DE2524929A1 - Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel - Google Patents

Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel

Info

Publication number
DE2524929A1
DE2524929A1 DE19752524929 DE2524929A DE2524929A1 DE 2524929 A1 DE2524929 A1 DE 2524929A1 DE 19752524929 DE19752524929 DE 19752524929 DE 2524929 A DE2524929 A DE 2524929A DE 2524929 A1 DE2524929 A1 DE 2524929A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
carbon atoms
alkyl
substituted
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19752524929
Other languages
English (en)
Other versions
DE2524929C3 (de
DE2524929B2 (de
Inventor
Spaeter Genannt Werden Wird
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to NLAANVRAGE7605845,A priority Critical patent/NL186239B/xx
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Priority to DE2524929A priority patent/DE2524929C3/de
Priority to NLAANVRAGE7605845,A priority patent/NL186239C/xx
Priority to CH696376A priority patent/CH627444A5/de
Priority to IT23922/76A priority patent/IT1063593B/it
Priority to US05/692,318 priority patent/US4061767A/en
Priority to LU75075A priority patent/LU75075A1/xx
Priority to FR7617042A priority patent/FR2313031A1/fr
Priority to DK248476A priority patent/DK157078C/da
Priority to AT413576A priority patent/AT343641B/de
Priority to MX000269U priority patent/MX3170E/es
Priority to CA254,136A priority patent/CA1082202A/en
Priority to JP51065477A priority patent/JPS6032620B2/ja
Priority to IE1203/76A priority patent/IE43004B1/en
Priority to GB23437/76A priority patent/GB1555555A/en
Priority to BE167706A priority patent/BE842688A/xx
Publication of DE2524929A1 publication Critical patent/DE2524929A1/de
Publication of DE2524929B2 publication Critical patent/DE2524929B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2524929C3 publication Critical patent/DE2524929C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Aktenzeichen: HOE 75/F 150
Datum: 4. Juni 1975 Dr.Km/hka
Neue Cyanessigsäureanilid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese l/erbindunaen enthaltende Mittel
Die Erfindung betrifft neue 2-Hydroxyäthylidencyanessigsäureanilide der Formel
(I)
12 3
uorin R , R und R gleich oder verschieden sein können und Alkyl mit 1,2 oder 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1,2 oder 3 C-Atotnen, Alkylthio mit 1,2 oder 3 C-Atomen, welche Gruppen jeweils vollständig oder teilweise durch gleiche oder verschiedene Halogonatpme, wie Fluor, Chlor, Brom oder Dod, substituiert sein können, Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder 3od, Nitro, Cyan, Carbalkoxy mit 1,2 oder
3 C-Atomen in der Alkylgruppe, bedeuten,
12 3
worin R und R weiterhin Wasserstoff bedeuten, in welchem Fall jedoch R nicht
Methyl sein kann, in welchem Fall jedoch R zusätzlich Phenyl, das gegebenenfalls jeweils einfach oder zweifach durch Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen substituiert sein kann, oder Phenoxy, des gegebenenfalls jeweils einfach oder zweifach durch
-2-
609851 /1126
Fluor, Chlor, Brom, 3od, Alkyl mit 1,2 oder 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen substituiert sein kann, bedeutet, oder worin R Wasserstoff
2 3
bedeutet und R und R gemeinsam eine Methylendioxy—Gruppe oder gemeinsam mit dem sie tragenden Phenylring einen Naphthalinring bedeuten, und worin Pl Wasserstoff, ein Alkalimetall, Die Natrium oder Kalium, oder Ammonium bedeutet·
12 3
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R und R Wasserstoff, R Halogene, uiie Fluor, Chlor, Brom, die CF„-Gruppe oder eine Alkoxy-Gruppe mit 1 oder 2 C-Atomen, die vollständig oder teilweise durch gleiche oder verschiedene Halogenatorae," insbesondere Fluor oder Chlor, substituiert sein kann, bedeuten.
1 2
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff, R
3
und R gleich oder verschieden sein können und Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder die CF„-Gruppe bedeuten,
1 2
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff, R eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen und R Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom, bedeuten.
