine Verbindung der Formel (IIa-1), wobei R3a ein Wasserstoffatom darstellt].
  • Dieser Schritt wird unter Verwendung eines herkömmlichen Nitrierungsmittels durchgeführt, beispielsweise Salpetersäure, rauchende Salpetersäure oder Salpetersäure/Essigsäureanhydrid, gemäß der in "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Bd. 48, Teil 1, S. 330–345, veröffentlicht von John Wiley & Sons, ausführlich beschriebenen Verfahren.
  • Schritt H2
  • In diesem Schritt wird eine Aminopyrrolverbindung der Formel (37) hergestellt durch Reduktion einer Nitrogruppe der Nitropyrrolverbindung der Formel (36), die wie in Schritt H1 beschrieben hergestellt wird. Verfahren zur Reduktion von Nitrogruppen zu Aminogruppen sind auf dem Gebiet der organischen synthetischen Chemie hinlänglich bekannt, und es kann jedes beliebige herkömmliche Verfahren Verwendung finden.
  • Schritt H3
  • In diesem Schritt wird eine Aminohalopyrrolverbindung der Formel (38) hergestellt durch Halogenierung der Aminopyrrolverbindung der Formel (37), die wie in Schritt H2 beschrieben hergestellt wird. Diese Reaktion ist im Wesentlichen dieselbe und kann auf dieselbe Art und Weise und unter Verwendung derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden wie Schritt C1 des Verfahrens C.
  • Schritt H4
  • In diesem Schritt wird die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung der Formel (IIb) hergestellt durch Entfernung der Aminogruppe aus der Aminohalopyrrolverbindung der Formel (38), die wie in Schritt H3 beschrieben hergestellt wird. Diese Reaktion ist im Wesentlichen dieselbe und kann auf dieselbe Art und Weise und unter Verwendung derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden wie Schritt E3 des Verfahrens E.
  • VERFAHREN I
  • Dieses Verfahren veranschaulicht die Herstellung der Verbindung der Formel (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3) oder (IIc-4), wobei R4 eine substituierte Alyklgruppe darstellt, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und durch mindestens einen Substituenten ausgewählt aus den Substituenten α substituiert ist und R3 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt.
  • Reaktionsschema I
    Figure 00450001
  • Reaktionsschema I (fortgesetzt)
    Figure 00460001
  • In den obigen Formeln liegen R1, R2, R3b, R3c, R7, R9, R10, Xa, Xb und Y wie oben definiert vor.
  • Schritt I1
  • In diesem Schritt wird eine Phenacylacetonitrilverbindung der Formel (40) hergestellt durch Alkylierung der Cyanoverbindung der Formel (16) mit einer Phenacylhalidverbindung der Formel (39). Diese Reaktion ist im Wesentlichen dieselbe und kann auf dieselbe Art und Weise und unter Verwendung derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden wie Schritt E1 des Verfahrens E.
  • Schritt I2
  • In diesem Schritt wird eine Aminopyrrolverbindung der Formel (41) hergestellt durch Umsetzung der Phenacylacetonitrilverbindung der Formel (40), die wie in Schritt I1 beschrieben hergestellt wird, mit der Anilinverbindung der Formel (25). Diese Reaktion ist im Wesentlichen dieselbe und kann auf dieselbe Art und Weise und unter Verwendung derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden wie Schritt E2 des Verfahrens E.
  • Schritt I3
  • In diesem Schritt wird eine Aminohalogenverbindung der Formel (42) hergestellt durch Halogenierung der Aminopyrrolverbindung der Formel (41), die wie in Schritt I2 beschrieben hergestellt wird. Diese Reaktion ist im Wesentlichen dieselbe und kann auf dieselbe Art und Weise und unter Verwendung derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden wie Schritt H3 des Verfahrens H.
  • Schritt I4 und Schritt I5
  • In diesen Schritten wird eine Verbindung der Formel (43) beziehungsweise eine Verbindung der Formel (44) hergestellt durch Entfernen der Aminogruppe aus der Aminopyrrolverbindung der Formel (41) beziehungsweise der Aminohalogenverbindung der Formel (42). Diese Reaktion ist im Wesentlichen dieselbe und kann auf dieselbe Art und Weise und unter Verwendung derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden wie Schritt H4 des Verfahrens H.
  • Schritt I6 und Schritt I7
  • In diesen Schritten wird eine Esterverbindung der Formel (45) hergestellt aus solchen Pyrrolverbindungen der Formeln (43) und (44), in denen Y eine Cyanogruppe darstellt, durch Umwandlung der Cyanogruppe in eine geschützte Carboxygruppe. Diese Reaktion ist im Wesentlichen dieselbe und kann auf dieselbe Art und Weise und unter Verwendung derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden wie die Schritte E5 und E6 des Verfahrens E.
  • Schritt I8 und Schritt I9
  • In diesen Schritten wird eine Trifluormethylverbindung der Formel (IIc-2), eine gewünschte erfindungsgemäße Verbindung, hergestellt aus der Esterverbindung der Formel (45), die wie in Schritt I6 oder I7 hergestellt wird, über eine Carboxylsäureverbindung der Formel (46). Diese Reaktion ist im Wesentlichen dieselbe und kann auf dieselbe Art und Weise und unter Verwendung derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden wie die Schritte E7 und E8 des Verfahrens E.
  • Schritt I10 und Schritt I11
  • Diese Schritte stellen einen alternativen Weg dar zur Herstellung der Trifluormethylverbindung der Formel (IIc-2) aus der Esterverbindung der Formel (45), die wie in Schritt I6 oder I7 hergestellt wird, über eine Tri(alkylthio)methylverbindung der Formel (47). Diese Reaktion ist im Wesentlichen dieselbe und kann auf dieselbe Art und Weise und unter Verwendung derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden wie die Schritte E9 und E10 des Verfahrens E.
  • Schritt I12 und Schritt I13
  • In diesen Schritten wird eine Dihalomethylverbindung der Formel (IIc-3), eine gewünschte erfindungsgemäße Verbindung, hergestellt aus der Esterverbindung der Formel (45), die wie in Schritt I6 oder I7 hergestellt wird, über eine Aldehydverbindung der Formel (48). Diese Reaktion ist im Wesentlichen dieselbe und kann auf dieselbe Art und Weise und unter Verwendung derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden wie die Schritte E11 und E12 des Verfahrens E.
  • Schritt I14 und Schritt I15
  • In diesen Schritten wird die gewünschte Verbindung der Formel (IIc-4), die eine erfindungsgemäße Verbindung ist, hergestellt aus der Esterverbindung der Formel (45), die wie in Schritt I6 oder I7 hergestellt wird, über eine Hydroxymethylverbindung der Formel (IIc-1), welche ebenfalls eine erfindungsgemäße Verbindung ist. Diese Reaktion ist im Wesentlichen dieselbe und kann auf dieselbe Art und Weise und unter Verwendung derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden wie die Schritte E13 und E14 des Verfahrens E.
  • Die Aldehydverbindung der Formel (24) in Verfahren E und die Aldehydverbindung der Formel (48) in Verfahren I können ebenso aus den entsprechenden Hydroxymethylverbindungen der Formeln (Id-1) beziehungsweise (IIc-1) durch Umwandlung der Hydroxymethylgruppe in eine Formylgruppe hergestellt werden. Die Reaktion, bei der eine Hydroxymethylgruppe in eine Formylgruppe umgewandelt wird, kann unter Verwendung eines Oxidationsmittels durchgeführt werden, beispielsweise Chromsäure, Mangandioxid oder Dimethylsulfoxid, gemäß der in S. Bartel & F. Bohlmann [Tetrahedron Lett., (1985), 685] ausführlich beschriebenen Verfahren.
  • VERFAHREN J
  • Dies ist eine Alternative zu Verfahren G und stellt eine Verbindung der Formel (IIa-3) her, wobei R3 ein Wasserstoffatom darstellt, eine Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist oder eine substituierte Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, die durch mindestens einen Substituenten α, wie oben definiert, substituiert ist und R4 eine Alkylgruppe darstellt, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, eine substituierte Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, die durch mindestens einen Substituenten α, wie oben definiert, substituiert ist, oder eine Aralkylgruppe.
  • Reaktionsschema J
    Figure 00490001
  • In den obigen Formeln sind
    R1, R2, R3a, R7 und Xa wie oben definiert; und
    R4a stellt eine Alkylgruppe dar, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, eine substituierte Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, die durch mindestens einen Substituenten α, wie oben definiert, substituiert ist, oder eine Aralkylgruppe.
  • Schritt J1
  • In diesem Schritt wird eine Phenacylmalonsäurediesterverbindung der Formel (50) hergestellt durch Alkylierung einer Malonsäurediesterverbindung der Formel (49) mit einer Phenacylhalidverbindung der Formel (31). Diese Reaktion ist im Wesentlichen dieselbe und kann auf dieselbe Art und Weise und unter Verwendung derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden wie Schritt B3 des Verfahrens B.
  • Schritt J2
  • In diesem Schritt wird eine Verbindung der Formel (52) hergestellt durch Alkylierung der Phenacylmalonsäurediesterverbindung der Formel (50), die wie in Schritt J1 beschrieben hergestellt wird, mit einer Halidverbindung der Formel (51). Diese Reaktion ist im Wesentlichen dieselbe und kann auf dieselbe Art und Weise und unter Verwendung derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden wie Schritt B3 des Verfahrens B.
  • Schritt J3
  • In diesem Schritt wird eine β-Ketoesterverbindung der Formel (53) hergestellt durch Hydrolyse der Verbindung der Formel (52), die wie in Schritt J2 beschrieben hergestellt wird, gefolgt von der Decarboxylierung des Produkts. Diese Reaktionen sind im Wesentlichen dieselben und können auf dieselbe Art und Weise und unter Verwendung derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden wie die Schritte B4 und B6 des Verfahrens B.
  • Schritt J4
  • In diesem Schritt wird eine Diolverbindung der Formel (54) hergestellt durch Reduktion der Keton- und Esteranteile der β-Ketoesterverbindung der Formel (53), die wie in Schritt J3 beschrieben hergestellt wird. Diese Reaktion ist im Wesentlichen dieselbe und kann auf dieselbe Art und Weise und unter Verwendung derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden wie Schritt E13 des Verfahrens E.
  • Schritt J5
  • In diesem Schritt wird eine Ketoaldehydverbindung der Formel (55) hergestellt durch Oxidation der beiden Hydroxygruppen der Diolverbindung der Formel (54), die wie in Schritt J4 beschrieben hergestellt wird. Diese Reaktion kann durch hinlänglich bekannte Verfahren unter Verwendung eines Oxidationsmittels (wie etwa Chromsäure, Mangandioxid oder Dimethylsulfoxid) ausgeführt werden, beispielsweise wie von E. J. Corey, G. Schmidt et al. [Tetrahedron Lett., (1979), 399] beschrieben.
  • Schritt J6
  • In diesem Schritt wird eine Verbindung der Formel (IIa-3), die eine erfindungsgemäße Verbindung ist, hergestellt durch Zyklisierung der Ketoaldehydverbindung der Formel (55), die wie in Schritt J5 beschrieben hergestellt wird, und einer Anilinverbindung der Formel (25) unter Bedingungen der Dehydrierungskondensation. Diese Reaktion ist im Wesentlichen dieselbe und kann auf dieselbe Art und Weise und unter Verwendung derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden wie Schritt B2 des Verfahrens B.
  • VERFAHREN K
  • In diesem Verfahren wird eine Verbindung der Formel (Ie-1) oder (Ie-2) hergestellt, die Verbindungen der Formel (I) darstellen, wobei R2 eine Phenylgruppe darstellt, welche durch eine Mercaptogruppe oder durch eine Alkanoylthiogruppe substituiert ist, und R3 ein Wasserstoffatom darstellt, eine Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist oder eine substituierte Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, welche durch mindestens einen Substituenten α, wie oben definiert, substituiert ist.
  • Schema de réaction K
    Figure 00510001
  • In den obigen Formeln
    liegen R1, R3a, R4 und Xa wie oben definiert vor: und
    R11 stellt eine Alkanoylgruppe dar, die 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist.
  • Schritt K1
  • In diesem Schritt wird eine Verbindung der Formel (57) hergestellt durch Dehydrierungskondensation der Benzaldehydverbindung der Formel (1) mit einer Anilindisulfidverbindung der Formel (56). Diese Reaktion ist im Wesentlichen dieselbe und kann auf dieselbe Art und Weise und unter Verwendung derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden wie Schritt A1 des Verfahrens A.
  • Schritt K2
  • In diesem Schritt wird eine Anilinonitrildisulfidverbindung der Formel (58) hergestellt durch Addition von Cyanwasserstoff zu einer Verbindung der Formel (57), die wie in Schritt K1 beschrieben hergestellt wird. Diese Reaktion ist im Wesentlichen dieselbe und kann auf dieselbe Art und Weise und unter Verwendung derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden wie Schritt A2 des Verfahrens A.
  • Schritte K3 und K4
  • In diesen Schritten wird eine Pyrroldisulfidverbindung der Formel (60) hergestellt durch Umsetzung einer Anilinonitrildisulfidverbindung der Formel (58), die wie in Schritt K2 beschrieben hergestellt wird, mit einer α,β-ungesättigten Aldehyd- oder Ketonverbindung der Formel (5) zur Bildung einer Pyrrolidindisulfidverbindung der Formel (59), die anschließend dehydriert und welcher der Cyanwasserstoff entzogen wird. Diese Reaktionen sind im Wesentlichen dieselben und können auf dieselbe Art und Weise und unter Verwendung derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden wie die Schritte A3 und A4 des Verfahrens A.
  • Schritt K5
  • In diesem Schritt wird eine Verbindung der Formel (Ie-1), die eine erfindungsgemäße Verbindung ist, hergestellt durch Reduktion einer Pyrroldisulfidverbindung der Formel (60), die wie in Schritt K4 beschrieben hergestellt wird. Diese Reaktion kann mittels gängiger Verfahren unter Verwendung eines Reduktionsmittels (wie etwa Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Boran) durchgeführt werden, beispielsweise wie von J. J. D'Amico [J. Org. Chem., 26, 3436 (1961)] beschrieben.
  • Schritt K6
  • In diesem Schritt wird eine Verbindung der Formel (Ie-2), die ebenfalls eine erfindungsgemäße Verbindung ist, hergestellt durch Alkanoylierung der Mercaptogruppe der Verbindung der Formel (Ie-1), welche eine erfindungsgemäße Verbindung ist und die wie in Schritt K5 beschrieben hergestellt wurde. Diese Reaktion kann mittels herkömmlicher Verfahren durchgeführt werden, unter Verwendung einer Alkanoylhalidverbindung der Formel (61) oder der entsprechenden Säureanhydridverbindung der Formel (62).
  • VERFAHREN L
  • Es wird ein zum Verfahren G alternatives Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (33) bereitgestellt.
  • Reaktionsschema L
    Figure 00530001
  • In den obigen Formeln liegen Xa, R2, R3a und R4 wie oben definiert vor.
  • SCHRITT L1
  • In diesem Schritt wird eine Bromacetalverbindung der Formel (64) hergestellt durch Umsetzung einer ungesättigten Aldehydverbindung der Formel (63) mit Bromwasserstoffgas in Ethylenglykol. Diese Reaktion kann nach dem Verfahren von Taylor et al. [J. Org. Chem., 48, 4852–4860 (1983)] durchgeführt werden.
  • SCHRITT L2
  • In diesem Schritt wird eine Ketoacetalverbindung der Formel (68) hergestellt durch Umsetzung der Bromacetalverbindung der Formel (64), die wie in Schritt L1 beschrieben hergestellt wird, mit metallischem Magnesium zur Herstellung eines Grignardreagenz und anschließender Umsetzung des Grignardreagenz mit einer Nitrilverbindung der Formel (65), mit einer Acylhalidverbindung der Formel (66) oder mit einer Amidverbindung der Formel (67). Diese Reaktion kann nach dem Verfahren von Kruse et al. [Heterocycles, 26, 3141–3151 (1987)] durchgeführt werden.
  • SCHRITT L3
  • In diesem Schritt wird eine 1,4-Dioxoverbindung der Formel (33) hergestellt durch Hydrolyse des Acetalanteils der Ketoacetalverbindung der Formel (68), die wie in Schritt L2 beschrieben hergestellt wird. Dies kann unter Verwendung von herkömmlichen Hydrolyseverfahren unter Einsatz einer Säure ausgeführt werden.
  • Alternativ kann die Ketoacetalverbindung der Formel (68) in Schritt G2 anstelle der Verbindung der Formel (33) verwendet werden.
  • Bei sämtlichen obigen Reaktionen, bei denen R1 eine Alkylgruppe darstellt, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, ist es möglich, als Startmaterial eine Verbindung zu verwenden, bei der die Alkylsulfonylgruppe (-SO2-alkyl) durch eine Alkylthiogruppe (-S-alkyl) ersetzt ist. In all diesen Fällen können die Reaktionen wie oben beschrieben durchgeführt werden, und anschließend kann die Alkylthiogruppe mittels gängiger und herkömmlicher Verfahren zu einer Alkylsulfonylgruppe oxidiert werden, in jedem Stadium der Reaktionsfolge.
  • Beispielsweise kann die Oxidation der Alkylthiogruppe zu der Alkylsulfonylgruppe durch Umsetzung der Alkylthioverbindung mit 2 oder mehr Äquivalenten eines Oxidationsmittels durchgeführt werden. Es besteht keine besondere Einschränkung in Bezug auf die Art der eingesetzten Oxidationsmittel, und es kann jedes beliebige Oxidationsmittel, welches für gewöhnlich bei dieser Art von Reaktionen verwendet wird, gleichermaßen hier eingesetzt werden. Beispiele solcher Oxidationsmittel umfassen: Persäuren, wie etwa Peressigsäure, Perbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure; Wasserstoffperoxid sowie Alkalimetallperhalogenate, wie etwa Natriummetaperchlorat, Natriummetaperiodat oder Kaliummetaperiodat. Von diesen werden die Persäuren oder Wasserstoffperoxid bevorzugt, insbesondere m-Chlorperbenzoesäure.
  • Die Reaktion wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösemittels durchgeführt. Es besteht keine besondere Einschränkung in Bezug auf die Art des einzusetzenden Lösemittels, vorausgesetzt, dass es keine nachteiligen Auswirkungen auf die Reaktion oder die damit verbundenen Reagenzien ausübt und dass es, mindestens zu einem gewissen Maße, die Reagenzien lösen kann. Beispiele geeigneter Lösemittel umfassen: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie etwa Hexan, Heptan oder Petrolether; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie etwa Benzol, Toluol oder Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie etwa Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichlorethan; Alkohole, wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol oder Butanol; Ester, wie etwa Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat oder Ethylpropionat; Carboxylsäuren, wie etwa Essigsäure oder Propionsäure; Wasser oder ein Gemisch von zweien oder mehreren dieser Lösemittel. Von diesen werden die halogenierten Kohlenwasserstoffe (insbesondere Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan) oder die Carboxylsäuren (insbesondere Essigsäure) bevorzugt.
  • Die Reaktion kann über einen breiten Temperaturbereich stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung unkritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren wie der Art und Weise des Lösemittels und dem verwendeten Startmaterial oder Reagenz ab. Im Allgemeinen ist es jedoch vorteilhaft, die Reaktion bei einer Temperatur von –20°C bis 150°C, besonders bevorzugt von 0°C bis 100°C auszuführen. Die zur Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls stark variieren in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art und Weise der eingesetzten Reagenzien und des Lösemittels. Vorausgesetzt jedoch, dass die Reaktion unter den oben beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist für gewöhnlich ein Zeitraum von 10 Minuten bis 10 Stunden, besonders bevorzugt von 30 Minuten bis 5 Stunden ausreichend.
  • BIOLOGISCHE AKTIVITÄT
  • Die erfindungsgemäßen 1,2-Diphenylpyrrolderivate und deren pharmakologisch verträglichen Salze fungieren als Cyclooxygenase-2 selektive Hemmstoffe und/oder als Mittel zur Unterdrückung der Cytokininbildung bei Entzündungen und sind somit zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die durch Cyclooxygenase-2 und/oder Cytokinine bei Entzündungen vermittelt werden, wirksam. Zusätzlich weisen sie die Fähigkeit auf, die Produktion von Leukotrienen zu hemmen und die Knochenresorption zu hemmen. Demgemäß können diese Verbindungen als Analgetika, entzündungshemmende Mittel, Fiebermittel und/oder antiallergische Mittel dienen. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen dienen, welche eine Rolle bei der Knochenresorption spielen oder von dieser herrühren, wie etwa Osteoporose, rheumatische Arthritis und Osteoarthritis. Diese Arten von Analgetika, entzündungshemmender Mittel und/oder Fiebermittel wirken nicht nur bei entzündlichen Erkrankungen, wie etwa Schmerzen, Fieber und Ödemen, sondern auch bei chronischen entzündlichen Erkrankungen, wie etwa chronischer rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis, allergischen Entzündungserkrankungen, Asthma, Blutvergiftung, Psoriase, verschiedenen Autoimmunkrankheiten, systemischem Lupus erythematosus, Jugenddiabetes, Autoimmun-Darmerkrankungen (wie etwa Colitis ulcerosa, Morbus Chrohn), viralen Infektionen, Tumoren und Glomerulonephritis.
  • Die biologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Experimente veranschaulicht.
  • EXPERIMENT 1
  • Hemmende Wirkung auf Cyclooxygenase-1 von Schafsamenblasen-Mikrosomen (RSVM) und menschliche rekombinante Cyclooxygenase-2 (In vitro Test)
  • Zur Herstelllung von Cyclooxygenase-1 (COX-1) Mikrosomen wurden Schafsamenblasen mit einem Mixer homogenisiert. Zur Herstellung von Cyclooxygenase-2 (COX-2) Mikrosomen wurde ein Expressionsvektor, der das menschliche COX-2 Gen enthält, in COS Zellen eingeführt. Die Zellen wurden mittels Ultraschall homogenisiert, nachdem sie 66 Stunden lang kultiviert wurden. Die Mikrosomen wurden daraufhin nach herkömmlichen Verfahren hergestellt.
  • Die Enzymaktivität wurde folgendermaßen nachgewiesen.
  • Das Nachweisgemisch enthielt 10 μl COX-1 oder COX-2 Mikrosomen (5 bis 15 μg), 2 μl in Dimethylsulfoxid gelöste Probe, 50 ml 200 μM Tris (pH 7,6), 10 μl 20 mM reduziertes Glutathion, 10 μl 10 mM Epinephrin und 15,5 μl destilliertes Wasser. Nach einer Vorinkubation bei 37°C für 15 Minuten wurden dann dem Gemisch (Endvolumen 100 μl) 2,5 μl 10 μM Arachidonsäure (in Ethanol gelöst) zugesetzt und bei 37°C 30 Minuten lang inkubiert. Die Endkonzentrationen an Dimethylsulfoxid und Ethanol betrugen 2% beziehungsweise 2,5%. Dem Reaktionsgemisch wurden daraufhin 15 μl eisgekühlte 0,2 M HCl zum Stoppen der Reaktion zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 4°C 5 Minuten abgekühlt. 15 μl einer 0,2 M wässrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden dem Reaktionsgemisch daraufhin zugesetzt, um den pH zu neutralisieren. Die Menge an PGE2 im Reaktionsgemisch wurde unter Verwendung eines im Handel erhältlichen ELISA Kits (Cayman) gemessen. Der IC50 wurde von der Regressionslinie errechnet, die durch die Hemmraten der PGE2 Bildung und die Konzentrationen der Verbindung bestimmt wurde.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt. TABELLE 3
    Beispiel Nr. Hemmwirkung auf COX-1 [IC50 (μM)] Hemmwirkung auf COX-2 [IC50 (μM)] Selektivität (COX-1/COX-2)
    20 85 0,023 3696
    38 > 100 0,023 > 4348
    52 > 100 0,016 > 6250
    56 > 100 0,018 > 5556
    58 6,3 0,019 332
    62 1,5 0,0097 153
    65 13 0,015 867
    73 3,0 0,025 120
    80 25 0,011 2273
    103 3,7 0,01 370
    108 6,0 < 0,01 > 600
    109 3,8 0,023 165
    A > 100 > 100
  • Bei Verbindung A handelt es sich um 5-Methyl-2-phenyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol, das in der oben erwähnten deutschen Patentschiff Nr. 1938904 offenbart ist.
  • Bei diesem Test zeigte die erfindungsgemäße Verbindung exzellente Hemmwirkungen, die für Cyclooxygenase-2 selektiv sind.
  • EXPERIMENT 2
  • Hemmwirkung auf die Cytokininproduktion in menschlichen peripheren Monozyten (in Vitro Test)
  • (1) Peripheres Blut wurde von gesunden menschlichen Freiwilligen in Gegenwart von Heparin gesammelt. Nach dem Mischen mit einem gleichen Volumen Phosphat-gepufferter Saline (PBS, Nissui Pharmaceutical) wurde das Gemisch auf Ficoll Paque Medium (Pharmacia) in einem Verhältnis von 2:1 ausgebracht und bei 520 × g bei 25°C 20 Minuten lang zentrifugiert. Nach der Zentrifugation wurde die Monozytenschicht entfernt und in RPMI 1640 (Nissui Pharmaceutical), das 10% fötales Kalbsserum (FCS) enthält, suspendiert. Die Monozyten wurden einmal in demselben Medium gewaschen, in eine Plastikpetrischale überführt, mit menschlichem Plasma vorbehandelt und 2 Stunden in der Gegenwart von 5% CO2 zur Bindung an die Schale inkubiert. Nach der Inkubation wurde die Petrischale zweifach mit PBS gewaschen, um die nicht-gebundenen Zellen zu entfernen. Daraufhin wurde der Petrischale PBS, der 5% FCS und 0,2% EDTA enthält, zugegeben, und die Schale wurde ungestört 15 Minuten lang bei 4°C inkubiert. Die Monozyten wurden durch Pipettierung aus der Schale entnommen. Die Zellen wurden schließlich in RPMI 1640 bei einer Konzentration von 1,25 × 105 Zellen/ml suspendiert.
