DE2524929B2 - 2-Hydroxyäthylidencyanessigsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel - Google Patents

2-Hydroxyäthylidencyanessigsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel

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DE2524929B2
DE2524929B2 DE2524929A DE2524929A DE2524929B2 DE 2524929 B2 DE2524929 B2 DE 2524929B2 DE 2524929 A DE2524929 A DE 2524929A DE 2524929 A DE2524929 A DE 2524929A DE 2524929 B2 DE2524929 B2 DE 2524929B2
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Description

CH3 OM
worin R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und CF3, Fluor, Chlor, Brom, Jod oder Nitro bedeuten, oder worin weiterhin R1 Wasserstoff bedeutet während R2 zusätzlich zu den oben genannten Resten Phenoxy bedeutet das gegebenenfalls einfach durch Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1,2 oder 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1,2 oder 3 C-Atomen substituiert sein kann, oder worin R1 und R2 gemeinsam eine Methylendioxy-Gruppe bedeuten,
und worin M Wasserstoff, ein Alkalimetall oder Ammonium bedeutet
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß man ein Acetessigsäureanilid der Formel II
erhaltenen Alkali- oder Ammonium-Verbindungen der Formel I mit einer Mineralsäure oder einer starken organischen Säure umsetzt
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch üblichen Trägerstoff und/oder Hilfsstoff.
Die Erfindung betrifft 2-Hydroxyäthylidencyanessigsäureanilide der Formel
20
CH5-CO-CH2-CONH
R1
R2
worin R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise mit einer zweckmäßig mindestens äquimolaren Menge Orthoameisensäureesterder Formel III
HC(OR)3
worin R einen Ci - bis CVAlkylrest bedeutet und zweckmäßig einem 2- bis 4fachen molaren Oberschuß an Acetanhydrid auf 80-150° C erwärmt und das so erhaltene 2-Alkoxymethylenacetessigsäureanilid der Formel IV
CH3-CO-C-CONH
worin R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und CF3. Fluor, Chlor, Brom, Jod oder Nitro bedeuten, oder worin weiterhin R1 Wasserstoff bedeutet während R2 zusätzlich zu den oben genannten Resten Phenoxy bedeutet das gegebenenfalls einfach durch Fluor, Chlor,
«ι Brom, Jod, Alkyl mit 1,2 oder 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen substituiert sein kann, oder worin R1 und R2 gemeinsam eine Methylendioxy-Gruppe bedeuten, und worin M Wasserstoff, ein Alkalimetall oder Ammonium bedeutet
)) Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff und R2 Fluor, Chlor, Brom oder die CF3-Gruppe bedeuten.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel I, (111) worin R1 und R2 gleich oder verschieden sein können
und Fluor, Chlor, Brom oder die CFj-Gruppe bedeuten.
Bevorzugt ist weiterhin eine Verbindung der Formel I, in welcher R1 und R2 gemeinsam die 3,4-Methylendioxy-Gruppe bilden.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren
4-, zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist daß man ein Acetessigsäureanilid der Formel II
R1
OR
R2
(IV)
CH.,— CO — CH2-CONH
R2
worin R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, isoliert, die isolierte Verbindung mit einer mindestens äquimolaren Menge an Hydroxylamin in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen O und 100° C behandelt und das so erhaltene Isoxazol der Formel V
(V)
(M)
worin R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise mit einer zweckmäßig mindestens äquimolaren Menge Orthoameisensäureester der Formel III
HC(OR)3
R1
CH,
bei einer Temperatur zwischen -IO und +100"C mit einer Base behandelt, und gegebenenfalls die so worin R einen Ci- bis Ct-Alkylrest, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, bedeutet und zweckmäßig einem 2- bis 4fachen molaren Überschuß an Acetanhydrid 30 Minuten bis 3 Stunden lang auf 80-150° C, vorzugsweise auf die Siedetemperatur des Gemisches erwärmt, das
so erhaltene 2-Alkoxymethylenacetessigsäureanilid der Formel IV
CHj—CO-C —CONH
C
H OR
R1
(FV)
worin R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, isoliert, die isolierte Verbindung mit einer zweckmäßig mindestens äquimolaren Menge Hydroxylamin in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropyl-Alkohol, gegebenenfalls unter Zusatz von bis zu 2 VoL-Teilen, vorzugsweise bis zu 1 VoL-Teil, Wasser auf 1 Vol.-Teil organisches Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen O und 10O0C, vorzugsweise zwischen 10 und 50'C, behandelt und das so erhaltene Isoxazol der Formel V
CONH
CH3
R1
R2
(V)
bei einer Temperatur zwischen —!0 und +10O0C, vorzugsweise zwischen +10 und +5C C, mit einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Ammoniak oder einem Alkali-(Ci — Cj)-alkoholat, vorzugsweise Natriummethylat oder -äthylat in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkohol mit 1 bis 3 C-Atomen oder in einem Keton mit 3 bis 5 C-Atomen, gegebenenfalls mit Wasserzusatz, oder mit einer der genannten Basen in Wasser ohne Zusatz eines organischen Lösungsmittels behandelt, und gegebenenfalls die so erhaltenen Alkali- oder Ammonium-Verbindungen der Formel I, zweckmäßig in wäßriger Lösung, mit einer Mineralsäure oder einer starken organischen Säure umsetzt, zweckmäßig mit der mindestens äquimolaren Menge der Säure.