Bevorzugt ist weiterhin eine Verbindung der Formel I, in welcher R Wasserstoff
2 3
ist, und R und R gemeinsam die 3,4-Methylendioxy-Gruppe bilden.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Acetessigsäureanilid der Formel II
CH3-CO-CH2-CONH—4 "J) n (il)
worin R , R und R die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer^mindestens äquimolaren Menge Orthoameisensaureester der Formel III *) zv/eckmäßig
609851/1126
worin R ein C,.- bis C^-Alkyl, vorzugsweise Methyl" oder Äthyl, "bedeutet,*zweckmäßig einem 2- bis 4fachen molaren Überschuß an einem Säureanhydrid, zweckmäßig einem aliphatischen Säureanhydrid mit 4-6 C-Atomen, vorzugsweise Acetanhydrid^ 30 Minuten bis 3 Stunden lang auf eine Temperatur zwischen 80 und 1500C vorzugsweise auf die Siedetemperatur des Gemisches, erwärmt, das so erhaltene 2-Alkoxymethylenacetessigsäureanilid der
Formel IV '
*) und
CH3-CO-C-CONH ς m 3£_ 9 (IV)
worin R , R und R^ die oben genannten Bedeutungen haben, isoliert, die isolierte Verbindung mit einer zweckmäßig mindestens äquimolaren Menge Hydroxylamin in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropyl-Alkohol, gegebenenfalls unter Zusatz von bis zu 2 Vol.-Teilen, vorzugsweise bis zu 1 Vol.-Teil, Wasser auf 1 Vol.-Teil organisches Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise zwischen 10 und 50°C, behandelt und das so erhaltene Isoxazol der Formel V
CONH
609851 /1126
bei einer Temperatur zwischen - 10 und + 1000C, vorzugsweise zwischen + 10 und + 500C, mit einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid,. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Ammoniak, oder einem Alkali-(C.-C-z)-alkoholat, vorzugsweise Natriummethyllat oder -äthylat in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkohol mit 1 bis 3 C-Atomen oder in einem Keton mit 3 bis 5 C-Atomen, gegebenenfalls mit Wasserzusatz, oder mit einer der genannten Basen in Wasser ohne Zusatz eines organischen Lösungsmittels behandelt, und gegebenenfalls die so erhaltenen Alkali- oder Ammonium-Verbindungen der Formel I, zweckmäßig in wässriger Lösung, mit einer Mineralsäure oder einer starken organischen Säure umsetzt, zweckmäßig mit der mindestens äquimolaren Menge der Säure.
609851 /1126
->r- 252A929
Zur oben beschriebenen Herstellung der Alkali— oder Ammonium-Verbindungen der Formel I werden die genannten Basen zweckmässig äquimolar und auch in geringem Überschuss, insbesondere in 1,1 bis 1,3molarem Überschuss, verwendet.
Die als Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I benötigten 2-Alkoxymethylenacetessigsäureanilide der Formel IV sind neu.
Lediglich die Herstellung des nach der vorliegenden Anmeldung nicht verwendeten 2-Äthoxymethylenacetessigsäureanilids aus Acetessigsäureanilid, Orthoameisensäuretriäthylester ,und Acetanhydrid ist von G. Kempter, U. Schmidt und H. Dost, Chem. Ber. _9j3, 955 - 961 (1965), beschrieben worden«
In Tabelle 1 sind die neuen 2—Äthoxymethylenacetessigsäureanilide aufgeführt.
Die Isoxazole der Formel V sind ebenfalls neu« Lediglich drei analoge Isoxazole,
12 3 12 3
worin R , R und R Wasserstoff, oder R und R Wasserstoff und R 2-CH„, oder 4-CH„ bedeuten, sind von F. B« Dains und E. L. Griffin, 3« Am. Chem. Soc. 35_, 959 - 976 (1913), beschrieben.
Der Reaktionsschritt von einer Verbindung der Formel IV zu einer Verbindung der Formel V ist überraschend. Er enthält die Cyclisierung der einfach zugänglichen 2-Äthoxymethylenacetessigsäureanilide mit Hydroxylamin zu den Isoxazolen der Formel V, die schon beim Raumtemperatur in Ausbeuten zwischen 90 und 100 %t verläuft.
Die synthetisierten Isoxazole sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
Die oben erläuterts Ringöffnung der Isoxazole der Formel V zu den 2-Hydroxyäthylidencyanessigsäureaniliden der Formel I mit Basen verläuft praktisch quantitativ. Die neuen Endprodukte sind in Tabelle 3 zusammengestellt«
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I zeigen starke antiphlogisti— sehe und analgstische Eigenschaften. Ihre antiphlogistische und analgetische Wirkung ist stärker als die von Phenylbutazon.
-5-
609851 /1126
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I zeigen im therapeutischen Dosenbereich keine ulcerogenen Effekte.
Die antiphlogistische Wirkung wurde an der Adjuvans-Arthritis der Ratte (Pearson, C. PI. und Wood, F. D., Arthrit. Rheumat. 2_ (1959), 440), die analgetische Wirkung am Urithing-Test der Maus (Sigmund, E. et al., Proc. Soc, Exp« Biol. Pled. £5 (1957), 729) nachgewiesen.
Die EDj. -Werte uiurden grafisch im Wahrscheinlichkeitsnetz ermittelt. Im
Writhing-Test ist als ED^n diejenige Präparat-Dosis definiert, die gegenüber
Ju
der Kontrolle die Anzahl der Schleifbewegungen um 50 % herabsetzt« Im Adjuvans-Arthritis-Versuch dient zur Beurteilung der Wirkung die am 17. Tag nach Beginn der Präparatgabe gegenüber der Kontrollgruppe beobachtete Hemmung der sekundären Läsionen an Ohren, Pfoten und Schwanz der Tiere. Als ED5n gilt die Dosis, die diese Lasionen gegenüber der Kontrollgruppe um 50 % vermindert.
Zur Prüfung der ulcerogenen Aktivität wurden 18 Stunden nüchtern gehaltenen männlichen Ratten eines Sprague—Dawley-Stammes die Prüfsubstanzen oral appli— ziert und 24 Stunden danach der Magen-Darmtrakt dar Tiere auf Ulcera inspiziert.