  • (2) Kultur menschlicher Monozyten
  • Eine 40 μl Lösung der Testverbindung und 40 μl Lipopolysaccharid (LPS; E. coli, 0,26:B6, Difco), auf eine Endkonzentration von 10 μg/ml eingestellt, wurden 320 μl der Zellsuspension zugefügt. Das entstandene Gemisch wurde daraufhin 20 Stunden lang in Gegenwart von 5% CO2 kultiviert, und der Überstand wurde am Ende der Kultur entfernt, um IL-1β und TNFα nachzuweisen. Die Testverbindung wurde in Dimethylsulfoxid gelöst und mit FCS 100-fach verdünnt, um die 10-fache Endkonzentration zu erhalten (die Endkonzentrationen von Dimethylsulfoxid und FCS betrugen 0,1% beziehungsweise 10%).
  • (3) Messung von Cytokin im Überstandsmedium
  • Die Menge an IL-1β wurde mit einem im Handel erhältlichen ELISA Kit (Cayman) nach 15- oder 30-facher Verdünnung des Überstandsmediums mit dem ELISA Puffer gemessen. Die Menge an TNFα wurde in ähnlicher Weise mit einem ELISA Kit (Genzyme) nach 2-facher Verdünnung des Überstands gemessen.
  • Der IC50 wurde von der Regressionslinie errechnet, die durch die Hemmraten und die Konzentrationen der Testverbindung bestimmt wurde. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 4 und 5 zusammengefasst.
  • Bei diesem Test zeigte die erfindungsgemäße Verbindung exzellente Hemmwirkungen auf die Bildung von Cytokininen (IL-1β und TNFα) bei Entzündungen. TABELLE 4
    Beispiel Nr. Hemmung der IL-1β Produktion (%) Dosis: 10 μM
    7 42,6
    41 51,2
    90 62,2
    A 24,2
    TABELLE 5
    Beispiel Nr. Hemmung der TNFα Produktion (%) Dosis: 10 μM
    49 40,9
    54 54,7
    68 42,6
    81 46,1
    105 41,8
    123 43,6
    A 13,9
  • EXPERIMENT 3
  • Analgetische Wirkung auf von einer Hefeentzündung verursachten Schmerz in Ratten (Randall-Selitto Verfahren) (in Vivo Test)
  • (1) Testverbindung
  • Die Verbindung wurde in 0,5% Tragacanth suspendiert und oral in einem Volumen von 5 ml/kg verabreicht. Der Kontrollgruppe wurden nur 0,5% Tragacanth als Trägerstoff verabreicht.
  • (2) Tiere
  • Wistar-Imamichi Ratten (männlich, 5 Wochen alt, Körpergewichte: 80–100 g) wurden in diesem Test verwendet.
  • (3) Testverfahren
  • Der Test wurde nach dem Verfahren von Winter und Flataker [J. Pharmacol. Exp. Ther., 150, 165–171, (1965)] durchgeführt, welches eine Abänderung des ursprünglichen Verfahrens nach Randall und Selitto [Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 111, 405–419, (1957)] ist. Die Ratten wurden 16 Stunden vor Verwendung fasten gelassen. Die Entzündung wurde durch subkutane Injektion von 0,1 ml einer Suspension von 20% Bierhefe (Sigma) in die rechte hintere Fußsohle des Tiers induziert. Nach 4,5 Stunden wurde ansteigender Druck auf die entzündete Fußsohle bei konstanter Geschwindigkeit unter Verwendung eines Analgesy Meter (Warenzeichen) (Ugo Basile Co.) angelegt. Es wurde der Druck gemessen, bei dem das Tier eine Quiekreaktion zeigte und als Schmerzgrenze betrachtet (Einheiten: g). Solchen Ratten, die eine Schmerzgrenze von weniger als 200 g (durchschnittlich: 60 bis 120 g) zeigten, wurden die Verbindungen unmittelbar oral verabreicht, und die Schmerzgrenzwerte wurden 0,5, 1 und 2 Stunden nach der Verabreichung gemessen.
  • Zunächst wurde der Durchschnitt der Schmerzgrenzwerte zu jedem Zeitpunkt (0,5, 1 und 2 h) in einer Kontrollgruppe errechnet. Wenn eine Schmerzgrenze den 2-fachen Kontrolldurchschnittswert zum selben Zeitpunkt auch nur einmal in der mit Medikamenten behandelten Gruppe überschritt, wurde das Tier als Wirkung zeigend betrachtet. Die Wirkungsgrade des Medikaments wurden durch das Auswertungsverfahren von Blake [J. Pharm. Pharmacol. 19, 367–373, (1967)] geschätzt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 6 gezeigt. TABELLE 6 Analgetische Wirkung auf von einer Hefeentzündung verursachten Schmerz in Ratten (Randall-Selitto Verfahren)
    Beispiel Nr. Wirkungsgrad (Zahl der Tiere, bei denen das Medikament wirkte/Zahl der im Test verwendeten Tiere) Dosis: 12,5 mg/kg
    7 5/5
    18 5/5
    19 5/5
    52 5/5
    62 5/5
    65 5/5
    66 5/5
    67 5/5
    69 5/5
    71 5/5
    77 5/5
    78 5/5
    79 5/5
    84 5/5
    85 5/5
    86 5/5
    Beispiel Nr. Wirkungsgrad (Zahl der Tiere, bei denen das Medikament wirkte/Zahl der im Test verwendeten Tiere) Dosis: 12,5 mg/kg
    87 5/5
    88 5/5
    97 5/5
    100 5/5
    101 5/5
    129 5/5
    130 5/5
    A 1/5
  • EXPERIMENT 4
  • Carrageenan-induzierter Pfotenödemtest (In vivo Test)
  • Es wurden dem Test dieselben Testverbindungen unterworfen wie jene des Randall-Selitto Tests aus Experiment 3. Wistar-Imamichi Ratten (männlich, 6 Wochen alt, Körpergewichte: 110–120 g) wurden in diesem Test verwendet.
  • Das Verfahren von Winter et al. [Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544–547, (1962)] wurde zur Durchführung des Tests leicht abgeändert [Sankyo Annual Research Report 39, 77–111, (1989)]. Die Ratten wurden 16 Stunden vor der Verwendung fasten gelassen. Entzündliche Ödeme wurden durch subkutane Injektion von 0,05 ml einer 1% Canageenan (Viscarin 402) Lösung in die rechte hintere Pfote des Tiers induziert. Die Testverbindungen wurden oral 30 Minuten vor der Injektion von Carrageenan verabreicht. Das Volumen der rechten hinteren Pfote wurde mit einem Plethysmometer (Warenzeichen) (Ugo Basile Co.) direkt vor der Verabreichung der Testverbindung und 3 Stunden nach der Injektion von Canageenan gemessen, um die Ödemintensität zu bestimmen [(Volumen des rechten Fußes nach 3 Stunden/Volumen des rechten Fußes vor der Injektion) – 1]. Der Hemmgrad (Prozent) für jede Dosis wurde errechnet und wird in Tabelle 7 gezeigt. TABELLE 7 Hemmwirkung auf Carrageenan-induzierte Pfotenödeme in Ratten
    Beispiel Nr. Hemmgrad (%) Dosis: 50 mg/kg
    7 56
    17 67
    18 53
    19 65
    41 60
    52 65
    62 55
    64 60
    67 64
    69 55
    73 72
    Beispiel Nr. Hemmgrad (%) Dosis: 50 mg/kg
    75 57
    76 56
    78 66
    84 66
    85 73
    86 64
    88 61
    90 64
    97 63
    98 55
    99 57
    100 57
    103 56
    104 69
    105 68
    108 58
    109 77
    120 62
    121 59
    129 62
    130 73
    A 14
  • EXPERIMENT 5
  • Verbrühung-induzierter Schmerztest (In vivo Test)
  • Der Test wurde nach dem Verfahren von lizuka und Tanaka [Jpn. J. Pharmacol., 70, 697, (1967)] durchgeführt. Die Testverbindung wurde auf dieselbe Weise verabreicht wie in Experiment 3. Männliche Wistar-Imamichi Ratten (4–5 Wochen alt, Körpergewichte: annähernd 100 g) wurden nach 16-stündigem Fasten verwendet. Die rechte hintere Pfote des Tieres wurde 6 Sekunden lang in heißes Wasser bei 57°C eingetaucht, um eine Verbrühung unter Etherbetäubung zu induzieren. Zwei Stunden später wurde die verbrühte Pfote des Tiers durch Eintauchen in heisses Wasser bei 40°C 5 Sekunden lang gereizt, und das Tier wurde in den Käfig zurückgesetzt.
  • Das Verhalten des Tieres wurde 30 Sekunden lang beobachtet. Das Anheben der verbrühten Pfote oder das Ablecken dieser ohne Kontakt mit dem Metallkäfig wurden als Schmerzreaktionen erachtet. Die Schmerzreaktionszeit wurde als Gesamtzeit der Schmerzreaktion während des 30-sekündigen Beobachtungszeitraums bestimmt. Nach Auswahl nur solcher Tiere, welche eine positive Schmerzreaktion zwei Stunden nach der Verbrühungsinduktion zeigten, wurde den Tieren eine Testverbindung durch orale Verabreichung gegeben. Die Schmerzreaktionszeit wurde erneut 1 und 2 Stunden nach der Dosierung gemessen, und der Mittelwert wurde bestimmt. Unter Verwendung der Mittelwerte wurden die Hemmgrade in Bezug auf die Kontrollgruppe errechnet.
  • Der ID50 wurde von der durch die Hemmgrade und Dosen bestimmten Regressionslinie errechnet.
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 8 gezeigt. TABELLE 8 Analgetische Wirkung auf Verbrühungs-induzierten Schmerz bei Ratten
    Beispiel Nr. ID50 (mg/kg)
    52 1,1
    67 1,6
  • EXPERIMENT 6
  • Fibersenkende Wirkung auf durch Hefe induziertes Fieber (In vivo Test)
  • Das Verfahren nach Roszkowski et al. [J. Pharmacol. Exp. Ther. 179, 114, (1971)] wurde zur Durchführung des Tests leicht verändert. Die Testverbindung wurde auf dieselbe Weise verabreicht wie in Experiment 3. Im Test wurden männliche Wistar-Imamichi Ratten (6 Wochen alt, Körpergewichte: annähernd 120 g) verwendet. Hefe (Brauhefe, Sigma) wurde in physiologischer Saline zu einer Konzentration von 25% suspendiert, in einem Agate-Mörser fein zerstoßen und in einem Volumen von 2 ml/Ratte subkutan in den Rücken der Ratten unter Etherbetäubung injiziert. Die Ratten wurden nach der Hefeinjektion fasten gelassen. Am nächsten Tag (19 Stunden nach der Hefeinjektion) wurde ein Katheter-Thermistor-Thermometer (Japan Koden, MGA III) ungefähr 5 cm in das Rektum eingeführt, um die Temperatur der Tiere zu messen. Es wurden solche Tiere ausgewählt und gruppiert, die Fieber von 1,5°C oder mehr im Vergleich zu normalen Tieren zeigten, so dass die durchschnittlichen Fiebertemperaturen jeder Gruppe nahezu gleich waren. Rektale Temperaturen wurden 1 und 2 Stunden nach der Verabreichung der Testverbindung gemessen, und die Fiebertemperatur wurde errechnet durch Abzug der normalen Temperatur gleichzeitig gemessener gesunder Tiere. Der Hemmgrad der mit der Verbindung behandelten Gruppe in Bezug auf die Kontrollgruppe wurde unter Verwendung des Durchschnittswerts bei 1 und 2 Stunden nach der Dosierung errechnet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 9 gezeigt. TABELLE 9 Fibersenkende Wirkung auf durch Hefe induziertes Fieber (In vivo Test)
    Beispiel Nr. Hemmgrad (%), Dosis: 0,4 mg/kg
    52 82
    67 78
    84 64
  • EXPERIMENT 7
  • Reizwirkung auf die Magenschleimhaut (In vivo Test)
  • Die Experimente wurden nach dem von Jahn und Adrian [Arzneim.-Forsch. 19, 36, (1969)] beschriebenen Verfahren durchgeführt. Männliche Wistar Ratten, die annähernd 120 g wogen, wurden 16 Stunden vor dem Experiment fasten gelassen. Die Drogen wurden den Ratten oral verabreicht, wie in Experiment 3 beschrieben. Dreieinhalb Stunden nach der Dosierung wurden die Tiere unter Etherbetäubung getötet und die Mägen in 1% Formalin überführt. Der Magen wurde durch einen Schnitt entlang der größeren Krümmung geöffnet, und die Zahl und Länge der Läsionen wurde unter einem Mikroskop (6,3 × 10) gezählt. Die Geschwürbildung in jedem Tier wurde nach Hitchens et al. [Pharmacologist 9, 242, (1967)] ausgewertet. Ein Ereignis wurde als der Anteil an Ratten mit 4 oder mehr Geschwüren von mehr als 0,5 mm Länge bestimmt, und die UD50 (Dosen, die 50% Ereignisse hervorrufen) wurden aus dem Ereignis und der Dosis durch das Probit (= Wahrscheinlichkeitseinheit)-Verfahren errechnet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 10 zusammengefasst. TABELLE 10 Reizwirkung auf die Magenschleimhaut
    Beispiel Nr. UD50 (mg/kg)
    65 > 100
    66 > 100
    67 > 100
    69 > 100
    70 > 100
    71 > 100
    76 > 100
    77 > 100
    78 > 100
    79 > 100
    80 > 100
    84 > 100
    103 > 100
    119 > 100
    121 > 100
  • EXPERIMENT 8
  • Knochenresoptionsnachweis (In vitro Test)
  • Knochenresorptionsnachweise wurden nach dem Verfahren von Kitamura et al. [Bone 14, 829–834, (1993)] durchgeführt. Tibia und Femur, die aus 18 bis 20 Tage alten Mäusen des ICR Stamms entfernt wurden, wurden mit der Schere zerkleinert und 30 Sekunden lang in 10 ml Kulturmedium (D-MEM mit 10% FCS) gerührt. Die Zellsuspension wurde 2 Minuten stehen gelassen, und der gebildete Überstand wurde 3 Minuten lang bei 800 Upm abzentrifugiert, um ein Präzipitat von unfraktionierten Knochenzellen aus Osteoklasten und Preosteoklasten zu erhalten. Das im Medium resuspendierte Präzipitat wurde in Gegenwart von 5 × 10–8 M rPTH (1~34) bei 37°C in einem 5% CO2-Inkubator 6 Tage lang inkubiert. Nach der Inkubation wurden die Zellen mit Trypsin-EDTA geerntet, zweifach mit Medium gewaschen, auf eine Dichte von 5 × 105 Zellen/ml eingestellt und in Platten mit 96 Vertiefungen und 200 μl/Vertiefung ausgebracht, wobei jede Vertiefung ein Stück Elfenbein (6 mm Durchmesser, 0,15 mm Dicke) enthielt. Die Stücke wurden in Gegenwart der in Dimethylsulfoxid gelösten Testverbindungen bei 37°C in einem 5% CO2-Inkubator 2 Tage lang inkubiert. Nach dem Abkratzen der Zellen wurden die Stücke mit saurem Hämatoxilin 10 Minuten lang behandelt, um gebildete Angriffsstellen zu färben, und mit Wasser gewaschen. Die Anzahl der Angriffsstellen wurde unter einem Lichtmikroskop gezählt und die Hemmwirkung der Verbindung auf die Bildung von Angriffsstellen wurde als Prozentsatz des Kontrollwerts ausgedrückt. In diesem Nachweisverfahren zeigte die erfindungsgemäße Verbindung exzellente Hemmungseigenschaften der Knochenresorption.
  • EXPERIMENT 9
  • Wirkungen auf Knochenschwund in ovarektomierten Ratten (In vivo Test)
  • Acht Wochen alte weibliche Sprague-Dawley Ratten wurde erworben, und im Alter von 9 Wochen wurde eine Ovarektomie durchgeführt. Nach der Operation erhielten die Tiere 2 Wochen lang täglich eine orale Verabreichung der in 0,5% Tragacanth suspendierten Testverbindung in einem Volumen von 2 ml/kg. Am Tag nach der letzten Verabreichung wurden die Tiere eingeschläfert und die bilateralen Femuren wurden entfernt, um die Knochenmineraliendichte mittels eines Knochenmineralienanalysegeräts unter Verwendung von Röntgenstrahlung zu messen. Zum Vergleich erhielten scheinoperierte (Schein) und ovarektomierte (OVX) Ratten nur 0,5% Tragacanth und wurden derselben Messung wie die Behandlungsgruppe unterworfen. Die Daten werden als Mittelwerte +/– S.E.M. (Standardabweichung) ausgedruckt. Bei diesem Experiment zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen eine exzellente Hemmwirkung auf die Abnahme der Knochenmineraliendichte durch OVX.
  • EXPERIMENT 10
  • Hemmwirkung auf die Bildung von LTB4 von menschlichen peripheren Monozyten (In vitro Test)
  • (1) Isolierung menschlicher peripherer Monozyten
  • Die Isolierung der Monozyten wurde wie in Experiment 2-(1) beschrieben durchgeführt.
  • (2) Kultur menschlicher Monozyten
  • Die Zellkultur wurde wie in Experiment 2-(2) beschrieben durchgeführt.
  • (3) Messung des LTB4 Gehalts im Medium der Monozytenkultur
  • Der Überstand des Kulturmediums nach Inkubation wurde einem ELISA-Nachweis (Cayman) unterworfen. Die IC50 Werte wurden nach dem "Last-Square" Verfahren aus der Regressionslinie errechnet, die durch die Hemmgrade und die Dosen bestimmt wurde. Die Ergebnisse werden in Tabelle 11 gezeigt. TABELLE 11 Hemmwirkung auf die Bildung von LTB4 von menschlichen peripheren Monozyten
    Beispiel Nr. IC50 (μM)
    78 0,31
  • Wie aus den obigen Experimenten ersichtlich wird, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen exzellente analgetische, entzündungshemmende und fiebersenkende Wirkungen auf und mindern ebenfalls die Knochenresorption. Sie können daher zur Therapie bei Mensch und Tier eingesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen 1,2-Diphenylpyrrolderivate können in jeder beliebigen herkömmlichen Formulierung verabreicht werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Granula, Pulvern oder Sirups, oder sie können parenteral verabreicht werden durch Injektion oder als Zäpfchen, Salben, etc. Diese phramazeutischen Formulierungen können durch Mischen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit herkömmlichen Zusatzstoffen, wie etwa gewöhnlichen Trägerstoffen, Bindemitteln, Zersetzungsmitteln, Gleitmitteln, Stabilisatoren, Corrigentien unter Verwendung bekannter Verfahren hergestellt werden.
  • Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung hängt vom Zustand, vom Alter und vom Körpergewicht des Patienten ab, als auch vom Verabreichungsweg, der Art der Erkrankung und weiteren Faktoren, die erfindungsgemäßen Verbindungen können jedoch für gewöhnlich in einer täglichen Dosierung von 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von 0,1 bis 10 mg/kg im Fall eines Erwachsenen, entweder als Einzeldosierung oder in Teildosierungen verabreicht werden.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden nicht einschränkenden Beispiele weiter veranschaulicht.
  • BEISPIEL 1
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1–33)
  • 1(i) 4-Methoxy-N-(4-methylsulfonylbenziliden)anilin
  • 1,00 g (5,4 mmol) 4-Methylsulphonylbenzaldehyd und 0,67 g (5,4 mmol) 4-Methoxyanilin wurden in 15 ml Ethanol gelöst, und die Lösung wurde im Rückfluss 1 Stunde lang erhitzt. Nach dieser Zeit wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt, und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrierung gesammelt und mit Ethanol gewaschen, wobei 1,48 g (Ausbeute 95%) der Titelverbindung als leicht gelbe prismatische Kristalle erhalten wurden.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 8,57 (1H, Singlet);
    • 8,11–8,01 (4H, Multiplet);
    • 7,33–7,26 (2H, Multiplet);
    • 6,99–6,93 (2H, Multiplet);
    • 3,85 (3H, Singlet);
    • 3,09 (3H, Singlet).
  • 1(ii) α-(4-Methoxyanilino)-α-(4-methylsulfonylphenyl)acetonitril
  • 1,48 g (5,1 mmol) 4-Methoxy-N-(4-methylsulfonylbenzyliden)anilin [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] wurden in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, und 0,80 ml (6,0 mmol) 95% Trimethylsilylcyanid sowie 0,85 g (6,0 mmol) Zinkchlorid wurden der entstandenen Suspension bei 0°C unter Rühren zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemischs wurde daraufhin auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Anschließend wurde Wasser hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf er durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt wurde, und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrierung gesammelt, wobei 1,05 g (Ausbeute 65%) der Titelverbindung als leicht gelbes Pulver erhalten wurden.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 8,04 (1H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,84 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 6,84 (4H, Singlet);
    • 6,45 (1H, Doublet; J = 10 Hz);
    • 6,10 (1H, Doublet, J = 10 Hz);
    • 3,67 (3H, Singlet);
    • 3,25 (3H, Singlet).
  • 1(iii) 1-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • 1,00 g (3,2 mmol) α-(4-methoxyanilino)-α-(4-methylsulfonalphenyl)-acetonitril [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] wurden in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, und es wurden der entstandenen Suspension 0,24 ml (3,5 mmol) Acrolein zugegeben. 3,2 ml (3,2 mmol) einer 1,0 M Lithiumbis(trimethylsilyl)amidlösung in Tetrahydrofuran wurden dem Gemisch daraufhin tropfenweise unter Rühren bei –60°C bis –65°C hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei derselben Temperatur 1 Stunde lang gerührt, und danach wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gebracht, und das Gemisch weitere 1,5 Stunden lang gerührt. Anschließend wurde der Reaktionslösung eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde daraufhin durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde 1 Stunde lang bei 200°C erhitzt. Er wurde anschließend auf eine Kieselsäuregel-Chromatographiesäule aufgebracht und mit einem 1:9 Volumengemisch von Hexan und Methylenchlorid eluiert, wobei 0,32 g (Ausbeute 31%) der Titelverbindung als blassgelbes, bei 148–149°C schmelzendes Pulver, erhalten wurden.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,74 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,27 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,13–7,07 (2H, Multiplet);
    • 6,95–6,85 (3H, Multiplet);
    • 6,58–6,57 (1H, Multiplet);
    • 6,39–6,36 (1H, Multiplet);
    • 3,84 (3H, Singlet);
    • 3,04 (3H, Singlet).
  • BEISPIEL 2
  • 1-(4-Chlorphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-35)
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in den drei Schritten aus Beispiel 1(i), 1(ii) und 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 4-Chloranilin anstelle von 4-Methoxyanilin als Ausgangsmaterial, wurde die Titelverbindung als blassgelbes, bei 184–188°C schmelzendes Pulver erhalten. Die Ausbeute der Verbindung (blassgelbe, prismatische Kristalle) betrug im ersten Schritt 94%, im zweiten Schritt (weißes Pulver) 93% und im dritten Schritt 42%.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,78 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,37–7,26 (4H, Multiplet);
    • 7,13–7,09 (2H, Multiplet);
    • 6,97 (1H, Singlet);
    • 6,58–6,57 (1H, Multiplet);
    • 6,42–6,39 (1H, Multiplet);
    • 3,05 (3H, Singlet).
  • BEISPIEL 3
  • 1-(4-Trifluormethylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-45)
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in den drei Schritten aus Beispiel 1(i), 1(ii) und 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 4-Trifluormethylanilin anstelle von 4-Methoxyanilin als Ausgangsmaterial, wurde die Titelverbindung als weißes, bei 187–190°C schmelzendes Pulver erhalten. Die Ausbeute der Verbindung (blassgelbe, prismatische Kristalle) betrug im ersten Schritt 64%, im zweiten Schritt (weißes Pulver) 95% und im dritten Schritt 47%.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,80 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,64 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,28 (4H, Doublet, J = 10 Hz);
    • 7,02 (1H, Singlet);
    • 6,61–6,60 (1H, Multiplet);
    • 6,46–6,43 (1H, Multiplet);
    • 3,06 (3H, Singlet).
  • BEISPIEL 4
  • 1-(4-Trifluormethoxyphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-46)
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in den drei Schritten aus Beispiel 1(i), 1(ii) und 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 4-Trifluormethoxyanilin anstelle von 4-Methoxyanilin als Ausgangsmaterial, wurde die Titelverbindung als weißes, bei 150–152°C schmelzendes Pulver erhalten. Die Ausbeute der Verbindung (blassgelbe, prismatische Kristalle) betrug im ersten Schritt 59%, im zweiten Schritt (weißes Pulver) 97% und im dritten Schritt 52%.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,78 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,29–7,18 (6H, Multiplet);
    • 6,98 (1H, Singlet);
    • 6,59–6,58 (1H, Multiplet);
    • 6,43–6,41 (1H, Multiplet);
    • 3,05 (3H, Singlet).
  • BEISPIEL 5
  • 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-39)
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in den drei Schritten aus Beispiel 1(i), 1(ii) und 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 3-Chlor-4-fluoranilin anstelle von 4-Methoxyanilin als Ausgangsmaterial, wurde die Titelverbindung als blassgelbes, bei 146–149°C schmelzendes Pulver erhalten. Die Ausbeute der Verbindung (weißes Pulver) betrug im ersten Schritt 93%, im zweiten Schritt (weißes Pulver) 96% und im dritten Schritt 39%.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,80 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,33–6,95 (6H, Multiplet);
    • 6,57 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 6,41–6,39 (1H, Multiplet);
    • 3,05 (3H, Singlet).
  • BEISPIEL 6
  • 1-(3,4-Difluorphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-51)
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in den drei Schritten aus Beispiel 1(i), 1(ii) und 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 3,4-Difluoranilin anstelle von 4-Methoxyanilin als Ausgangsmaterial, wurde die Titelverbindung als blassgelbes, bei 137–139°C schmelzendes Pulver erhalten. Die Ausbeute der Verbindung (blassgelbe, prismatische Kristalle) betrug im ersten Schritt 66%, im zweiten Schritt (weißes Pulver) 92% und im dritten Schritt 46%.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,80 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,28 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,22–6,87 (6H, Multiplet);
    • 6,58–6,56 (1H, Multiplet);
    • 6,42–6,39 (1H, Multiplet);
    • 3,06 (3H, Singlet).
