DE2524959A1 - Neue isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel - Google Patents

Neue isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel

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DE2524959A1 DE19752524959 DE2524959A DE2524959A1 DE 2524959 A1 DE2524959 A1 DE 2524959A1 DE 19752524959 DE19752524959 DE 19752524959 DE 2524959 A DE2524959 A DE 2524959A DE 2524959 A1 DE2524959 A1 DE 2524959A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Neue Isoxazolderivate, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel
Die Erfindung betrifft neue 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäure anilide der Formel I
CONH~
vrorin R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und Alkyl rait 1, 2 oder 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, Alkylthio mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, welche Gruppen jeweils vollständig oder teilweise durch gleiche oder verschiedene Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, substituiert sein können, Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, Nitro, Cyan, Carbalkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen in der Alkylgruppe, bedeuten,
worin R1 und R2 weiterhin Wasserstoff bedeuten, in welchem Fall jedoch R3 nicht Methyl sein kann, in welchem Fall jedoch R3 zusätzlich Phenyl, das gegebenenfalls jeweils einfach oder zweifach durch Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen substituiert sein kann, oder Phenoxy, das gegebenenfalls jeweils einfach oder zweifach durch Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl rait I, 2 oder 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen substituiert sein kann, bedeutet, oder worin R1 Wasserstoff bedeutet
609850/1027
und R2 und R3 gemeinsam eine Methylendioxy-Grupp.e oder gemeinsam mit dem sie tragenden Phenylring einen Naphthalinring bedeuten.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 Wasserstoff, R3 Halogen wie Fluor, Chlor, Brom, die CF3-Gruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 oder 2 C-Atomen, die vollständig oder teilweise durch gleiche oder verschiedene Halogenatome, insbesondere Fluor oder Chlor, substituiert sein kann, bedeutet.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder die CF3-Gruppe bedeuten.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff, R2 eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen und R3 Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom, bedeuten.,
Bevorzugt ist weiterhin eine Verbindung der Formel I, in welcher R1 Wasserstoff ist und R2 und R3 gemeinsam die 3,4-Hethylendioxy-Gruppe bilden.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Acetessigsäureanilid der Formel II
CH3 -CO-CH2 -CONH-/<h^ 3 (H)
worin R1, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer^indestens äquimolaren Menge Orthoameisensäureester der Formel III /*) zweckmäßig ~
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τ -R3
CHL-CO-C-CONH-
3 Π 		R1
H OR
HC(OR)3 (HI)
worin R ein Cp bis C^-Alkyl, vorzugsweise Methyl "oder Aethyl bedeutet,
und zweckmäßig einem 2- bis 4-fachen molaren Überschuß an einen Säureanhydrid, zweckmäßig einem aliphatischen Säureanhydrid mit 4-6 C-Atomen, vorzugsweise Acetanhydrid,30 Minuten bis 3 Stunden lang auf eine Temperatur zwischen 80° und 1500C, vorzugsweise auf die Siedetemperatur des Gemisches, erwärmt, das so erhaltene 2-Alkoxymethylenacetessigsäureanilid der allgemeinen Formel IV
(IV)
worin R^, Rp und R^ die oben genannten Bedeutungen haben, insoliert, und dieses anschließend mit einer zweckmäßig mindestens äquimolaren Menge Hydroxylamin in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise Methyl-, Aethyl-, Propyl- oder Isopropyl-Alkohol, gegebenenfalls unter Zusatz von bis zu 2 Vol.-Teilen, vorzugsweise bis zu 1 Vol.-Teil, Wasser auf 1 Vol.-Teil organisches Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen 0° und 1000C, vorzugsweise zwischen 10° und 50°C, behandelt.
Die als Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I benötigten 2-Alkoxymethylenacetessigsäureanilide der Formel IV sind neu.
Lediglich die Herstellung des nach der vorliegenden Anmeldung nicht verwendeten 2-Aethoxymethylenacetessigsäureanilids aus Acetessigsäureanilid, Orthoameisensäuretriäthylester und Acetanhydrid ist von G. Kempter, W. Schmidt und H. Dost, Chem. Ber. 98, 955 - 961 (1965), beschrieben worden.
In Tabelle 1 sind die neuen '^-,Aethoxymethylenacetessigsäureanilide aufgeführt.