In der akuten Toxizitätsprüfung nach Litchfield und Wilcoxon (Litchfield, 3. T. und Wilcoxon, F. W., 3. Pharmacol, exp. Ther. 96_ (1949), 99) erfolgte die Ermittlung der LD,-n-Werte an männlichen oder weiblichen N.M.R.I·—Mäusen bzw. an weiblichen üJistar-Lewis-Ratten.
Die ermittelten Werte für einige Verbindungen der Formel I und das bekannte Phenylbutazon sind in der nachfolgenden Tabelle 4 angegeben.
-6-
609851 /1126
-.ff -
Tabelle 4
Substanz
Nr.
aus
Tabelle 3		 ED60 in mg/kg per os Adjuvans-
Arthritis		 LD50 in mg/kg per os^ Ratte Grenzdosis
in mg/kg
per os ohne
ulcerogene
Aktivität
2
11		 writhing-
Test		 CM CO
CM CM 		Maus 445
(380-521)
6702)
(517-863)		 200
100
Phenyl
butazon		 ca. 25
25		 37 585 '
(492-696)
660
(554-1117)		 780
(675-901)		 63
60-100 1145
(939-1397)
1) Vertrauensgrenzen für ρ = 0,05 in Klammern,
Beobachtungszeit 7 Tage
2) Sprague-Dawley-Ratten als Versuchstiere
-7-
609851/1126
-*- 252A929
Herstellunqsbeispiel 1:
a) 2-Äthoxymethylenacetessiqsäure-S,4-dichloranilid dsr Formol IV
1,0 Mol Acetessigsäure-S^-dichloranilid dar Formel II (246 g) warden mit 1,12 Mol Orthoameisensäuretriäthylester der Formel III (166 g) und 2,97 Mol Acetanhydrid (302 g) 1,5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und mit einem Gemisch aus 1 Vol.—Teil Benzol und 2 Vol.—Teilen Benzin gewaschen.
Die Ausbeute beträgt 251 g entsprechend 83 % d. Th. 2-Äthoxymsthylenaceteseigsäure—3,4-dichloranilid.
Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Benzol: 125 bis 126 C.
C13 H13Cl2N03 51 MG 302, 15 4, 3 %\ N 4, 6
ber «: C 51 »7 %i H 4, N 4, 5
gef .: - C .8 %; H
Analog wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen hergestellt.
Bei gut löslichen 2-ÄthoxymethylenacetessigsSureanilidBn muss u. U, das Reaktionsgeraisch destillativ konzentriert werden.
b) S-Methyl-isoxazol^-carbonsäure-S,4-dichloranilid der Formel V
0,11 Mol (7,65 g) Hydroxylaminhydrochlorid wurdBn in 30 ml Wasser gelöst, mit einer eiskalten Lösung von 0,11 Mol Natriumhydroxyd (4,4 g) in 20 ml Wasser versetzt und mit 150 ml Methanol verdünnt. Dann wurde mit 0,1 Mol (30,2 g) des nach a) erhaltenen 2-ÄthoxymethylBnacetessigsäure-3,4-dichloranilid versetzt und ca. 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach kühlte man auf +5 C, saugte die Kristalle ab und wusch mit Ui Nach Trocknen an der Luft erhielt man farblose Kristalle.
-Θ-
609851/1126
Die Ausbeute betrug 26,4 g entsprechend 97,5 % d. Th. 5-Methyl—isoxazol-4-carbonsäure-3,4-dichloranilid.
Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Methanol: 146 C
C11 H8Cl2N2O2 4B FlG 271 ,1 H 3, 0 %; N 10 -
ber .: C 48 ,7 %\ H 3, 0 %', N 10 ,3
gef .: C ,6 %; ,2
Analog wurden die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen hergestellt, c) 2-Hydroxyäthylidencyanessigsäure-3t4-dichloranilid der Formel I
0,1 Mol (27,1 g) des nach b) erhaltenen 5-Methyl-isoxazol~4-carbonsäure-3,4-dichloranilids in 100 ml Methanol wurden bei +10 C mit einer Lösung von 0,11 Mol (4,4 g) Natronlauge in 100 ml Wasser versetzt, 30 Minuten gerührt und nach Verdünnen mit Wasser mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Kristallbrei uiurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Die Ausbeute betrug 26,0 g entsprechend 96 % d. Th. 2-Hydroxyäthylidencyanessigsäure-3,4-dichloranilid,
•Schmelzpunkt (aus Methanol): 209 bis 210° C.
C11HgC :12N2 °2 7: HG 271 2 ,9 %; N 10 ,3
ber.: C 48, 9: %; H 2 ,7 %% N 10 ,4
gef.: C 48, %i H
-9-
609851/1126
Beispiel 2;
2-Hydroxyä"thylidencyanessiqsäure-3-trifluormethylanilid der Formel I
0,1 Mol (27,0 g) S-Methyl-isoxazol-^-carbonsäure-S-trifluormethylanilid der Formel V in 100 ml Methanol wurden bei +10 C mit einer Lösung von 0,11 Mol (4,4 g) Natronlauge in 100 ml Wasser versetzt, 30 Minuten gerührt und nach Verdünnen mit Wasser mit konzentrierter Salzsäure angesäuert« Der ausgefallene Kristallbrei wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Die Ausbeute betrug 26,2 g entsprechend 97 % d, Th« 2—Hydroxy—äthylidencyan— essigsäure-3-trifluormethylanilid.