Zur oben beschriebenen Herstellung der Alkali- oder Ammonium-Verbindungen der Formel I werden die genannten Basen zweckmäßig äquimolar und auch in geringem Überschuß, insbesondere in 1,1 bis 1 ^molarem Überschuß, verwendet.
Die als Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfinthingsgemäßen Verbindungen der Formel I benötigten 2-Alkoxymethylenacetessigsäureanilide der Formel IV sind neu.
Lediglich die Herstellung des erfindungsgemäß nicht verwendeten 2-Äthoxymethylenacetessigsäureanilids aus Acetessigsäureanilid, Orthoameisensäuretriathylester und Acetanhydrid ist von G. Kempter, W. Schmidt und H. Dost, Chem. Ber. 98, 955-961 (1965), beschrieben worden.
In Tabelle 1 sind die neuen 2-Äthoxymethylenacetessigsäureanilide der Formel IV aufgeführt.
Die Isoxazole der Formel V sind ebenfalls neu. Lediglich drei analoge Isoxazole, worin R1 und R2
Wasserstoff, oder R' Wasserstoff und R2 2-CH3 oder 4-CH3 bedeuten, sind von F. B. Dains und E, L, Griffin, J. Am. Chem. Soc. 35,959-976(1913), beschrieben.
Der Reaktionsschritt von einer Verbindung der Formel FV zu einer Verbindung der Formel V ist überraschend. Er enthält die Cyclisierung der einfach zugänglichen 2-Äthoxymethylenacetessigsäureanilide mit Hydroxylamin zu den Isoxazolen der Formel V, die schon bei Raumtemperatur in Ausbeuten zwischen 90 und 100% verläuft
Die synthetisierten Isoxazole der Formel V sind in Tabelle 2 zusammengestellt
Die oben erläuterte Ringöffnung der Isoxazole der Formel V zu den 2-Hydroxyäthylidencyanessigsäureanilidcn der Formel I mit Basen verläuft praktisch quantitativ. Die neuen Endprodukte sind in Tabelle 3 zusammengestellt
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zeigen starke antiphlogistische und analgetische Eigenschäften. Ihre antiphlogistische und analgetische Wirkung ist stärker als die von Phenylbutazon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zeigen im therapeutischen Dosenbereich keine u'.cerogenen Effekte.
Die antiphlogistische Wirkung wurde an der Adjuvans-Arthritis der Ratte (Pearson, C. M. und Wood, F. D, Arthrit Rheumtt 2 [1959J 440), die analgetische Wirkung am Writhing-Test der Maus (Sigmund, E. et al„ Proc. Soc. Exp. BioL Med. 95 [1957J 729) bestimmt. Als Versuchstiere dienten männliche Ratten eines Wistar-Lewis-Stammes im Körpergewicht zwischen 130 und 200 g. Die zu prüfenden Verbindungen wurden täglich vom 1. bis 17. Versuchstag oral appliziert Tiere einer Kontroügruppe erhielten nur das Suspensionsmedium. Als Wirkungskriterien diente die prozentuale Hemmung der Pfotenvolumenzunahme gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe. Die Anzahl der Versuchstiere betrug 8 pro Dosis.
Die ED50-Werte wurden grafisch iv:: Wahrscheinlichkeitsnetz ermittelt. Im Writhing-Test ist als ED50 diejenige Präparat-Dosis definiert, die gegenüber der Kontrolle die Anzahl der Schleifbewegungen um 50% herabsetzt Im Adjuvans-Arthritis-Versuch dient zur Beurteilung der Wirkung die am 17. Tag nach Beginn der Präparatgabe gegenüber der Kontrollgruppe beobachtete Hemmung der sekundären Läsionen an Ohren, Pfoten und Schwanz der Tiere. Als ED50 gilt die Dosis, die diese Läsionen gegenüber der Kontrollgruppe um 50% vermindert.