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Die Isoxazole der Formel I gemäß der Erfindung sind neu. Lediglich drei analoge Isoxazole, worin R1, R2 und R3 Wasserstoff, oder R1 und R2 Wasserstoff und R3 2-CH3 oder 4-CH3 bedeuten, sind von F.B. Dains und E. L. Griff in, J. Am. Chein. Soc. 25» 959-976 (1913), beschrieben. Diese bekannten Verbindungen haben jedoch keine praktisch verwertbaren antiphlogistischen oder analgetischen Eigenschaften.
Der Reaktionsschritt von einer Verbindung der Formel IV zu den Verfahrensprodukten der Formel I ist überraschend. Er enthält die Cyclisierung der einfach zugänglichen 2-Aethoxymethylenacetessigsäureanilide mit Hydroxylamin zu den Isoxazolen der Formel I, die schon bei Raumtemperatur in Ausbeuten zwischen 90 und 100 56 verläuft.
Die neuen Verfahrensprodukte der Formel I sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zeigen starke antiphlogistische und analgetische Eigenschaften. Sie sind entweder bei etwa gleicher antiphlogistischer Wirkung wesentlich weniger toxisch als das bekannten Phenylbutazon, oder bei etwa gleicher Toxizität besser v/irksam. Sie übertreffen außerdem das Phenylbutazon in seiner analgetischen Wirkung. Ihre ulcerogene Nebenwirkung ist wesentlich schwächer als die von Phenylbutazon.
Die antiphlogistische Wirkung wurde an der Adjuvans-Arthritis der Ratte (Pearson, CM. und Wood , F.D., Arthrit. Rheumat. 2_, (1959), 440), die analgetische Wirkung am Writhing-Test der Maus (Sigmund, E. et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95. (1957), 729) nachgewiesen.
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Die ED5 ο-Werte wurden grafisch im Wahrscheinlichkeitsnetz ermittelt. Im Writhing-Test ist als ED50 diejenige Präparat-Dosis definiert, die gegenüber der Kontrolle die Anzahl der Schleifbev/egungen um 50 fo herabsetzt. Im Adjuvans-Arthritis-Versuch dienen zur Beurteilung der Wirkung die am 17. Tag nach Beginn der Präparatgabe gegenüber der Kontrollgruppe beobachtete Hemmung der sekundären Läsionen an Ohren, Pfoten und Schwanz der Tiere. Als ED50 gilt die Dosis, die diese Läsionen gegenüber der Kontrollgruppe um 50 fo vermindert.
Zur Prüfung der ulcerogenen Aktivität wurden 18 Stunden nüchtern gehaltenen männlichen Ratten eines Sprague-Dawley-Stainmes die Prüfsubstanzen oral appliziert und 24 Stunden danach der Hagen-Darmtrakt der Tiere auf UIcera inspiziert.
In der akuten Toxizitätsprüfung nach Litchfield und Wilcoxon (Litchfield, J.T. und Wilcoxon, F.W., J. Pharmacol, exp. Ther. 9.6 (1949), 99) erfolgte die Ermittlung der LD50-Werte an männlichen oder weiblichen N.M.R.I.-Hausen bzw. an weiblichen Wistar-Lewis-Ratten.
Die ermittelten Werte für einige Verbindungen der Formel 1 und das bekannte Phenylbutazon sind in der nachfolgenden Tabelle 3 angegeben.
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Tabelle 3
Substanz
Nr.
aus
Tabelle 2		 ED50 in mg/kg per os Adjuvans-
Arthritis		 LD50 in mg/kg per os^ Ratte Grenzciosis
in mg/kg
per os ohne
ulcerogene
Aktivität
6
12
8
21		 writhing
Test		 24
42
<100
<100		 Maus 920
(826-1025)
>315O		 100
>400
Phenyl
butazon		 <60
25-40
ca. 60
<60		 37 1280
(780-2099)
2530
(2162-2960)
2330
0-752-3O99)
300-100$		 780
(675-901)		 63
60-100 1145
(939-1397)
1) Vertrauensgrenzen für ρ = 0,05 in Klammern, Beobachtungszeit 7 Tage
2) Verabreichungsform intraperitoneal
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fjerstellunqsbeisoiel 1;
a) 2—Ä'thoxymethylenacetessiqsäure—3,4—dichloranilid der Formel IV
1,0 Mol AcBtessigsäure-3,4~dichloranilid der Formel II (246 g) werden mit 1,12 Mol Orthoameisensauretriathylester der Formel III (166 g) und 2,97 RoI Acetanhydrid (302 g) 1,5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und mit einem Gemisch aus 1 Vol.-Teil Benzol und 2 Vol.—Teilen Benzin gewaschen. ·
Die Ausbeute beträgt 251 g entsprechend 83 % d, Th. 2~Äthoxymethylen~ acetessigsäure-3,4-dichloranilid.
Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Benzol: 125 bis 126 C·
C13H 13Cl2N03 51 MG 302, I 15 4 ,3 %\ N 4, 6
ber. : C 51 »7 %\ » H 4 ,1 %t N 4 5
gef. : C ,8 %\ H
Analog uurden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen hergestellt.
Bei gut löslichen 2-Athoxymethylanacetessigsäureaniliden muss u. U. das Reaktionsgemisch destillatiu konzentriert werden« .
b) | 5-f/lethyl-isoxazol~4-carbonsäure-3,4-dichloranilid der Formel I
0,11 Hol (7,65 g) Hydroxylaminhydrochlorid ujurden in 30 ml Wasser gelöst, mit einer eiskalten Lösung von 0,11 NoI Natriumhydroxyd (4,4 g) in 20 ml Uasser versetzt und mit 150 ml Methanol verdünnt. Dann wurde mit 0,1 Flol (30,2 g) des nach a) erhaltenen 2-Äthoxymethylenacetessigsäure~354~ dichloranilid versetzt und ca. 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach kühlte man auf +5 C, saugte die Kristalle ab und wusch mit Wasser. Nach Trocknen an der Luft erhielt man farblose Kristalle.
-B-
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Die Ausbeute betrug 26,4 g entsprechend 97,5 % d. Th. 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäure-3,4-dichloranilid.
• *
Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Methanol: 146° C
C11H8Cl2N2O2 PIG 271,1 .
ber.: C 48,7 %\ H 3,0 %; N 10,3 % gef·: C 48,6 %; H 3,0 %\ N 10,2 %
Analog wurden die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen hergestellt.
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Tabelle 1 Zwischenprodukte der Formel IV:
Nr. Ri R2 3,4-C R3 Schmp. (0C)
1 H H —\
H		 2-Cl 95-96
2 H H 3-Cl 98
3 H H 4-Cl 139,5
4 H 2-Cl 4-Cl 127
5 . H 2-Cl 5-Cl 146
6 H 3-Cl 4-Cl 125-126
7 H 3-Cl 5-Cl 131
8 H H 3-Br 118
9 H H 4-Br 124
10 H H 4-F 127
11 H H 3-CF5 84
12 H 3-CF3 5-CF5 111
13 H H 4-NO2 160-162
14 H H 3-0CF2-CHF2 73-74
15 H H 3-CH3 73
16 H 2-CH3 4-CH3 105
17 H H 2-0CH3 94-95
18 ' H . H 3-0CH5 88
19 H H 4-0CH5 94
20 H H 2-0C2H5 110
21 H Nh
CH2 		136-137
22 H χ
4-COOC2H5 		137-138
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... 10
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Nr. Ri R2 - I Rs Schmp. (0C)