Schmelzpunkt (aus Methanol): 181 bis 182° C
C12H9F3N2O2 Mg 270,2
ber.: C 53,4 %; H 3,4 %\ N 10,2 %
gef.: C 53,3 %\ H 3,2 %\ N 10,1 %
Analog wurden die weiteren in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen hergestellt.
-10-
609851/1126
Tabelle 1 Zwischenprodukte der Formel IV:
Nr. Ri R2 3,4- R3 0\ H 4-COOC2H5 Schmp. (0C)
1 H H 2-Cl ;ch2
-er 		95-96
2 H H 3-Cl 98
3 H H 4-Cl 139,5
4 H 2-Cl 4-Cl· 127
5 • H 2-Cl 5-Cl 146
6 H 3-Cl 4-Cl 125-126
7 H 3-Cl 5-Cl 131
8 H ' H 3-Br 118
9 H H 4-Br 124
10 H H 4-F 127
11 H H 3-CF3 84
12 H 3-CF3 5-CF3 111
13 H H 4-NO2 160-162
14 H H 3-0CF2-CHF2 73-74
15 H H 3-CH3 73
16 H 2-CH3 4-CH3 105
17 H H 2-0CH3 94-95
18 H H 3-0CH3 · 88
19 H H 4-0CH3 94
20 H H 2-0C2H5 110
21 H 136-137
22 H 137-138
609851/1 126
41
Tabelle 1 (Forts etzung)
Nr. Ri R2 2,3 R3 H 3-Cl Schmp. (0C)
"°1h 4-Cl
23 H 2-CH3 H 5-Cl 126
2-CHs 4-Cl
24 H 2-CHs 4_o-/^j>-ci 129
25 H 2-CFs 4-0-Q-Br 128
26 H H O 141.
27 H H 3-0CF2-CHClF 108
28 H H 3-SCH3 78-79
29 H H 5-Br 88
30 H H 4-CH3 113-114
31 H 2-Br 3-J 62
32 H 3-Cl 3-CN 92
33 H H 5-Br 140
34 H H 4-Br 120
35 H 2-CH3 148
36 H 3-CH3 106,5
37 H 140-141
38 H 123
609851/1126
Tabelle 2 Zwischenprodukte der Formel V:
Nr. Ri R2 R3 3,4-Ox H j
4-COOC2H5 		Schmp. (0C)
1 H H 2-Cl 111-112
2 H H 3-Cl 106-107
3 H H 4-Cl . 151
4 • H 2-Cl 4-Cl 120-121
VJl H 2-Cl 5-Cl 122
6 H 3-Cl 4-Cl 146
7 H 3-Cl 5-Cl 182-183
8 H H 3-Br 122
9 H H 4-Br 162-163
10 H H 4-F 117-118
11 H H 3-CF3 119-120
12 H 3-CF3 5-CF3 176
13 H H 4-NO2 190-191
14 H H 3-0CF2-CHF2 . <40
15 H H 3-CH3 80-81
16 H 2-CH3 4-CH3 160-161
17 H H 2-0CH3 81,5
18 H H 3-0CH3 92-93
19 H H 4-0CH3 133-134
20 H H 2-0C2H5 105-106
21 H 125-126
22 H 167,5
609851 /1126
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Nr. R1 R2 2,3 R3 Schmp. (0C)
23 H 2-CHs H
""0^CH		 137-138
24 H 2-CHs H
3-Cl		 158-159
25 .H 2-CH3 4-Cl • 147-148
26 H 2-CFs 5-Cl 127-128
27 H H 4-Cl 133-134
28 H H 2-O 116-117
29 H H 4-0-0-CX 137-138
30 H H 4-0-Q-Br 138
31 H H 3-0CF2-CHClF 73,5-74,5
32 H 2-Br 3-SCH3 71-72
33 H 3-Cl 5-Br 171-173'
34 H H 4-CH3 149-150
35 H H 3-J 148-149
36 H 2-CH3 3-CN 199,5-200,5
37 H 3-CH3 5-Br 138-139
38 H 4-Br 130-131
609851 /1126
Tabelle 3
34 -ff
2-Hydroxyäthylidencyanessigsäureanilide der Formel I
Nr. Ri R2 Rs 3,4-0v H 4-COOCgH5 Schmp. (0C)
1 H H 2-Cl 93-94
2 H H 3-Cl 168-169
3 H H 4-Cl 204,5-205,5
4 H 2-Cl 4-Cl 141
5 H 2-Cl 5-Cl 118
6 H 3-Cl 4-Cl 209-210
7 H 3-Cl 5-Cl 227
8 H H 3-Br 179
9 H H 4-Br 208-209
10 H H 4-F 170-171
11 H H 3-CF3 181-182
12 H 3-CFs 5-CF3 192-193
13 H H 4-NO2 225-226
14 H H 3-0CF2-CHF2 150
15 H H 3-CH3 131
16 H 2-CH3 4-CH3 109-110
17 H H 2-0CH3 103
18 H H 3-OCH3 128-129
19 H H 4-0CH3 151-152
20 H H 2-0C8H6 111
21 H 166-167
22 H 149
609851/1126
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Nr. Ri R2 2,3 R3 H Schmp. (0C)
23 H 2-CH3 H
3-Cl		 114-115
24 H 2-CH3 4-Cl 164-165
25 H . . 2-CH3 5-Cl 163-164
26 H 2-CF3 4-Cl 127-128
27 H H 4-0-Q-C1 133
28 H H 4-0-0-B, 167-168
29 H H 3-0-CF2-CHClF 172-173
30 H H 3-SCH3 141
31 H 2-Br 5-Br 135-136
32 H 3-Cl 4-CH3 151-152
33 H H 3-J 168-169
34 H H
H		 3-CN
Natriumsalz von
Nr. 11		 199-200
35
36		 H