  • BEISPIEL 7
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-53)
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in den drei Schritten aus Beispiel 1(i), 1(ii) und 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 2,4-Difluoranilin anstelle von 4-Methoxyanilin als Ausgangsmaterial, wurde die Titelverbindung als weißes, bei 122–125°C schmelzendes Pulver erhalten. Die Ausbeute der Verbindung (weißes Pulver) betrug im ersten Schritt 79%, im zweiten Schritt (weißes Pulver) 97% und im dritten Schritt 10%.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,77 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,30–7,19 (3H, Multiplet);
    • 6,95–6,89 (3H, Multiplet);
    • 6,60–6,59 (1H, Multiplet);
    • 6,45–6,42 (1H, Multiplet);
    • 3,04 (3H, Singlet).
  • BEISPIEL 8
  • 1-(3,4-Dimethylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-55)
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in den drei Schritten aus Beispiel 1(i), 1(ii) und 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 3,4-Dimethylanilin anstelle von 4-Methoxyanilin als Ausgangsmaterial, wurde die Titelverbindung als weißes, bei 134–137°C schmelzendes Pulver erhalten. Die Ausbeute der Verbindung (gelbe, prismatische Kristalle) betrug im ersten Schritt 95%, im zweiten Schritt (weißes Pulver) 96% und im dritten Schritt 23%.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,74 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,29 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,10–6,82 (4H, Multiplet);
    • 6,57–6,55 (1H, Multiplet);
    • 6,38–6,36 (1H, Multiplet);
    • 3,03 (3H, Singlet);
    • 2,29 (3H, Singlet);
    • 2,24 (3H, Singlet).
  • BEISPIEL 9
  • 1-(4-Methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-37)
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in den drei Schritten aus Beispiel 1(i), 1(ii) und 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 4-Methylanilin anstelle von 4-Methoxyanilin als Ausgangsmaterial, wurde die Titelverbindung als blassgelbes, bei 112–114°C schmelzendes Pulver erhalten. Die Ausbeute der Verbindung (weißes Pulver) betrug im ersten Schritt 97%, im zweiten Schritt (weißes Pulver) 98% und im dritten Schritt 19%.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,74 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,28 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,16 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,05 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 6,97 (1H, Multiplet);
    • 6,57–6,56 (1H, Multiplet);
    • 6,39–6,37 (1H, Multiplet);
    • 3,03 (3H, Singlet);
    • 2,39 (3H, Singlet).
  • BEISPIEL 10
  • 1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-57)
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in den drei Schritten aus Beispiel 1(i), 1(ii) und 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 3,4-Dichloranilin anstelle von 4-Methoxyanilin als Ausgangsmaterial, wurde die Titelverbindung als weißes, bei 139–142°C schmelzendes Pulver erhalten. Die Ausbeute der Verbindung (weißes Pulver) betrug im ersten Schritt 91%, im zweiten Schritt (weißes Pulver) 93% und im dritten Schritt 41%.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,83 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,43–7,26 (4H, Multiplet);
    • 6,96–6,91 (4H, Multiplet);
    • 6,58–6,57 (1H, Multiplet);
    • 6,43–6,41 (1H, Multiplet);
    • 3,06 (3H, Singlet).
  • BEISPIEL 11
  • 1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-41)
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in den drei Schritten aus Beispiel 1(i), 1(ii) und 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 3,4-Methylendioxyanilin anstelle von 4-Methoxyanilin als Ausgangsmaterial, wurde die Titelverbindung als blassgelbes, bei 172–175°C schmelzendes Pulver erhalten. Die Ausbeute der Verbindung (blassgelbes Pulver) betrug im ersten Schritt 95%, im zweiten Schritt (graues Pulver) 91% und im dritten Schritt 29%.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,77 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,31 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,93 (1H, Singlet);
    • 6,78 (1H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 6,66 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 6,55 (1H, Singlet);
    • 6,37–6,35 (1H, Multiplet);
    • 6,03 (2H, Singlet);
    • 3,05 (3H, Singlet).
  • BEISPIEL 12
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-34)
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von Methacrolein anstelle von Acrolein, wurde die Titelverbindung als blassgelbes, bei 154–160°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 21%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,72 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,25 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,09–7,03 (2H, Multiplet);
    • 6,89–6,84 (2H, Multiplet);
    • 6,73 (1H, Singlet);
    • 6,41 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 3,83 (3H Singlet);
    • 3,03 (3H, Singlet);
    • 2,18 (3H, Singlet).
  • BEISPIEL 13
  • 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-62)
  • 13(i) N-(4-Fluorbenzyliden)-4-sulfamoylanilin
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 1(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 4-Fluorbenzaldehyd und 4-Sulfamoylanilin als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als weißes Pulver (Ausbeute 63%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Aceton) δ ppm:
    • 8,64 (1H, Singlet);
    • 8,12–8,03 (2H, Multiplet);
    • 7,93 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,40–7,28 (4H, Multiplet);
    • 6,57 (2H, Singlet).
  • 13(ii) α-(4-Fluorphenyl)-α-(4-sulfamoylanilino)acetonitril
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 1(ii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von N-(4-Fluorbenzyliden)-4-sulfamoylanilin [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und Trimethylsilylcyanid als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als weißes Pulver (Ausbeute 95%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 7,75 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,66–7,55 (2H, Multiplet);
    • 7,20–7,10 (2H, Multiplet);
    • 6,81 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,71 (1H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 6,35 (2H, Singlet);
    • 5,61 (1H, Doublet, J = 8 Hz).
  • 13(iii) 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von α-(4-Fluorphenyl)-α-(4-sulfamoylanilino)acetonitril [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] und Acrolein als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als braunes, bei 198–199°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 11%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,88 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,26 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,14–7,04 (2H, Multiplet);
    • 7,00–6,90 (3H, Multiplet);
    • 6,95–6,87 (2H, Multiplet);
    • 4,87 (2H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 316 [M+].
  • BEISPIEL 14
  • 2-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-64)
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 13(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von Crotonaldehyd anstelle von Acrolein, wurde die Titelverbindung als weißes, bei 187–188°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 19%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,81 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,15 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,10–6,95 (2H, Multiplet);
    • 6,90 (2H, Doublet, J = 3 Hz);
    • 6,29 (2H, Doublet, J = 3 Hz);
    • 4,78 (2H, Singlet);
    • 2,14 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 330 [M+].
  • BEISPIEL 15
  • 2-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-63)
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 13(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von Methacrolein anstelle von Acrolein, wurde die Titelverbindung als blassgelbes, bei 168–170°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 24%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,85 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,21 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,12–7,03 (2H, Multiplet);
    • 7,00–6,89 (2H, Multiplet);
    • 6,74 (1H, Singlet);
    • 6,27 (1H, Singlet);
    • 4,82 (2H, Singlet);
    • 2,18 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 330 [M+].
  • BEISPIEL 16
  • 2-(4-Methylphenyl)-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-87)
  • 16(i) N-(4-Methylbenzyliden)-4-sulfamoylanilin
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 1(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 4-Methylbenzaldehyd und 4-Sulfamoylanilin als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als weißes Pulver (Ausbeute 91%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 8,60 (1H, Singlet);
    • 7,90–7,81 (4H, Multiplet);
    • 7,42–7,32 (4H, Multiplet);
    • 2,40 (3H, Singlet).
  • 16(ii) α-(4-Methylphenyl)-α-(4-sulfamoylanilino)acetonitril
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 1(ii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von N-(4-Methylbenzyliden)-4-sulfamoylanilin [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und Trimethylsilylcyanid als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als weißes Pulver (Ausbeute 94%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 7,70 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,48 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,26 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,68 (1H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 6,84 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,72 (2H, Singlet);
    • 5,67 (1H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 2,38 (3H, Singlet).
  • 16(iii) 2-(4-Methylphenyl)-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von α-(4-Methylphenyl)-α-(4-sulfamoylanilino)acetonitril [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] und Acrolein als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als braunes, bei 183–184°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 13%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,87 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,28 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,09–6,98 (4H, Multiplet);
    • 6,96–6,93 (1H, Multiplet);
    • 6,44–6,38 (2H, Multiplet);
    • 4,81 (2H, Singlet);
    • 2,33 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 313 [(M + H)+].
  • BEISPIEL 17
  • 2-Methyl-2-(4-methylphenyl)-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-88)
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 16(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung Crotonaldehyd anstelle von Acrolein, wurde die Titelverbindung als braunes, amorphes Material (Ausbeute 33%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,79 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,16 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,09 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,97 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,89 (1H, Doublet, J = 3 Hz);
    • 6,28 (1H, Doublet, J = 3 Hz);
    • 4,83 (2H, Singlet);
    • 2,34 (3H, Singlet);
    • 2,15 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 326 [M+].
  • BEISPIEL 18
  • 4-Methyl-2-(4-methylphenyl)-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrol
  • (Verbindung Nr. 2-89)
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 16(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung Methacrolein anstelle von Acrolein als Ausgangsmaterial, wurde die Titelverbindung als blassbraunes, bei 175–176°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 5%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,84 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,23 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,08–6,97 (4H, Multiplet);
    • 6,73 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 6,27 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 4,79 (2H, Singlet);
    • 2,32 (2H, Singlet);
    • 2,18 (2H, Singlet).
  • BEISPIEL 19
  • 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-73)
  • 19(i) 4-Fluor-N-(4-sulfamoylbenzyliden)anilin
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 1(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 4-Sulfamoylbenzaldehyd und 4-Fluoranilin als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als weiße, prismatische Kristalle (Ausbeute 25%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 8,74 (1H, Singlet);
    • 8,11 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,96 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,50 (2H, Singlet);
    • 7,43–7,25 (4H, Multiplet).
  • 19(ii) α-(4-Fluoranilino)-α-(4-sulfamoylphenyl)acetonitril
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 1(ii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 4-Fluor-N-(4-sulfamoylbenzyliden)anilin [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und Trimethylsilylcyanid als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als leicht gelbes Pulver (Ausbeute 83%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 7,93 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,76 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,45 (2H, Singlet);
    • 7,05 (2H, Triplet, J = 9 Hz);
    • 6,73–6,85 (3H, Multiplet);
    • 6,12 (1H, Doublet, J = 10 Hz).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 279 [M+].
  • 19(iii) 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von α-(4-Fluoranilino)-α-(4-sulfamoylphenyl)acetonitril [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] und Acrolein als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als weißes, bei 160–161°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 48%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 7,67 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,32–7,22 (8H, Multiplet);
    • 7,14 (1H, Triplet, J = 2 Hz);
    • 6,59 (1H, Doublet von Doublets, J = 4 & 2 Hz);
    • 6,36 (1H, Triplet, J = 3 Hz).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 316 [M+].
  • BEISPIEL 20
  • 1-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-74)
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 19(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung Methacrolein anstelle von Acrolein, wurde die Titelverbindung als weißes, bei 126–127°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 62%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,87 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,39–7,17 (6H, Multiplet);
    • 6,87 (1H, Singlet);
    • 6,53 (1H, Singlet);
    • 4,93 (2H, Singlet);
    • 2,31 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 330 [M+].
  • BEISPIEL 21
  • 2-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-8)
  • 21(i) N-(4-Fluorbenzyliden)-4-methylthioanilin
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 1(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 4-Fluorbenzaldehyd und 4-Methylthioanilin als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassgelbe, nadelartige Kristalle (Ausbeute 87%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 8,43 (1H, Singlet);
    • 7,94–7,86 (2H, Multiplet);
    • 7,33–7,27 (2H, Multiplet);
    • 7,21–7,12 (4H, Multiplet);
    • 2,52 (3H, Singlet).
  • 21(ii) α-(4-Fluorphenyl)-α-(4-methylthioanilino)acetonitril
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 1(ii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von N-(4-Fluorbenzyliden)-4-methylthioanilin [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und Trimethylsilylcyanid als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassgelbes Pulver (Ausbeute 96%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,63–7,54 (2H, Multiplet);
    • 7,27 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,21–7,12 (2H, Multiplet);
    • 6,73 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 5,40 (1H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 4,01 (1H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 2,45 (3H, Singlet).
  • 21(iii) 2-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • Eine Lösung von 2,00 g (7,3 mmol) α-(4-Fluorphenyl)-α-(4-methylthioanilino)acetonitril [wie in Schritt (ii) oben beschrieben hergestellt] in 15 ml Tetrahydrofuran wurde unter einem Stickstoffstrom auf –78°C abgekühlt, und 0,67 ml (8,1 mmol) Crotonaldehyd wurden zu der entstehenden Lösung hinzugefügt. Dem Gemisch wurden daraufhin 8,10 ml (8,1 mmol) einer 1,0 M Lithiumbis(trimethylsilyl)amid-Lösung tropfenweise zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde bei –78°C gerührt, worauf das Gemisch über Nacht gerührt wurde, wobei die Temperatur natürlicherweise ansteigen durfte. Das Tetrahydrofuran wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, uns es wurde dem Rückstand Ethylacetat zugefügt. Das entstandene Gemisch wurde mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung, mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösemittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der entstandene Rückstand wurde in 20 ml Dichlorethan aufgenommen, und es wurden der entstandenen Lösung 3,98 g (16,2 mmol) 70% m-Chlorperbenzoesäure in mehreren Portionen unter Kühlung zugegeben. Das Gemisch wurde daraufhin unter Eiskühlung 30 Minuten lang gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt und daraufhin mit einer wäßrigen 10% w/v Natriumthiosulfat-Lösung und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat jeweils zweifach in dieser Reihenfolge gewaschen. Danach wurde die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Daraufhin wurde das Lösemittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde 2 Stunden lang bei 150°C erhitzt, worauf er auf eine Kieselsäuregel-Chromatographiesäule aufgetragen und unter Verwendung von einem 2:1 Volumengemisch von Hexan und Ethylacetat als Eluenten eluiert wurde, wobei 0,36 g (Ausbeute 15%) der Titelverbindung als weißes, bei 157–158°C schmelzendes Pulver erhalten wurden.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,83 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,20 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,10–6,95 (4H, Multiplet);
    • 6,91 (1H, Doublet, J = 3 Hz);
    • 6,30 (1H, Doublet, J = 3 Hz);
    • 3,06 (3H, Singlet);
    • 2,14 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 329 [M+].
  • BEISPIEL 22
  • 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-3)
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 21(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von Acrolein anstelle von Crotonaldehyd, wurde die Titelverbindung als weißes, bei 195–196°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 7%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,90 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,31 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,13–7,05 (2H, Multiplet);
    • 7,01–6,92 (3H, Multiplet);
    • 6,46–6,40 (2H, Multiplet);
    • 3,08 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 315 [M+].
  • BEISPIEL 23
  • 2-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-11)
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 21(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von Methacrolein anstelle von Crotonaldehyd, wurde die Titelverbindung als weißes, bei 151–154°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 36%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,87 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,26 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,12–7,03 (2H, Multiplet);
    • 7,00–6,92 (2H, Multiplet);
    • 6,76 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 6,28 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 3,08 (3H, Singlet);
    • 2,18 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 329 [M+].
  • BEISPIEL 24
  • 3-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-9)
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 21(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 2-Pentenal anstelle von Crotonaldehyd, wurde die Titelverbindung als weißes, bei 107–108°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 15%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,82 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,21–6,93 (7H, Multiplet);
    • 6,36 (1H, Doublet, J = 3 Hz);
    • 3,05 (3H, Singlet);
    • 2,50 (2H, Quartet, J = 8 Hz);
    • 1,19 (3H, Triplet, J = 8 Hz).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 343 [M+].
  • BEISPIEL 25
  • 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-methylsulfonylphenyl)-3-propylpyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-10)
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 21(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 2-Hexenal anstelle von Crotonaldehyd, wurde die Titelverbindung als weiße, prismatische, bei 116–117°C schmelzende Kristalle (Ausbeute 20%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,82 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,19 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,06–6,92 (5H, Multiplet);
    • 6,33 (1H, Doublet, J = 3 Hz);
    • 3,05 (3H, Singlet),
    • 2,44 (2H, Triplet, J = 8 Hz);
    • 1,63–1,56 (2H, Multiplet);
    • 0,92 (3H, Triplet, J = 7 Hz).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 357 [M+].
  • BEISPIEL 26
  • 2-(4-Chlorphenyl)-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-23)
  • 26(i) N-(4-Chlorbenzyliden)4-methylthioanilin
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 1(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 4-Chlorbenzaldehyd und 4-Methylthioanilin als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassgelbe, nadelartige Kristalle (Ausbeute 94%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 8,43 (1H, Singlet);
    • 7,83 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,45 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,30 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,18 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 2,51 (3H, Singlet).
  • 26(ii) α-(4-Chlorphenyl)-α-(4-methylthioanilino)acetonitril
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 1(ii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von N-(4-Chlorbenzyliden)-4-methylthioanilin [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und Trimethylsilylcyanid als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassgelbes Pulver (Ausbeute 84%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,55 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,44 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,27 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,72 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 5,40 (1H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 4,02 (1H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 2,45 (3H, Singlet).
  • 26(iii) 2-(4-Chlorphenyl)-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 21(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von α-(4-Chlorphenyl)-α-(4-methylthioanilino)acetonitril [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] und Acrolein als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als orangefarbenes, bei 203–205°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 32%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,91 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,32 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,23 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,05 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,00–6,97 (1H, Multiplet);
    • 6,48–6,45 (1H, Multiplet);
    • 6,44–6,40 (1H, Multiplet);
    • 3,09 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 331 [M+].
  • BEISPIEL 27
  • 2-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-24)
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 26(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von Crotonaldehyd anstelle von Acrolein, wurde die Titelverbindung als blassgelbes, bei 173–174°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 21%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,84 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,27 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,21 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,01 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,92 (1H, Doublet, J = 3 Hz);
    • 6,30 (1H, Doublet, J = 3 Hz);
    • 3,07 (3H, Singlet);
    • 2,15 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 345 [M+].
  • BEISPIEL 28
  • 2-(4-Methoxyphenyl)-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-20)
  • 28(i) N-(4-Methoxybenzyliden)-4-methylthioanilin
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 1(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 4-Methoxybenzaldehyd und 4-Methylthioanilin als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als leicht gelbes Pulver (Ausbeute 100%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 8,39 (1H, Singlet);
    • 7,84 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,29 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,16 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,98 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 3,88 (3H, Singlet);
    • 2,51 (3H, Singlet).
  • 28(ii) α-(4-Methoxyphenyl)-α-(4-methylthioanilino)acetonitril
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 1(ii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von N-(4-Methoxybenzyliden)-4-methylthioanilin [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und Trimethylsilylcyanid als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassbraunes Pulver (Ausbeute 92%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,47 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,27 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,97 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,73 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 5,34 (1H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 3,97 (1H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 3,84 (3H, Singlet);
    • 2,45 (3H, Singlet).
  • 28(iii) 2-(4-Methoxyphenyl)-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 21(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von α-(4-Methoxyphenyl)-α-(4-methylthioanilino)acetonitril [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] und Acrolein als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als weißes, bei 183–184°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 9%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,88 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,32 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,05 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,98–7,93 (1H, Multiplet);
    • 6,80 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,43–6,37 (2H, Multiplet);
    • 3,80 (3H, Singlet);
    • 3,08 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 327 [M+].
  • BEISPIEL 29
  • 2-(4-Methylphenyl)-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-25)
  • 29(i) N-(4-Methylbenzyliden)-4-methylthioanilin
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 1(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 4-Methylbenzaldehyd und 4-Methylthioanilin als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als leicht gelbes Pulver (Ausbeute 96%) erhalten.
    Massenspektrum (EI) m/z: 241 [M+].
  • 29(ii) α-(4-Methylphenyl)-α-(4-methylthioanilino)acetonitril
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 1(ii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von N-(4-Methylbenzyliden)-4-methylthioanilin [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und Trimethylsilylcyanid als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassgelbes Pulver (Ausbeute 73%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,47 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,27 (4H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,73 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 5,36 (1H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 3,99 (1H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 2,44 (3H, Singlet);
    • 2,40 (3H, Singlet).
  • 29(iii) 2-(4-Methylphenyl)-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 21(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von α-(4-Methylphenyl)-α-(4-methylthioanilino)acetonitril [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] und Acrolein als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als gelbes, bei 186–187°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 16%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,88 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,32 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,10–6,94 (5H, Multiplet);
    • 6,45–6,39 (2H, Multiplet);
    • 3,08 (3H, Singlet);
    • 2,33 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 311 [M+].
  • BEISPIEL 30
  • 2-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-21)
  • 30(i) α-(4-Methoxyphenyl)-α-(4-methylsulfonylanilino)acetonitril
  • 6,41 g (20,3 mmol) α-(4-Methoxyphenyl)-α-(4-methylthioanilino)acetonitril [wie in Beispiel 28(ii) beschrieben hergestellt] wurden in 160 ml Dichlorethan gelöst, und es wurden der entstandenen Lösung 12,23 g (49,8 mmol) 70% m-Chlorperbenzoesäure in mehreren Portionen unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten lang geführt, worauf das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt wurde und anschließend einmal mit 10% w/v einer wässrigen Lösung von Natriumthiosulfat und einmal mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat in dieser Reihenfolge gewaschen; die zwei Waschschritte wurden dann in derselben Reihenfolge wiederholt. Die organische Phase wurde abgetrennt und über wassersfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wurde daraufhin durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der entstandene Rückstand wurde auf eine Kieselsäuregel-Chromatographiesäule aufgetragen und mit einem 1:2 Volumengemisch von Ethylacetat und Hexan eluiert, wobei 3,65 g der Titelverbindung als blassgelbes Pulver (Ausbeute 51%) erhalten wurden.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,83 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,50 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,99 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,83 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 5,43 (1H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 4,56 (1H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 3,85 (3H, Singlet);
    • 3,03 (3H, Singlet).
  • 30(ii) 2-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von α-(4-Methoxyphenyl)-α-(4-methylsulfonylanilino)acetonitril [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und Crotonaldehyd als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als orangefarbenes, bei 131–132°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 40%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,81 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,21 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,01 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,89 (1H, Doublet, J = 3 Hz);
    • 6,84 (1H, Doublet, J = 3 Hz);
    • 6,29 (1H, Doublet, J = 3 Hz);
    • 3,81 (3H, Singlet);
    • 3,05 (3H, Singlet);
    • 2,14 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 341 [M+].
  • BEISPIEL 31
  • 3-Methyl-2-(4-methylphenyl)-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-26)
  • 31(i) α-(4-Methylphenyl)-α-(4-methylsulfonylanilino)acetonitril
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 30(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von α-(4-Methylphenyl)-α-(4-methylthioanilino)acetonitril [hergestellt wie in Beispiel 29(ii) beschrieben] und m-Chlorperbenzoesäure als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als weißes Pulver (Ausbeute 93%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,83 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,47 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,30 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,84 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 5,45 (1H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 4,55 (1H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 3,03 (3H, Singlet);
    • 2,41 (3H, Singlet).
  • 31(ii) 3-Methyl-2-(4-methylphenyl)-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von α-(4-Methylphenyl)-α-(4-methylsulfonylanilino)acetonitril [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und Crotonaldehyd als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassbraunes, bei 158–160°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 46%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,81 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,21 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,10 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,97 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,90 (1H, Doublet, J = 3 Hz);
    • 6,29 (1H, Doublet, J = 3 Hz);
    • 3,05 (3H, Singlet);
    • 2,35 (3H, Singlet);
    • 2,15 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (FAB) m/z: 326 [(M + H)+]
    • "FAB" bedeutet "Fast Atom Bombardment".
  • BEISPIEL 32
  • 2-(4-Difluormethoxyphenyl)-3-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol (Verbindung Nr. 2-37)
  • 32(i) α-(4-Difluormethoxyphenyl)-α-(4-methylthioanilino)acetonitril
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 1(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 4-Difluormethoxybenzaldehyd und 4-Methylthioanilin als Ausgangsmaterialien, wurde N-(4-Difluormethoxybenzyliden)-4-methylthioanilin mit einer Ausbeute von 91% erhalten. Diese Anilinverbindung und Trimethylsilylcyanid wurden darauhin in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1(ii) beschrieben umgesetzt, wobei die Titelverbindung als leicht gelbes Pulver (Ausbeute 80%) erhalten wurde.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,61 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,27 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,22 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,73 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,56 (1H, Triplet, J = 73 Hz);
    • 5,41 (1H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 4,01 (1H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 2,45 (3H, Singlet).
  • 32(ii) α-(4-Difluormethoxyphenyl)-α-(4-methylsulfonylanilino)acetonitril
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 30(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von α-(4-Difluormethoxyphenyl)-α-(4-methylthioanilino)acetonitril [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und m-Chlorperbenzoesäure als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassgelbes Pulver (Ausbeute 89%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,84 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,61 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,25 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,84 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,57 (1H, Doublet, J = 73 Hz);
    • 5,51 (1H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 4,60 (1H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 3,03 (3H, Singlet).
  • 32(iii) 2-(4-Difluormethoxyphenyl)-3-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von α-(4-Difluormethoxyphenyl)-α-(4-methylsulfonylanilino)acetonitril [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] und Crotonaldehyd als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als weißes, bei 98–99°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 31%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,83 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,21 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,12–7,02 (4H, Multiplet);
    • 6,91 (1H, Doublet, J = 3 Hz);
    • 6,54 (1H, Triplet, J = 74 Hz);
    • 6,30 (1H, Doublet, J = 3 Hz);
    • 3,06 (3H, Singlet);
    • 2,15 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 377 [M+].
  • BEISPIEL 33
  • 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-3)
  • 33(i) α-(4-Fluoranilino)-α-(4-methylthiophenyl)acetonitril
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 1(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 4-Methylthiobenzaldehyd und 4-Fluoranilin als Ausgangsmaterialien, wurde 4-Fluor-N-(4-Methylthiobenzyliden)anilin mit einer Ausbeute von 89% erhalten. Diese Anilinverbindung und Trimethylilsylcyanid wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1(ii) beschrieben umgesetzt, wobei die Titelverbindung als leicht gelbes Pulver (Ausbeute 47%) erhalten wurde.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,50 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,31 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,98 (2H, Triplet, J = 9 Hz);
    • 6,73 (2H, Doublet von Doublets, J = 9 & 4 Hz);
    • 5,33 (1H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 3,92 (1H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 2,51 (3H, Singlet).