H
23 H 2,5 :^η
•~^CH		 126
rtÄpV/A*
H
24 H 2-CH3 3-Cl 129
25 H 2-CH3 4-Cl 128
26 H 2-CH3 5-Cl 141.
27 H 2-CF3 4-Cl 108
28 H H 4~°~C3~ci 78-79
29 H H 4-0-/j)-Br 88
50 H H O 113-114
31 H H 3-0CF2-CHClF 62
32 H H 3-SCHg 92
35 H 2-Br 5-Br 140
54 H 3-Cl 4-CH3 120
55 H " H 3-J 148
56 H H 3-CN 106,5
57 H 2-CH3 5-Br 140-141
58 H 3-CH3 4-Br 123
• CO JLJ-
609850/10 2 7
- Il -
Tabelle 2 5-Methyl-isoxazol-4-cartionsäureanilide der Formel I
Nr. Ri R2 · 3,4-( H R3 Schmp. (0C)
1 H H 2-Cl 111-112
2 H H 3-Cl 106-107
3 H H 4-Cl 151
4 H 2-Cl 4-Cl - 120-121
5 H 2-Cl 5-Cl 122
6 H 3-Cl 4-Cl 146
7 . H 3-Cl 5-Cl 182-183
8 H H 3-Br 122
9 H H 4-Br 162-163
10 H H 4-F . 117-118
11 H H 3-CF5 119-120
12 H 3-CF3 5-CFs 176
13 H H 4-NO2 190-191
14 H H 3-0CF2-CHF2 <40
15 H H 3-CH3 80-81
16 H 2-CH3 4-CH5 160-161
17 Ή H 2-0CH3 81,5
18 H H 3-OCHs 92-93
19 H H 4-0CH3 133-134
20 H H 2-0C2H5 105-106
21 H 125-126
22 H 4-COOC2H5 167,5
609850/1027
...12
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Nr. Ri R2 - R3 H Schmp. (0C)
23 H 2,3 H
3-Cl		 137-138
24 H 2-CH3 4-Cl 158-159
25 H 2-CH3 5-Cl 147-148
26 H ' 2-CH3 4-Cl 127-128
27 H 2-CF3 2-O 133-134
28 H H 4-0-0-CX 116-117
29 H H 4-0-Q)-Br 137-138
30 H H 3-0CF2-CHClF 138
31 H H 3-SCH3 73,5-74,5
32 H H · 5-Br 71-72
33 H 2-Br 4-CH3 171-173'
34 H 3-Cl 3-J 149-150
35 H . H 3-CN 148-149
36 H H 5-Br 199,5-200,5
37 H 2-CH3 4-Br 138-139
38 H 3-CH3 130-131
..«13
6 0 9 8 5 0 / 1 0 2.7

Claims (4)

  1. HOE 3/F 149
    - 13 -
    Patentansprüche;
    lf 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäureanilide der Formel 1
    (D
    worin R1, R2 und R5 gleich oder verschieden sein können und Alkyl mit I, 2 oder 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2 oder 3
    C-Atomen, Alkylthio mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, welche
    Gruppen jeweils vollständig oder teilweise durch gleiche
    oder verschiedene Halogenatome substituiert sein können,
    Halogen, Nitro, Cyan, Carbalkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen
    in der Alkylgruppe bedeuten,
    worin R1 und R2 weiterhin Wasserstoff bedeuten, in welchen Fall jedoch R3 nicht Methyl sein kann, in welchem Fall
    jedoch R5 zusätzlich Phenyl, das gegebenenfalls jeweils
    einfach oder zweifach durch Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1, 2 oder 3
    C-Atomen substituiert sein kann, oder Phenoxy, das gegebenenfalls jeweils einfach oder zweifach durch Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder Alkoxy mit
    1, 2 oder 3 C-Atomen substituiert sein kann, bedeutet,
    oder worin R1 Wasserstoff bedeutet und R3 und R3 gemeinsam eine Methylendioxy-Gruppe oder gemeinsam mit dem sie tragenden Phenylring einen Kaphthalinring bedeuten.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acetessigsäureanilid der Formel II
    .. .14
    609850/ 1027
    CH,-co-
    worin R1, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem Orthoameisensaureester der Formel III
    HC(OR)3 (III)
    worin R ein C1- bis C4-Alkyl bedeutet, und mit einem
    Säureanhydrid erwärmt; das so erhaltene 2-Alkoxymethylenacetessigsäureanilid der Formel IV
    ch3-c0-c-c0nh-(( ^ (iv) Ar
    worin R, R1, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben, isoliert, und dieses anschließend mit Hydroxylamin in einem organischen Lösungsmittel behandelt.
  3. 3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der Formel I in Anspruch 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch üblichen Trägerstoff und/oder Konstituens.
  4. 4. Verwendung einer Verbindung der Formel I in Anspruch 1 zur Bekämpfung von Schmerzen und/oder Entzündungen.
    609850/1027
DE2524959A 1975-06-05 1975-06-05 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Mittel Expired DE2524959C2 (de)

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