H		 H 2-<Q 206-207
>23O
37 H 2-CH3 5-Br
38 H 3-CH3 4-Br
39 H
609851/1126

Claims (4)

  1. HOE 75/F 150
    Patentansprüche;
    2-Hydroxyäthylidencyanessigsäureanilide der Formel
    NC-C-CONH-(( CJ) (I)
    II
    II
    IM
    worin. R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, Alkylthio mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, welche Gruppen jeweils vollständig oder teilweise durch gleiche oder verschiedene Halogenatome substituiert sein können, Halogen, Nitro, Cyan, Carbalkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen in der Alky!gruppe, bedeuten,
    worin R1 und R2 weiterhin Wasserstoff bedeuten, in welchem Fall jedoch R3 nicht Methyl sein kann, in welchem Fall jedoch R3 zusätzlich Phenyl, das gegebenenfalls jeweils einfach oder zweifach durch Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen substituiert sein kann, oder Phenoxy, das gegebenenfalls jeweils einfach oder zweifach durch Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen substituiert sein kann, bedeutet, oder worin R1 Wasserstoff bedeutet und R2 und R3 gemeinsam eine Methylendioxy-Gruppe oder gemeinsam mit dem sie tragenden Phenylring einen Naphthalinring bedeuten, und worin M Wasserstoff, ein Alkalimetall oder Ammonium bedeutet.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acetessigsäureanilid der Formel II
    609851 /1126
    - vr -
    CH3-CO-CH2-CONH-(( Cj) · (ll)
    \£^R2
    worin R1, R2 und Rs die oben genannten Bedeutungen haben, mit Orthoameisensäureester der Formel III
    HC(OR)3 (III)
    worin R ein C1- bis C4-Alkyl bedeutet, und Acetanhydrid erwärmt und das so erhaltene 2-Alkoxymethylenacetessigsäureanilid der Formel IV
    CH3 -CO-C-CONH-(C <jT^ (IV)
    worin R1, R2 und Rs die oben genannten Bedeutungen haben, isoliert, die isolierte Verbindung mit Hydroxylamin in einem organischen Lösungsmittel behandelt und das so erhaltene Isoxazol der Formel V
    (V)
    mit einer
    Base behandelt und gegebenenfalls die so erhaltenen Alkalioder Ammonium-Verbindungen der Formel I mit einer Mineralsäure oder einer starken organischen Säure umsetzt.
  3. 3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der Formel I in Anspruch 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch üblichen Trägerstoff und/oder Konstituens.
    609851 /1126
  4. 4. Verwendung einer Verbindung der Formel I in Anspruch 1 zur Bekämpfung von Schmerzen und/oder Entzündungen.
    609851/1126
DE2524929A 1975-06-05 1975-06-05 2-Hydroxyäthylidencyanessigsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel Expired DE2524929C3 (de)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NLAANVRAGE7605845,A NL186239B (nl) 1975-06-05 Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze.
DE2524929A DE2524929C3 (de) 1975-06-05 1975-06-05 2-Hydroxyäthylidencyanessigsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel
NLAANVRAGE7605845,A NL186239C (nl) 1975-06-05 1976-05-31 Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze.
CH696376A CH627444A5 (de) 1975-06-05 1976-06-02 Verfahren zur herstellung neuer cyanessigsaeureanilid-derivate.