Zur Prüfung der ulcerogenen Aktivität wurden 18 Stunden nüchtern gehaltenen männlichen Ratten eines Sprcgue-Dawley-Stammes die Prüfsubstanzen oral appliziert und 24 Stunden danach der Magen-Darmtrakt der Tiere auf Ulcera inspiziert.
In der akuten Toxizitätsprüfung nach Lichtfield und Wilcoxon (Lichtfield, J. T. und Wilcoxon, F. W. J. Pharmacol, exp. Ther. 96 [1949], 99) erfolgte die Ermittlung der LDso-Werte an männlichen oder weiblichen N.M.RJ.-Mäusen bzw. an weiblichen Wistar-Lewis-Ratten.
Die ermittelten Werte für einige Verbindungen der Formel I und das bekannte Phenylbutazon sind in der nachfolgenden Tabelle 4 angegeben.
Alle aufgeführten Verbindungen führten zu statistisch signifikant (p 0,05, t-Test nach Student) niedrigeren Pfotenvolumina gegenüber den Kontrolltieren. Zu berücksichtigen für die Wirkungsstärke ist die unterschiedliche Dosierung, bei der dieser Effekt auftritt.
if
i\ 		5 89 25 24 929 Ratte 6 Grenzdosts
per os ohne
ulcerogene
Wirkung		 Writhmg
Test ED50
mg/kg per
OS
I Tabelle 4 74 445 200 ca. 25
2 Verbindung der
j Tabelle 3		 98 ED51,
mg/kg
per os		 LDso
mg/kg per os
Maus		 239
I Νγ' 2 22 585
I Nr. 6 Adjuvans-Arthritis
Dosis mg/kg % Hemmung		 98 < 10
I Nr. 7 88 <50 435 670*) 100 25
I Nr. 9 10 100 < 10
I Nr. 11 50 100 660
I Nr 19 10 100 <50 >250O
j Nr. 13 68 <50 1460
Λ Nr 16 50 < 5
Nr. 17 50 < 5 167 780 el
Nr. 14 5 13
Phenylbutazon 5 37 1145
20
50
*) Gemessen an Sprague-Dawley-Ratten.
Beispiel 1
a) 2-Äthoxymethylenacetessigsäure-
3,4-dichloranilid
(Formel IV; R' =3-Cl; R*=4-Cl)
1,0 MoI Acetessigsäure-3,4-dichloranilid der Formel II (246 g) werden mit 1,12 Mol Orthoameisensäuretriäthylester der Formel III (166 g) und 2^7 Mol Acetanhydrid (302 g) 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und mit einem Gemisch aus 1 Vol.-Teil Benzol und 2 Vol.-Teilen Benzin gewaschen.
Die Ausbeute beträgt 251 g entsprechend 83% d. Th. 2-Äthoxymethylenacetessigsäure-3,4-dichloranilid.
Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Benzol: 125 bis 126° C.
CuHi3Cl2NO3 MG302.15
ber.: C 51,7, H 4,3, N 4,6%,
gef.: C 51,8, H 4,1, N 4,5%.
Analog wurden die in Tabelle 1 aufgeführten 4"> Verbindungen hergestellt.
Bei gut löslichen 2-Äthoxyinethylenacelessigsäureaniliden muß u. U. das Reaktionsgemisch deslillaliv konzentriert werden.
CnH8Cl2N2O2 MG271.1
Ler.: C 48,7, H 3,0, N 103%,
gef.: C 48,6, H 3,0, N 10,2%.
Analog wurden die in Tabelle 2 aufgeführten jo Verbindungen hergestellt.
c)2-Hydroxyäthylidencyanessigsäure-
3,4-dichloraniIid
(Formel I;R1 =3-Cl;R2=4-C1)
0,1 Mol (27,1 g) des nach b) erhaltenen 5-Methyl-isoxazoM-carbonsäure-S^-dichloranilidsin 100 ml Methanol wurden bei +100C mit einer Lösung von 0,11 Mol (4,4 g) Natronlauge in 100 ml Wasser versetzt, 30 Minuten gerührt und nach Verdünnen mit Wasser mit konzentrierter Salzsäure angesäuert Der ausgefallene Kristallbrei wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Die Ausbeute betrug 26,0 g entsprechend 96% d. Th. 2-Hydroxyäthylidencyanessigsäure-3,4-dichloranilid.
Schmelzpunkt (aus Methanol): 20St bis 210' C.
b)5-Methyl-isoxazoI-4-carbonsäure-
3,4-dichioranilid
(Formel V; R' =3-CI; R2 = 4-Cl)
0,11 Mol (7,65 g) Hydroxylaminhydrochlorid wurden in 30 ml Wasser gelöst, mit einer eiskalten Lösung von 0,11 Mol Natriumhydroxid (4,4 g) in 20 ml Wasser versetzt und mit 150 ml Methanol verdünnt. Dann wurde mit 0,1 Mol (30,2 g) des nach a) erhaltenen 2-Äthoxymethylenacetessigsäure-3,4-dichloranilid versetzt und ca. 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach kühlte man auf +5° C, saugte die Kristalle ab und wusch mit Wasser. Nach Trocknen an der Luft erhielt man farblose Kristalle.