  • 33(ii) 1-(4-Fluorphenyl)-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, dass dem in Beispiel 21(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von α-(4-Fluoranilino)-α-(4-methylthiophenyl)acetonitril [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und Acrolein als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als gelbes, bei 145–147°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 7%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,77 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,27 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,18–7,04 (4H, Multiplet);
    • 6,96 (1H, Doublet von Doublets, J = 3 & 2 Hz);
    • 6,58 (1H, Doublet von Doublets, J = 4 & 2 Hz);
    • 6,40 (1H, Doublet von Doublets, J = 4 & 3 Hz);
    • 3,04 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum m/z: 315 [(M + H)+]
  • BEISPIEL 34
  • 1-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-15)
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 33(ii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von Methacrolein anstelle von Acrolein, wurde die Titelverbindung als weißes, bei 127–130°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 4%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,75 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,24 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,15–7,03 (4H, Multiplet);
    • 6,74 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 6,42 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 3,04 (3H, Singlet);
    • 2,18 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum m/z: 329 [M+]
  • BEISPIEL 35
  • 5-Brom-1-(4-fluorphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-6)
  • 0,32 g (1,0 mmol) 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol (hergestellt wie in Beispiel 33 beschrieben) wurden in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, und der entstandenen Lösung wurden unter Eiskühlung 0,18 g (1,0 mmol) N-Bromsuccinimid zugegeben. Das Gemisch wurde dann eine Stunde lang unter Eiskühlung und daraufhin bei Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt. Anschließend wurde dem Gemisch Wasser hinzugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wurde daraufhin durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der entstandene Rückstand wurde auf eine Kieselsäuregel-Chromatographiesäule aufgebracht und mit einem 1:3 Volumengemisch von Ethylacetat und Hexan eluiert, wobei 0,28 g der Titelverbindung als weißes, bei 174–176°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 70%) erhalten wurden.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,73 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,23–7,09 (6H, Multiplet);
    • 6,57 (1H, Doublet, J = 4 Hz);
    • 6,44 (1H, Doublet, J = 4 Hz);
    • 3,02 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 393 [M+]
  • BEISPIEL 36
  • 5-Brom-1-(4-fluorphenyl)-4-methyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-18)
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 35 beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 1-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol (hergestellt wie in Beispiel 34 beschrieben) und N-Bromsuccinimid als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als weißes, bei 158–159°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 30%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,71 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,19–7,11 (6H, Multiplet);
    • 6,49 (1H, Singlet);
    • 3,02 (3H, Singlet);
    • 2,15 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 407 [M+]
  • BEISPIEL 37
  • 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-4-methyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-17)
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 35 beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von N-Chlorsuccinimid anstelle von N-Bromsuccinimid, wurde die Titelverbindung als weißes, bei 151–154°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 58%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,71 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,20–7,05 (6H, Multiplet);
    • 6,44 (1H, Singlet);
    • 3,02 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 363 [M+]
  • BEISPIEL 38
  • 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-75)
  • 1-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol (hergestellt wie in Beispiel 20 beschrieben) wurde auf dieselbe Art, wie in Beispiel 37 beschrieben, chloriert, wobei die Titelverbindung als weiße, prismatische, bei 119–120°C schmelzende Kristalle (Ausbeute 67%) erhalten wurde.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 7,63 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,33–7,17 (8H, Multiplet);
    • 6,55 (1H, Singlet);
    • 2,10 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 364 [M+]
  • BEISPIEL 39
  • 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-5)
  • 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol (hergestellt wie in Beispiel 33 beschrieben) wurde auf dieselbe Art, wie in Beispiel 37 beschrieben, chloriert, wobei die Titelverbindung als weißes, bei 180–182°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 86%) erhalten wurde.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,73 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,23–7,09 (6H, Multiplet);
    • 6,54 (1H, Doublet, J = 4 Hz);
    • 6,32 (1H, Doublet, J = 4 Hz);
    • 3,02 (3H, Singlet);
    • Massenspektrum (EI) m/z: 349 [M+]
  • BEISPIEL 40
  • 1-(4-Fluorphenyl)-5-iod-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-7)
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 35 beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von N-Iodsuccinimid anstelle von N-Bromsuccinimid, wurde die Titelverbindung als gelbes, bei 174–176°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 51%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,73 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,22-7,12 (6H, Multiplet);
    • 6,63 (1H, Doublet, J = 4 Hz);
    • 6,59 (1H, Doublet, J = 4 Hz);
    • 3,02 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 441 [M+]
  • BEISPIEL 41
  • 5-Fluor-1-(4-fluorphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 14)
  • 0,90 g (2,7 mmol) 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol (hergestellt wie in Beispiel 33 beschrieben) wurden in 10 ml Acetonitril in einem Polyethylen-Reaktionsgefäß gelöst, und der entstandenen Lösung wurden 0,46 g (2,7 mmol) Xenondifluorid unter Rühren bei 0°C zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemischs wurde dann auf Raumtemperatur gebracht, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Anschließend wurden dem Gemisch 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung zugegeben, welches daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung und daraufhin mit Wasser gewaschen, wonach sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Das Lösemittel wurde daraufhin durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der entstandene Rückstand wurde auf eine Kieselsäuregel-Chromatographiesäule aufgebracht und mit einem 3:1 Volumengemisch von Hexan und Ethylacetat eluiert, wobei 0,32 g der Titelverbindung als weiße, prismatische, bei 140–141°C schmelzende Kristalle (Ausbeute 34%) erhalten wurden.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,74 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,26–7,15 (6H, Multiplet);
    • 6,41 (1H, Doublet von Doublets, J = 6 & 4 Hz);
    • 5,76 (1H, Triplet, J = 4 Hz);
    • 3,03 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 333 [M+]
  • BEISPIEL 42
  • 5-Fluor-1-(4-fluorphenyl)-4-methyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-16)
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 41 beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 1-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol (hergestellt wie in Beispiel 34 beschrieben), wurde die Titelverbindung als weißes, bei 109–110°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 10%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,71 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,19–7,10 (6H, Multiplet);
    • 6,30 (1H, Doublet, J = 6 Hz);
    • 3,02 (3H, Singlet);
    • 2,08 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 347 [M+]
  • BEISPIEL 43
  • 1-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-8)
  • 43(i) Methyl-2-(4-methylthiophenacyl)acetoacetat
  • 2,28 g (19,7 mmol) Methylacetoacetat wurden in 40 ml 2-Methyl-2-propanol gelöst, und der entstandenen Lösung wurden 2,21 g (19,7 mmol) Kalium-t-butoxid unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, worauf dem entstandenen Gemisch eine Lösung von 4,82 g (19,7 mmol) 4-Methylthiophenacylbromid in 30 ml Benzol tropfenweise zugegeben wurde. Das Gemisch wurde daraufhin 3 Stunden bei 60°C gerührt, worauf es abgekühlt wurde. Es wurde dann in Eiswasser geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde daraufhin durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der entstandene Rückstand wurde auf eine Kieselsäuregel-Chromatographiesäule aufgebracht und mit einem 1:4 Volumengemisch von Ethylacetat und Hexan eluiert, wobei 4,42 g (Ausbeute 80%) der Titelverbindung als leicht gelbes Pulver erhalten wurden.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,89 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,27 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 4,23 (1H, Doublet von Doublets, J = 8 & 6 Hz);
    • 3,78 (3H, Singlet);
    • 3,69 (1H, Doublet von Doublets, J = 18 & 8 Hz);
    • 3,48 (1H, Doublet von Doublets, J = 18 & 6 Hz);
    • 2,53 (3H, Singlet);
    • 2,44 (3H, Singlet).
  • 43(ii) Methyl-2-(4-methylsulfonylphenacyl)acetoacetat
  • 4,42 g (15,8 mmol) Methyl-2-(4-methylthiophenacyl)acetoacetat [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben} wurden in 150 ml Methylenchlorid gelöst, und der entstandenen Lösung wurden unter Eiskühlung 7,77 g (31,5 mmol) 70% m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Dem entstandenen Gemisch wurden 30 ml einer 10% w/v wässrigen Natriumthiosulfatlösung zugegeben, und das Gemisch wurde heftig geschüttelt, worauf es sich in flüssige Phasen aufteilte. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen, worauf sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde und das Lösemittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde auf eine Kieselsäuregel-Chromatographiesäule aufgebracht und mit einem 1:1 Volumengemisch von Ethylacetat und Hexan eluiert, wobei 3,65 g (Ausbeute 74%) der Titelverbindung als leicht gelbes Pulver erhalten wurden.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 8,16 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 8,07 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 4,26 (1H, Doublet von Doublets, J = 8 & 6 Hz);
    • 3,80 (3H, Singlet);
    • 3,75 (1H, Doublet von Doublets, J = 19 & 8 Hz);
    • 3,52 (1H, Doublet von Doublets, J = 19 & 6 Hz);
    • 3,09 (3H, Singlet);
    • 2,46 (3H, Singlet).
  • 43(iii) 1-(4-Fluorphenyl)-4-methoxycarbonyl-5-methyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • 3,00 g (9,6 mmol) Methyl-2-(4-methylsulfonylphenacyl)acetoacetat [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] wurden in 100 ml Essigsäure gelöst, und der entstandenen Lösung wurden 0,97 g (8,7 mmol) 4-Fluoranilin zugegeben. Das entstandene Gemisch wurde dann unter Rückfluss 5 Stunden lang erhitzt. Anschließend wurde das Lösemittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, dem Rückstand wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde daraufhin durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde auf eine Kieselsäuregel-Chromatographiesäule aufgebracht und mit einem 1:2 Volumengemisch von Ethylacetat und Hexan eluiert, wobei 3,10 g der Titelverbindung als weißes, bei 154–155°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 92%) erhalten wurden.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,73 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,21–7,12 (6H, Multiplet);
    • 6,94 (1H, Singlet);
    • 3,87 (3H, Singlet);
    • 3,02 (3H, Singlet);
    • 2,41 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 387 [M+].
  • 43(iv) 1-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • 1,00 g (2,6 mmol) 1-(4-Fluorphenyl)-4-methoxycarbonal-5-methyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol [hergestellt wie in Schritt (iii) oben beschrieben] wurden in 20 ml Ethanol suspendiert, und der entstandenen Lösung wurden 2,5 ml einer wässrigen 20% w/v Kaliumhydroxidlösung zugegeben. Das Gemisch wurde dann unter Rückfluss 15 Stunden lang erhitzt. Anschließend wurde das Lösemittel abgekühlt, und Diethylether wurde zugegeben. Das Gemisch wurde dann geschüttelt, und die flüssigen Phasen wurden getrennt. 3 N wässrige Salzsäure wurde der wässrigen Schicht zugegeben, um diese anzusäuern, und die Schicht wurde daraufhin mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, worauf er über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde, und das Lösemittel wurde daraufhin durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 0,92 g einer Carboxylsäure, ein Hydrolyseprodukt, erhalten wurden.
  • 0,92 g dieser Carboxylsäure wurden in 12 ml Glycerin suspendiert, und die entstandene Suspension wurde bei 200°C 30 Minuten lang gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, worauf er über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde, und das Lösemittel wurde daraufhin durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde auf eine Kieselsäuregel-Chromatographiesäule aufgebracht und mit einem 1:4 Volumengemisch von Ethylacetat und Hexan eluiert, wobei 0,55 g (Ausbeute 65%) der Titelverbindung als weißes, bei 110–112°C schmelzendes Pulver erhalten wurden.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,68 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,20–7,08 (6H, Multiplet);
    • 6,51 (1H, Doublet, J = 4 Hz);
    • 6,13 (1H, Doublet, J = 4 Hz);
    • 3,01 (3H, Singlet);
    • 2,13 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 329 [M+].
  • BEISPIEL 44
  • 5-Trifluormethyl-1-(4-fluorphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-14)
  • 44(i) Ethyl-4,4,4-trifluor-2-(4-methylthiophenacyl)acetoacetat
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 43(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von Ethyl-4,4,4-Trifluoracetoacetat anstelle von Methylacetoacetat, wurde die Titelverbindung als leicht gelbes Pulver (Ausbeute 30%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,87 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,28 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 4,54 (1H, Doublet von Doublets, J = 10 & 5 Hz);
    • 4,26 (2H, Quartet, J = 7 Hz);
    • 3,84 (1H, Doublet von Doublets, J = 18 & 10 Hz);
    • 3,68 (1H, Doublet von Doublets, J = 18 & 5 Hz);
    • 2,53 (3H, Singlet);
    • 1,29 (3H, Triplet, J = 7 Hz).
  • 44(ii) 5,5,5-Trifluor-1-(4-methylthiophenyl)pentan-1,4-dion
  • 1,65 g (4,7 mmol) Ethyl-4,4,4-trifluor-2-(4-methylthiophenacyl)-acetoacetat [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] wurden in 15 ml Dimethylformamid gelöst, und der entstandenen Lösung wurden 85 μl (4,7 mmol) Wasser und 0,20 g (4,7 mmol) Lithiumchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde bei 140°C 1 Stunde lang gerührt, worauf es in Eiswasser geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wurde daraufhin durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der entstandene Rückstand wurde auf eine Kieselsäuregel-Chromatographiesäule aufgebracht und mit einem 3:1 Volumengemisch von Hexan und Ethylacetat eluiert, wobei 0,26 g (Ausbeute 20%) der Titelverbindung als leicht gelbes Pulver erhalten wurden.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,89 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,28 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 3,38 (2H, Triplet, J = 6 Hz);
    • 3,14 (2H, Triplet, J = 6 Hz);
  • 44(iii) 5-Trifluormethyl-1-(4-fluorphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 43(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 5,5,5-Trifluor-1-(4-methylthiophenyl)pentan-1,4-dion [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] und 4-Fluoranilin als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassbraune, ölige Substanz (Ausbeute 42%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,25 (8H, Multiplet);
    • 6,76 (1H, Doublet, J = 4 Hz);
    • 6,36 (1H, Doublet, J = 4 Hz);
    • 2,44 (3H, Singlet).
  • 44(iv) 5-Trifluormethyl-1-(4-fluorphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • 5-Trifluormethyl-1-(4-fluorphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol [hergestellt wie in Schritt (iii) oben beschrieben] wurde auf dieselbe Art oxidiert wie in Beispiel 43(ii) beschrieben, wobei die Titelverbindung als weißes, bei 136–139°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 69%) erhalten wurde.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,87 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,30–7,22 (4H, Multiplet);
    • 7,15–7,06 (2H, Multiplet);
    • 6,81 (1H, Doublet, J = 4 Hz);
    • 6,52 (1H, Doublet, J = 4 Hz);
    • 3,03 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 383 [M+].
  • BEISPIEL 45
  • 1-(4-Fluorphenyl)-4,5-dimethyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-20)
  • 45(i) Methyl-2-methyl-2-(4-methylsulfonylphenacyl)acetoacetat
  • 0,65 g (2,1 mmol) Methyl-2-(4-methylsulfonylphenacyl)acetoacetat [hergestellt wie in Beispiel 43(ii) beschrieben] wurden in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, und der entstandenen Lösung wurden unter Eiskühlung und unter einer Stickstoffatmosphäre 92 mg (2,3 mmol) Natzriumhydrid (als 60% w/w Dispersion in Mineralöl) zugegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt, worauf 1,1 ml (2,5 mmol) Methyliodid unter Eiskühlung zugegeben wurden, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt. Anschließend wurde Wasser dem Gemisch zugesetzt, welches dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, worauf es über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde, und das Lösemittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde auf eine Kieselsäuregel-Chromatographiesäule aufgebracht und mit einem 2:3 Volumengemisch von Ethylacetat und Hexan eluiert, wobei 0,54 g (Ausbeute 80%) der Titelverbindung als leicht gelbes Pulver erhalten wurden.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 8,14 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 8,06 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 3,77 (3H, Singlet);
    • 3,69 (1H, Doublet, J = 18 Hz);
    • 3,58 (1H, Doublet, J = 18 Hz);
    • 3,08 (3H, Singlet);
    • 2,35 (3H, Singlet);
    • 1,60 (3H, Singlet).
  • 45(ii) 1-(4-Fluorphenyl)-4,5-dimethyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • Die Hydrolyse und Decarboxylierung von 2-Methyl-2-(4-methylsulfonylphenacyl)acetoacetat [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] wurden auf dieselbe Art wie in Beispiel 44(ii) beschrieben ausgeführt, wobei 3-Methyl-1-(4-methylsulfony]phenyl)pentan-1,4-dion entstand. Diese Dionverbindung und 4-Fluoranilin wurden dann auf dieselbe Art umgesetzt wie in Beispiel 43(iii) beschrieben, wobei die Titelverbindung (Ausbeute 11%) als gelbes, bei 159–162°C schmelzendes Pulver erhalten wurde.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,67 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,18-7,09 (6H, Multiplet);
    • 6,41 (1H, Singlet);
    • 3,01 (3H, Singlet);
    • 2,12 (3H, Singlet);
    • 2,04 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (FAB) 344 [(M + H)+].
  • BEISPIEL 46
  • 1-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxymethyl-2-(4-methyl sulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-61)
  • 46(i) Methyl-2-(4-methylthiophenacyl)cyanoacetat
  • 5,70 g (57,6 mmol) Methylcyanoacetat wurden in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, und der entstandenen Lösung wurden 7,10 g (63,3 mmol) Kalium-t-butoxid unter Eiskühlung zugegeben, und das Gemisch wurde dann 30 Minuten lang gerührt. Anschließend wurde dem Gemisch eine Lösung von 14,11 g (57,6 mmol) 4-Methylthiophenacylbromid in 50 ml Tetrahydrofuran langsam tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt, worauf eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat zugegeben wurden. Die unlöslichen Substanzen wurden daraufhin abfiltriert. Dem Filtrat wurde Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel wurde daraufhin durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde auf eine Kieselsäuregel-Chromatographiesäule aufgebracht und mit einem 1:2 Volumengemisch von Ethylacetat und Hexan eluiert, wobei 3,11 g (Ausbeute 21%) der Titelverbindung als leicht gelbes Pulver erhalten wurden.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,87 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,27 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 4,16 (1H, Doublet, J = 7 & 6 Hz);
    • 3,83 (3H, Singlet);
    • 3,74 (1H, Doublet, J = 18 & 7 Hz);
    • 3,53 (1H, Doublet, J = 18 & 6 Hz);
    • 2,54 (3H, Singlet).
  • 46(ii) 5-Amino-1-(4-fluorphenyl)-4-methoxycarbonyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • 3,11 g (11,8 mmol) Methyl-2-(4-methylthiophenacyl)cyanoacetat [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] wurden in 150 ml Methylenchlorid gelöst, und der entstandenen Lösung wurden unter Eiskühlung 5,83 g (23,6 mmol) 70% m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Das entstandene Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Anschließend wurden dem Gemisch 50 ml einer 10% w/v wässrigen Natriumthiosulfatlösung zugegeben, und das Gemisch wurde heftig geschüttelt, worauf es in flüssige Phasen getrennt wurde. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen, worauf sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde und das Lösemittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde, wobei 3,15 g Methyl-2-(4-methylsulfonylphenacyl)cyanoacetat als blassbraunes Pulver erhalten wurden.
  • 3,15 g des so erhaltenen Pulvers wurden in 100 ml Ethanol gelöst, und der entstandenen Lösung wurden 1,58 g (14,2 mmol) 4-Fluoranilin und 12 Tropfen konzentrierte wässrige Salzsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 3 Tage lang unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt, dem Rückstand wurde Methylenchlorid zugesetzt, und daraufhin wurden die unlöslichen Substanzen abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck durch Eindampfen eingeengt, und der Rückstnd wurde auf eine Kieselsäuregel-Chromatographiesäule aufgetragen und mit einem 1:1 Volumengemisch von Ethylacetat und Hexan eluiert, wobei 2,10 g (Ausbeute 46%) der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurden.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,68 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,26–7,11 (6H, Multiplet);
    • 6,76 (1H, Singlet);
    • 5,15 (2H, breites Singlet);
    • 3,85 (3H, Singlet);
    • 3,01 (3H, Singlet).
  • 46(iii) 1-(4-Fluorphenyl)-4-methoxycarbonyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • 2,00 g (5,2 mmol) 5-Amino-1-(4-fluorphenyl)-4-methoxycarbonyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] wurden in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, und der entstandenen Lösung wurden 6,38 g (61,8 mmol) t-Butylnitrit bei Raumtemperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, worauf es unter Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt wurde. Das Lösemittel durch daraufhin durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde auf eine Kieselsäuregel-Chromatographiesäule aufgebracht und mit einem 2:3 Volumengemisch von Ethylacetat und Hexan eluiert, wobei 1,30 g (Ausbeute 68%) der Titelverbindung als gelbes, bei 144–146°C schmelzendes Pulver erhalten wurden.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,95 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,56 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 7,27 (1H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,21–7,06 (4H, Multiplet);
    • 6,96 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 3,87 (3H, Singlet);
    • 3,05 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 373 [M+].
  • 46(iv) 1-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxymethyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • 0,15 g (4,0 mmol) Lithiumaluminiumhydrid wurden in 25 ml Diethylether suspendiert, und der Suspension wurde eine Lösung von 0,98 g (2,6 mmol) 1-(4-Fluorphenyl)-4-methoxycarbonyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol [hergestellt wie in Schritt (iii) oben beschrieben] in 20 ml Methylenchlorid tropfenweise zugegeben, während diese unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt wurde. Das Gemisch wurde unter Rückfluss 1 Stunde lang gerührt, und daraufhin wurden dem Gemisch 0,15 ml Wasser, 0,15 ml einer wässrigen 15% w/v Natriumhydroxidlösung sowie 0,45 ml Wasser in dieser Reihenfolge zugegeben. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Anschließend wurde das Gemisch durch Zugabe von wasserfreiem Magnesiumsulfat dehydriert, und es wurde über einen Celite (Warenzeichen)-Filteraufsatz abfiltriert. Das Lösemittel wurde daraufhin durch Destillation unter vermindertem Druck vom Filtrat entfernt. Der Rückstand wurde auf eine Kieselsäuregel-Chromatographiesäule aufgebracht und mit einem 2:1 Volumengemisch von Ethylacetat und Hexan eluiert, wobei 0,69 g (Ausbeute 76%) der Titelverbindung als weißes, bei 88–90°C schmelzendes Pulver erhalten wurden.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,77 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,26 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,28–7,05 (4H, Multiplet);
    • 6,97 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 6,60 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 4,65 (2H, Doublet, J = 5 Hz);
    • 3,04 (2H, Singlet).
  • BEISPIEL 47
  • 1-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxymethyl-5-methyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-62)
  • 1-(4-Fluorphenyl)-4-methoxycarbonyl-5-methyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol [hergestellt wie in Beispiel 43(iii) beschrieben] wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 46(iv) beschrieben reduziert, wobei die Titelverbindung als gelbes, bei 140–142°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 84%) erhalten wurde.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,69 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,20–7,12 (6H, Multiplet);
    • 6,58 (1H, Singlet);
    • 4,63 (2H, Doublet, J = 5 Hz);
    • 3,01 (3H, Singlet);
    • 2,13 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (FAB) m/z: 360 [(M + H)+].
  • BEISPIEL 48
  • 5-Difluoromethyl-1-(4-fluorphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-13)
  • 48(i) 1-(4-Fluorophenyl)-5-formyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • 1,67 g (5,3 mmol) 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol (hergestellt wie in Beispiel 33 beschrieben) wurden in 30 ml Dimethylformamid gelöst, der entstandenen Lösung wurden 0,50 ml (5,3 mmol) Phosphoroxychlorid zugegeben, und das Gemisch wurde dann 2 Stunden lang bei 60°C gerührt. Anschließend wurde das Gemisch nach und nach zu Eiswasser hinzugefügt und der pH des Gemischs wurde durch Zugabe von Natriumcarbonat auf einen Wert von 8–9 eingestellt. Das Gemisch wurde daraufhin mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösemittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde auf eine Kieselsäuregel-Chromatographiesäule aufgebracht und mit einem 5:1 Volumengemisch von Hexan und Ethylacetat eluiert, wobei 0,90 g (Ausbeute 50%) der Titelverbindung als weißes, bei 135–137°C schmelzendes Pulver erhalten wurden.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 9,55 (1H, Singlet);
    • 7,80 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,32–7,19 (5H, Multiplet);
    • 7,16–7,08 (2H, Multiplet);
    • 6,64 (1H, Doublet, J = 4 Hz);
    • 3,04 (3H, Singlet).
  • 48(ii) 5-Difluormethyl-1-(4-fluorphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • 0,50 g (1,5 mmol) 1-(4-Fluorphenyl)-5-formyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] wurden in 3 ml wasserfreiem Diglym gelöst, und der entstandenen Lösung wurden 0,17 ml (2,9 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid zugegeben. Das Gemisch wurde dann 6 Stunden lang bei 100°C gerührt. Anschließend wurde der Reaktionslösung Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösemittel dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der entstandene Rückstand wurde auf eine Kieselsäuregel-Chromatographiesäule aufgetragen und mit einem 7:3 Volumengemisch von Hexan und Ethylacetat eluiert, wobei 0,12 g (Ausbeute 23%) der Titelverbindung als leicht gelbes, bei 111–112°C schmelzendes Pulver erhalten wurden.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,76 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,27–7,21 (5H, Multiplet);
    • 7,15–7,08 (2H, Singlet);
    • 6,71–6,69 (1H, Multiplet);
    • 6,56–6,54 (1H, Multiplet);
    • 6,42 (1H, Triplet, J = 54 Hz);
    • 3,03 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 365 [M+].