US05/692,318 US4061767A (en) 1975-06-05 1976-06-03 Cyano acetic acid anilide derivatives, process for their manufacture and compositions containing these compounds
LU75075A LU75075A1 (de) 1975-06-05 1976-06-03
IT23922/76A IT1063593B (it) 1975-06-05 1976-06-03 Derivati anilidici dello acido cianacetico processo per la loro preparazione e mezzi che contengono tali composti
AT413576A AT343641B (de) 1975-06-05 1976-06-04 Verfahren zur herstellung von neuen 2-hydroxyathylidencyanessigsaureaniliden
FR7617042A FR2313031A1 (fr) 1975-06-05 1976-06-04 Derives d'anilides de l'acide cyanoacetique, leur procede de preparation et leur application
MX000269U MX3170E (es) 1975-06-05 1976-06-04 Procedimiento para la preparacion de anilidas de acido 2 - hidroxi etil idenciano acetico
CA254,136A CA1082202A (en) 1975-06-05 1976-06-04 Cyano acetic acid anilide derivatives, process for their manufacture and compositions containing these compounds
JP51065477A JPS6032620B2 (ja) 1975-06-05 1976-06-04 新規なシアン酢酸アニリド誘導体およびその製法
IE1203/76A IE43004B1 (en) 1975-06-05 1976-06-04 Cyano acetic acid anilide derivatives, processes for their manufacture and compositions containing them
DK248476A DK157078C (da) 1975-06-05 1976-06-04 Fremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxyethylidencyaneddikesyreanilid-derivater
GB23437/76A GB1555555A (en) 1975-06-05 1976-06-07 Cyano acetic acid anilide derivatives process for their manufacture and compositions containing them
BE167706A BE842688A (fr) 1975-06-05 1976-06-08 Derives d'anilides de l'acide cyanoacetique, leur procede de preparation et leur application

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2524929A DE2524929C3 (de) 1975-06-05 1975-06-05 2-Hydroxyäthylidencyanessigsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2524929A1 true DE2524929A1 (de) 1976-12-16
DE2524929B2 DE2524929B2 (de) 1980-01-31
DE2524929C3 DE2524929C3 (de) 1980-10-09

Family

ID=5948272

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2524929A Expired DE2524929C3 (de) 1975-06-05 1975-06-05 2-Hydroxyäthylidencyanessigsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4061767A (de)
JP (1) JPS6032620B2 (de)
AT (1) AT343641B (de)
BE (1) BE842688A (de)
CA (1) CA1082202A (de)
CH (1) CH627444A5 (de)
DE (1) DE2524929C3 (de)
DK (1) DK157078C (de)
FR (1) FR2313031A1 (de)
GB (1) GB1555555A (de)
IE (1) IE43004B1 (de)
IT (1) IT1063593B (de)
LU (1) LU75075A1 (de)
MX (1) MX3170E (de)
NL (2) NL186239C (de)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991017748A1 (de) * 1990-05-18 1991-11-28 Hoechst Aktiengesellschaft Isoxazol-4-carbonsäureamide und hydroxyalkyliden-cyanessigsäureamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US5416112A (en) * 1993-06-29 1995-05-16 Roussel Uclaf N-phenyl-2-cyano-3-hydroxy-propenamides
WO1995019169A2 (en) * 1994-01-07 1995-07-20 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancer using inhibitors of platelet derived growth factor receptor
LT3416B (en) 1990-05-18 1995-09-25 Hoechst Ag Isoxazole-4-carboxamides, hydroxyalkylidene-cyanoacetamides, drugs containing these compounds and method for the preparation of such drugs
US6316479B1 (en) 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
WO2003006425A2 (en) 2001-07-10 2003-01-23 4Sc Ag Novel compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
EP2283898A1 (de) 2002-12-23 2011-02-16 4Sc Ag Cycloalkyl-Verbindungen als ANTI-INFLAMMATORISCHEN, IMMUNOMODULATORISCHEN und antiproliferativen Mittel
WO2012001148A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 4Sc Ag Novel calcium salts of compound as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
WO2015077535A2 (en) 2013-11-22 2015-05-28 Genzyme Corporation Novel methods for treating neurodegenerative diseases
WO2019175396A1 (en) 2018-03-16 2019-09-19 Immunic Ag Novel calcium salt polymorphs as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
EP3900717A1 (de) 2020-04-21 2021-10-27 Immunic AG Vidofludimus zur verwendung in der behandlung oder prävention von viruserkrankungen

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55500866A (de) * 1978-11-03 1980-10-30
US4181677A (en) * 1978-12-13 1980-01-01 American Cyanamid Company 2-Benzoyl-3-alkoxy-2-alkenonitriles
US4173650A (en) * 1978-11-03 1979-11-06 American Cyanamid Company Cis-2-benzoyl-3-hydroxy-2-alkenonitriles as anti-inflammatory agents
US4259256A (en) * 1978-12-13 1981-03-31 American Cyanamid Company 2-Benzoyl-3-dimethylamino-2-alkenonitriles
IL60269A (en) * 1979-06-11 1983-12-30 Ciba Geigy Alpha-carbamoyl-pyrrolpropionitriles,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4256759A (en) * 1979-06-11 1981-03-17 Ciba-Geigy Corporation Alphacarbamoyl-pyrrolpropionitriles
US4277420A (en) * 1979-09-24 1981-07-07 Monsanto Company Ephedrine and pseudoephedrine precursors
US4254047A (en) * 1979-12-17 1981-03-03 American Cyanamid Company Substituted phenyl-2-cyano-2-thioalkenoic acid esters
US4254048A (en) * 1979-12-17 1981-03-03 American Cyanamid Company Substituted phenyl alkylidene acetoacetonitriles
US4254049A (en) * 1979-12-17 1981-03-03 American Cyanamid Company Substituted phenyl-2-cyano-2-alkenoic acid esters
US4435407A (en) 1982-01-07 1984-03-06 Ciba-Geigy Corporation Certain substituted β-oxo-α-carbamoylpyrrolepropionitriles
US4644010A (en) * 1982-09-28 1987-02-17 Ciba-Geigy Corporation Certain β-oxo-α-carbamoylpyrrolepropionitriles