Die Ausbeute betrug 26,4 g entsprechend 97,5% d. Th. S-Methyl-isoxazoM-carbonsäure^-dichloranilid.
Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Methanol: 146° C.
C11H8CI2N2O2 MG 271
ber: C 48,7, H 2,9, N 10,3%,
.„ gef.: C 48,9, H 2,7, N 10,4%.
Beispiel 2
2-HydroxyäthyIidencyanessigsäure-3-trifluor-
methylanilid
(Formel I; R'= H; R> = 3-Cl3)
0,1 Mol (27,0 g) 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäure-3-trifluormethylanilid der Formel V in 100 ml Methanol wurden bei +10°C mit einer Lösung von 0,11 Mol
«ι (4,4 g) Natronlauge in 100 ml Wasser versetzt, 30 Minuten gerührt und nach Verdünnen mit Wasser mit konzentrierter Salzsäure angesäuert Der ausgefallene Kristallbrei wurde abgesaugt, mit V/asser gewaschen und an der Luft getrocknet.
« Die Ausbeute betrug 26,2 g entsprechend 97% d. Th. 2-Hydroxyäthyicdencyanessigsäure-3-trifluormethylani-Hd.
Schmelzpunkt (aus Methanol): 181 bis 1820C.
Ci2HqF3N2O2 MG 270,2
ber.: C 53,4, H 3,4, N 10,2%,
gef.: C 533, H 3,2, N 10,1%.
Analog wurden die weiteren in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen hergestellt.
Tabelle I
Zwischenprodukte der Formel IV
I H 2-CI 3.4-Ο
"> H 3-CI
Λ
.1		 H
4 2-CI 4-CI
5 2-CI 5-CI
6 3-CI 4-CI
7 3-CI 5-CI
X II 3-Br
9 Il 4-Br
10 If 4-F
M II 3-CI·,
ι: 3-CI·'., 5-CF··,
1.-! Il 4-NO
CH,
C)
2-Cl·'.,
Il
2-Bi
Il
4-CI
4-C) —; O
Cl
4-O—.' O /-Br
5-Br
3-.J
Schmp. ("C)
95
98
i3v.5 127 146
125 131 118 124 127
84 IM 160
136
KIS
7 K 7 V
KS
140 148
IaI kIIc 2 iler Formel V Schmp.
Nchcnpi'oduklc R2 CC)
Nr. R1 111-112
2-Cl 106-107
1 H 3-CI 151
2 H 4-CI 120-121
τ, H 4-CI 122
4 2-Cl 5-CI
S 2-CI
Forlsel/ung Nr. R1
3-CI
3-CI
3-CF,
15 2-CI,
16 H
17 Il
18 2-Br
19 Il
hibcllc 3
3.4-Ο
4-CI
5-CI
3-Br
4-Br
4-1·"
3-CF.,
5-CF,
4-NC),
CH,
Schmp 183
("C)
146 163
182 118
122 120
162
117 191
119
176
190
4-CI
4-O <)
4 - O η
5-Hr
3-.I
I25
I33 Cl 137
Hr
138
171 148
2-ll\ilr(i\\älli\liilcnc\;incssipsäiirc;inilitlc da I
Nr R1 R'
1 11 2-CI
2 11 3-CI
3 H 4-CI
4 2-CI 4-CI
5 2-CI 5-CI
6 3-CI 4-CI
7 3-CI 5-CI
8 H 3-Br
9 H 4-Br
10 H 4-F
11 H 3-CF3
12 3-CF3 5-CF3
13 H 4-NO2
3.4-O
CH,
Schmp 94 171
< C) 169 182
93 205.5 193
168 226
204.5 167
141 210
118
209
227 208-209
179 170-
181
192-
225-
166-
—o
f-orlscl/ting
Nr. R1 RJ Schmp.
LS 2-CF1 4-C'l
16 Il 4-O <o\-CI 167 168
17 H 4-O O x· Hi 172 173
IS 2-Hr S-Hr IM 152
IV M 3-J IW 2(M)
20 H 3-C'K, Naliiunisiil/ ^23O

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 2-Hydroxyäthylidencyanessigsäureanilide der Formel
(D
NC —C —CONH
Il
c
DE2524929A 1975-06-05 1975-06-05 2-Hydroxyäthylidencyanessigsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel Expired DE2524929C3 (de)

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