  • BEISPIEL 49
  • 1-(4-Fluorphenyl)-4-difluormethyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-29)
  • 49(i) 1-(4-Fluorophenyl)-4-formyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • 0,58 g (1,7 mmol) 1-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxymethyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol (hergestellt wie in Beispiel 46 beschrieben) wurden in 30 ml Methylenchlorid gelöst, und der entstandenen Lösung wurden 2,4 g Mangandioxid zugegeben. Das Gemisch wurde dann 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch unter Verwendung eines Celite (Warenzeichen)-Filteraufsatz filtriert und das Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Der entstandene Rückstand wurde auf eine Kieselsäuregel-Chromatographiesäule aufgebracht und mit einem 2:3 Volumengemisch von Ethylacetat und Hexan eluiert, wobei 0,52 g (Ausbeute 90%) der Titelverbindung als weißes, bei 169–171°C schmelzendes Pulver erhalten wurden.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 9,89 (1H, Singlet);
    • 7,82 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,56 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 7,29 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,22–7,08 (4H, Multiplet);
    • 6,99 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 3,06 (3H, Singlet).
  • 49(ii) 1-(4-Fluorphenyl)-4-difluormethyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 48(ii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 1-(4-Fluorphenyl)-4-formyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und Diethylaminoschwefeltrifluorid als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als weißes, bei 98–100°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 16%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,80 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,28 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,18–7,04 (5H, Multiplet);
    • 6,74 (1H, Triplet, J = 57 Hz);
    • 6,69 (1H, Singlet);
    • 3,05 (3H, Singlet).
  • BEISPIEL 50
  • 1-(4-Fluorphenyl)-4-difluormethyl-5-methyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-30)
  • 50(i) 1-(4-Fluorphenyl)-4-formyl-5-methyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 49(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 1-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxymethyl-5-methyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol (hergestellt wie in Beispiel 47 beschrieben) und Mangandioxid als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als weißes, bei 167–169°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 98%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 9,99 (1H, Singlet);
    • 7,75 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,24–7,16 (6H, Multiplet);
    • 6,94 (1H, Singlet);
    • 3,03 (3H, Singlet);
    • 2,42 (3H, Singlet).
  • Massenspektrum (FAB) m/z: 358 [(M + H)+].
  • 50(ii) 1-(4-Fluorphenyl)-4-difluormethyl-5-methyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 48(ii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 1-(4-Fluorphenyl)-4-formyl-5-methyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben) und Diethylaminoschwefeltrifluorid als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als weißes, bei 136–138°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 70%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,72 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,22–7,08 (6H, Multiplet);
    • 6,73 (1H, Triplet, J = 56 Hz);
    • 6,66 (1H, Singlet);
    • 3,02 (3H, Singlet);
    • 2,18 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 379 [M+].
  • BEISPIEL 51
  • 2-(4-Fluorphenyl)-4-phenyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-69)
  • 51(i) 3-(4-Fluorbenzoyl)-2-phenylpropionaldehyd
  • Eine 45% w/v Lösung von Phenylacetoaldehyd in Diethylphthalat, die 25,00 g (94 mmol) Phenylacetoaldehyd enthält wurde in 50 ml Toluol gelöst, und der entstandenen Lösung wurden 7,96 g (94 mmol) Piperidin zugegeben. Das Gemisch wurde dann unter Rückfluss erhitzt, während das gebildete Wasser entfernt wurde, bis die Bildung von Wasser aufhörte (etwa 1 Stunde). Anschließend wurde das Lösemittel durch Destillation unter vermindertem Durck entfernt, wobei 31,78 g eines Gemischs von [3-Piperidinostyrol und Diethylphthalat als rote, ölige Substanz entstanden.
  • 4,68 g des [3-Piperidinostyrol/Diethylphthalatgemischs wurden in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, und der entstandenen Lösung wurden 1,01 g (10 mmol) Triethylamin zugegeben. 2,60 g (12 mmol) 4-Fluorphenacylbromid wurden daraufhin dem entstandenen Gemisch zugegeben, welches dann bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt wurde. Anschließend wurden dem Reaktionsgemisch 30 ml 1 N wässrige Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt. Es wurden dann mit Diethylether extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde daraufhin durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde auf eine Kieselsäuregel-Chromatographiesäule aufgetragen und mit einem 95:5 Volumengemisch von Hexan und Ethylacetat eluiert, wobei 0,50 g der Titelverbindung als leicht gelbe, ölige Substanz entstanden.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 9,80 (1H, Singlet);
    • 8,03–7,98 (2H, Multiplet);
    • 7,42–7,25 (5H, Multiplet);
    • 7,16–7,10 (2H, Multiplet).
    • Massenspektrum (FAB) m/z: 257 [(M + H)+].
  • 51(ii) 2-(4-Fluorphenyl)-4-phenyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • 0,32 g (1,25 mmol) 3-(4-Fluorbenzoyl)-2-phenylpropionaldehyd [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und 0,26 g (1,5 mmol) 4-Sulfamoylanilin wurden in 20 ml Essigsäure gelöst und das Gemisch wurde unter Rückfluss 4 Stunden lang erhitzt. Das Lösemittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und Wasser wurde dem Rückstand zugegeben, der daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde auf eine Kieselsäuregel-Chromatographiesäule aufgetragen und mit einem 3:2 Volumengemisch von Hexan und Ethylacetat eluiert, wobei 0,35 g (Ausbeute 60%) der Titelverbindung als leicht gelbes, bei 192–194°C schmelzendes Pulver erhalten wurden.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,91 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,58 (2H, Doublet, J = 7 Hz);
    • 7,39–7,22 (6H, Multiplet);
    • 7,18–7,12 (2H, Multiplet);
    • 6,99 (2H, Triplet, J = 9 Hz);
    • 6,73 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 4,84 (2H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 392 [M+].
  • BEISPIEL 52
  • 2-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-74)
  • 52(i) N-(4-Methoxybenzyliden)-4-sulfamoylanilin
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 4-Methoxybenzaldehyd und 4-Sulfamoylanilin als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassgelbes Pulver (Ausbeute 95%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 8,35 (1H, Singlet);
    • 7,94 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,86 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,23 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,00 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 5,98 (2H, Singlet);
    • 3,90 (3H, Singlet).
  • 52(ii) α-(4-Methoxyphenyl)-α-(4-sulfamoylanilino)acetonitril
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(ii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von N-(4-Methoxybenzyliden)-4-sulfamoylanilin [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und Trimethylsilylcyanid als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassgelbes Pulver (Ausbeute 98%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 7,74 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,51 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,97 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,82 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,60 (1H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 6,41 (2H, Singlet);
    • 5,54 (1H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 3,84 (3H, Singlet).
  • 52(iii) 2-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von α-(4-Methoxyphenyl)-α-(4-sulfamoylanilino)acetonitril [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] und Methacrolein als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassbraunes, bei 163–166°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 6%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,84 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,23 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,03 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,79 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,73 (1H, Singlet);
    • 6,23 (1H, Singlet);
    • 4,78 (2H, Singlet);
    • 3,79 (3H, Singlet);
    • 2,18 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 342 [M+].
  • BEISPIEL 53
  • 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-59)
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in den 3 Schritten der Beispiele 1(i), 1(ii) und 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 3,4-Dimethoxyanilin als Ausgangsmaterial anstelle von 4-Methoxyanilin, wurde die Titelverbindung als weißes, bei 124–126°C schmelzendes Pulver erhalten. Die Ausbeute der Verbindung (gelbes Pulver) im ersten Schritt betrug 96%, die im zweiten Schritt (braune prismatische Kristalle) betrug 48%, und die im dritten Schritt betrug 15%.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,75 (2H, Doublet, J = 7 Hz);
    • 7,30 (2H, Doublet, J = 7 Hz);
    • 6,98 (1H, Multiplet);
    • 6,84 (1H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 6,74–6,70 (2H, Multiplet);
    • 6,57 (1H, Multiplet);
    • 6,39–6,37 (1H, Multiplet);
    • 3,92 (3H, Singlet);
    • 3,74 (3H, Singlet);
    • 3,03 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 357 [M+].
  • BEISPIEL 54
  • 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-47)
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in den 3 Schritten der Beispiele 1(i), 1(ii) und 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 3-Fluor-4-Methoxyanilin als Ausgangsmaterial anstelle von 4-Methoxyanilin, wurde die Titelverbindung als blassgelbes, bei 116–118°C schmelzendes Pulver erhalten. Die Ausbeute der Verbindung (blassgelbes Pulver) im ersten Schritt betrug 94%, die im zweiten Schritt (weißes Pulver) betrug 87%, und die im dritten Schritt betrug 16%.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,77 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,29 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,00–6,84 (4H, Multiplet);
    • 6,56–6,55 (1H, Multiplet);
    • 6,39–6,37 (1H, Multiplet);
    • 3,92 (3H, Singlet);
    • 3,05 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 345 [M+].
  • BEISPIEL 55
  • 1-Phenyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-1)
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in den 3 Schritten der Beispiele 1(i), 1(ii) und 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von Anilin als Ausgangsmaterial anstelle von 4-Methoxyanilin, wurde die Titelverbindung als weiße prismatische, bei 140–142°C schmelzende Kristalle erhalten. Die Ausbeute der Verbindung (blassgelbes Pulver) im ersten Schritt betrug 76%, die im zweiten Schritt (blassgelbes Pulver) betrug 95%, und die im dritten Schritt betrug 16%.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,74 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,40–7,33 (3H, Multiplet);
    • 7,27 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,18–7,15 (2H, Multiplet);
    • 7,00 (1H, Multiplet);
    • 6,59–6,58 (1H, Multiplet);
    • 6,41–6,39 (1H; Multiplet);
    • 3,03 (3H, Singlet).
  • BEISPIEL 56
  • 4-Methyl-1-(3,4-dimethylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-56)
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 8 beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von Methacrolein anstelle von Acrolein im dritten Schritt, wurde die Titelverbindung als blassgelbes, bei 126-128°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 58%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,72 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,27–7,24 (2H, Multiplet);
    • 7,08–7,05 (1H, Multiplet);
    • 6,96 (1H, Singlet);
    • 6,83–6,79 (1H, Multiplet);
    • 6,74 (1H, Singlet);
    • 6,41 (1H, Singlet);
    • 3,03 (3H, Singlet);
    • 2,27 (3H, Singlet);
    • 2,23 (3H, Singlet);
    • 2,18 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 339 [M+].
  • BEISPIEL 57
  • 1-(4-Methylphenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-99)
  • 57(i) N-(4-Sulfamoylbenzyliden)-4-methylanilin
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 4-Sulfamoylbenzaldehyd und 4-Methylanilin als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als gelbes Pulver (Ausbeute 82%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 8,56 (1H, Singlet);
    • 8,01 (4H, Singlet);
    • 7,27–7,12 (6H, Multiplet);
    • 2,38 (3H, Singlet).
  • 57(ii) α-(4-Methylanilino)-α-(4-sulfamoylphenyl)acetonitril
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(ii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von N-(4-Sulfamoylbenzyliden)-4-methylanilin [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und Trimethylsilylcyanid als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassgelbes Pulver (Ausbeute 60%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 7,99 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,75 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,03 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 6,89 (2H, Singlet);
    • 6,69 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 5,70–5,55 (2H, Multiplet);
    • 2,25 (3H, Singlet).
  • 57(iii) 1-(4-Methylphenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von α-(4-Methylanilino)-α-(4-sulfamoylphenyl)acetonitril [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] und Acrolein als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassbraunes, bei 131–134°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 28%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,73 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,24 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,16 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,04 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 6,96 (1H, Triplet, J = 2 Hz);
    • 6,55 (1H, Doublet von Doublets, J = 3 & 2 Hz);
    • 6,38 (1H, Triplet, J = 3 Hz);
    • 4,74 (2H, Singlet);
    • 2,38 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 312 [M+].
  • BEISPIEL 58
  • 4-Methyl-1-(4-methylphenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-100)
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 57(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von Methacrolein anstelle von Acrolein, wurde die Titelverbindung als gelbes, bei 144–147°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 42%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,71 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,21 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,14 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,01 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 6,74 (1H, Singlet);
    • 6,39 (1H, Singlet);
    • 4,71 (2H, Singlet);
    • 2,37 (3H, Singlet);
    • 2,18 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 326 [M+].
  • BEISPIEL 59
  • 1-(4-Chlorphenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-96)
  • 59(i) 4-Chlor-N-(4-sulfamoylbenzyliden)anilin
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 4-Sulfamoylbenzaldehyd und 4-Chloranilin als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassgelbes Pulver (Ausbeute 72%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 8,52 (1H, Singlet);
    • 8,02 (4H, Singlet);
    • 7,38 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,20 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,87 (2H, Singlet).
  • 59(ii) α-(4-Chloranilino)-α-(4-sulfamoylphenyl)acetonitril
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(ii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 4-Chlor-N-(4-sulfamoylbenzyliden)anilin [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und Trimethylsilylcyanid als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als weißes Pulver (Ausbeute 93%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 7,99 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,74 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,14 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,12 (2H, Singlet);
    • 6,74 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,52 (1H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 5,69 (1H, Doublet, J = 9 Hz).
  • 59(iii) 1-(4-Chlorphenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von α-(4-Chloranilin)-α-(4-sulfamoylphenyl)acetonitril [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] und Acrolein als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassgelbes, bei 179–181°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 38%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,77 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,34 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,23 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,10 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,96 (1H, Triplet, J = 2 Hz);
    • 6,56 (1H, Doublet von Doublets, J = 3 & 2 Hz);
    • 6,40 (1H, Triplet, J = 3 Hz);
    • 4,78 (2H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 332 [M+].
  • BEISPIEL 60
  • 1-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-97)
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 59(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von Methacrolein anstelle von Acrolein, wurde die Titelverbindung als blassgelbes, bei 171–173°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 53%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,75 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,31 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,21 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,06 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 6,74 (1H, Singlet);
    • 6,41 (1H, Singlet);
    • 4,80 (2H, Singlet);
    • 2,18 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 346 [M+].
  • BEISPIEL 61
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-85)
  • 61(i) 4-Methoxy-N-(4-sulfamoylbenzyliden)anilin
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 4-Sulfamoylbenzaldehyd und 4-Methoxyanilin als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassgelbes Pulver (Ausbeute 85%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 8,74 (1H, Singlet);
    • 8,09 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,95 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,48 (2H, Singlet);
    • 7,37 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,01 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 3,80 (3H, Singlet).
  • 61(ii) α-(4-Methoxyanilino)-α-(4-sulfamoylphenyl)acetonitril
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(ii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 4-Methoxy-N-(4-sulfamoylbenzyliden)anilin [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und Trimethylsilylcyanid als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als weißes Pulver (Ausbeute 68%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,91 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,76 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,43 (2H, Singlet);
    • 6,80 (4H, Multiplet);
    • 6,40 (1H, Doublet, J = 10 Hz);
    • 6,03 (1H, Doublet, J = 10 Hz);
    • 3,67 (3H, Singlet).
  • 61(iii) 1-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von α-(4-Methoxyanilino)-α-(4-sulfamoylphenyl)acetonitril [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] und Acrolein als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als gelbes, bei 112–114°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 9%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,78–7,68 (2H, Multiplet);
    • 7,26–6,85 (7H, Multiplet);
    • 6,53–6,51 (1H, Multiplet);
    • 6,37–6,35 (1H, Multiplet);
    • 5,07 (2H, Singlet);
    • 3,81 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 328 [M+].
  • BEISPIEL 62
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-86)
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 61(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von Methacrolein anstelle von Acrolein, wurde die Titelverbindung als blassgelbes, bei 63–64°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 35%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,69 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,18 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,05 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,85 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,72 (1H, Singlet);
    • 6,38 (1H, Singlet);
    • 5,04 (2H, Singlet);
    • 3,80 (3H, Singlet);
    • 2,18 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 342 [M+].
  • BEISPIEL 63
  • 4-Butyl-1-(4-methoxyphenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-87)
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 61(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 2-Butylacrolein anstelle von Acrolein, wurde die Titelverbindung als blassgelbes, bei 115–117°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 85%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,70 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,26–7,19 (2H, Multiplet);
    • 7,08–7,05 (2H, Multiplet);
    • 6,88–6,87 (2H, Multiplet);
    • 6,72 (1H, Singlet);
    • 6,41–6,40 (1H, Multiplet);
    • 4,89 (2H, Singlet);
    • 3,82 (3H, Singlet);
    • 2,53 (2H, Triplet, J = 8 Hz);
    • 1,68–1,57 (2H, Multiplet);
    • 1,49–1,36 (2H, Multiplet);
    • 0,95 (3H, Triplet, J = 7 Hz).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 384 [M+].
  • BEISPIEL 64
  • 4-Ethyl-2-(4-methoxyphenyl)-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-75)
  • 64(i) 1-(N,N-Diisopropylamino)-1-buten
  • 6,25 ml (69,3 mmol) Butyraldehyd und 19,44 ml (139 mmol) Diisopropylamin wurden in 30 ml Benzol gelöst, und das Gemisch wurde unter Rückfluss erhitzt, während das gebildete Wasser entfernt wurde, bis die Bildung von Wasser aufhörte (etwa 15 Stunden). Das Lösemittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Durck entfernt, und der Rückstand wurde unter atmosphärischem Druck destilliert. Diejenigen Fraktionen des Destillats, welche einen Siedepunkt von 140 bis 160°C aufwiesen, wurden gesammelt, wobei 6.95 g der Titelverbindung als blassgelbe ölige Substanz (Ausbeute 65%) erhalten wurden.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 5,94 (1H, Doublet, J = 14 Hz);
    • 4,05 (1H, Doublet von Triplets, J = 14 & 7 Hz);
    • 3,50–3,34 (2H, Multiplet);
    • 2,01–1,88 (2H, Multiplet);
    • 1,03 (6H, Doublet, J = 7 Hz);
    • 0,91 (3H, Triplet, J = 7 Hz).
  • 64(ii) 2-(4-Methoxyphenacyl)butyraldehyd
  • 1,00 g (6,4 mmol) 1-(N,N-Diisopropylamino)-1-buten [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] wurden in 10 ml Benzol gelöst, und der entstandenen Lösung wurden unter Kühlung 0,98 g (4,3 mmol) 4-Methoxyphenacylbromid tropfenweise unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Eiskühlung 15 Minuten lang gerührt und dann bei Raumtemperatur 48 Stunden lang. Anschließend wurden dem Gemisch 9 ml 1 N wässrige Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde 15 Minuten lang gerührt. Es wurde daraufhin durch Zugabe von konzentriertem wässrigem Ammoniak neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösemittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde auf eine Kieselsäuregel-Chromatographiesäule aufgetragen und mit einem 4:1 Volumengemisch von Hexan und Ethylacetat eluiert, wobei 0,47 g (Ausbeute 49%) der Titelverbindung als blassgelbe, ölige Substanz erhalten wurden.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 9,83 (1H, Singlet);
    • 7,96 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,94 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 3,88 (3H, Singlet);
    • 3,49-3,33 (1H, Multiplet);
    • 3,09-2,93 (1H, Multiplet);
    • 1,92-1,74 (1H, Multiplet);
    • 1,70-1,54 (1H, Multiplet);
    • 1,01 (3H, Triplet, J = 7 Hz).
  • 64(iii) 4-Ethyl-2-(4-methoxyphenyl)-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • 0,47 g (2,1 mmol) 2-(4-Methoxyphenacyl)butyraldehyd [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] und 0,44 g (2,5 mmol) 4-Sulfamoylanilin wurden in 5 ml Essigsäure gelöst, und die entstandene Lösung wurde unter Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, konzentrierter wässriger Ammoniak wurde zugegeben, um den pH auf einen Wert von 8,0 einzustellen, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und daraufhin durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf eine Kieselsäuregel-Chromatographiesäule aufgebracht und mit einem 3:2 Volumengemisch von Hexan und Ethylacetat eluiert, wobei 0,57 g (Ausbeute 76%) der Titelverbindung als blassgelbes, bei 154–156°C schmelzendes Pulver erhalten wurden.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,84 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,24 (2H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 7,04 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,79 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,74 (1H, Singlet);
    • 6,27 (1H, Singlet);
    • 4,78 (2H, Singlet);
    • 3,79 (3H, Singlet);
    • 2,57 (2H, Quartet, J = 8 Hz);
    • 1,26 (3H, Triplet, J = 8 Hz).
  • BEISPIEL 65
  • 2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-85)
  • 65(i) 1-(N,N-Diisobutylamino)-1-propen
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 64(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von Propionaldehyd und Diisobutylamin als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als farblose, ölige, bei 63–66°C/10 mmHg siedende Substanz (Ausbeute 29%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 5,89 (1H, Doublet, J = 14 Hz);
    • 3,92–3,79 (1H, Multiplet);
    • 2,66 (2H, Doublet, J = 7 Hz);
    • 1,92–1,74 (2H, Multiplet);
    • 1,54 (3H, Doublet, J = 7 Hz);
    • 0,80 (12H, Doublet, J = 7 Hz).
  • 65(i) 2-(4-Chlorphenacyl)propionaldehyd
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 64(ii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 1-(N,N-Diisobutylamino)-1-propen [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und 4-Chlorphenacylbromid als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassbraune, ölige Substanz (Ausbeute 39%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 9,79 (1H, Singlet);
    • 7,92 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,45 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 3,47 (1H, Doublet von Doublets, J = 18 & 7 Hz);
    • 3,22-3,04 (1H, Multiplet);
    • 2,95 (1H, Doublet von Doublets, J = 18 & 7 Hz);
    • 1,25 (3H, Doublet, J = 7 Hz).
  • 65(iii) 2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 64(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 2-(4-Chlorphenacyl)propionaldehyd [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] und 4-Sulfamoylanilin als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassbraunes, bei 196–198°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 35%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,85 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,36 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,22 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,03 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,75 (1H, Singlet);
    • 6,30 (1H, Singlet);
    • 4,80 (2H, Singlet);
    • 2,17 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z 342 [M+].
  • BEISPIEL 66
  • 4-Methyl-2-(4-methylthiophenyl)-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-82)
  • 66(i) N-(4-Methylthiobenzyliden)-4-sulfamoylanilin
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 4-Methylthiobenzaldehyd und 4-Sulfamoylanilin als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als gelbes Pulver (Ausbeute 88%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 8,46 (1H, Singlet);
    • 7,90 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,84 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,33 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,27 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,15 (2H, breites Singlet);
    • 2,55 (3H, Singlet).
  • 66(ii) α-(4-Methylthiophenyl)-α-(4-sulfamoylanilino)acetonitril
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(ii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von N-(4-Methylthiobenzyliden)-4-sulfamoylanilin [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und Trimethylsilylcyanid als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als gelbes Pulver (Ausbeute 100%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 7,66 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,52 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,31 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,25–7,13 (1H, Multiplet);
    • 6,90 (2H, breites Singlet);
    • 6,86 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 5,89–5,83 (1H, Multiplet);
    • 2,50 (3H, singlet).
  • 66(iii) 4-Methyl-2-(4-methylthiophenyl)-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von α-(4-Methylthiophenyl)-α-(4-sulfamoylanilino)acetonitril [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] und Methacrolein als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassbraune, schuppige, bei 172–173°C schmelzende Kristalle (Ausbeute 31%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,85 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,24 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,12 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,02 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 6,74 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 6,29 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 4,82 (2H, breites Singlet);
    • 2,47 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z 358 [M+].
  • BEISPIEL 67
  • 2-(4-Ethoxyphenyl)-4-methyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-78)
  • 67(i) N-(4-Ethoxybenzyliden)-4-sulfamoylanilin
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 4-Ethoxybenzaldehyd und 4-Sulfamoylanilin als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassgelbes Pulver (Ausbeute 76%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 8,38 (1H, Singlet);
    • 7,88 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,85 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,24 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,98 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 4,12 (2H, Quartet, J = 7 Hz);
    • 1,45 (3H, Triplet, J = 7 Hz).
  • 67(ii) α-(4-Ethoxyphenyl)-α-(4-sulfamoylanilino)acetonitril
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(ii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von N-(4-Ethoxybenzyliden)-4-sulfamoylanilin [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und Trimethylsilylcyanid als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als leicht gelbes Pulver (Ausbeute 88%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 7,65 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,48 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,20–7,03 (1H, Multiplet);
    • 6,99–6,80 (6H, Multiplet);
    • 5,88–5,76 (1H, Multiplet);
    • 4,04 (2H, Quartet, J = 7 Hz);
    • 1,38 (3H, Triplet, J = 7 Hz).
  • 67(iii) 2-(4-Ethoxyphenyl)-4-methyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von α-(4-Ethoxyphenyl)-α-(4-sulfamoylanilino)acetonitril [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] und Methacrolein als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als braunes, bei 135–139°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 3%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,83 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,22 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,02 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,77 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,72 (1H, breites Singlet);
    • 6,23 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 4,79 (2H, breites Singlet);
    • 4,03 (2H, Quartet, J = 7 Hz);
    • 2,17 (3H, Singlet);
    • 1,41 (3H, Triplet, J = 7 Hz).
    • Massenspektrum (EI) m/z 356 [M+].
  • BEISPIEL 68
  • 4-Methyl-2-(4-propoxyphenyl)-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-80)
  • 68(i) N-(4-Propoxybenzyliden)-4-sulfamoylanilin
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 4-Propoxybenzaldehyd und 4-Sulfamoylanilin als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassgelbes Pulver (Ausbeute 84%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 8,38 (1H, Singlet);
    • 7,92 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,85 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,23 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 6,99 (21-1, Doublet, J = 8 Hz);
    • 6,81 (2H, breites Singlet);
    • 4,01 (2H, Triplet, J = 6 Hz);
    • 1,91–1,78 (2H, Multiplet);
    • 1,07 (3H, Triplet, J = 7 Hz).
  • 68(ii) α-(4-Propoxyphenyl)-α-(4-sulfamoylanilino)acetonitril
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(ii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von N-(4-Propoxybenzyliden)-4-sulfamoylanilin [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und Trimethylsilylcyanid als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassgelbes Pulver (Ausbeute 80%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 7,68 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,51 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,20–7,14 (1H, breites Doublet, J = 8 Hz);
    • 6,98 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,92 (2H, breites Singlet);
    • 6,88 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 5,83–5,80 (1H, breites Doublet, J = 8 Hz);
    • 3,96 (2H, Triplet, J = 6 Hz);
    • 1,87–1,74 (2H, Multiplet);
    • 1,04 (3H, Triplet, J = 7 Hz).