DE3247454A1 (de) * 1982-12-22 1984-06-28 Laboratorios Bago S.A., Buenos Aires Substituierte 3-phenyl-5-methyl-isoxazol-4-carboxy-anilide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3534440A1 (de) * 1985-09-27 1987-04-02 Hoechst Ag Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes
US5268382A (en) * 1985-09-27 1993-12-07 Hoechst Aktiengesellschaft Medicaments to combat autoimmune diseases, in particular systemic lupus erythematosus
GB8619433D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
GB8619432D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US4888357A (en) * 1988-01-26 1989-12-19 Bristol-Myers Company Antiarthritic β-cycloalkyl-β-oxopropionitriles
US4975462A (en) * 1988-07-29 1990-12-04 Bristol-Myers Company Antiarthritic α-arylcarbamoyl cyanoacetic acid derivatives
DD297328A5 (de) 1989-08-18 1992-01-09 �������@���������k���Kk�� 5-methyl-isoxalol-4-carbonsaeureanilide und 2 hydroxyethyliden-cyanoessigsaeureanilide zur behandlung von augenerkrankungen
US5583150A (en) * 1989-08-18 1996-12-10 Alcon Laboratories, Inc. 5-methyl-isoxazole-4-carboxylic acid anilides and 2-hydroxyethylidene-cyano acetic anilides for the treatment of ocular diseases
US5034410A (en) * 1989-10-11 1991-07-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Anthelmintically active benzenepropanamide derivatives
DK0492497T3 (da) * 1990-12-24 1997-01-06 Hoechst Ag Fremgangsmåde til acylering af alkoholer med en immobiliseret pseudomonas-lipase
US6133301A (en) * 1991-08-22 2000-10-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pharmaceuticals for the treatment of rejection reactions in organ transplantations
DE4127737A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Hoechst Ag Arzneimittel zur behandlung von abstossungsreaktionen bei organverpflanzungen
IL102790A (en) * 1991-09-17 1996-01-31 Roussel Uclaf History of 3-cycloalkyl-prop-2-anamide
ATE128353T1 (de) * 1991-10-23 1995-10-15 Hoechst Ag N-phenyl-2-cyano-3-hydroxycrotonsäureamidderiva e und deren verwendung als arzneimittel mit immunmodulatorischer eigenschaft.
GB9200275D0 (en) * 1992-01-08 1992-02-26 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
GB9209330D0 (en) * 1992-04-30 1992-06-17 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
GB9300083D0 (en) 1993-01-05 1993-03-03 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
TW314467B (de) * 1993-03-31 1997-09-01 Hoechst Ag
US6193969B1 (en) * 1993-06-03 2001-02-27 Protherics Inc. Antibody fragments in therapy
GB9322781D0 (en) * 1993-11-04 1993-12-22 Roussel Lab Ltd Aromatic amides
LT3589B (en) 1993-11-30 1995-12-27 Hoechst Ag Using of known combination for treatment of rejection reaction by transplantation of organs
US5519042A (en) * 1994-01-13 1996-05-21 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating hyperproliferative vascular disease
DE19539638A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Hoechst Ag Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen
DE19547648A1 (de) 1995-12-20 1997-06-26 Hoechst Ag Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate
US5981536A (en) * 1996-07-31 1999-11-09 Hoechst Aktiengesellschaft Use of xanthine derivatives for the modulation of apoptosis
US6011051A (en) * 1996-07-31 2000-01-04 Hoechst Aktiengesellschaft Use of isoxazole and crotonamide derivatives for the modulation of apoptosis
US5856330A (en) * 1996-07-31 1999-01-05 Hoechst Aktiengesellschaft Use of xanthine derivatives for the inhibition of dephosphorylation of cofilin
EP0987256B1 (de) 1997-08-08 2001-10-17 Aventis Pharma Deutschland GmbH Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäureamid
US6355678B1 (en) * 1998-06-29 2002-03-12 Parker Hughes Institute Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use
US20050255071A1 (en) * 1998-12-10 2005-11-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Preparation having improved therapeutic breadth comprising nucleotide synthesis inhibitors
GB0123571D0 (en) * 2001-04-05 2001-11-21 Aventis Pharm Prod Inc Use of (Z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluoromethylphenyl)-amide for treating multiple sclerosis
DE10132308A1 (de) * 2001-07-06 2003-01-30 Aventis Behring Gmbh Kombinationspräparat zur Therapie von immunologischen Erkrankungen
US20050158371A1 (en) * 2002-02-12 2005-07-21 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel external agent

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2288863A (en) * 1940-02-27 1942-07-07 Hoffmann La Roche Process for the manufacture of substituted amides of 3,5-dimethylisoxazole-4-carboxylic acid
BE506549A (de) * 1950-10-19

Cited By (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991017748A1 (de) * 1990-05-18 1991-11-28 Hoechst Aktiengesellschaft Isoxazol-4-carbonsäureamide und hydroxyalkyliden-cyanessigsäureamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
LT3416B (en) 1990-05-18 1995-09-25 Hoechst Ag Isoxazole-4-carboxamides, hydroxyalkylidene-cyanoacetamides, drugs containing these compounds and method for the preparation of such drugs
US5416112A (en) * 1993-06-29 1995-05-16 Roussel Uclaf N-phenyl-2-cyano-3-hydroxy-propenamides
WO1995019169A2 (en) * 1994-01-07 1995-07-20 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancer using inhibitors of platelet derived growth factor receptor
WO1995019169A3 (en) * 1994-01-07 1996-02-15 Sugen Inc Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancer using inhibitors of platelet derived growth factor receptor
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US5700822A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 The Regents Of The University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US5932602A (en) * 1994-01-07 1999-08-03 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US5958959A (en) * 1994-01-07 1999-09-28 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US5990141A (en) * 1994-01-07 1999-11-23 Sugen Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
EP1000617A2 (de) * 1994-01-07 2000-05-17 Sugen, Inc. Behandlung von Krebserkrankungen unter Verwendung von Inhibitoren des Rezeptors der von Blutplättchen abstammenden Wachtumsfaktoren
EP1000617A3 (de) * 1994-01-07 2004-12-29 Sugen, Inc. Behandlung von Krebserkrankungen unter Verwendung von Inhibitoren des Rezeptors der von Blutplättchen abstammenden Wachtumsfaktoren
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US6649635B2 (en) 1997-05-19 2003-11-18 Sugen, Inc. Heteroarylcarboxamide compounds active against protein tyrosine kinase related disorders
US6316479B1 (en) 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
WO2003006425A2 (en) 2001-07-10 2003-01-23 4Sc Ag Novel compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
EP2093214A1 (de) 2001-07-10 2009-08-26 4Sc Ag Neue Verbindungen als entzündungshemmende, immunmodulierende und anti-proliferatorische Mittel
EP2283898A1 (de) 2002-12-23 2011-02-16 4Sc Ag Cycloalkyl-Verbindungen als ANTI-INFLAMMATORISCHEN, IMMUNOMODULATORISCHEN und antiproliferativen Mittel
WO2012001151A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 4Sc Ag Novel salts as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
WO2012001148A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 4Sc Ag Novel calcium salts of compound as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
EP2966058A1 (de) 2010-07-01 2016-01-13 4Sc Ag Neuartige calciumsalze einer verbindung als entzündungshemmende, immunmodulierende und antiproliferative mittel
WO2015077535A2 (en) 2013-11-22 2015-05-28 Genzyme Corporation Novel methods for treating neurodegenerative diseases
WO2019175396A1 (en) 2018-03-16 2019-09-19 Immunic Ag Novel calcium salt polymorphs as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
EP4438591A1 (de) 2018-03-16 2024-10-02 Immunic AG Neue calciumsalzpolymorphe als entzündungshemmende, immunmodulierende und antiproliferative mittel
EP3900717A1 (de) 2020-04-21 2021-10-27 Immunic AG Vidofludimus zur verwendung in der behandlung oder prävention von viruserkrankungen
WO2021214033A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 Immunic Ag Vidofludimus for use in the treatment or prevention of viral diseases

Also Published As

Publication number Publication date
CA1082202A (en) 1980-07-22
MX3170E (es) 1980-06-05
JPS6032620B2 (ja) 1985-07-29
DE2524929C3 (de) 1980-10-09
NL186239C (nl) 1990-10-16
IE43004B1 (en) 1980-12-03
DK157078C (da) 1990-04-09
US4061767A (en) 1977-12-06
JPS527929A (en) 1977-01-21
DK248476A (da) 1976-12-06
BE842688A (fr) 1976-12-08
IT1063593B (it) 1985-02-11
NL7605845A (en) 1976-12-07
DE2524929B2 (de) 1980-01-31
CH627444A5 (de) 1982-01-15
ATA413576A (de) 1977-10-15
AT343641B (de) 1978-06-12
LU75075A1 (de) 1977-03-07
IE43004L (en) 1976-12-05
NL186239B (nl)
DK157078B (da) 1989-11-06
GB1555555A (en) 1979-11-14
FR2313031B1 (de) 1979-10-12
FR2313031A1 (fr) 1976-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2524929A1 (de) Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
US4087535A (en) 5-Methyl-isoxazole-4-carboxylic acid anilides
DE602004011966T2 (de) Heterocyclylverbindungen
HU178015B (en) Process for preparing new 5-methyl-isoxazola-4-carboxylic acid-/4-trifluoromethyl/-anilide
DE1695186A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten
AT262274B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
DE3012597A1 (de) 5-substituierte pyranon-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
DE2138031C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 1.2.4-Triazin-5-onen
CH534688A (de) Verfahren zur Herstellung von Aminothiophen-Derivaten
DE2524959A1 (de) Neue isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE3442860A1 (de) 5-alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3- on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CH528531A (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen aromatischen Charakters
DE68902647T2 (de) Antiarthritische beta-cycloalkyl-beta-oxopropionitrile.
CH635092A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate.
DE3209304C2 (de)
Savini et al. EVALUATION OF ANTIINFLAMMATORY AND ANALGESIC PROPERTIES. II.
DD295373A5 (de) Verfahren zur herstellung von alpha-cyan-beta-oxopropionamiden
DE1670248A1 (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten Isothiazolen
EP0012435A2 (de) Isoxazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und bei dem Verfahren benötigte Zwischenprodukte
DE3642497A1 (de) Substituierte aminopropionsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte
NO118325B (de)
DE2838276A1 (de) Beta -substituierte diketone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4128550A (en) 1-Methyl-4-piperidyl 5-phenyl-2-furoates
RU2798431C1 (ru) 4-метилбензиловый эфир 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-фенилбутановой кислоты, обладающий противовоспалительной активностью
DE1445620C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Oxadiazolderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)