  • 68(iii) 4-Methyl-2-(4-propoxyphenyl)-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von α-(4-Propoxyphenyl)-α-(4-sulfamoylanilino)acetonitril [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] und Methacrolein als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassbraunes, bei 142–145°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 5%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,83 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,23 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,02 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,78 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,72 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 6,23 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 5,86 (2H, breites Singlet);
    • 3,90 (2H, Triplet, J = 7 Hz);
    • 1,89–1,84 (2H, Multiplet);
    • 1,03 (3H, Triplet, J = 7 Hz).
    • Massenspektrum (EI) m/z 370 [M+].
  • BEISPIEL 69
  • 4-Methyl-2-(4-methoxy-3-methylphenyl)-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-109)
  • 69(i) N-(4-Methoxy-3-methylbenzyliden)-4-sulfamoylanilin
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 4-Methoxy-3-methylbenzaldehyd und 4-Sulfamoylanilin als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als gelbes Pulver (Ausbeute 92%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 8,85 & 8,31 (gesamt: 1H, jedes Singlet);
    • 7,93 (1H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,77–7,65 (2H, Multiplet);
    • 7,26–7,23 (2H, Multiplet);
    • 6,91–6,86 (1H, Multiplet);
    • 6,71–6,88 (1H, Multiplet);
    • 4,77 & 4,14 (gesamt: 1H, jedes Singlet);
    • 3,92 (3H, Singlet);
    • 2,28 & 2,21 (gesamt: 3H, jedes Singlet).
  • 69(ii) α-(4-Methoxy-3-methylphenyl)-α-(4-sulfamoylanilino)acetonitril
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(ii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von N-(4-Methoxy-3-methylbenzyliden)-4-sulfamoylanilin [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und Trimethylsilylcyanid als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als weißes Pulver (Ausbeute 63%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 7,62 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,39–7,34 (2H, Multiplet);
    • 7,26 (1H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,04–7,02 (3H, Multiplet);
    • 6,90 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 5,97 (1H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 3,81 (3H, Singlet);
    • 3,33 (3H, Singlet).
  • 69(iii) 4-Methyl-2-(4-methoxy-3-methylphenyl)-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von α-(4-Methoxy-3-methylphenyl)-α-(4-sulfamoylanilino)acetonitril [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] und Methacrolein als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassgelbes, bei 149–151°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 39%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,82 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,26–7,20 (2H, Multiplet);
    • 6,99 (1H, Singlet);
    • 6,81–6,65 (3H, Multiplet);
    • 6,22 (1H, Singlet);
    • 4,90 (1H, Singlet);
    • 3,79 (3H, Singlet);
    • 2,17 (3H, Singlet);
    • 2,14 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 332 [M+].
  • BEISPIEL 70
  • 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-methyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-124)
  • 70(i) N-(3,4-Dichlorbenzyliden)-4-sulfamoylanilin
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 3,4-Dichlorbenzaldehyd und 4-Sulfamoylanilin als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als weißes Pulver (Ausbeute 52%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 8,49 (1H, Singlet);
    • 8,09 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 7,94 (1H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,82 (1H, Doublet von Doublets, J = 2 & 8 Hz);
    • 7,63 (1H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,30 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,10 (2H, breites Singlet).
  • 70(ii) α-(3,4-Dichlorphenyl)-α-(4-sulfamoylanilino)acetonitril
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(ii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von N-(3,4-Dichlorbenzyliden)-4-sulfamoylanilin [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und Trimethylsilylcyanid als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als weißes Pulver (Ausbeute 91%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 7,76 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 7,70 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,60 (1H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,53 (1H, Doublet von Doublets, J = 2 & 8 Hz);
    • 7,24 (1H, breites Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,84 (2H, breites Singlet);
    • 6,83 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 5,92 (1H, breites Doublet, J = 9 Hz).
  • 70(iii) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-methyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von α-(3,4-Dichlorphenyl)-α-(4-sulfamoylanilino)acetonitril [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] und Methacrolein als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassbraunes, bei 136–138°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 33%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,89 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,30 (1H, Doublet, J = 3 Hz);
    • 7,29 (1H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,24 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,79 (1H, Doublet von Doublets, J = 2 & 9 Hz);
    • 6,76 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 6,34 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 4,83 (2H, breites Singlet);
    • 2,17 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 380 [M+].
  • BEISPIEL 71
  • 2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-106)
  • 71(i) N-(3-Fluor-4-methoxybenzyliden)-4-sulfamoylanilin
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 3-Fluor-4-methoxybenzaldehyd und 4-Sulfamoylanilin als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als leicht gelbes Pulver (Ausbeute 57%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 8,40 (1H, Singlet);
    • 7,92 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,74 (1H, Doublet von Doublets, J = 2 & 9 Hz);
    • 7,62 (1H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,25 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,12 (1H, Triplet, J = 8 Hz);
    • 7,02 (2H, breites Singlet);
    • 3,97 (3H, Singlet).
  • 71(ii) α-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-α-(4-sulfamoylanilino)acetonitril
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(ii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von N-(3-Fluor-4-Methoxybenzyliden)-4-sulfamoylanilin [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und Trimethylsilylcyanid als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als leicht gelbes Pulver (Ausbeute 98%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 7,69 (2H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 7,37–7,33 (2H, Multiplet);
    • 7,13–7,05 (1H, breites Singlet);
    • 7,12 (1H, Triplet, J = 9 Hz);
    • 6,83 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,79 (2H, breites Singlet);
    • 5,77–5,73 (1H, Multiplet);
    • 3,91 (3H, Singlet).
  • 71(iii) 2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von α-(3-Fluor-4-Methoxyphenyl)-α-(4-sulfamoylanilino)acetonitril [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] und Methacrolein als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als weißes, bei 170–173°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 28%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,86 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,23 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,90–6,81 (3H, Multiplet);
    • 6,79 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 6,74 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 4,82 (2H, breites Singlet);
    • 3,87 (3H, Singlet);
    • 2,17 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 360 [M+].
  • BEISPIEL 72
  • 2-(2,4-Difluorphenyl)-4-methyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-115)
  • 72(i) N-(2,4-Difluorbenzyliden)-4-sulfamoylanilin
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 2,4-Difluorbenzaldehyd und 4-Sulfamoylanilin als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassgelbes Pulver (Ausbeute 52%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 8,67 (1H, Singlet);
    • 8,20 (1H, Doublet von Triplets, J = 7 & 9 Hz);
    • 7,97 (2H, Doublet von Doublets, J = 2 & 7 Hz);
    • 7,28 (2H, Doublet von Doublets, J = 2 & 7 Hz);
    • 7,05–6,98 (1H, Multiplet);
    • 6,95–6,87 (1H, Multiplet);
    • 4,88 (2H, breites Singlet).
  • 72(ii) α-(2,4-Difluorphenyl)-α-(4-sulfamoylanilino)acetonitril
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(ii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von N-(2,4-Difluorbenzyliden)-4-sulfamoylanilin [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und Trimethylsilylcyanid als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassgelbes Pulver (Ausbeute 88%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 7,76 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,71–7,65 (1H, Multiplet);
    • 7,05–6,92 (2H, Multiplet);
    • 6,82 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,79 (1H, Multiplet);
    • 6,37 (2H, breites Singlet);
    • 5,73 (1H, Doublet, J = 9 Hz).
  • 72(iii) 2-(2,4-Difluorphenyl)-4-methyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von α-(2,4-Difluorphenyl)-α-(4-sulfamoylanilino)acetonitril [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] und Methacrolein als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassbraunes, bei 170–172°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 32%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,84 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,20 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,21–7,13 (1H, Multiplet);
    • 6,87–6,67 (2H, Multiplet);
    • 6,80 (1H, breites Singlet);
    • 6,31 (1H, breites Singlet);
    • 4,85 (2H, breites Singlet);
    • 2,19 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 348 [M+].
  • BEISPIEL 73
  • 2-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-76)
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 52(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von Crotonaldehyd anstelle von Methacrolein, wurde die Titelverbindung als braunes, amorphes Pulver (Ausbeute 21%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,79 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,16 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,01 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,88 (1H, Doublet, J = 3 Hz);
    • 6,83 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,28 (1H, Doublet, J = 3 Hz);
    • 4,86 (2H, Singlet);
    • 3,80 (3H, Singlet);
    • 2,14 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 342 [M+].
  • BEISPIEL 74
  • 2-(3,4-Difluorphenyl)-4-methyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-112)
  • 74(i) N-(3,4-Difluorbenzyliden)-4-sulfamoylanilin
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 3,4-Difluorbenzaldehyd und 4-Sulfamoylanilin als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als leicht gelbes Pulver (Ausbeute 67%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 8,40 (1H, Singlet);
    • 7,96 (2H, Doublet von Doublets, J = 7 & 2 Hz);
    • 7,89–7,81 (1H, Multiplet);
    • 7,67–7,62 (1H, Multiplet);
    • 7,37–7,24 (1H, Multiplet);
    • 7,25 (2H, Doublet von Doublets, J = 7 & 2 Hz);
    • 6,71 (2H, breites Singlet).
  • 74(ii) α-(3,4-Difluorphenyl)-α-(4-sulfamoylanilino)acetonitril
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(ii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von N-(3,4-Difluorbenzyliden)-4-sulfamoylanilin [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und Trimethylsilylcyanid als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als leicht gelbes Pulver (Ausbeute 92%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 7,76 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,52–7,24 (3H, Multiplet);
    • 6,82–6,79 (3H, Multiplet);
    • 6,28 (2H, breites Singlet);
    • 5,64 (1H, Doublet, J = 8 Hz).
  • 74(iii) 2-(3,4-Difluorphenyl)-4-methyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von α-(3,4-Difluorphenyl)-α-(4-sulfamoylanilino)acetonitril [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] und Methacrolein als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassgelbes, bei 177–179°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 51%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,88 (2H, Doublet von Doublets, J = 2 & 7 Hz);
    • 7,23 (2H, Doublet von Doublets, J = 2 & 7 Hz);
    • 7,08–6,89 (2H, Multiplet);
    • 6,81–6,76 (1H, Multiplet);
    • 6,74 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 6,29 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 4,99 (2H, breites Singlet);
    • 2,17 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 348 [M+].
  • BEISPIEL 75
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-122)
  • 75(i) 2,4-Difluor-N-(4-sulfamoylbenzyliden)anilin
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 4-Sulfamoylbenzaldehyd und 2,4-Difluoranilin als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als weißes Pulver (Ausbeute 47%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 8,79 (1H, Singlet);
    • 8,12 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,97 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,58–7,34 (4H, Multiplet);
    • 7,21–7,13 (1H, Multiplet).
  • 75(i) α-(2,4-Difluoranilino)-α-(4-sulfamoylphenyl)acetonitril
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(ii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 2,4-Difluor-N-(4-sulfamyolbenzyliden)anilin [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und Trimethylsilylcyanid als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als weißes Pulver (Ausbeute 100%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 7,91 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,76 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,44 (2H, Singlet);
    • 7,25–7,17 (1H, Multiplet);
    • 6,97–6,94 (2H, Multiplet);
    • 6,73 (1H, Doublet, J = 10 Hz);
    • 6,17 (1H, Doublet, J = 10 Hz).
  • 75(iii) 1-(2,4-Difluorphenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von α-(2,4-Difluoranilino)-α-(4-sulfamoylphenyl)acetonitril [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] und Methacrolein als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als weißes, bei 140–141°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 63%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,75 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,23–7,16 (3H, Multiplet);
    • 6,94–6,88 (2H, Multiplet);
    • 6,69 (1H, Singlet);
    • 6,43 (1H, Singlet);
    • 4,99 (2H, Singlet);
    • 2,20 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 348 [M+].
  • BEISPIEL 76
  • 2-(4-Methoxyphenyl)-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-73)
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 52(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von Acrolein anstelle von Methacrolein, wurde die Titelverbindung als blassbraunes, bei 183–184°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 10%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,92–7,84 (2H, Multiplet);
    • 7,39–7,23 (2H, Multiplet);
    • 7,11–7,04 (2H, Multiplet);
    • 6,95–6,93 (1H, Multiplet);
    • 6,82–6,78 (2H, Multiplet);
    • 6,39 (2H, Multiplet);
    • 4,84 (2H, Singlet);
    • 3,80 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 342 [M+].
  • BEISPIEL 77
  • 4-Methyl-2-phenyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-60)
  • 77(i) N-Benzyliden-4-sulfamoylanilin
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von Benzaldehyd und 4-Sulfamoylanilin als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassgelbes Pulver (Ausbeute 91%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 8,45 (1H, Singlet);
    • 7,97–7,90 (2H, Multiplet);
    • 7,95 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,57–7,47 (3H, Multiplet);
    • 7,25 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,74 (2H, breites Singlet).
  • 77(ii) α-Phenyl-α-(4-sulfamoylanilino)acetonitril
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(ii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von N-Benzyliden-4-sulfamyolanilin [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und Trimethylsilylcyanid als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als leicht gelbes Pulver (Ausbeute 96%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 7,78 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,64–7,61 (2H, Multiplet);
    • 7,55–7,47 (3H, Multiplet);
    • 6,85 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,52 (1H, breites Doublet, J = 8 Hz);
    • 6,24 (2H, breites Singlet);
    • 5,66 (1H, breites Doublet, J = 8 Hz).
  • 77(iii) 4-Methyl-2-phenyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von α-Phenyl-α-(4-sulfamoylanilino)acetonitril [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] und Methacrolein als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassgelbes, bei 165–168°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 47%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,84 (2H, Doublet von Doublets, J = 2 & 7 Hz);
    • 7,23 (2H, Doublet von Doublets, J = 2& 7 Hz);
    • 7,28–7,20 (3H, Multiplet);
    • 7,12–7,09 (2H, Multiplet);
    • 6,75 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 6,31 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 4,88 (2H, breites Singlet);
    • 2,18 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 312 [M+].
  • BEISPIEL 78
  • 4-Methyl-2-(3,4-dimethylphenyl)-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-118)
  • 78(i) N-(3,4-Dimethylbenzyliden)-4-sulfamoylanilin
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 3,4-Dimethylbenzaldehyd und 4-Sulfamoylanilin als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassgelbes Pulver (Ausbeute 45%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 8,36 (1H, Singlet);
    • 7,92 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,69 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 7,59 (1H, Doublet von Doublets, J = 1 & 7 Hz);
    • 7,26–7,08 (1H, Multiplet);
    • 7,22 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,46 (2H, breites Singlet);
    • 2,34 (6H, Singlet).
  • 78(ii) α-(3,4-Dimethylphenyl)-α-(4-sulfamoylanilino)acetonitril
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(ii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von N-(3,4-Dimethylbenzyliden)-4-sulfamoylanilin [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und Trimethylsilylcyanid als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als leicht gelbes Pulver (Ausbeute 91%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 7,72 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,34 (1H, Singlet);
    • 7,30 (1H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,20 (1H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 6,82 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,74–6,70 (1H, breites Multiplet);
    • 6,56 (2H, breites Multiplet);
    • 5,54 (1H, breites Doublet, J = 8 Hz);
    • 2,30 (3H, Singlet);
    • 2,29 (3H, Singlet).
  • 78(iii) 4-Methyl-2-(3,4-dimethylphenyl)-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von α-(3,4-Dimethylphenyl)-α-(4-sulfamoylanilino)acetonitril [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] und Methacrolein als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als leicht braunes, amorphes Pulver (Ausbeute 69%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,83 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,22 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,98–6,95 (2H, Multiplet);
    • 6,75 (1H, Multiplet);
    • 6,72 (1H, breites Multiplet);
    • 6,25 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 4,84 (2H, breites Singlet);
    • 2,23 (3H, Singlet);
    • 2,19 (3H, Singlet);
    • 2,17 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 340 [M+].
  • BEISPIEL 79
  • 2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-100)
  • 79(i) N-(3-Chlor-4-methoxybenzyliden)-4-sulfamoylanilin
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 3-Chlor-4-methoxybenzaldehyd und 4-Sulfamoylanilin als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassgelbes Pulver (Ausbeute 72%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 8,37 (1H, Singlet);
    • 8,00 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 7,93 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,77 (1H, Doublet von Doublets, J = 2 & 9 Hz);
    • 7,24 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,09 (1H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,90 (2H, breites Doublet, J = 5 Hz);
    • 3,99 (3H, Singlet).
  • 79(ii) α-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-α-(4-sulfamoylanilino)acetonitril
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(ii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von N-(3-Chlor-4-methoxybenzyliden)-4-sulfamoylanilin [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und Trimethylsilylcyanid als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als leicht gelbes Pulver (Ausbeute 64%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 7,76–7,46 (4H, Multiplet);
    • 7,02 (1H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,80 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,71–6,58 (1H, breites Multiplet);
    • 6,44–6,27 (2H, breites Multiplet);
    • 5,57 (1H, breites Doublet, J = 8 Hz);
    • 3,94 (3H, Singlet).
  • 79(iii) 2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von α-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-α-(sulfamoylanilino)acetonitril [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] und Methacrolein als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als leicht gelbes, bei 160–163°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 37%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,86 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,23 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 7,23 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,84 (1H, Doublet von Doublets, J = 2 & 9 Hz);
    • 6,78 (1H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,73 (1H, breites Multiplet);
    • 6,25 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 4,83 (2H, breites Singlet);
    • 3,88 (3H, Singlet);
    • 2,17 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 376 [M+].
  • BEISPIEL 80
  • 2-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-22)
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 28(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von Methacrolein anstelle von Acrolein, wurde die Titelverbindung als weißes, bei 159–161°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 36%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,85 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,27 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,03 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,79 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,74 (1H, Singlet);
    • 6,24 (1H, Singlet);
    • 3,80 (3H, Singlet);
    • 3,07 (3H, Singlet);
    • 2,18 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (FAB) m/z: 341 [M+].
  • BEISPIEL 81
  • 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-150)
  • 81(i) Diethyl-α-(4-methoxyphenacyl)malonat
  • 3,50 g (21,8 mmol) Diethylmalonat wurden in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, und der entstandenen Lösung wurden 2,70 g (24,0 mmol) Kalium-t-butoxid unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde lang gerührt. Anschließend wurde dem Gemisch eine Lösung von 5,00 g (21,8 mmol) 4-Methoxyphenacylbromid in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran langsam tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt, worauf eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugegeben wurde, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wurde daraufhin durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde auf eine Kieselsäuregel-Chromatographiesäule aufgebracht und mit einem 1:4 Volumengemisch von Ethylacetat und Hexan eluiert, wobei 4,87 g der Titelverbindung als leicht gelbe, ölige Substanz (Ausbeute 73%) erhalten wurden.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,97 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,94 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 4,25 (4H, Quartet von Doublets, J = 7 & 2 Hz);
    • 4,04 (1H, Triplet, J = 7 Hz);
    • 3,88 (3H, Singlet);
    • 3,58 (2H, Doublet, J = 7 Hz);
    • 1,29 (6H, Triplet, J = 7 Hz).
  • 81(ii) Diethyl-α-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-α-(4-methoxyphenacyl)-malonat
  • 0,29 g (7,1 mmol) Natriumhydrid (als 60% w/w Dispersion in Mineralöl) wurden zu 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Eiskühlung zugegeben, und das Gemisch wurde dann 10 Minuten lang gerührt. Anschließend wurde dem Gemisch eine Lösung von 2,00 g (6,5 mmol) Diethyl-α-(4-methoxyphenacyl)malonat [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran langsam tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten lang gerührt. Dem Gemisch wurde daraufhin eine Lösung von 1,72 g (7,1 mmol) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzylchlorid in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran sowie 0,97 g (6,5 mmol) Natriumiodid zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde unter Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und wurde dann durch Zugabe von 3 N wässriger Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösemittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde auf eine Kieselsäuregel-Chromatographiesäule aufgetragen und mit einem 1:4 Volumengemisch von Ethylacetat und Hexan eluiert, wobei 2,45 g der Titelverbindung als blassgelbe, ölige Substanz erhalten wurden.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,91 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,91 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,68 (1H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 6,45 (1H, Doublet von Doublets, J = 8 & 2 Hz);
    • 6,36 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 4,31–4,22 (1H, Multiplet);
    • 4,24 (4H, Quartet, J = 7 Hz);
    • 3,86 (3H, Singlet);
    • 3,77 (3H, Singlet);
    • 3,49 (2H, Singlet);
    • 3,44 (2H, Singlet);
    • 1,72–1,45 (8H, Multiplet);
    • 1,27 (6H, Triplet, J = 7 Hz).
  • 81(iii) Ethyl-α-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-α-(4-methoxyphenacyl)acetat
  • 2,43 g (4,7 mmol) Diethyl-α-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-α-(4-methoxyphenacyl)malonat [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] und 1,26 g (4,7 mmol) 18-Crown-6 wurden in 50 ml Benzol gelöst, und 4,70 ml (4,7 mmol) einer 1,1 M Lösung von Kaliumhydroxid in Ethanol wurden der enstandenen Lösung zugegeben. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten lang gerührt, worauf das Ethanol im Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Die übrige Reaktionslösung wurde unter Rückfluss 14 Stunden lang erhitzt, und daraufhin wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde dann durch Zugabe von 3 N wässriger Salzsäure angesäuert, und das entstandene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösemittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der so erhaltene Rückstand wurde auf eine Kieselsäuregel-Chromatographiesäule aufgebracht und mit einem 1:4 Volumengemisch von Ethylacetat und Hexan eluiert, wobei 1,68 g der Titelverbindung als leicht gelbe Kristalle (Ausbeute 81%) erhalten wurden.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,92 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,90 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,78 (1H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 6,74–6,67 (2H, Multiplet);
    • 4,76–4,67 (1H, Multiplet);
    • 4,12 (2H, Quartet, J = 7 Hz);
    • 3,86 (3H, Singlet);
    • 3,82 (3H, Singlet);
    • 3,39–3,22 (2H, Multiplet);
    • 3,07–2,92 (2H, Multiplet);
    • 2,83–2,72 (1H, Multiplet);
    • 1,97–1,53 (8H, Multiplet);
    • 1,19 (3H, Triplet, J = 7 Hz).
  • 81(iv) 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • 200 mg (0,46 mmol) Ethyl-α-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-α-(4-methoxyphenacyl)acetat [hergestellt wie in Schritt (iii) oben beschrieben] wurden in 10 ml wasserfreiem Diethylether gelöst, und 20 mg (0,68 mmol) Lithiumaluminiumhydrid wurden der enstandenen Lösung unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde dann unter Eiskühlung 1 Stunde lang gerührt. Anschließend wurden dem Gemisch 30 μl Wasser, 30 μl einer 15% w/v wässrigen Natriumhydroxidlösung und 80 μl Wasser in dieser Reihenfolge zugegeben, und das enstandene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Wasserfreies Magnesiumsulfat wurde dem Reaktionsgemisch dann zur Dehydrierung zugegeben, und das Gemisch wurde daraufhin unter Verwendung eines Celite (Warenzeichen)-Filteraufsatzes abfiltriert. Das Filtrat wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich 140 mg eines Rückstands bildeten.
  • Der gesamte Rückstand wurde in 20 ml Methylenchlorid gelöst, und der entstandenen Lösung wurden 1,70 g (4,59 mmol) Pyridindichromat zugegeben, welche dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde daraufhin unter Verwendung eines Celite (Warenzeichen)-Filteraufsatzes abfiltriert, und das Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich ein Rückstand bildete. Der so erhaltene Rückstand wurde auf eine Kieselsäuregel-Chromatographiesäule aufgebracht und mit einem 4:6 Volumengemisch von Ethylacetat und Hexan eluiert, wobei 60 mg roher α-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-α-(4-methoxyphenacyl)acetaldehyd als blassbraue, ölige Substanz entstand. Das gesamte so erhaltene Produkt wurde in 3 ml Essigsäure gelöst, und der enstandenen Lösung wurden 26 mg (0,15 mmol) 4-Sulfamoylanilin zugegeben. Das Gemisch wurde daraufhin unter Rückfluss 1 Stunde lang erhitzt, worauf die Essigsäure durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Dem Rückstand wurde Wasser beigegeben, und das Gemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und daraufhin wurde das Lösemittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei sich ein Rückstand bildete. Der so erhaltene Rückstand wurde auf eine Kieselsäuregel-Chromatographiesäule aufgebracht und mit einem 1:2 Volumengemisch von Ethylacetat und Hexan eluiert, wobei 20 mg der Titelverbindung als gelbes, bei 81–84°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 9%) erhalten wurden.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,82 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,20 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,02 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,87–6,72 (5H, Multiplet);
    • 6,63 (1H, breites Singlet);
    • 6,24 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 4,84 (2H, breites Singlet);
    • 4,80–4,70 (1H, Multiplet);
    • 3,83 (3H, Singlet);
    • 3,80 (2H, Singlet);
    • 3,78 (3H, Singlet);
    • 1,95–1,53 (8H, Multiplet).
  • BEISPIEL 84
  • 4-Methyl-1-(4-methylthiophenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-94)
  • 84(i) 4-Methylthio-N-(4-sulfamoylbenzyliden)anilin
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 4-Sulfamoylbenzaldehyd und 4-Methylthioanilin als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als gelbes Pulver (Ausbeute 95%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 8,76 (1H, Singlet);
    • 8,10 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,95 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,50 (2H, Singlet);
    • 7,33 (4H, Multiplet);
    • 2,50 (3H, Singlet).
  • 84(ii) α–(4-Methylthioanilino)-α-(4-sulfamoylphenyl)acetonitril
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(ii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 4-Methylthio-N-(4-sulfamoylbenzyliden)anilin [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und Trimethylsilylcyanid als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als gelbes Pulver (Ausbeute 100%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 7,92 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,75 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,45 (2H, Singlet);
    • 7,18 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,92–6,78 (3H, Multiplet);
    • 6,15 (1H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 2,38 (3H, Singlet).
  • 84(iii) 4-Methyl-1-(4-methylthiophenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von α-(4-Methylthioanilino)-α-(4-sulfamoylphenyl)acetonitril [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] und Methacrolein als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als leicht gelbes, bei 194–196°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 33%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuterertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 7,54 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,29–7,20 (6H, Multiplet);
    • 7,10 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,88 (1H, Singlet);
    • 6,41 (1H, Multiplet);
    • 2,48 (3H, Singlet);
    • 2,10 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 358 [M+].
  • BEISPIEL 85
  • 1-(4-Ethylthiophenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-154)
  • 85(i) 4-Ethylthio-N-(4-sulfamoylbenzyliden)anilin
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 4-Sulfamoylbenzaldehyd und 4-Ethylthioanilin als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als gelbes Pulver (Ausbeute 56%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 8,76 (1H, Singlet);
    • 8,10 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,95 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,50 (2H, Singlet);
    • 7,40–7,30 (4H, Multiplet);
    • 3,01 (2H, Quartet, J = 7 Hz);
    • 1,27–1,22 (3H, Multiplet).
  • 85(ii) α-(4-Ethylthioanilino)-α-(4-sulfamoylphenyl)acetonitril
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(ii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 4-Ethylthio-N-(4-sulfamoylbenzyliden)anilin [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und Trimethylsilylcyanid als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als gelbes Pulver (Ausbeute 100%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 7,91 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,54 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,44 (2H, Singlet);
    • 7,23 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 6,93 (1H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,80 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 6,14 (1H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 2,79 (2H, Quartet, J = 7 Hz);
    • 1,14 (3H, Triplet, J = 7 Hz).
  • 85(iii) 1-(4-Ethylthiophenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von α-(4-Ethylthioanilino)-α-(4-sulfamoylphenyl)acetonitril [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] und Methacrolein als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als leicht gelbes, bei 139–141°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 69%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteroertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 7,65 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,34–7,31 (4H, Multiplet);
    • 7,21 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,10 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 6,90 (1H, Singlet);
    • 6,42–6,41 (1H, Multiplet);
    • 2,99 (2H, Quartet, J = 7 Hz);
    • 2,10 (3H, Singlet);
    • 1,24 (3H, Triplet, J = 7 Hz).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 372 [M+].
  • BEISPIEL 86
  • 4-Methyl-1-(3,4-dimethylphenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-125)
  • 86(i) 3,4-Dimethyl-N-(4-sulfamoylbenzyliden)anilin
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 4-Sulfamoylbenzaldehyd und 3,4-Dimethylanilin als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als gelbes Pulver (Ausbeute 60%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 8,94 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 8,72 (1H, Singlet);
    • 7,94 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,48 (2H, Singlet);
    • 7,21–7,06 (3H, Multiplet);
    • 2,27 (3H, Singlet);
    • 2,24 (3H, Singlet).
  • 86(ii) α-(3,4-Dimethylanilino)-α-(4-sulfamoylphenyl)acetonitril
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(ii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 3,4-Dimethyl-N-(4-sulfamoylbenzyliden)anilin [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und Trimethylsilylcyanid als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als gelbes Pulver (Ausbeute 100%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 7,91 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,53 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,44 (2H, Singlet);
    • 6,93 (1H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 6,66 (1H, Multiplet);
    • 6,57–6,49 (3H, Multiplet);
    • 6,07 (1H, Doublet, J = 10 Hz);
    • 2,14 (3H, Singlet);
    • 2,10 (3H, Singlet).
  • 86(iii) 4-Methyl-1-(3,4-dimethylphenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von α-(3,4-Dimethylanilino)-α-(4-sulfamoylphenyl)acetonitril [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] und Methacrolein als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als leicht gelbes, bei 118–120°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 43%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,82 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,19 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,05 (1H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 6,97 (1H, Singlet);
    • 6,79 (1H, Dublet, J = 8 Hz);
    • 6,73 (1H, Singlet);
    • 6,38 (1H, Singlet);
    • 5,02 (2H, Singlet);
    • 2,25 (3H, Singlet);
    • 2,22 (3H, Singlet);
    • 2,17 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 340 [M+].
  • BEISPIEL 87
  • 4-Methyl-2-(3,5-dimethylphenyl)-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-147)
  • 87(i) N-(3,5-Dimethylbenzyliden)-4-sulfamoylanilin
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 3,5-Dimethylbenzaldehyd und 4-Sulfamoylanilin als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassgelbes Pulver (Ausbeute 59%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 8,55 (1H, Singlet);
    • 7,85 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,57 (2H, Singlet);
    • 7,37 (4H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,22 (1H, Singlet);
    • 2,35 (6H, Singlet).
  • 87(ii) α-(3,5-Dimethylphenyl)-α-(4-sulfamoylanilino)acetonitril
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(ii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von N-(3,5-Dimethylbenzyliden)-4-sulfamoylanilin [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und Trimethylsilylcyanid als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassgelbes Pulver (Ausbeute 90%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 7,61 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,29 (1H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,16 (2H, Singlet);
    • 7,04 (3H, Singlet);
    • 6,89 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 6,00 (1H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 2,30 (6H, Singlet).
  • 87(iii) 4-Methyl-2-(3,5-dimethylphenyl)-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von α-(3,5-Dimethylphenyl)-α-(4-sulfamoylanilino)acetonitril [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] und Methacrolein als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als leicht braunes, bei 163–166°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 28%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,83 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,23 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,85 (1H, Singlet);
    • 6,73 (3H, Singlet);
    • 6,27 (1H, Doublet, J = 2 Hz);
    • 4,85 (2H, Singlet);
    • 2,21 (6H, Singlet);
    • 2,17 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 340 [M+].
  • BEISPIEL 88
  • 3-Methyl-2-(4-methylthiophenyl)-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-83)
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 66(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von Crotonaldehyd anstelle von Methacrolein, wurde die Titelverbindung als blassgelbes, bei 132–134°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 24%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,81 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,18 (2H, Doublet, J = 4 Hz);
    • 7,15 (2H, Doublet, J = 4 Hz);
    • 7,00 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,89 (1H, Doublet, J = 3 Hz);
    • 6,26 (1H, Doublet, J = 3 Hz);
    • 4,78 (2H, Singlet);
    • 2,48 (3H, Singlet);
    • 2,15 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 358 [M+].
  • BEISPIEL 89
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-88)
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 61(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von Methylvinylketon anstelle von Acrolein, wurde die Titelverbindung als blassgelbes, bei 196–197°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 39%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 7,56 (2H, Doublet, J = 7 Hz);
    • 7,22 (2H, Singlet);
    • 7,16–7,13 (4H, Multiplet);
    • 6,99 (2H, Doublet, J = 7 Hz);
    • 6,46–6,44 (1H, Multiplet);
    • 6,07 (1H, Multiplet);
    • 3,33 (3H, Singlet);
    • 2,03 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 342 [M+].
  • BEISPIEL 90
  • 5-Methyl-1-(4-methylthiophenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-95)
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 84(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von Methylvinylketon anstelle von Methacrolein, wurde die Titelverbindung als gelbes, bei 139–141°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 65%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 7,59 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,34–7,15 (8H, m, 3 Hz);
    • 6,48 (1H, Doublet, J = 3 Hz);
    • 6,10 (1H, Doublet, J = 3 Hz);
    • 2,50 (3H, Singlet);
    • 2,07 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 358
  • BEISPIEL 91
  • 1-(4-Chlorphenyl)-5-methyl-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-98)
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 59(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von Methylvinylketon anstelle von Acrolein, wurde die Titelverbindung als blassgelbes, bei 152–154°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 44%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 7,61 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,53 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,28–7,20 (4H, Multiplet);
    • 7,15 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 6,49 (1H, Doublet, J = 3 Hz);
    • 6,12 (1H, Doublet, J = 3 Hz);
    • 2,08 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 346 [M+].
  • BEISPIEL 92
  • 1-(4-Methylthiophenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-93)
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 84(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von Acrolein anstelle von Methacrolein, wurde die Titelverbindung als blassgelbes, bei 159–161°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 15%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,75 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,26–7,21 (4H, Multiplet);
    • 7,10–7,07 (2H, Multiplet);
    • 6,97–6,95 (1H, Multiplet);
    • 6,55 (1H, Doublet von Doublets, J = 4 & 2 Hz);
    • 6,39 (1H, Triplet, J = 4 Hz);
    • 4,82 (2H, Singlet);
    • 2,50 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 344 [M+].
  • BEISPIEL 93
  • 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-127)
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in den drei Schritten von Beispiel 19(i), 19(ii) und 19(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 2,4-Dichloranilin als Ausgangssubstanz anstelle von 4-Fluoranilin, wurde die Titelverbindung als weißes, bei 147–149°C schmelzendes Pulver erhalten. Die Gesamtausbeute der Verbindung über die drei Schritte betrug 15%.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,79 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,42–7,36 (2H, Multiplet);
    • 7,26–7,23 (2H, Multiplet);
    • 6,96–6,90 (2H, Multiplet);
    • 6,50 (1H, Doublet von Doublets, J = 3 & 1 Hz);
    • 6,40 (1H, Triplet, J = 3 Hz);
    • 4,87 (2H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 366 [M+].
  • BEISPIEL 94
  • 1-(4-Ethoxyphenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-89)
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in den drei Schritten von Beispiel 19(i), 19(i) und 19(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von 4-Ethoxyanilin als Ausgangssubstanz anstelle von 4-Fluoranilin, wurde die Titelverbindung als weißes, bei 126–128°C schmelzendes Pulver erhalten. Die Gesamtausbeute der Verbindung über die drei Schritte betrug 16%.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 7,65 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,30–7,22 (4H, Multiplet);
    • 7,14–7,06 (3H, Multiplet);
    • 6,96 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,56 (1H, Doublet von Doublets, J = 3 & 1 Hz);
    • 6,32 (1H, Triplet, J = 3 Hz);
    • 4,04 (2H, Quartet, J = 7 Hz);
    • 1,33 (3H, Triplet, J = 7 Hz).
  • BEISPIEL 97
  • 5-Chlor-1-(4-methoxyphenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-147)
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol (hergestellt wie in Beispiel 61 beschrieben) wurde auf dieselbe Weise chloriert wie in Beispiel 37 beschrieben, wobei die Titelverbindung als blassgelbes, bei 119–120°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 80%) erhalten wurde.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,69 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,17 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,11 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,92 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,50 (1H, Doublet, J = 4 Hz);
    • 6,29 (1H, Doublet, J = 4 Hz);
    • 4,82 (2H, Singlet);
    • 3,85 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 362 [M+].
  • BEISPIEL 98
  • 5-Brom-1-(4-methoxyphenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-148)
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol (hergestellt wie in Beispiel 61 beschrieben) wurde auf dieselbe Weise bromiert wie in Beispiel 35 beschrieben, wobei die Titelverbindung als blassgelbes, bei 121–123°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 76%) erhalten wurde.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 7,62 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,28–7,17 (6H, Multiplet);
    • 7,02 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,63 (1H, Doublet, J = 4 Hz);
    • 6,48 (1H, Doublet, J = 4 Hz);
    • 3,80 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 406 [M+].
  • BEISPIEL 99
  • 5-Chlor-1-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-149)
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol (hergestellt wie in Beispiel 62 beschrieben) wurde auf dieselbe Weise chloriert wie in Beispiel 37 beschrieben, wobei die Titelverbindung als blassgelbes, bei 155–156°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 80%) erhalten wurde.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,67 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,16–7,06 (4H, Multiplet);
    • 6,90 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,40 (1H, Singlet);
    • 4,94 (2H, Singlet);
    • 3,84 (3H, Singlet);
    • 2,14 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 376 [M+].
  • BEISPIEL 100
  • 5-Chlor-1-(4-ethoxyphenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-151)
  • 1-(4-Ethoxyphenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol (hergestellt wie in Beispiel 94 beschrieben) wurde auf dieselbe Weise chloriert wie in Beispiel 37 beschrieben, wobei die Titelverbindung als weißes, bei 124–125°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 93%) erhalten wurde.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,70 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,11–7,07 (4H, Multiplet);
    • 6,90 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,50 (1H, Doublet, J = 4 Hz);
    • 6,29 (1H, Doublet, J = 4 Hz);
    • 4,75 (2H, Singlet);
    • 4,06 (2H, Quartet, J = 7 Hz);
    • 1,45 (3H, Triplet, J = 7 Hz).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 376 [M+].
  • BEISPIEL 101
  • 5-Chlor-1-(4-methylthiophenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-152)
  • 1-(4-Methylthiophenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol (hergestellt wie in Beispiel 92 beschrieben) wurde auf dieselbe Weise chloriert wie in Beispiel 37 beschrieben, wobei die Titelverbindung als weißes, bei 141–142°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 68%) erhalten wurde.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,71 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,26–7,07 (6H, Multiplet);
    • 6,50 (1H, Doublet, J = 4 Hz);
    • 6,31 (1H, Doublet, J = 4 Hz);
    • 4,78 (2H, Singlet);
    • 2,52 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 378 [M+].
  • BEISPIEL 102
  • 5-Chlor-1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 1-155)
  • 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol (hergestellt wie in Beispiel 93 beschrieben) wurde auf dieselbe Weise chloriert wie in Beispiel 37 beschrieben, wobei die Titelverbindung als weißes, bei 186–187°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 73%) erhalten wurde.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 7,78–7,67 (4H, Multiplet);
    • 7,32–7,25 (5H, Multiplet);
    • 6,63 (1H, Doublet, J = 4 Hz);
    • 6,48 (1H, Doublet, J = 4 Hz).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 400 [M+].
  • BEISPIELE 103–111
  • Ein Verfahren, welches dem in Beispiel 19, Schritte (i) und (ii) beschriebenen ähnelt, wurde wiederholt, allerdings unter Verwendung von 4-Sulfamoylbenzaldehyd und verschiedenen Arten von Anilinen als Ausgangsmaterialien, wobei die jeweiligen α-Anilino-α-(4-sulfamoylphenyl)acetonitrile entstanden, welche daraufhin auf dieselbe Weise umgesetzt wurden wie in Beispiel 18 beschrieben, wobei Verbindungen entstanden, welche die folgende Formel aufweisen:
    Figure 01500001
    wobei R2 die verschiedenen in Tabelle 12 gezeigten Bedeutungen aufweist. Die in den Tabellen 12 und 13 für die Substituentengruppen angegebenen Abkürzungen entsprechen denen, die im obigen für die Tabellen 1 und 2 angeführt wurden, und die Abkürzung "Smp" bedeutet "Schmelzpunkt". TABELLE 12
    Beispiel Verbndng. Nr. R2 Aussehen Smp (°C)
    103 1-131 3,4-diCl-Ph weißes Pulver 127–129
    104 1-159 4-EtO-Ph blassgelbes Pulver 122–123
    105 1-113 3-F-4-MeO-Ph blassgelbes Pulver 116–117
    106 1-109 3-Cl-4-MeO-Ph leicht grünes Pulver 132–134
    107 1-71 Ph weißes Pulver 91–93
    108 1-103 3-Cl-4-F-Ph weißes Pulver 142–144
    109 1-106 3,4-Methylendioxy-Ph leicht braunes Pulver 147–149
    110 1-146 2,4,6-triMe-Ph blassgelbes Pulver 125–126
    111 1-150 4-Cl-2-F-Ph weißes Pulver 161–162
  • BEISPIELE 112–128
  • Ein Verfahren, welches dem in Beispiel 19, Schritte (i) und (ii) beschriebenen ähnelt, wurde wiederholt, allerdings unter Verwendung von 4-Sulfamoylanilin und verschiedenen Arten von Benzaldehyden als Ausgangsmaterialien, wobei die jeweiligen α-Phenyl-α-(4-sulfamoylanilino)acetonitrile entstanden, welche daraufhin auf dieselbe Weise umgesetzt wurden wie in Beispiel 15 beschrieben, wobei Verbindungen entstanden, welche die folgende Formel aufweisen:
    Figure 01510001
    wobei R2 die verschiedenen in Tabelle 13 gezeigten Bedeutungen aufweist. TABELLE 13
    Beispiel Nr. Verbndng. R2 Aussehen Smp (°C)
    112 2-91 4-Et-Ph leicht braunes Pulver 121–126
    113 2-93 4-iPr-Ph leicht braunes Pulver 135–139
    114 2-102 3-CF3-Ph blassgelbes Pulver 180–185
    115 2-95 3-Cl-4-F-Ph blassgelbes Pulver 155–157
    116 2-103 4-CHF2O-Ph gräulich weißes Pulver 137–140
    117 2-104 4-CF3O-Ph weißes Pulver 188–189
    118 2-121 2,4-diCl-Ph leicht braunes Pulver 197–199
    119 2-138 2,3-diCl-Ph leicht braunes Pulver 167–170
    120 2-137 4-MeO-3,5-diMe-Ph leicht grün, amorph –
    121 2-139 3,5-diCl-Ph leicht braunes Pulver 157–159
    122 2-140 2,4,5-triMe-Ph orangefarbenes Pulver 114–115
    123 2-141 3-cPnO-4-MeO-Ph leicht braunes Pulver 147–149
    124 2-142 4-Cl-3-CF3-Ph leicht braun, amorph –
    125 2-143 3-F-4-Me-Ph blassgelbes Pulver 171–178
    126 2-144 4-Cl-3-Me-Ph blassgelbes Pulver 166–168
    127 2-145 2,4-diMe-Ph gelbes Pulver 178–182
    128 2-146 4-OH-Ph blassbraun, amorph –
  • BEISPIEL 129
  • 1-(4-Mercaptophenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-156)
  • 129(i) Bis(4-aminophenyl)disulfid
  • 7,42 g (40 mmol) 4-Acetamidothiophenol wurden in 100 ml Methylenchlorid gelöst, und der entstandenen Lösung wurden 40 ml (40 mmol) einer 10% w/v wässrigen Kaliumhydrogencarbonatlösung zugegeben. 3,20 g (20 mmol) Brom wurden dem Gemisch daraufhin langsam tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt, und dann wurde der enstandene weiße Rückstand durch Filtrierung gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei Bis(4-acetamidophenyl)disulfid als weißes Pulver entstand.
  • Das gesamte Produkt wurde dann in 100 ml Ethanol gelöst, und der enstandenen Lösung wurden 50 ml konzentrierte wässrige Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wurde daraufhin bei 80°C 6 Stunden lang gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in 200 ml Wasser gelöst. Der pH des Gemischs wurde dann auf einen Wert von mindestens 9 eingestellt durch Zugabe von 1 N w/v wässriger Natriumhydroxidlösung. Der erhaltene gelbe Rückstand wurde durch Filtrierung gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei 3,92 g (Ausbeute 39%) der Titelverbindung als gelbes, bei 75–77°C schmelzendes Pulver erhalten wurden.
    Massenspektrum (EI) m/z: 248 [M+].
  • 129(ii) Bis[4-(4-sulfamoylbenzylidenamino)phenyl]disulfid
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(i) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von Bis(4-aminophenyl)disulfid [hergestellt wie in Schritt (i) oben beschrieben] und 4-Sulfamoylbenzaldehyd als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als leicht gelbes, bei 200–230°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 58%) erhalten.
  • 129(iii) Bis[4-(α–cyano-4-sulfamoylbenzylamino)phenyl]disulfid
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(ii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von Bis[4-(4-sulfamoylbenzylidenamino)phenyl]disulfid [hergestellt wie in Schritt (ii) oben beschrieben] und Trimethylsilylcyanid als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als gelbes, amorphes Pulver (Ausbeute 92%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (400 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
    • 7,95–7,91 (2H, Multiplet);
    • 7,75 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,45 (2H, Singlet);
    • 7,31 (2H, Doublet, J = 8 Hz);
    • 7,19 (1H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,82–6,79 (2H, Multiplet);
    • 6,19 (1H, Doublet, J = 9 Hz).
    • Massenspektrum (FAB) m/z: 636 [M+].
  • 129(iv) Bis-{4-[4-methyl-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol-1-yl]phenyl}disulfid
  • Gemäß eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1(iii) beschriebenen ähnelt, allerdings unter Verwendung von Bis[4-(α-cyano-4-sulfamoylbenzylamino)phenyl]disulfid [hergestellt wie in Schritt (iii) oben beschrieben] und Methacrolein als Ausgangsmaterialien, wurde die Titelverbindung als blassgelbes, bei 251–255°C schmelzendes Pulver (Ausbeute 42%) erhalten.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,73 (4H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,46 (4H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,18 (4H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,10 (4H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,75 (2H, Singlet);
    • 6,46 (4H, Singlet);
    • 6,35 (2H, Singlet);
    • 2,16 (6H, Singlet).
    • Massenspektrum (FAB) m/z: 686 [M+].
  • 129(v) 1-(4-Mercaptophenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • 1,00 g (1,5 mmol) Bis-{4-[4-methyl-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol-1-yl]phenyl}disulfid [hergestellt wie in Schritt (iv) oben beschrieben] wurden in einem Gemisch von 40 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Methanol gelöst, und der enstandenen Lösung wurden 55 mg (1,5 mmol) Natriumborhydrid zugegeben. Das Gemisch wurde dann 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf 5% w/v wässrige Schwefelsäure zur Ansäuerung des Gemischs zugegeben wurde, gefolgt von 25 ml Wasser. Das enstandene Gemisch wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 1,07 g (Ausbeute 100%) der Titelverbindung als blassgelbes, amorphes Pulver erhalten wurden.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,74 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,24 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,21 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,98 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,73 (1H, Singlet);
    • 6,40 (1H, Singlet);
    • 4,76 (2H, Singlet);
    • 3,50 (1H, Singlet);
    • 2,17 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (EI) m/z: 344 [M+].
  • BEISPIEL 130
  • 1-(4-Acetylthiophenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol
  • (Verbindung Nr. 2-157)
  • 0,90 g (2,6 mmol) 1-(4-Mercaptophenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol (hergestellt wie in Beispiel 129 beschrieben) wurden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst, und der entstandenen Lösung wurden 0,27 ml (2,9 mmol) Essigsäureanhydrid zugegeben. 0,53 ml (6,5 mmol) Pyridin wurden dann dem Gemisch zugegeben, welches daraufhin bei Raumtemperatur über Nacht gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt, und eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde dem Rückstand zugegeben. Das entstandene Gemisch wurde daraufhin mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf er durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Der so erhaltene Rückstand wurde auf eine Kieselsäuregel-Chromatographiesäule aufgebracht und mit einem 3:2 Volumengemisch von Hexan und Ethylacetat eluiert, wobei 0,44 g (Ausbeute 43%) der Titelverbindung als weißes, bei 149–152°C schmelzendes Pulver erhalten wurden.
  • Kernmagnetresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    • 7,75 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,38 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,22 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 7,16 (2H, Doublet, J = 9 Hz);
    • 6,80 (1H, Singlet);
    • 6,41 (1H, Singlet);
    • 4,78 (2H, Singlet);
    • 2,44 (3H, Singlet);
    • 2,18 (3H, Singlet).
    • Massenspektrum (FAB) m/z: 386 [M+].

Claims (18)

  1. Verbindungen der Formel (I) und (II):
    Figure 01550001
    wobei: R1 eine Alkylgruppe darstellt, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Aminogruppe; R2 eine Phenylgruppe darstellt, die unsubstituiert ist oder durch mindestens einen der unten definierten Substituenten α und/oder Substituenten β substituiert ist; R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe darstellt, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und die unsubstituiert ist oder durch mindestens einen der unten definierten Substituenten α substituiert ist; R4 ein Wasserstoff, eine Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und die unsubstituiert ist oder durch mindestens einen der unten definierten Substituenten α substituiert ist, eine Cycloalkylgruppe, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, eine wie unten definierte Arylgruppe oder eine wie unten definierte Aralkylgruppe darstellt; wobei die Arylgruppen 6 bis 14 Ringkohlenstoffatome in einem carbozyklischen Ring aufweisen und unsubstituiert oder durch mindestens einen der unten definierten Substituenten α und/oder Substituenten β substituiert sind; wobei die Aralkylgruppen und die Aralkylanteile der Aralkyloxycarbonylgruppen Alkylgruppen sind, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und die durch mindestens eine wie oben definierte Arylgruppe substituiert sind; wobei die Substituenten α ausgewählt sind aus Hydroxygruppen, Halogenatomen, Alkoxygruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen sowie Alkylthiogruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen; wobei die Substituenten β ausgewählt sind aus Alkylgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und die unsubstituiert sind oder durch mindestens einen der oben definierten Substituenten α substituiert sind, Alkanoyloxygruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, Mercaptogruppen, Alkanoylthiogruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, Cycloalkyloxygruppen, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen, Haloalkoxygruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen sowie Alkylendioxygruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 eine Methylgruppe oder eine Aminogruppe darstellt.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 eine Aminogruppe darstellt.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R2 eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch mindestens einen der unten definierten Substituenten α1 und/oder Substituenten β1 substituiert ist, darstellt, wobei die Substituenten α1 ausgewählt sind aus Halogenatomen, Alkoxygruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und Alkylthiogruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, und die Substituenten β1 ausgewählt sind aus Alkylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, Alkylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und die mit mindestens einem Substituenten α1 substituiert sind, Mercaptogruppen, Alkanoylthiogruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, Haloalkoxygruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und Alkylendioxygruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R2 eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch mindestens einen der unten definierten Substituenten α1 und/oder Substituenten β2 substituiert ist, darstellt, wobei die Substituenten α1 ausgewählt sind aus Halogenatomen, Alkoxygruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und Alkylthiogruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und die Substituenten β2 ausgewählt sind aus Alkylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, Haloalkylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, Mercaptogruppen, Alkanoylthiogruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, Haloalkoxygruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und Alkylendioxygruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist oder eine substituierte Alkylgrupe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und durch mindestens einen unten definierten Substituenten α1 substituiert ist, darstellt; wobei die Substituenten α1 ausgewählt sind aus Halogenatomen, Alkoxygruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und Alkylthiogruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist oder eine Haloalkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist darstellt.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, eine substituierte Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und durch mindestens einen oben definierten Substituenten α substituiert ist, eine Cycloalkylgruppe, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, eine Arylgruppe, die 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome aufweist und unsubstituiert oder durch mindestens einen unten definierten Substituenten α1 und/oder Substituenten β3 substituiert ist, eine Aralkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkylanteil aufweist und mindestens eine oben definierte Arylgruppe enthält darstellt; wobei die Substituenten α1 ausgewählt sind aus Halogenatomen, Alkoxygruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und Alkylthiogruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen; und wobei die Substituenten β3 Alkylgruppen umfassen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, Alkylgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und mit mindestens einem Substituenten α substituiert sind und Cycloalkyloxygruppen, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen.
  9. Verbindung nach einem der Ansprache 1 bis 7, wobei R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, eine substituierte Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und durch mindestens einen oben definierten Substituenten α2 substituiert ist, eine Cycloalkylgruppe, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, eine Arylgruppe, die 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome aufweist und unsubstituiert oder durch mindestens einen unten definierten Substituenten α2 und/oder Substituenten β4 substituiert ist, eine Aralkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkylanteil aufweist und mindestens eine oben definierte Arylgruppe enthält, darstellt; wobei die Substituenten α2 Hydroxygruppen, Halogenatome und Alkoxygruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, umfassen; und wobei die Substituenten β4 Alkylgruppen umfassen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und die unsubstituiert oder durch mindestens ein Halogenatom substituiert sind und Cycloalkyloxygruppen, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei: R1 eine Methylgruppe oder eine Aminogruppe darstellt; R2 eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch mindestens einen der unten definierten Substituenten α1 und Substituenten β1 substituiert ist, darstellt; R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist oder eine substituierte Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und die durch mindestens einen der unten definierten Substituenten α1 substituiert ist, darstellt; R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, eine substituierte Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenwasserstoffatome aufweist und durch mindestens einen der oben definierten Substituenten α substituiert ist, eine Cycloalkylgruppe, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, eine Arylgruppe, die 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome aufweist und unsubstituiert ist oder durch mindestens einen unten definierten Substituenten α1 und/oder Substituenten β3 substituiert ist, eine Aralkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkylanteil aufweist und mindestens eine oben definierte Arylgruppe enthält, darstellt; wobei die Substituenten α1 ausgewählt sind aus Halogenatomen, Alkoxygruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und Alkylthiogruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen; und die Substituenten β1 ausgewählt sind aus Alkylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, Alkylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und die mit mindestens einem Substituenten α1 substituiert sind, Mercaptogruppen, Alkanoylthiogruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, Haloalkoxygruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und Alkylendioxygruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen; und die β3 Substituenten Alkylgruppen umfassen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, Alkylgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und durch mindestens einen Substituenten α substituiert sind und Cycloalkyloxygruppen, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, wobei: R1 eine Aminogruppe darstellt; R2 eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch mindestens einen der unten definierten Substituenten α1 und/oder Substituenten β2 substituiert ist, darstellt; R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist oder eine Haloalkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, darstellt; R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, eine substituierte Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenwasserstoffatome aufweist und durch mindestens einen der oben definierten Substituenten α2 substituiert ist, eine Cycloalkylgruppe, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, eine Arylgruppe, die 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome aufweist und unsubstituiert ist oder durch mindestens einen unten definierten Substituenten α2 und/oder Substituenten β4 substituiert ist, eine Aralkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkylanteil aufweist und mindestens eine oben definierte Arylgruppe enthält, darstellt; wobei die Substituenten α1 ausgewählt sind aus Halogenatomen, Alkoxygruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und Alkylthiogruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen; die Substituenten α2 Hydroxygruppen, Halogenatome und Alkoxygruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, umfassen; die Substituenten β2 ausgewählt sind aus Alkylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, Haloalkylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, Mercaptogruppen, Alkanoylthiogruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, Haloalkoxygruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und Alkylendioxygruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen; und die Substituenten β4 Alkylgruppen umfassen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und die unsubstituiert oder durch mindestens ein Halogenatom substituiert sind und Cycloalkyloxygruppen, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, wobei: R1 eine Aminogruppe darstellt; R2 eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch mindestens einen der unten definierten Substituenten α1 und/oder Substituenten β2 substituiert ist, darstellt; R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist oder eine Haloalkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, darstellt; R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, eine substituierte Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenwasserstoffatome aufweist und durch mindestens einen der oben definierten Substituenten α2 substituiert ist, eine Cycloalkylgruppe, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, eine Arylgruppe, die 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome aufweist und unsubstituiert ist oder durch mindestens einen unten definierten Substituenten α2 und/oder Substituenten β4 substituiert ist, eine Aralkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkylanteil aufweist und mindestens eine oben definierte Arylgruppe enthält darstellt; wobei die Substituenten α1 ausgewählt sind aus Halogenatomen, Alkoxygruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und Alkylthiogruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen; die Substituenten α2 Hydroxygruppen, Halogenatome und Alkoxygruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, umfassen; die Substituenten β2 ausgewählt sind aus Alkylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, Haloalkylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, Mercaptogruppen, Alkanoylthiogruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, Haloalkoxygruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und Alkylendioxygruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen; und die Substituenten β4 Alkylgruppen umfassen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und die unsubstituiert oder durch mindestens ein Halogenatom substituiert sind und Cycloalkyloxygruppen, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen.
  13. Folgende Verbindungen nach Anspruch 1: 4-Methyl-2-(4-methylphenyl)-1-(4-sulphamoylphenyl)pyrrol; 2-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-1-(4-sulphamoylphenyl)pyrrol; 2-(4-Chlorophenyl)-4-methyl-1-(4-sulphamoylphenyl)pyrrol; 4-Methyl-2-(4-methylthiophenyl)-1-(4-sulphamoylphenyl)pyrrol; 2-(4-Ethoxyphenyl)-4-methyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol; 2-(4-Methoxy-3-methylphenyl)-4-methyl-1-(4-sulphamoylphenyl)pyrrol; 2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(4-sulphamoylphenyl)pyrrol; 2-(3,4-Dimethylphenyl)-4-methyl-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol; und 4-Methyl-1-(4-methylthiophenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)pyrrol.
  14. Verwendung mindestens einer Verbindung nach Formel (I) oder (II) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes dieser nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Linderung von Schmerzen oder Entzündungen.
  15. Verwendung mindestens einer Verbindung nach Formel (I) oder (II) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes dieser nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Knochenresorption.
  16. Verwendung mindestens einer Verbindung nach Formel (I) oder (II) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes dieser nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Leukotrienproduktion.
  17. Verwendung mindestens einer Verbindung nach Formel (I) oder (II) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes dieser nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur selektiven Hemmung der Aktivität von COX-2.
  18. Arneimittelzusammensetzung, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder (II) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz dieser nach einem der Ansprüche 1 bis 13 umfasst, in Beimischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff oder Verdünnungsmittel.
DE69738245T 1996-04-05 1997-04-02 1,2-Diphenylpyrrol-Derivate, ihre Herstellung und therapeutische Verwendung Expired - Lifetime DE69738245T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8356296 1996-04-05
JP8356296 1996-04-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69738245D1 DE69738245D1 (de) 2007-12-13
DE69738245T2 true DE69738245T2 (de) 2008-08-14

Family

ID=13805966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69738245T Expired - Lifetime DE69738245T2 (de) 1996-04-05 1997-04-02 1,2-Diphenylpyrrol-Derivate, ihre Herstellung und therapeutische Verwendung

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5908858A (de)
EP (1) EP0799823B1 (de)
JP (1) JP3034819B2 (de)
KR (1) KR100485426B1 (de)
CN (1) CN1151126C (de)
AT (1) ATE376998T1 (de)
CA (1) CA2201812C (de)
CZ (1) CZ293048B6 (de)
DE (1) DE69738245T2 (de)
DK (1) DK0799823T3 (de)
ES (1) ES2296303T3 (de)
HU (1) HU227830B1 (de)
ID (1) ID17358A (de)
IL (1) IL120584A (de)
NO (1) NO308736B1 (de)
NZ (1) NZ314508A (de)
PT (1) PT799823E (de)
RU (1) RU2125044C1 (de)
TW (1) TW409122B (de)
ZA (1) ZA972846B (de)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09212974A (ja) * 1996-01-31 1997-08-15 Mitsubishi Electric Corp ディスク装置
JP3995716B2 (ja) * 1996-03-18 2007-10-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 縮合環含有カルボン酸誘導体
BR9708574A (pt) 1996-04-12 1999-08-03 Searle & Co Derivados benzeno sulfonamida substituídos como pródrogas de inibidores cox-2
CA2273836A1 (en) * 1996-12-10 1998-06-18 G.D. Searle & Co. Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation
EP1369415A1 (de) * 1996-12-10 2003-12-10 G.D. Searle & Co. Pyrrole Derivate zur Behandlung von Entzündungen
RU2220721C2 (ru) * 1997-12-24 2004-01-10 Санкио Компани, Лимитед Активный агент для ингибирования роста опухолей у млекопитающих, лечения и/или профилактики связанных с опухолями нарушений и метастаз опухолей у млекопитающих
US6887893B1 (en) 1997-12-24 2005-05-03 Sankyo Company, Limited Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia
WO1999061016A1 (fr) * 1998-05-27 1999-12-02 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Inhibiteurs de cyclo-oxygenase-2
WO2000001688A1 (en) * 1998-07-02 2000-01-13 Sankyo Company, Limited Five-membered heteroaryl compounds
RU2190399C2 (ru) * 1998-07-21 2002-10-10 Санкио Компани Лимитед Средство для лечения и предотвращения кахексии
US6649645B1 (en) * 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US7122666B2 (en) 1999-07-21 2006-10-17 Sankyo Company, Limited Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
EP1652839A3 (de) * 1999-10-28 2006-07-05 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pumpeninhibitoren zur Freisetzung von Medikamenten
CO5261556A1 (es) 1999-12-08 2003-03-31 Pharmacia Corp Composiciones inhibidoras de ciclooxigenasa-2 que tiene rapido acceso de efecto terapeutico
US6376489B1 (en) * 1999-12-23 2002-04-23 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
IL150368A0 (en) * 1999-12-23 2002-12-01 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2-inhibitors, compositions and methods of use
US6372777B1 (en) * 1999-12-23 2002-04-16 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
RU2198170C2 (ru) * 1999-12-27 2003-02-10 Санкио Компани, Лимитед Производные пиррола, фармацевтические композиции на их основе и способ лечения
US6440994B1 (en) * 2000-03-29 2002-08-27 Richard J. Sanders, Jr. Method of treating acne
MY137736A (en) 2001-04-03 2009-03-31 Pharmacia Corp Reconstitutable parenteral composition
WO2002080974A1 (en) * 2001-04-04 2002-10-17 Sankyo Company, Limited Novel medicinal use of cytokine production inhibitor
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
GB0212785D0 (en) * 2002-05-31 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2004002420A2 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrazone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxigenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
JP4458514B2 (ja) * 2002-07-18 2010-04-28 第一三共株式会社 高純度のエナミン類の製造方法
JP4601274B2 (ja) * 2002-08-20 2010-12-22 第一三共株式会社 γ−ケトアセタール類の製造方法
ES2384792T3 (es) * 2002-08-20 2012-07-12 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento para la producción de gamma-cetoacetales
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
RU2308264C2 (ru) * 2002-12-02 2007-10-20 Каунсел Оф Сайнтифик Энд Индастриал Рисерч Способ профилактики и/или лечения астмы с использованием рврв
ES2341240T3 (es) 2002-12-13 2010-06-17 Warner-Lambert Company Llc Ligando alfa-2-delta para tratar los sintomas del tracto urinario inferior.
DK1622630T3 (da) * 2003-05-07 2012-12-17 Osteologix As P009368epdk1
ATE342722T1 (de) * 2003-05-07 2006-11-15 Osteologix As Behandlung von knorpel/knochen-erkrankungen mit wasserlöslichen strontiumsalzen
GB0328024D0 (en) * 2003-12-03 2004-01-07 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1708718A1 (de) 2004-01-22 2006-10-11 Pfizer Limited Triazol-derivate zur hemmung der vasopressing-antagonistischen aktivität
AU2006294579A1 (en) * 2005-09-27 2007-04-05 Myriad Genetics, Inc. Pyrrole derivatives as therapeutic compounds
WO2007084853A2 (en) * 2006-01-13 2007-07-26 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Methods for inhibiting osteoclastogenesis
MX2008016338A (es) 2006-06-27 2009-01-16 Abbott Lab Derivados de pirrol y sus metodos de uso.
EP1889617A1 (de) * 2006-07-11 2008-02-20 Freie Universität Berlin Triphenylsubstituierte fünfgliedrige Heterocyclen und deren Verwendung als Antikreb- und entzündungshemmende Mittel
US7906551B2 (en) 2006-08-03 2011-03-15 Rottapharm S.P.A. 3-substituted-1,5-diarly-2-alkyl-pyrroles highly selective and orally effective COX-2 inhibitors
TW200812950A (en) * 2006-08-18 2008-03-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Process for producing acetophenone bromide
WO2008031034A2 (en) * 2006-09-07 2008-03-13 Myriad Genetics, Inc. Therapeutic compounds for diseases and disorders
UA94979C2 (uk) 2006-12-22 2011-06-25 Рекордати Айеленд Лимитед КОМБІНОВАНА ТЕРАПІЯ ПОРУШЕНЬ НИЖНІХ СЕЧОВИВІДНИХ ШЛЯХІВ ЛІГАНДАМИ α2δ І НПЗП
EP2114461A2 (de) * 2007-01-19 2009-11-11 Mallinckrodt Inc. Diagnostische und therapeutische cyclooxygenase-2-bindende liganden
WO2009009776A2 (en) * 2007-07-12 2009-01-15 Tragara Pharmaceuticals, Inc. Patient selection and therapeutic methods using markers of prostaglandin metabolism
AU2008274941A1 (en) * 2007-07-12 2009-01-15 Tragara Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of cancer, tumors, and tumor-related disorders
WO2009042618A1 (en) * 2007-09-24 2009-04-02 Tragara Pharmaceuticals, Inc. Therapies for treating cancer using combinations of cox-2 inhibitors and anti-her2(erbb2) antibodies or combinations of cox-2 inhibitors and her2(erbb2) receptor tyrosine kinase inhibitors
EP2284154A1 (de) * 2009-07-29 2011-02-16 Argon Pharma S.L. Antitumorigene 1,2-Diphenylpyrrolverbindungen und deren Herstellungsverfahren
ES2372769B1 (es) * 2010-07-08 2012-12-03 Universitat De Barcelona Fenil metil sulfonas con actividad antiiflamatoria y actividad antitumoral.
CA2829860A1 (en) * 2011-03-31 2012-10-04 Lupin Limited Pyrrole derivatives as nicotinic acetylcholine receptor modulators for use in the treatment of neurodegenerative disorders such as alzheimer's and parkinson's disease
JP2020527539A (ja) 2017-07-18 2020-09-10 フイルメニツヒ ソシエテ アノニムＦｉｒｍｅｎｉｃｈ Ｓａ シクラメンにおい物質
US20240165148A1 (en) 2021-03-15 2024-05-23 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1356901A (fr) 1958-03-13 1964-04-03 Nouveaux aminoétheroxydes, aminothioéthers et aminoesters dérivés du pyrrole, etleur procédé de préparation
US3168532A (en) 1963-06-12 1965-02-02 Parke Davis & Co 1, 5-diarylpyrrole-2-propionic acid compounds
US3168531A (en) 1963-06-12 1965-02-02 Parke Davis & Co 1-aryl-5-(p-lower alkoxyphenyl)-pyrrole-2-propionic acid compounds
US3285931A (en) 1964-12-21 1966-11-15 Union Carbide Corp Preparation of substituted pyrrole derivatives
US3427305A (en) * 1966-11-01 1969-02-11 Searle & Co 5 - ((halo/alkoxy)phenyl) - 1 - (p - sulfonamido(phenyl/benzyl)) - 2 - pyrrolepropionic acids
US3551571A (en) 1967-05-19 1970-12-29 Endo Lab Methods for reducing pain,reducing fever and alleviating inflammatory syndromes with heteroaromatic pyrrol-3-yl ketones
GB1271082A (en) 1968-05-07 1972-04-19 Wyeth John & Brother Ltd Furan, pyrrole and thiophene derivatives
FR2054474A2 (en) 1969-07-09 1971-04-23 Innothera Lab Sa Analgesic, antiinflammatory 1-phenyl-2, 5-di
DE1938904A1 (de) * 1968-08-02 1970-02-05 Innothera Lab Sa 1-Phenylpyrrole
US3714232A (en) 1969-06-25 1973-01-30 Merck & Co Inc 5-arylphenyl sulfonic acids
US4093735A (en) 1974-04-25 1978-06-06 Hoechst Aktiengesellschaft 5-Sulfamoylbenzoic acid derivatives carrying a heterocyclic substituent
DE2419970C3 (de) 1974-04-25 1980-06-12 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 3-<l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5sulfamoylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH628622A5 (de) 1976-12-24 1982-03-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen in 4-stellung substituierten 3-sulfamoylbenzoesaeuren.
US4335136A (en) 1980-04-18 1982-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Anti-inflammatory 4,5-diaryl-α-(polyfluoroalkyl)-1H-pyrrole-2-methanamines
DE3309355A1 (de) 1983-03-16 1984-09-27 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von pyrrolen
US4694018A (en) * 1985-11-29 1987-09-15 G. D. Serale & Co. Substituted 1,5-diphenyl-2-pyrrolepropionic acids and derivatives
US4792568A (en) 1986-04-14 1988-12-20 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl pyrroles as useful antiallergy compounds
NO881411L (no) 1987-04-14 1988-10-17 Bayer Ag Substituerte pyrroler.
US5455263A (en) * 1987-07-29 1995-10-03 American Cyanamid Company Methods for the control and the protection of warm-blooded animals against infestation and infection by helminths, acarids and arthropod endo- and ectoparasites
US5010098A (en) * 1987-07-29 1991-04-23 American Cyanamid Company Arylpyrrole insecticidal acaricidal and nematicidal agents and methods for the preparation thereof
DE3727114A1 (de) 1987-08-14 1989-02-23 Basf Ag Verfahren zur herstellung von pyrrolen
CA1334975C (en) 1987-11-13 1995-03-28 James H. Holms Furan and pyrrole containing lipoxygenase inhibiting compounds
AU641905B2 (en) * 1988-12-09 1993-10-07 Rhone-Poulenc Agrochimie 1-substituted-phenyl pyrrole derivatives as insecticides and methods for their production
US5096919A (en) 1989-01-05 1992-03-17 Ciba-Geigy Corporation Pyrrolylphenyl-substituted hydroxamic acid derivatives
DE3903993A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus
AU5938390A (en) 1989-06-26 1991-01-17 Research Foundation Of The State University Of New York, The Bis-acyloxymethyl derivatives
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
DD298912A5 (de) 1989-11-17 1992-03-19 �������@������������@��k�� Verfahren zur herstellung von 3-aminopyrrolen
IL98784A0 (en) * 1990-07-17 1992-07-15 Lilly Co Eli Heterocyclyl sulfonamide derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5157047A (en) * 1990-10-18 1992-10-20 American Cyanamid Company Bis- and tris(trifluoromethyl)arylpyrrole insecticidal and acaricidal agents
DE4036706A1 (de) 1990-11-17 1992-05-21 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
US5128485A (en) 1990-12-17 1992-07-07 American Cyanamid Company Synthesis of 2-aryl-5-(trifluoromethyl)pyrroles useful as pesticidal agents and as intermediates for the preparation of said agents
US5144041A (en) 1990-12-26 1992-09-01 American Cyanamid Company Process for the preparation of 2-aryl-1-substituted-5-(trifluoromethyl) pyrrole compounds useful as insecticidal, acaricidal and nematocidal agents and as intermediates for the manufacture of said agents
US5118816A (en) * 1990-12-26 1992-06-02 American Cyanamid Company 2-aryl-5-(trifluoromethyl)-2-pyrroline compounds useful in the manufacture of insecticidal, nematocidal and acaricidal arylpyrroles
US5254713A (en) 1991-04-09 1993-10-19 Nihon Bayer Agrochem K.K. 2- and 3-chloropyrroles and process for preparing the same
JPH051027A (ja) 1991-04-09 1993-01-08 Nippon Bayeragrochem Kk 新規２−又は３−クロロピロール類及びその製造方法
YU8592A (sh) 1991-08-28 1994-06-10 Flumroc Ag. Postupak i uređaj za izradu ploča od mineralnih vlakana primenjenih kao nosač zidnog premaza
US5928635A (en) 1994-12-07 1999-07-27 Schmidt; Karlheinz Process for producing active agent complexes
ATE160345T1 (de) * 1993-01-15 1997-12-15 Searle & Co 3,4-diarylthiophene und analoga davon, sowie deren verwendung als entzündungshemmende mittel
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5344991A (en) * 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
RU2139281C1 (ru) * 1993-11-30 1999-10-10 Джи Ди Сирл энд Компани Пиразолилзамещенный бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, способ лечения от воспаления или связанного с воспалением заболевания
US5434178A (en) * 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5418254A (en) * 1994-05-04 1995-05-23 G. D. Searle & Co. Substituted cyclopentadienyl compounds for the treatment of inflammation
US5496845A (en) 1994-05-25 1996-03-05 American Cyanamid Co. Suspension concentrate compositions of arylpyrrole insecticidal and acaricidal agents
US5486534A (en) * 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
JPH10504542A (ja) * 1994-07-27 1998-05-06 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 炎症処置用の置換チアゾール化合物
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
GB2294879A (en) 1994-10-19 1996-05-15 Merck & Co Inc Cylcooxygenase-2 Inhibitors
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
RO119946B1 (ro) * 1995-02-13 2005-06-30 G.D. Searle & Co. Derivaţi de izoxazol, utilizaţi pentru tratamentul inflamaţiilor
US5643933A (en) 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
ATE301457T1 (de) 1995-06-12 2005-08-15 Searle & Co Mittel, enthaltend einen cyclooxygenase-2 inhibitor und einen 5-lipoxygenase inhibitor
US5700816A (en) 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
US5792778A (en) 1995-08-10 1998-08-11 Merck & Co., Inc. 2-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
KR19990064310A (ko) 1995-10-17 1999-07-26 윌리암스 로저 에이 시클로옥시게나제-2의 검출방법
EP0983265A4 (de) 1996-02-01 2001-10-17 Smithkline Beecham Corp Endothelinrezeptor-antagonisten
BR9708574A (pt) 1996-04-12 1999-08-03 Searle & Co Derivados benzeno sulfonamida substituídos como pródrogas de inibidores cox-2
CA2273836A1 (en) 1996-12-10 1998-06-18 G.D. Searle & Co. Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation
US5972986A (en) 1997-10-14 1999-10-26 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
US6025353A (en) 1997-11-19 2000-02-15 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents
DE19812059C1 (de) * 1998-03-19 1999-09-23 Wella Ag Diaminobenzol-Derivate sowie diese Diaminobenzol-Derivate enthaltende Haarfärbemittel
US8887786B2 (en) * 2011-03-07 2014-11-18 Hunter Douglas Inc. Control for movable rail

Also Published As

Publication number Publication date
CN1151126C (zh) 2004-05-26
NO971564D0 (no) 1997-04-04
CN1168372A (zh) 1997-12-24
NZ314508A (en) 1999-06-29
PT799823E (pt) 2008-01-15
US5908858A (en) 1999-06-01
AU710380B2 (en) 1999-09-16
DE69738245D1 (de) 2007-12-13
CA2201812A1 (en) 1997-10-05
IL120584A0 (en) 1997-08-14
ID17358A (id) 1997-12-24
NO308736B1 (no) 2000-10-23
AU1665397A (en) 1997-10-09
JPH09323971A (ja) 1997-12-16
HU9700709D0 (en) 1997-05-28
CZ293048B6 (cs) 2004-01-14
RU2125044C1 (ru) 1999-01-20
HUP9700709A3 (en) 2000-04-28
ES2296303T3 (es) 2008-04-16
CZ103597A3 (en) 1997-10-15
NO971564L (no) 1997-10-06
EP0799823A1 (de) 1997-10-08
CA2201812C (en) 2007-09-18
DK0799823T3 (da) 2008-03-03
KR100485426B1 (ko) 2005-10-12
IL120584A (en) 2003-10-31
EP0799823B1 (de) 2007-10-31
HK1003268A1 (en) 1998-10-23
HU227830B1 (hu) 2012-05-02
HUP9700709A2 (hu) 1999-05-28
USRE39420E1 (en) 2006-12-05
ATE376998T1 (de) 2007-11-15
TW409122B (en) 2000-10-21
ZA972846B (en) 1997-11-04
KR970069985A (ko) 1997-11-07
JP3034819B2 (ja) 2000-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69738245T2 (de) 1,2-Diphenylpyrrol-Derivate, ihre Herstellung und therapeutische Verwendung
DE69512797T2 (de) Prostaglandin-synthase hemmer
EP0811005B1 (de) Herbizide benzoylderivate
EP0811007B1 (de) Pyrazol-4-yl-benzoylderivate und ihre verwendung als herbizide
AU2009263384A1 (en) Carboxylic acid compound
EP0810999B1 (de) Isoxazolyl-benzoylderivate
DE2524929A1 (de) Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
JPH01135701A (ja) 軟体動物防除法及び飼料組成物
EP0810998A1 (de) Phenyldiketon-derivate
JPH06184096A (ja) ヘテロ芳香族化合物およびこれを含有する植物保護剤
DE69011305T2 (de) Cyclopropylderivate als Lipoxygenase-Inhibitoren.
US5110831A (en) Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors
NO168243B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkansulfonanilid-derivater.
DE4131311A1 (de) Dihydropyranderivate und diese enthaltende pflanzenschutzmittel
Clark et al. 5-(Alkylsulfonyl) salicylanilides as potential dental antiplaque agents
Kumar et al. Synthesis and preliminary pharmacological evaluation of 2-[4-(Aryl substituted) piperazin-1-yl]-Nphenylacetamides: potential antipsychotics
HK1003268B (en) 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
JPH04211627A (ja) カテコール誘導体、その生理学的に許容しうる塩を有効成分としてなる脂質過酸化により引き起こされる組織損傷の予防または治療剤
EP0815083A1 (de) N-aminopyridonderivate und ihre verwendung als herbizide
MXPA97002504A (en) Derivatives of 1,2-difenil pirrol, its preparation and its therapeutic uses
HK1005373A (en) 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
PT99619A (pt) Processo para preparacao de beta-hidroxietil-aminas com um radical ciclopropilo 1,1-dissubstituido e de composicoes farmaceuticas que as contem
HK1153453B (en) Carboxylic acid compound

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition