DE69011305T2 - Cyclopropylderivate als Lipoxygenase-Inhibitoren. - Google Patents

Cyclopropylderivate als Lipoxygenase-Inhibitoren.

Info

Publication number
DE69011305T2
DE69011305T2 DE69011305T DE69011305T DE69011305T2 DE 69011305 T2 DE69011305 T2 DE 69011305T2 DE 69011305 T DE69011305 T DE 69011305T DE 69011305 T DE69011305 T DE 69011305T DE 69011305 T2 DE69011305 T2 DE 69011305T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
trans
cyclopropyl
methyl
hydroxyurea
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69011305T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69011305D1 (de
Inventor
Dee W Brooks
Bruce W Horrom
Mazdiyasni Mazdiyasni
Karen E Rodriques
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/458,067 external-priority patent/US5037853A/en
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Application granted granted Critical
Publication of DE69011305D1 publication Critical patent/DE69011305D1/de
Publication of DE69011305T2 publication Critical patent/DE69011305T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/18—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/64—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

  • Diese Erfindung betrifft neuartige Cyclopropylverbindungen, die Lipoxygenase-hemmende Wirkung haben. Sie betrifft auch Verfahren und Zusammensetzungen zur Hemmung von Lipoxygenasen in menschlichen und tierischen Wirtsorganismen, die einer solchen Behandlung bedürfen.
  • 5-Lipoxygenase ist das erste betrachtete Enzym in der Stoffwechselabfolge zur Biosynthese von Leukotrienen (Samuelsson, B., Science, 120: 568 (1983)) Hammarstrom, s., Annual Review of Biochemistry, 52: 355 (1983)). Dieses wichtige Enzym hat eine weitgehend eingeschränkte Verbreitung und wird vorherrschend in Leukozyten und Mastzellen der meisten Säugetiere gefunden. Normalerweise ist die 5-Lipoxygenase in der Zelle in einer inaktiven Form vorhanden, wenn jedoch Leukozyten auf externe Reize reagieren, kann die 5-Lipoxygenase schnell aktiviert werden. Dieses Enzym katalysiert die Anlagerung von molekularem Sauerstoff an Fettsäuren mit cis,cis-1,4-Pentadienstruktur und wandelt sie in 1-Hydroperoxy-trans,cis-2,4-pentadiene um. Arachidonsäure, das 5-Lipoxygenase-Substrat, das zu den Leukotrien-Produkten führt, findet sich in sehr geringen Konzentrationen in Säugerzellen, und muß durch die Wirkung von Phospholipasen als Antwort auf extrazellulare Reize erst von Membranphospholipiden hydrolisiert werden. Das Anfangsprodukt der 5-Lipoxygenase-Einwirkung auf Arachidonat ist 5-HPETE, welches zu 5-HETE reduziert werden kann oder in das Leukotrien A4 (LTA4) umgewandelt werden. Dieses reaktive Leukotrienzwischenprodukt wird enzymatisch zum LTB4 hydratisiert oder unter Bildung von LTC4 an das Tripeptid Glutathion konjugiert. LTA4 kann außerdem nichtenzymatisch zu zwei Isomeren von LTB4 hydrolisiert werden. Nachfolgende proteolytische Spaltungsschritte wandeln LTC4 in LTD4 und LTE4 um.
  • Andere Produkte, die aus weiteren Oxidationsschritten resultieren, wurden ebenfalls beschrieben (Serhan, C. N., Hamberg, M. and Samuelsson, B., Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, 81: 5335 (1985) Hansson, G., Lindgren, J. A., Dahlen, S. E., Hedqvist, P. and Samuelsson, B. FEBS Letters, 130: 107 (1984)).
  • Produkte der 5-Lipoxygenase-Kaskade sind außerordentlich wirksame Substanzen, die ein breites Spektrum biologischer Effekte hervorrufen, oftmals im nanomolaren bis picomolaren Konzentrationsbereich. (Sirois, P., Advances in Lipid Research, R. Paoletti, D. Kritchevesky, editors, Academic Press, 21: 79 (1985).
  • Die bemerkenswerte Wirksamkeit und Wirkungsvielfalt der Produkte der 5-Lipoxygenase-Stoffwechselabfolge führten zu der Vermutung, daß sie bei vielen Krankheiten eine bedeutende Rolle spielen. Änderungen im Leukotrienstoffwechsel wurden bei einer Vielzahl von Krankheitszuständen einschließlich Asthma, allergischer Nasenschleimhautentzündung, chronischem Gelenkrheumatismus und Gicht, Psoriase,Atemnotsyndrom Erwachsener, entzündlicher Darm(Crohn'scher)-Krankheit, endotoxinem Schock und durch unzureichende Durchblutung herbeigeführter Herzschädigung aufgezeigt.
  • In ihrer prinzipiellen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen mit einer Lipoxygenaseinhibierenden Wirkung, die durch folgende Strukturformel dargestellt werden, zur Verfügung:
  • wobei X und Y nicht vorhanden oder unabhängig voneinander ein divalentes Alkylen von einem bis vier Kohlenstoffatomen sind, unter der Voraussetzung, daß, wenn R¹ eine carbocyclische Aryloxygruppe oder eine heterocyclische Aryloxygruppe ist, X ein divalentes Alkylen von zwei bis vier Kohlenstoffatomen ist.
  • Die Gruppe R¹ ist gewählt aus Wasserstoff und unsubstituierten oder substituierten carbocyclischem Aryl, carbocyclischem Aryloxy, heterocyclischem Aryl oder heterocyclischem Aryloxy.
  • Die Gruppe R² ist gewählt aus
  • wobei Z Wasserstoff, eine durch Stoffwechselvorgänge abspaltbare Gruppe oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation ist.
  • R³ ist gewählt aus Wasserstoff, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl von drei bis acht Kohlenstoffatomen, Amino, Alkylamino von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylgruppe wahlweise durch Hydroxyl, Halogen oder Carboxyl substituiert sein kann Dialkylamino, wobei die Alkylgruppen unabhängig voneinander aus Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen gewählt sind, Cycloalkylamino von drei bis sechs Kohlenstoffatomen, 2-Hydroxyethylamino, N-Morpholino und N-Thiomorpholino,
  • mit ganzzahligem n von drei bis acht, und
  • , wobei R&sup9; Wasserstoff oder Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen ist.
  • R&sup4; ist gewählt aus Wasserstoff, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen und Cycloalkyl von drei bis acht Kohlenstoffatomen.
  • R&sup5; und R&sup8; sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl von einem bis vier Kohlenstoffatomen, und R&sup6; und R&sup7; sind unabhängig voneinander gewählt aus Wasserstoff, Alkyl von einem bis vier Kohlenstoffatomen und Halogen.
  • In einer zweiten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wie oben definierte Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff umfassen, zur Verfügung.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Inhibition der 5- und 12-Lipoxygenase-Aktivität durch die Verabreichung einer effektiven Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung an ein Säugetier, das einer solchen Behandlung bedarf, zur Verfügung.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind zur Hemmung der Aktivität von 5-Lipoxygenase wirksam, und sie sind, als Ergebnis, zur Verhinderung der Bildung von Produkten der Lipoxygenase-Einwirkung auf Arachidonsäure wirksam. Wie oben diskutiert wurde, sind viele Produkte der sogenannten "Arachidonsäurereaktionskaskade" in eine Vielzahl von allergischen und Krankheitszuständen mit Entzündung verwickelt. Die Verbindungen dieser Erfindung sind durch Hemmung der Wirkung von Lipoxygenasen zur Behandlung oder Besserung der Auswirkungen dieser Krankheitszustände wirkungsvoll.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung umfassen substituierte Cyclopropylverbindungen, wie oben definiert, die in eine von zwei Hauptstrukturunterklassen fallen, die durch die folgenden Strukturformeln dargestellt werden:
  • In den oben gezeigten Strukturen A und B sind die Bedeutungen von R¹, R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, X, Y und Z die oben definierten.
  • In den Verbindungen dieser Erfindung kann Z Wasserstoff (N-Hydroxy-Verbindungen) sein, oder Z kann eine durch Stoffwechselvorgänge abspaltbare Gruppe oder ein pharmazeutisch vertragliches Kation sein. Wie in dieser Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen verwendet, bezeichnet der Ausdruck "durch Stoffwechselvorgänge abspaltbare Gruppe" eine Funktion, die bereits in vivo von der sie tragenden Verbindung abgespalten wird, wobei die Verbindung nach der Abspaltung pharmakologisch wirksam bleibt oder wird. Durch Stoffwechselvorgänge abspaltbare Gruppen bilden eine Klasse von Gruppen, die dem Fachmann gut bekannt sind. Zu ihnen gehören, ohne jedoch auf sie beschränkt zu sein, Gruppen wie Alkanoyl (wie Acetyl), unsubstituierte und substituierte carbocyclisches Aroyl (wie Benzoyl und 1- bzw. 2-Naphthoyl), Alkoxycarbonyl (wie Ethoxycarbonyl), Trialkylsilyl (wie Trimethyl- und Triethylsilyl), mit Dicarbonsäuren gebildete Monoester (wie Succinyl) und dergleichen. Aufgrund der Leichtigkeit, mit der die durch Stoffwechselvorgänge abspaltbaren Gruppen der Verbindungen dieser Erfindung in vivo abgespalten werden, wirken die solche Gruppen tragenden Verbindungen als Vorstufen für andere Lipoxygenase-Inhibitoren. Die Verbindungen, die durch Stoffwechselvorgänge abspaltbare Gruppen tragen, haben den Vorteil, daß sie verbesserte Bioverfügbarkeit als Ergebnis einer gesteigerten Löslichkeit und/oder Geschwindigkeit der Absoprtion zeigen, die ihnen die durch Stoffwechselvorgänge abspaltbare Gruppe aufgrund ihrer Gegenwart im Vergleich zur Ausgangsverbindung verleiht.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Kation" bezeichnet nicht-toxische Kationen einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf, Kationen, die von Alkali- und Erdalkalimetallen wie Lithium, Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium und dergleichen abgeleitet sind, ebenso wie das Ammoniumion, und nicht-toxische Kationen, die durch Protonierung von primären, sekundären und tertiären Aminen abgeleitet sind, sowie auch quarternäre Ammoniumionen. Die Beispiele umfassen Methylammonium, Ethylammonium, Dimethylammonium, Trimethylammonium, Triethylammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium und dergleichen.
  • Der Ausdruck "carbocyclisches Aryl", wie er in dieser Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen verwendet wird, bedeutet eine Gruppe mit einem oder mehreren verketteten oder kondensierten aromatischen carbocyclischen Ringen, beispielsweise Phenyl, Biphenylyl, 1- oder 2-Naphthyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "heterocyclisches Aryl" bedeutet eine Gruppe mit einem einzelnen oder mit kondensierten aromatischen Ringen mit einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom, ein, zwei oder drei Stickstoffatomen, einem Sauerstoffatom und einem Stickstoffatom, oder einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom. Heterocyclische Arylgruppen sind beispielweise 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Benzo[b]thienyl, 2- oder 3- Benzofuryl 2-, 3- oder 4-Chinolyl, 2- oder 3-Indolyl, 2- oder 4-Thiazolyl, 2- oder 3-Benzothiazolyl und Imidazolyl.
  • Der Ausdruck "carbocyclisches Aryloxy" bezeichnet eine carbocyclische Arylgruppe wie oben definiert, die mit der Stammolekülfunktion über ein Sauerstoffatom verbunden ist. Ähnlich bedeutet der Ausdruck "heterocyclisches Aryloxy" eine heterocyclische Gruppe wie oben definiert, die an eine Stammolekülfunktion über ein Sauerstoffatom gebunden ist.
  • Der Ausdruck "substituiertes carbocyclisches Aryl" oder "substituiertes heterocyclisches Aryl", wie er hier verwendet wird, bedeutet jeweils eine carbocyclische Arylgruppe oder eine heterocyclische Arylgruppe, so wie diese Ausdrücke oben definiert sind, die durch eine oder mehrere Substituentengruppen substituiert sind, gewählt aus Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Haloalkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl von vier bis zwölf Kohlenstoffatomen, Alkoxy von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkylthio von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, carbocyclisches Aryl, heterocyclisches Aryl, carbocyclisches Aryloxy, heterocyclisches Aryloxy, carbocyclisches Arylthio, carbocyclisches Alkoxyaryl, heterocyclisches Alkoxyaryl, wobei der Alkoxyteil ein bis sechs Kohlenstoffatome enthält, carbocyclisches Alkylaryl oder heterocyclisches Alkylaryl, wobei der Alkylteil ein bis sechs Kohlenstoffatome enthält, carbocyclisches Alkylthioaryl oder heterocyclisches Alkylthioaryl, wobei der Alkylthioteil ein bis sechs Kohlenstoffatome enthält, carbocyclisches Arylalkylen und heterocyclisches Arylalkylen, wobei der Alkylenteil ein bis sechs Kohlenstoffatome enthält, carbocyclisches Arylalkoxy und heterocyclisches Arylalkoxy, wobei der Alkoxyteil ein bis sechs Kohlenstoffatome enthält, carbocyclisches Arylalkylthio und heterocyclisches Arylalkylthio, wobei der Alkylthioteil eines bis sechs Kohlenstoffatome enthält, Alkanoyl von einem bis acht Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl von zwei bis acht Kohlenstoffatomen, Amino, Alkylamino von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Dialkylamino, wobei die Alkylgruppen unabhängig aus Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen gewählt sind, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl von zwei bis acht Kohlenstoffatomen, Dialkylaminocarbonyl, wobei die Alkylgruppen unabhängig aus Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen gewählt sind, (N-Alkyl-N-Alkanoyl)amino von drei bis zwölf Kohlenstoffatomen, (N-Alkyl-N- alkoxycarbonyl)amino von drei bis zwölf Kohlenstoffatomen, (N-Alkyl-N-aminocarbonyl)amino von zwei bis zwölf Kohlenstoffatomen, (N-Alkyl-N'-alkylaminocarbonyl)amino von drei bis zwölf Kohlenstoffatomen, (N-Alkyl-N',N'- dialkylaminocarbonyl)amino von drei bis zwölf Kohlenstoffatomen, Wasserstoff, Halogen und Cyano.
  • Der Ausdruck "Alkyl" bezeichnet ein einwertiges Radikal, das durch die Entfernung eines einzigen Wasserstoffatoms von einem geraden oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoff abgeleitet ist. Zu den Beispielen gehören Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl und dergleichen. "Haloalkyl" bedeutet eine Alkylgruppe wie soeben definiert, die durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist (Fluor, Chlor, Brom oder Iod, wobei Fluor und Chlor bevorzugt werden). "Cycloalkyl" bedeutet ein einwertiges Radikal, das durch die Entfernung eines einzigen Wasserstoffatoms von einem gesättigten Kohlenwasserstoff mit wenigstens einem carbocyclischen Ring abgeleitet ist. Die Beispiele umfassen Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclopentyl, Ethylcyclohexyl, Norbornanyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkoxy" bedeutet eine Alkylgruppe, wie zuvor definiert, die an eine Stammolekülfunktion über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Ahnlich bezeichnet "Alkylthio" eine Alkylgruppe, die über ein Schwefelatom an die Stammolekülfunktion gebunden ist.
  • Die Ausdrücke "carbocyclisches Arylalkylen" und "heterocyclisches Arylalkylen" bezeichnen eine carbocyclische oder heterocyclische Arylgruppe wie oben definiert, die an eine Stammolekülfunktion über eine zweiwertige gerade oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe gebunden ist. Die Beispiele umfassen 1- und Naphth-1-ylmethyl, Naphth-2-ylmethyl, 2-Phenylethyl, 3-Pyridylpropyl, Benzo[b]thienylmethyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkanoyl" bezeichnet ein Wasserstoffatom (im Fall von Formyl) oder eine Alkylgruppe wie oben definiert, die an eine Stammolekülfunktion über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Die Beispiele umfassen Formyl, Acetyl, Propionyl Butyryl und dergleichen. "Alkoxycarbonyl" bezeichnet eine Estergruppe, wie der Ausdruck gewöhnlich verstanden wird, die über ihre Carbonylgruppe an die Stammolekülfunktion gebunden ist. Die Beispiele umfassen - COOC&sub2;H&sub5;, -COO(Phenyl) und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Aminocarbonyl" bezeichnet die Gruppe H&sub2;NC(O)-. "Alkylaminocarbonyl" bedeutet die Gruppe (Alkyl)NHC(O)-, wobei das Alkyl wie zuvor definiert ist. Ähnlich bezeichnet "Dialkylaminocarbonyl" (Alkyl)&sub2;NC(O)-, wobei die Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können.
  • "N-Alkyl-N-Alkanoyl)amino" bezeichnet die Gruppe
  • , wobei die Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und wie oben definiert sind.
  • Der Ausdruck "(N-Alkyl-N-alkoxycarbonyl)amino" bezeichnet die Gruppe
  • , wobei die Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und wie oben definiert sind.
  • Der Ausdruck "N-Alkyl-N-aminocarbonyl)amino" bedeutet eine alkylsubstituierte Harnstoffgruppe mit der Formel
  • , wobei Alkyl wie oben definiert ist.
  • Ähnlich bezeichnet der Ausdruck "N-Alkyl-N'- alkylaminocarbonyl)amino" eine Gruppe mit der Struktur
  • , wobei die Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und wie oben definiert sind.
  • Der Ausdruck "N-Alkyl-N',N'- dialkylaminocarbonyl)amino" bezeichnet eine Gruppe mit der Struktur
  • , wobei die Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und wie oben definiert sind.
  • "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod, wobei Fluor und Chlor bevorzugt werden.
  • Bei all den oben genannten Strukturen sollen die "geschlängelten" Bindungen, mit denen die Gruppen Y und R&sup5; an den Cyclopropylring gebunden sind, anzeigen, daß die Bindung von R&sup5; in cis- oder trans-Stellung zu der von der Gruppe R&sup8; sein kann.
  • Die Verbindungen mit der Struktur A bilden eine Klasse von arylsubstituierten Cyclopropylverbindungen (wenn X fehlt) oder von arylalkylsubstituierten Cyclopropyl- Verbindungen (wenn X vorhanden ist), wobei die Verbindungen die -N(OZ)COR³-Gruppe direkt an dem Cyclopropylring gebunden haben können (wenn Y fehlt) oder die -N(OZ)COR³-Gruppe an die Cyclopropylgruppe über eine gerade oder verzweigte Alkylenzwischengruppe gebunden sein kann (wenn Y vorhanden ist).
  • Wenn R³ gleich Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl ist, umfassen die Verbindungen nach Struktur A N-Hydroxy-N- Alkanoylamino-Verbindungen, einschließlich der folgenden repräsentativen Beispiele, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein:
  • N-(1-trans-(2-Phenylcyclopropyl)methyl)-N-hydroxyacetamid
  • N-(1-trans-(2-(4-Methylphenyl)cyclopropyl)methyl-N- hydroxyacetamid
  • N-(1-trans-(2-(4-Methylphenyl)cyclopropyl)ethyl-N- hydroxyacetamid
  • N-(1-trans-(2-(4-Bromphenyl)cyclopropyl)methyl-N- hydroxyacetamid
  • N-(1-trans-(2-(4-Bromphenyl)cyclopropyl)ethyl-N- hydroxyacetamid
  • N-(1-trans-(2-(4-Methoxyphenyl)cyclopropyl)ethyl-N- hydroxyacetamid
  • N-(1-trans-(2-Naphthyl)cyclopropyl)ethyl-N-hydroxyacetamid
  • N-(1-trans-(2-(2-Furyl)cyclopropyl)ethyl)-N-hydroxyacetamid
  • N-(1-trans-(2-(benzo[b]thien-2-yl)cyclopropyl)ethyl-N- hydroxyacetamid
  • N-(1-trans-(2-(2-Thienyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyacetamid
  • N-(1-trans-(2-(2-Furyl)cyclopropyl)methyl-N-hydroxyacetamid und
  • N-(1-trans-(2-(2-Thienyl)cyclopropyl)ethyl-N- hydroxyacetamid.
  • Verbindungen mit der Formel A oben, wobei R³ gleich Amino, Alkylamino oder Dialkylamino ist, umfassen N- Hydroxyharnstoffverbindungen, die beispielhaft aufgeführt sind, ohne jedoch auf die folgenden beschränkt zu sein:
  • A. Für Verbindungen, in denen R¹ ein unsubstituiertes oder substituiertes carbocyclisches Aryl oder carbocyclisches Aryloxy ist, stehen die folgenden Beispiele:
  • N-(1-cis-(2-Phenylcyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(trans-(2-phenylcyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(4-Methylphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(4-Isopropylphenyl)cyclopropyl)methyl-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(4-(2-Methyl-1-propyl)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(4-Biphenylyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(2-Trifluormethylphenyl)cyclopropyl)-methyl)- N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-Trifluormethylphenyl)cyclopropyl)-methyl)- N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(4-Trifluormethylphenyl)cyclopropyl)-methyl)- N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3,5-bis(Trifluormethyl)phenyl)cyclopropyl)- methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(4-Fluorphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(2,4-Difluorphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(2-Bromphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-Bromphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(4-Bromphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(4-Chlorphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3,4-Dichlorphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3,5-Dichlorphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(4-Methoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(4-Methylthiophenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(4-(Dimethylamino)phenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3,4-Diethoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(3-(Benzyloxy-4- methoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(34-Methylendioxyphenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3,4-Ethylendioxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(4-Methoxy-3-methylphenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-Methoxy-4-methylphenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(2,3-Dimethyl-4-methoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(2-Brom-4,5-dimethoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-Brom-4,5-dimethoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-Brom-4-methoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(4-Ethoxyphenyl)cyclopropyl)methyl-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(3-Isopropoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(4-Isopropoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-Brom-4-isopropoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(4-Allyloxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(4-Butoxyphenyl)cyclopropyl)methyl-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(4-(2- Methylpropoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(2-Phenylethyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(2-Phenoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-Phenoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(4-Phenoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-(4- Methylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-Methyl-4-phenoxy)phenylcyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(4-Methyl-3-phenoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-(4-tert-Butylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-(4-Fluorphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-(3-Trifluormethylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-(4-Chlorphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-(3,4-Dichlorphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-(3,5-Dichlorphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(4-Methoxy-3- phenoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-(4-Methoxyphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-(4-Benzyloxyphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(4-(Phenylmethoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(4-(1-(4-Methoxyphenyl)ethoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(4-(1-Phenylethoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(6-Methoxy-2-naphthyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(3,3-Difluor-2-phenylcyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-((3,3-Dimethyl)-2-(3-phenoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-cis-(2-Phenylcyclopropyl)ethyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-Phenylcyclopropyl)ethyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(2-trans-(2-Phenylcyclopropyl)ethyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(4-Methylphenyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(4-(2-Methyl-1-propyl)phenyl)cyclopropyl)ethyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(4-Bromphenyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(4-Methoxyphenyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-Phenoxyphenyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-(2-trans-(4-Phenoxyphenyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(4-(Phenylmethoxy)phenyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(4-(1-Phenylethoxy)phenyl)cyclopropyl)ethyl)- N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-((3,3-Dimethyl-2-phenylcyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(2-Phenethyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-((2-Naphthyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(6-Methoxy-2-naphthyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(1-Methyl-2-phenylcyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-((3,3-Dimethyl)-2-(4-(1-phenylethoxy)phenyl)cyclopropyl)ethyl-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-(4- Hydroxyphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-(4-(2- Hydroxyethoxy)phenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(2-trans-(2-(3-(4- Methylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)propyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-(4-Ethoxyphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl- N-hydroxy-N'-cyclopropylharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-(4- Ethoxyphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-(4- Propylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-(2- Methylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-(3- Methylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxy-N'- methylharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-(3- Methylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-(4-Ethylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxy-N'-methylhydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-(4-Ethylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-(4-Fluorphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxy-N'-methylharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-(4- Methylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxy-N'- methylharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-(4-Methylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)ethyl)- N-hydroxyharnstoff
  • B. Für Verbindungen, in denen R¹ ein carbocyclisches Aryl ist, das durch eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Arylgruppe substituiert ist, stehen die folgenden Beispiele:
  • N-(1-trans-(2-(3-(2-Pyridyloxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-(4-pyridyloxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(4-(1-(4-Pyridyl)ethoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(4-(1-(2-Thienyl)ethoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-(2-Thienyloxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-(3-Pyridyloxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-(2-Pyridyloxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxy-N'-methylharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-(2-Pyridyloxy)phenyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-(2-Thienyloxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • C. Für Verbindungen, in denen R¹ ein unsubstituiertes oder substituiertes heterocyclisches Aryl oder heterocyclisches Aryloxy ist, stehen die folgenden Beispiele:
  • N-(1-trans-(2-(2-Pyridyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-Pyridyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(4-Pyridyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(6-Methyl-2-pyridyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(5-Butyl-2-pyridyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(5-Brom-3-pyridyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(2,6-Dichlor-4-pyridyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(N'-Methyl-2-pyrrolyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(N'-Methyl-5-phenyl-2-pyrrolyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-N'-Methyl-2-indolyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(4-Chinolinyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-Furyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(5-Ethyl-2-furyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(5-Ethoxymethyl-2-furyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(5-(2-Phenylethenyl)-2-furyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(5-Benzyloxymethyl-2-furyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(5-Phenyl-2-furyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(5-(2,4-Difluorphenyl)phenyl)-2-furyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(5-Brom-2-furyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(2-Benzofuryl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-Benzofuryl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(Benzo[b]thien-2-yl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(2-Furyl)cyclopropyl)ethyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(5-Methylfuran-2-yl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(5-(3-Pyridyl-2-furyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(5-(3-Pyridyl-2-thienyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(Benzo[b]thien-2-yl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(2-Thienyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-Thienyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-Methyl-2-thienyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(5-Methyl-2-thienyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(4-Brom-2-thienyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(5-Brom-2-thienyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(5-Chlor-2-thienyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(5-Ethoxmethyl-2-thienyl)cyclopropyl)methyl)N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(5-Phenyl-2-thienyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-Benzo[b]thien-3-yl)cyclopropyl)methyl-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(4-Benzo[b]thien-3-yl)oxy)cyclopropyl)methyl- N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(5-(5-Methyl-2-thienyl)-2- thienyl)cyclopropyl)methyl-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(2-Thiazolyl)cyclopropyl)methyl-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(2-Benzothiazolyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(2-Thienyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyacetamid
  • N-(1-trans-(2-(2-Furyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyacetamid
  • N-(1-trans-(2-(2-Thienyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyacetamid
  • N-(1-trans-(2-(3-(6-Methyl-2- pyridyloxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-(3-Chinonyloxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-(2-Thiazolyloxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(5-Methyl-2-thienyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxy-N'-methylharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(5-Methyl-2-thienyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(2-Furyl)cyclopropyl)ethyl)-N-hydroxy-N'- methylharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(5-Methyl-2-furyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxy-N'-methylharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-Furyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxy-N'- methylharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-Thienyl)cyclopropyl)ethyl)-N-hydroxy-N'- methylharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-Thienyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxy-N'- methylharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-Thienyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-Thienyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-Furyl)cyclopropyl)ethyl)-N-hydroxy-N'- methylharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-Furyl)cyclopropyl)ethyl)-N-hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(3-Furyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(2-Thienyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(2-Thienyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(2-Furyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • N-(1-trans-(2-(2-(4-Chlorphenoxy)-5- thiazolyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff und
  • N-(1-trans-(2-(2-(5-(4- Fluorphenoxy)furyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff.
  • Die Verbindungen mit der Struktur B umfassen Arylcyclopropylverbindungen (wenn X fehlt) oder Arylalkylcyclopropylverbindungen (wenn X vorhanden ist). Die Verbindungen können die -C(O)N(OZ)-Gruppe direkt am Cyclopropylring gebunden haben (wenn Y fehlt) oder die - C(O)N(OZ)-Gruppe kann an die Cyclopropylgruppe über eine gerade oder verzweigte Alkylenzwischengruppe gebunden sein (wenn Y vorhanden ist).
  • R&sup4; ist gleich Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl, daher umfassen die Verbindungen der Struktur B N- Hydroxycarboxamid-Verbindungen, einschließlich der folgenden repräsentativen Beispiele, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein:
  • N-Methyl-N-hydroxy-trans-2-phenylcyclopropylcarboxamid und
  • N-Methyl-N-hydroxy-trans-2-(3- phenoxyphenyl)cyclopropyl)carboxamid.
    • Synthese der Verbindungen der vorliegenden Erfindung
  • Verbindungen dieser Erfindung werden mittels der folgenden Verfahren dargestellt. In bestimmten Fällen, in denen der Ausgangsaldehyd funktionelle Gruppen enthält, die die gewünschten Umformungen, die in den folgenden Verfahren ausgeführt werden, beeinträchtigen könnten, ist es zulässig, gängige Verfahren zum Schutz dieser Gruppen mit nachfolgender Aufhebung des Schutzes in einem späteren Schritt bei der Präraration des gewünschten Produkts anzuwenden. Eine generelle Referenzquelle für Verfahren zum Schutz und zur Aufhebung des Schutzes ist T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley- Interscience, New York, 1981.
  • Die Kontrolle der Stereochemie der Gruppe R¹ - (wenn X fehlt) oder R¹-X- in Bezug auf die Gruppe -R² (wenn Y fehlt) oder -YR² erzielt man durch die Wahl der Ausgangsalkenverbindung, die zur Darstellung des Cyclopropylrings in Verbindungen dieser Erfindung eingesetzt wird. Wenn die zwei betroffenen Gruppen an die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Doppelbindung im Anfangsmaterial in einer trans- Konfiguration gebunden sind, sind die Gruppen in der resultierenden Cyclopropyl-Produktverbindung in trans- Stellung. Ähnlich führt der Einsatz eines Ausgangsalkens, in dem die Gruppen R¹- oder (R¹-X-) und -R² oder (-YR²) in cis- Konfiguration bezüglich der Kohlenstoff-Kohlenstoff- Doppelbindung angeordnet sind, zu einer Cyclopropyl- Produktverbindung, bei der die Gruppen in einer cis- Konfiguration bezüglich des Rings stehen. Obwohl Verbindungen der vorliegenden Erfindung, bei denen die Gruppen R¹- oder (R¹-X-) und -R² oder (-YR²) zueinander in trans-Position am Cyclopropylring stehen, bevorzugt werden, zieht die vorliegende Erfindung sowohl die cis- als auch die trans-isomere Form in Betracht.
  • Darüberhinaus gibt es, wenn die Substituentengruppen R&sup6; und R&sup7; verschieden sind, drei Chiralitätszentren in den Molekülen der Verbindungen dieser Erfindung, eines an jedem Kohlenstoffatom des Cyclopropyl-Rings, was zu der möglichen Existenz von acht stereoisomeren Formen der Verbindungen führt. Desweiteren stellen vorhandene Chiralitätszentren in den Alkylengruppen -X- und -Y- oder in den verschiedenen Substituentengruppen die Möglichkeit weiterer stereoisomerer Formen der Verbindungen dieser Erfindung dar. Die vorliegende Erfindung zieht alle stereoisomeren Formen der Verbindungen in Betracht, die in der oben angegebenen allgemeinen Strukturformel enthalten sind.
  • Einzelne enantiomere Formen von Verbindungen dieser Erfindung können aus dem Gemisch der Enantiomere abgetrennt werden, indem die Verbindungen zunächst mit einer abspaltbaren Auflösungsgruppe, die ihrerseits ein reines Enantiomer ist, unter Bildung von Diastereomeren umgesetzt werden, die dann durch in der Technik geläufige Verfahren, z.B. Chromatographie, getrennt werden. Die abspaltbare Auflösungsgruppe wird dann durch bekannte chemische Verfahren entfernt und ergibt das gewünschte Enantiomer in reiner Form. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die im Gemisch mit Diastereomeren vorliegen, werden durch physikalische Trennverfahren wie Chromatographie in ihrer reine Form isoliert.
  • Bei einigen bestimmten Beispielen kann das chemische Verfahren zur Darstellung der vorliegenden Verbindungen, wenn ein neues Chiralitätszentrum als Ergebnis der Reaktion erzeugt wird, zum Überwiegen einer enantiomeren Form über die andere führen.
  • Die für die Synthese der Verbindungen dieser Erfindung nützlichen Syntheseverfaren werden generell durch die Reaktionssequenz dargestellt, die im Reaktionsschema 1 illustriert ist. Beim alternativen Verfahren A wird ein Aldehyd I in die α,β-ungesättigte Säure II (R=OH) umgewandelt. Dieses Zwischenprodukt wird anschließend in ein N-Methoxy-N-methylamid-Zwischenprodukt III (R= N (OCH&sub3;)CH&sub3;) umgewandelt, das nachfolgend cyclopropaniert wird und Zwischenprodukt V ergibt. Alternativ kann das Amid III in ein Keton IV (R = Alkyl) umgewandelt werden, das wiederum cyclopropaniert werden kann, um Zwischenprodukt VI (R = Alkyl) zu ergeben. Sowohl V als auch VI können dann mittels einer Abfolge bekannter Verfahren umgewandelt werden, was die neuartigen Verbindungen VII dieser Erfindung mit Inhibitionsaktivität als Lipoxygenase-Inhibitoren liefert.
  • Verfahren B führt die umwandlung des N-Methoxy-N- methylamid-Zwischenprodukts V (R = N(OCH&sub3;)CH&sub3;) in die korrespondierende Carbonsäure VIII aus, die anschließend zu den neuartigen Verbindungen IX dieser Erfindung mit Inhibitionsaktivität als Lipoxygenase-Inhibitoren umgewandelt werden. Reaktionsschema 1 (alternatives Verfahren A) (alternatives Verfahren B)
  • Ein Beispiel für dieses Verfahren ist in Reaktionsschema 2 beschrieben und beinhaltet die Umwandlung des Aldehyds I in die entsprechende α,β-ungesättigte Carbonsäure II durch Kondensation mit Malonsäure und nachfolgender Decarboxylierung in situ. Die Carbonsäure II wird dann in ein α,β-ungesättigtes Keton unter Verwendung eines Verfahrens, das durch Weinreb, et al., Tetrahedron Letters, 1981, 22(39), 3815, beschrieben wurde, umgewandelt. Die Carbonsäure II wird über ihr Säurechlorid in ihr N- Methoxy-N-methylamid III überführt, dann mit einer metallorganischen Verbindung umgesetzt und liefert das gewünschte α,β-ungesättigte Keton IV. Die Cyclopropylgruppe wird anschließend mit Hilfe einer Chemie gebildet, die von Corey et al. J. Amer. Chem. Soc., 1965, 87(6), 1353 und Angew. Chem., 1973, 85, 867 oder Johnson et al., J. Amer. Chem Soc., 1973, 4287, entwickelt wurde. Das ungesättigte Keton IV wird entweder mit dem Natriumsalz eines Sulfoxonimusalzes oder mit der Lithiumverbindung eines Sulfoximins behandelt, und liefert das a,b-Cyclopropyl-Keton V. Das Keton V kann schnell in die gewünschten Verbindungen nach Formel 1 durch bekannte Verfahren umgewandelt werden. Zum Beispiel liefert die Umsetzung von Keton V mit Hydroxylamin und anschließender Reduktion mit BH&sub3;-Pyridin das Hydroxylamin VI, das mit einem Isocyanat behandelt werden kann und die gewünschten N-Hydroxyharnstoff- Verbindungen nach Formel 2 zu liefert. Reaktionsschema 2 Malonsäure oxalyl chlorid N,O-dimethylhydroxylamin BH&sub3; pyridin Formel 2
  • Eine bevorzugter und neuartiger Ansatz zum Erhalt dieser Systeme beinhaltet, das N-Methoxy-N-methylamid III direkt den Cyclopropanierungsbedingungen zur Bildung des Cyclopropylamids X, wie in Reaktionsschema 3 ausgeführt, zu unterwerfen. Dieses N-Methoxy-N-methylamid-Zwischenprodukt kann dann auf zwei verschiedenen Wegen zu Verbindungen nach Formel 2 überführt werden, wobei R&sup5; = H oder ein Substituent R ist. Für den Fall, daß R&sup5; ein Substituent ist, wird das Amid X mit einem Grignard-Reagens, RMgBr, behandelt und ergibt das Keton V, welches dann zum N-Hydroxyharnstoff weiterbehandelt wird, wie in Reaktionsschema 2 beschrieben. Für Fälle, in denen R = H ist, wird das Amid X mit Diisobutylaluminiumhydrid behandelt und ergibt den Aldehyd XI, der anschließend auf übliche Weise zum N- Hydroxyharnstoff weiterverarbeitet wird. Reaktionsschema 3
  • Das N-Hydroxylamin VI kann außerdem nach bekannten Verfahren schnell zu Verbindungen nach Formel 3 umgewandelt werden, wie in Reaktionsschema 4 ausgeführt. Das Hydroxylamin wird durch Behandlung mit einem Säurechlorid und einer Base bis-acyliert oder durch die Behandlung mit einem geeignet aktivierten Acyläquivalent. Dieses Zwischenprodukt XII wird dann selektiv hydrolysiert und ergibt die N-Hydroxyamide nach Formel 3. Reaktionsschema 4 Formel 3
  • Hydroxamsäuren nach Formel 4 werden, wie in Reaktionsschema 5 ausgeführt, aus dem Cyclopropylcarboxyaldehyd XI durch Oxidation mit Silberoxid zu der korrespondierenden Säure XIII dargestellt. Die Säure wird in das entsprechende Acylchlorid umgewandelt und mit einem Hydroxylamin behandelt und ergibt Hydroxamsäuren nach Formel 4. Reaktionsschema 5 oxalyl chlorid Formel 4
  • Die gesamte oben angegebene Chemie kann auf Verbindungen angewendet werden, die eine Alkylbindung zwischen dem Arylträger und der Cyclopropylfunktion besitzen. Um die α,β-ungesättigte Säure II zu erhalten, die der gemeinsame Ausgangspunkt für die Verbindungen ist, wird der Aldehyd I durch Wittig-Reaktion mit einem stabilisierten Ylid behandelt, gefolgt von einer Hydrolyse des resultierenden Esters, was die anfänglich erforderliche Säure II liefert (Reaktionsschema 6), die wie zuvor beschrieben weiter in Verbindungen nach Formel I umgewandelt werden kann. Reaktionsschema 6
  • Um Verbindungen mit einer Alkylbindung zwischen der N- Hydroxyharnstoff-Funktionalität und der Cyclopropylfunktion zu erhalten, wird an dem Aldehyd vom Typ XIV (Reaktionsschema 7) eine Homologisierung durchgeführt. Zum Beispiel wird der Aldehyd XIV unter Wittig- Reaktionsbedingungen mit dem Ylid Methoxymethylentriphenylphosphoran behandelt und ergibt den intermediären Enolether, der unter sauren Bedingungen hydrolysiert wird, wobei er den um einen Kohlenstoff homologisierten Aldehyd XV ergibt. Dieser Aldehyd kann, wie zuvor beschrieben, weiter in eine Verbindung nach Formel 1 umgewandelt werden. Reaktionsschema 7
    • Lipoxygenase-Inhitionsaktivität der Verbindungen dieser Erfindung
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind aktive Inhibitoren von 5-Lipoxygenase und/oder 12-Lipoxygenase, wie es durch die folgenden Werte für repräsentative Verbindungen aufgezeigt wird.
  • Tests zur Bestimmung der 5-Lipoxygenase- Inhibitionsaktivität wurden in 200 ml Inkubatoren mit dem 20 000 x g-Überstand von 1,5 Millionen homogenisierten RBL- 1-Zellen und verschiedenen Konzentrationen an Testverbindung durchgeführt. Die Reaktionen wurden durch Zugabe von radioaktiv markierter Arachidonsäure gestartet und durch Ansäuern und Etherextraktion beendet. Die Reaktionsprodukte wurden von nicht umgewandeltem Substrat durch Dünnschicht- Chromatographie abgetrennt und durch Flüssig- Szintillationsspektroskopie gemessen. Alle Inkubationen wurden dreifach durchgeführt. Die Inhibition der 5- Lipoxygenase-Aktivität wurde als das Verhältnis der Menge an gebildetem Produkt in Gegenwart und bei Abwesenheit des Inhibitors berechnet. IC50-Werte (Konzentration der Verbindung, die zu 50 %iger Enzyminhibition führt) wurden durch lineare Regressionsanalyse der prozentualen Inhibition, aufgetragen gegen den Logarithmus der Inhibitorkonzentration, berechnet. (Dyer, R.D. Haviv, F. Hanel, A. M. Bornemier, D. A. Carter, G. W. Fed. Proc., Fed. Am. Soc. Exp. Biol. 1984, 43 1462A). Die Ergebnisse für Verbindungen der vorhergehenden Beispiele sind in Tabelle 1 angezeigt. Tabelle 1 In Vitro-Inhibitionswirkung von Verbindungen dieser Erfindung gegen 5-Lipoxygenase Beispiel (Tabelle 1, Fortsetzung)
    • Inhibition der Leukotrien-Biosynthese
  • Die Inhibition der Biosynthese von Leukotrienen in vivo nach der oralen Verabreichung repräsentativer Testverbindungen dieser Erfindung wurde unter Verwendung eines Ratte-Bauchfell-Anaphylaxie-Modells auf ähnliche Weise wie dem von Young und Mitarbeitern (Young, P. R. Dyer, R.D. Carter, G. W. Fed. Proc., Fed. Am. Soc. Exp. Biol. 1985, 44, 1185) beschriebenen Vorgehen bestimmt. In diesem Modell wurde Ratten intraperitoneal (ip) Hasenantikörper gegen Rinderserumalbumin (BSA) injiziert und drei Stunden später wurde ihnen BSA ip injiziert, um eine Antigen-Antikörper- Reaktion hervorzurufen. Die Ratten wurden 15 Min. nach dieser Reizung getötet und die Peritonealflüssigkeiten wurden entnommen und auf ihren Leukotriengehalt untersucht. Die Testverbindungen waren durch Sondenernährung eine Stunde vor der Antigenreizung verabreicht worden. Die prozentualen Inhibitionswerte wurden durch Vergleich der Behandlungsgruppe mit dem Mittelwert der Kontrollgruppe bestimmt. Die Ergebnisse dieses Tests sind für repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer oralen Dosiskonzentration von 200 mmol/kg in Tabelle 2 dargestellt, und sie sind mit einer oralen Dosis von 100 mmol/kg in Tabelle 3 dargestellt. Die Auswertung dieser Daten zeigte, daß Verbindungen dieser Erfindung oral zur Verhinderung der in vivo-Biosynthese von Leukotrienen wirksam sind. Tabelle 2 In vivo Leukotrien-Inhibitionsaktivität von Verbindungen dieser Erfindung Beispiel % Leukotrieninhibition bei 200 umol/kg orale Dosis Tabelle 3 In vivo Leukotrienen-Inhibitionsaktivität von Verbindungen dieser Erfindung Beispiel % Leukotrieninhibition bei 00 umol/kg orale Dosis
    • Inhibition der Leukotrien-Biosynthese In Vitro in menschlichem Vollblut
  • Die Inhibition der Biosynthese von Leukotrien wurde in einem Test unter Verwendung von Calcium-ionophor-induzierter LTB&sub4;-Biosynthese durch menschliches Vollblut bestimmt. Heparinisiertes (20 U/ml) menschliches Blut (0,3 ml) wurde mit einer Testverbindung oder einem Träger 15 Min. bei 37 ºC inkubiert. Die Eicosanoid-Biosynthese wurde durch Zugabe von Calciumionophor (A23187) in DMSO bis zu einer Endkonzentration von 50 uM gestartet und 30 Min. später durch schnelles Abkühlen des Blutes in einem Eisbad und Zentrifugieren bei 3 ºC für 10 Min. bei 2500 x g beendet. Das Plasma wurde mit 4 Volumina Methanol gemischt und mindestens 30 Min. bei 3 ºC stehen gelassen, bevor es bei 1800 x g 10 Min. zentrifugiert wurde. Der Gehalt von LTB&sub4; in Aliquoten des Methanol-Plasma-Extrakts wurde mittels Radio- Immunoassay- oder Enzym-Immunoassayverfahren analysiert. Die Verbindungen dieser Erfindung inhibieren die LTB&sub4;- Biosynthese in menschlichem Vollblut wie in Tabelle 4 dargestellt. Tabelle 4 Inhibition der LTB&sub4;-Biosynthese in menschlichem Vollblut Beispiel Inhibition der Leukotrienbiosynthese IC50 (uM)
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen nach Formel 1 oben zusammen mit einem oder mehreren nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen umfassen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können speziell für die orale Verabreichung in fester oder flüssiger Form, für parenterale Injektion, für rektale oder vaginale Verabreichung oder für topische, bukkale oder nasale Verabreichung formuliert werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können an Menschen oder Tiere oral, rektal, parenteral (d.h. intravenös, intramuskulär oder subkutan), intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, topisch (wie durch Puder, Salben oder Tropfen), bukkal oder als orales oder nasales Spray verabreicht werden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen dieser Erfindung für die parenterale Injektion umfassen pharmazeutisch verträgliche sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen sowie aus sterilen Pulvern für die Beigabe zu sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen kurz vor der Verwendung. Zu den Beispielen für geeignete wäßrige oder nichtwäßrige Trägerstoffe, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Transportsubstanzen gehören Wasser, Ethanol, Polyole (wie Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykol und dergleichen) und geeignete Mischungen hieraus, Speiseöle (wie Olivenöl) und injizierbare organische Ester wie Ethyloleat. Die geeignete Fluidität kann zum Beispiel durch die Verwendung von Überzugsstoffen wie Lecithin, durch die Einhaltungung der notwendigen Partikelgröße im Fall von Dispersionen und durch die Verwendung von oberflächenaktiven Substanzen erhalten werden.
  • Diese Zusammensetzungen können außerdem Adjuvantien wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispersionsmittel enthalten. Vorsorge gegen Wirkung von Mikroorganismen kann durch den Einschluß von unterschiedlichen antibakteriellen oder antimykotische Mitteln erreicht werden, zum Beispiel Paraben, Chlorbutanol, Phenolsorbinsäure und dergleichen. Es kann außerdem wünschenswert sein, isotonische Angentien wie Zucker, Natriumchlorid und dergleichen einzubeziehen. Verzögerte Absorption des injizierbaren pharmazeutischen Form kann durch den Einbezug von Mitteln, die die Absorption verzögern, wie Aluminiummonostearat und Gelatine, erreicht werden.
  • Wenn erwünscht, und im Sinne einer wirksameren Verteilung, können die Verbindungen in Abgabesysteme mit langsamer Freisetzung oder gezielte Abgabesystemen wie Polymermatrizen, Liposome und Mikrosphären eingebettet werden.
  • Die injizierbaren Formulierungen können zum Beispiel durch Filtration durch ein die Bakterien zurückhaltendes Filter oder durch Zugeben sterilisierender Mittel in Form von sterilen Feststoffzusammensetzungen, die in sterilem Wasser oder anderen sterilen injizierbaren Medien kurz vor der Verwendung gelöst oder dispergiert werden können, sterilisiert werden.
  • Zu den festen Dosierformen für die orale Verabreichung zählen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granalien. Bei solchen festen Dosierformen wird die wirksame Verbindung mit mindestens einem inerten, pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Träger wie Natriumcitrat oder Calciumhydrogenphosphat und/oder mit a) Füllstoffen oder Streckungsmitteln wie Stärke, Laktose, Saccharose, Glukose, Mannitol und Kieselsäure, b) Bindemitteln wie zum Beispiel Carboxymethylcellulose, Alignaten, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Akaziengummi, c) Befeuchtern wie Glycerin, d) Zersetzungsmitteln wie Agar- Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiocastärke, Alginsäure, bestimmten Silicaten und Natriumcarbonat, e) lösungsverzögernden Mittel wie Paraffin, Absorptionsbeschleunigern wie quarternären Ammoniumverbindungen, g) Netzmitteln wie zum Beispiel Cetylalkohol und Glycerinmonostearat, h) Absorbentien wie Kaolin und Bentoniterde, und i) Schmierstoffen wie Talkum, Calciumstearat Magnesiumstearat, festen Polyethylenglykolen, Natriumlaurylsulfat und Mischungen hieraus gemischt. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosiereinheit außerdem Puffermittel enthalten.
  • Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können ebenfalls als Füllstoffe in weich und hartgefüllten Gelatinekapseln eingesetzt werden, unter Verwendung von Bindemitteln wie Lactose oder Milchzucker, wie auch hochmolekularer Polyethylenglykole und dergleichen.
  • Die festen Dosierformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit Überzügen und Hüllen wie enterischen Überzüge oder anderen Überzüge hergestellt werden, die in der pharmazeutischen Formulierungstechnik geläufig sind. Sie können nach Möglichkeit Trübungstoffe enthalten und können außerdem so zusammengesetzt sein, daß sie die wirksame(n) Substanz(en) nur oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Darmtraktes oder wahlweise verzögert freisetzen. Beispiele für einbettende Zusammensetzungen, die verwendet werden können, sind Polymersubstanzen und Wachse.
  • Die wirksamen Verbindungen können außerdem, wenn geeignet, in eingebetteter (mikroenkapsulierter) Form vorliegen, und zwar mit einem oder mehreren der oben genannten Bindemittel.
  • Zu den flüssigen Dosierformen für die orale Verabreichung gehören pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Syrups und Elixiere. Zusätzlich zu den wirksamen Verbindungen können flüssige Dosierformen inerte Verdünnungsmittel enthalten, die in dieser Technik geläufig sind, wie zum Beispiel Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösehilfsmittel und Emulgatoren wie Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3- Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsamenöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Keimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl), Glycerin, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester von Sorbitan und Mischungen derselben.
  • Neben inerten Verdünnungsmitteln können orale Zusammensetzungen außerdem Anjuvantien wie Netzmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel, Süßstoffe, Aromastoffe und Duftstoffe enthalten.
  • Suspensionen können zusätzlich zu den wirksamen Verbindungen Suspensionsmittel wie beispielsweise ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitol und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragacanth oder Mischungen derselben enthalten.
  • Zusammensetzungen für die rektale oder vaginale Verabreichung sind vorzugsweise Zäpfen, die durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten nicht reizenden Bindungsmitteln oder Trägerstoffen wie Kakaobutter, Polyethylenglykol oder einem Suppositorienwachs hergestellt werden können, wobei die Stoffe bei Raumtemperatur fest sind, bei Körpertemperatur jedoch flüssig und die daher im Rektum schmelzen und dabei die aktive Verbindung freisetzen.
  • Zu den Dosierformen für die topische Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung gehören Puder, Sprays, Salben und Inhalate. Die aktive Verbindung wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff und den benötigten Konservierungsstoffen, Puffern oder Treibmitteln gemischt. Opthalmische Formulierungen, Augensalben, Puder und Lösungen sind auch als zum Schutzumfang dieser Erfindung zählend, zu betrachten.
  • Die jeweiligen Dosierungen wirksamer Inhaltsstoffe bei den pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können so variiert werden, daß eine Menge an wirksamer Verbindung(en) enthalten ist, die effektiv ist, um die gewünschte therapeutische Reaktion für einen einzelnen Patienten, eine Zusammensetzung und Art der Verabreichung zu erzielen. Die gewählte Dosierung hängt von der Wirksamkeit der jeweiligen Verbindung, dem Verabreichungsweg, der Schwere der zu behandelnden Störung und des allgemeinen Zustands und der medizinischen Vorgeschichte des zu behandelnden Patienten ab. Je nach Erfahrung auf diesem Gebiet ist es möglich, mit der Dosierung der Verbindung auf einem geringeren Pegel als zur Erreichnung des therapeutischen Effekts benötigt, zu beginnen, und graduell die Dosierung zu erhöhen, bis der gewünschte Effekt erreicht wird.
  • Allgemeine Dosierungen von etwa 0,001 mg bis etwa 100 mg, bevorzugterweise von etwa 0,01 mg bis etwa 50 mg, der wirksamen Verbindung je kg Körpergewicht pro Tag werden oral an einen Menschen oder ein Säugetier verabreicht. Wenn erwünscht, kann die effektive tägliche Dosis in mehrere Einzeldosen für die Verabreichung aufgeteilt werden, z.B. zwei bis vier getrennte Dosen pro Tag.
  • Die folgenden bevorzugten Ausführungsformen dienen der Darstellung der Anwendung von Verfahren für die Darstellung repräsentativer Verbindungen dieser Erfindung und begrenzen die Beschreibung und die Ansprüche in keiner Weise.
    • Beispiel 1 N-(1-trans-(2-(Benzo[b]thien-2-yl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Zu einer Lösung von Benzo[b]thiophen (11,49 g, 85,6 mmol) in 300 ml THF bei -78 ºC wurde n-Butyllithium (36,0 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 89,9 mmol) tropfenweise zugefügt und das Gemisch wurde 30 Min. bei -78 ºC gerührt. N,N-Dimethylformamid (6,57 g, 89,9 mmol) wurde zugefügt und das Reaktionsgemisch wurde 30 Min. weiter gerührt. Das Kühlbad wurde dann entfernt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Es wurde anschließend mit gesättigtem wäßrigen NH&sub4;Cl (250 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 250 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in 20 ml Ethanol aufgenommen und gesättigtes wäßriges NaHSO&sub3; (200 ml) wurde zugefügt. Der resultierende Niederschlag wurde abgetrennt und mit Ether gewaschen. Er wurde anschließend in gesättigtem wäßrigen Na&sub2;CO&sub3; (200 ml) gelöst und die resultierende wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat (3 x 200 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert und ergaben 13,63 g (98 %) Benzo[b]thien-2-ylcarboxaldehyd.
  • Zu einer Lösung von Benzo[b]thien-2-ylcarboxaldehyd (9,63 g, 59,4 mmol) und Malonsäure (8,04 g, 77,3 mmol) in Pyridin (45 ml) wurde Piperidin (1,01 g, 11,88 mmol) zugefüg,t und das Gemisch wurde am Rückflußkühler 3,5 Stdn. erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen lassen und auf 100 ml 1:1 Eis/konz. HCl gegossen. Der Niederschlag wurde abgetrennt, in Ethylacetat gelöst, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert und ergab ein Zwischenprodukt, Verbindung 1.1 (13,38 g).
  • Zu einer Suspension von Verbindung 1.1 in CH&sub2;Cl&sub2; (250 ml) wurde Oxalylchlorid (8,29 g, 65,34 mmol), gefolgt von 2 Tropfen N,N-Dimethylformamid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden gerührt und dann unter Vakuum aufkonzentriert. Der resultierende Fetsstoff wurde in frischem CH&sub2;Cl&sub2; (250 ml) aufgenommen und auf 0 ºC gekühlt. N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (6,37 g, 65,34 mmol) wurden zugesetzt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Pyridin (10,34 g, 130,7 mmol). Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen und anschließend mit gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3; (250 ml) gelöscht. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 x 250 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde chromatografiert (Silicagel, Ether:Hexan 1:1 bis 7:3) und ergab Zwischenprodukt 1.2 (12,40 g, 85 % über die drei Stufen) als matt weißen Feststoff.
  • Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 1.2 (6,00 g, 24,3 mmol) in THF (125 ml) bei 0 ºC wurde Methylmagnesiumbromid (8,9 ml einer 3,0 M Lösung in Ether, 26,7 mmol) tropfenweise zugefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Die Reaktion wurde dann mit gesattigtem wäßrigen NH&sub4;Cl (125 ml) gelöscht und mit Ethylacetat (3 x 125 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert und ergaben Keton 1.3 als Zwischenprodukt. Zu einer Lösung von Trimethylsulfoxoniumiodid (5,62 g, 25,52 mmol) in DMSO (50 ml) wurde NaH (612 mg, 25,52 mmol) zugefügt und das Gemisch 15 Min. gerührt. Eine Lösung von Verbindung 1.3 in DMSO (20 ml) wurde tropfenweise zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stdn. gerührt, anschließend 1 Std. auf 50 ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Salzlösung (100 ml) gewaschen und mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Ether:Hexan, 15:85) und ergab Zwischenprodukt 1.4 (2,15 g, 41 % über die zwei Stufen).
  • Eine Lösung von Zwischenprodukt 1.4 (2,14 g, 9,9 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (757 mg, 10,9 mmol) in 1:1 Ethanol:Pyridin (50 ml) wurde 3 Stunden gerührt. Sie wurde unter Vakuum aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in Salzlösung (50 ml) aufgenommen und mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert.
  • Der resultierende Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) aufgenommen und BH&sub3;Pyridin (2,02 g, 21,78 mmol) wurde hinzugefügt und das Gemisch wurde 30 Min. gerührt. Wäßrige 6 N HCl (3,96 ml, 23,76 mmol) wurde dann tropfenweise zugefügt und das Reaktionsgemisch wurde gerührt, bis die Gasentwicklung beendet war (1 Stunde). Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 N NaOH neutralisiert und der Niederschlag wurde abgetrennt und ergab 1,83 g (79 %) des Hydroxylamins 1.5a als einzelnes Diastereomer (höherer Rf bei DC, 1:1 Ethylacetat:Hexan).
  • Das Filtrat wurde aufkonzentriert und der Rückstand in Salzlösung (50 ml) aufgenommen und mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Ether:Hexan, 1:1) und ergab das andere einzelne Diastereomer mit Struktur 1.5b (niedrigerer Rf bei DC, 1:1 Ethylacetat:Hexan).
  • Zu einer Lösung von Verbindung 1.5a (1,83 g, 7,9 mmol) in THF (40 ml) wurde Trimethylsilylisocyanat (1,09 g, 9,48 mmol) zugefügt und das Reaktionsgemisch wurde 10 Min. gerührt. Es wurde dann mit wäßrigem gesättigten NH&sub4;Cl (40 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 40 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert und ergab ein Diastereomer 1a des gewünschten Produkts. Smp. = 145-147 ºC 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) : 0,95-1,08 (m, 2H), 1,16 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,44-1,55 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 6,34 (bs, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,21-7,33 (m, 2H), 7,66 (dd, 1H, J = 1 Hz, J = 8 Hz), 7,81 (dd 1H, J = 1Hz, J = 8 Hz), 9,04 (s, 1H) MS (M+H)&spplus; = 277. Analyse berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;S: C, 60,84, H, 5,83, N, 10,14 Gefunden: C, 60,66, H, 5,94, N, 9,84.
  • Das andere Diastereomer 1b des gewünschten Produkts wurde gemäß dem vorhergehenden Verfahren dargestellt. Smp. =168,5-169,5 ºC 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,95 (m, 1H), 1,12 (m, 1H), 1,18 (d 3H, J = 7 Hz), 1,39 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 6,33 (bs, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 9,06 (s, 1H) MS (M+H)&spplus; = 277. Analyse berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;S: C, 60,84, H, 5,83, N, 10,14 gefunden: c, 60,71 H, 5,85 n, 10,08.
    • Beispiel 2 N-(1-trans-(2-(4-Phenoxyphenyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde nach dem Verfahren aus Beispiel 1 dargestellt, wobei Benzo[b]thien-2- ylcarboxaldehyd durch 4-Phenoxybenzaldehyd ersetzt wurde. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,85 (t, 2H), 1,28-1,38 (m, 1H), 1,90- 1,98 (m, 1H), 1,15 (d, 3H), 3,58-3,68 (m, 1H), 6,30 (s, 2H), 6,85-7,40 (m, 9H), 9,00 (s, 1H); MS (M+H)&spplus;=313; Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;: C, 69,21, H, 6,45, N, 8,97; gefunden: C, 69,16, H, 6,54, N, 8,55.
    • Beispiel 3 N-(1-trans-(2-Phenylcyclopropyl)ethyl)-N-hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde nach dem Verfahren aus Beispiel 1 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 1.3 durch Trans-4-Phenyl-3-buten-2-on ersetzt wurde. SMP= 145-147 ºC; 1H NMR (DMSO-d&sub6;) : 0,80-0,90 (m, 2H), 1,15 (d, 3H), 1,28-1,38 (m, 1H), 1,90-1,97 (m, 1H), 3,58-3,68 (m, 1H), 6,27 (s, 2H), 7,00-7,25 (m, 5H); Analyse berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub2;: C, 65,43, H, 7,32, N, 12,72; gefunden: C, 65,27, H, 7,33, N, 12,72.
    • Beispiel 4 N-(1-trans-(2-Phenylcyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde nach dem Verfahren aus Beispiel 1 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 1.4 durch Trans-2-Phenylcyclopropylcarboxaldehyd ersetzt wurde. SMP= 147-148 ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) : 0,88 (m, 2H), 1,33 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 3,37 (dd 2H, J=2 Hz, J= 6,5 Hz), 6,27, (bs, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 9,30 (s, 1H); MS: M&spplus;=206; Analyse berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub2;: C, 64,06, H, 6,84, N, 13,59; gefunden: C, 63,85, H, 6,84, N, 13,59.
    • Beispiel 5 N-(1-trans-(1-Methyl-2-phenylcyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Zu einer Lösung von α-Methylzimtaldehyd (10,0 g, 68,4 mmol) in Ether (250 ml) bei 0 ºC wurde Methylmagnesiumbromid (25,1 ml einer 3,0 M Lösung in Ether, 75,2 mmol) tropfenweise zugefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 10 Min. bei 0 ºC gerührt und anschließend mit gesättigtem wäßrigen NH&sub4;Cl (250 ml) gelöscht und mit Ethylacetat (3 x 250 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert und lieferten Zwischenprodukt 5.1.
  • Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (9,98 g, 78,7 mmol) in 200 ml CH&sub2;Cl&sub2; bei -78 ºC wurde Dimethylsulfoxid (12,83 g, 164,2 mmol) tropfenweise zugefügt und das Gemisch 5 Min. bei -78 ºC gerührt. Eine Lösung des rohen Rüchstands von oben, gelöst in 25 ml CH&sub2;Cl&sub2;, wurde tropfenweise zugefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 20 Min. bei -78 ºC gerührt. Triethylamin (34,5 g, 342 mmol) wurde zugefügt, das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Es wurde dann mit Salzlösung (250 ml) verdünnt und mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 x 250 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Ether:Hexan, 3:97) und lieferte 9,64 g (88 % über die 2 Stufen) an intermediärem Keton 5.2.
  • Das gewünschte Produkt 5 wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 1 dargestellt, wobei das Zwischenprodukt 1.4 durch Zwischenprodukt 5.2 ersetzt wurde.
  • Smp.= 67-96 ºC, 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, Diastereomerenmischung) 0.73 (d, 3H, J = 3.5 Hz), 0.76 (m, 1H), 0.86 & 1.01 (dd, 1H, J = 5 Hz, J = 9 Hz), 1.14 (t,3H, J = 6.5 Hz), 2.01 & 2.6 (dd, 1H, J = 6.5 Hz, J = 9 Hz), 3.85 & 3.91 (q, 1H, J = 7 Hz), 6.20 & 6.28 (bs, 2H), 7.11.7.20 (m, 3H), 7.22-7.30 (m, 2H), 8.90 & 8.94 (s, 1H), MS (M+H)+=235; Analyse ber für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub2;: C, 66.64, H, 7.74, N, 11.96, gefunden C, 66.11. H, 7.72, N, 11.83.
    • Beispiel 6
  • # N-(1-trans-(2-(3-Phenoxyphenyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Das Zwischenprodukt 6.1 wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 1 dargestellt, wobei Benzo[b]thien- 2-ylcarboxaldehyd durch 3-Phenoxybenzaldehyd ersetzt wurde.
  • Zu einer Lösung von Trimetyhlsulfoxoniumiodid (17,65 g, 80,2 mmol) in Dimethylsulfoxid (250 ml) wurde Natriumhydrid (1,92 g, 80,2 mmol) zugefügt und das resultierende Gemisch wurde 20 Min. gerührt. Das Zwischenprodukt 6.1 (20,63 g, 72,9 mmol) wurde zugefügt und das Reaktionsgemisch 2 Stdn. bei Raumtemperatur gerührt, anschließend 1 Std. auf 50 ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Salzlösung (250 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 250 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatografie gereinigt (Silicagel, Ether:Hexan, 30:70) und lieferte 18,85 g (87 %) an intermediärem Keton 6.2 als farbloses Öl.
  • Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 6.2 (3,22 g, 10,8 mmol) in THF (50 ml) bei 0 ºC wurde Methylmagnesiumbromid (4,0 ml einer 3,0 M Lösung in Ether, 11,9 mmol) zugefügt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Es wurde anschließend mit gesättigtem wäßrigen NH&sub4;Cl (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert und lieferten das intermediäre Keton 6.3.
  • Das gewünschte Produkt wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 1 dargestellt, wobei das Zwischenprodukt 1.4 durch Zwischenprodukt 6.3 ersetzt wurde.
  • Smp.= 132-134 ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, 85:15 Diastereomerenmischung): 0.86 (t, 2H, J = 7 Hz), 1.13 (d, 3H, J = 7 Hz). 1.33 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 6.27 (bs, 2H), 6.71 (m, 2H), 6.82 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.99 (m, 2H). 7.09-7.25 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 3.98 & 9.00 (s, 1H); MS (M+H)+=313; Analyse ber für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;: C, 69.21, H, 6.45, N, 8.97; gefunden C, 68.91, H, 6.48, N, 8.98.
  • #
    • Beispiel 7 N-(1-trans-(2-(4-(1-Phenylethoxy)phenyl)cyclopropyl)ethyl)- N-hydroxyharnstoff
  • Zu einer Lösung von 4-Hydroxybenzaldehyd (528 mg, 4,32 mmol) in Dimethylsulfoxid (8 ml) wurde Kalium-t-butoxid (558 mg, 4,97 mmol) zugefügt und das Gemisch wurde 20 Min. gerührt. 1-Bromethylbenzol wurde tropfenweise zugefügt und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde dann in Salzlösung (8 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 x 10 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Ether:Hexan, 15:85) und lieferte 930 mg (95 %) 4-(1-Phenylethoxy)benzaldehyd als ein Öl.
  • Das gewünschte Produkt wurde als ein Öl entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 1 dargestellt, wobei Benzo[b]thien-2-ylcarboxaldehyd durch 4-(1- Phenylethoxy)benzaldehyd ersetzt wurde. 1H NMR (300 MHz DMSO-d&sub6;): 0.73 (m, 2H), 1.01 (d, 3H, J = &3 Hz), 1.20 (m, 1H), 1.51 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.81(1H, m), 3.56 (m, 1H), 5.41 (q, 1H, J = 6.5 Hz), 6.25 & 6.55 (bs, 2H), 6.71-6.79 (m, 2H), 6.846.95 (m, 2H), 7.2()7.41 (m, 5H), 8.93 & 8.95 & 8.96 (s, 1H), MS (M+H)+-341.
    • Beispiel 8 N-(1-trans-(2-Benzo[b]thien-2-yl)cyclopropyl)ethyl-N- hydroxy-N'-methylharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren nach Beispiel 1 dargestellt, wobei Trimethylsilylisocyanat durch Methylisocyanat ersetzt wurde.
  • Smp.= 123,5-126 ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, 1:1 Diastereomerenverhältnis): 0.90-1.14 (m, 2H), 1.15 and 1.17 (d, 3H, J = 4 Hz), 1.33-1.51 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.61 and 2.64 (d, 3H, J = 5.5 Hz), 3.63 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.02 und 7.10 (s, 1H), 7.20-7.34 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.81 und. 7.83 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 8.94 and 8.99 (s, 1H); MS (M+H)+=291; Analyse ber für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub2;S: C, 62.04, H, 6.25, N, 9.65; gefunden: C, 62.25, H, 6.32, N, 9.62.
    • Beispiel 9 N-(1-cis-(2-Phenylcyclopropyl)ethyl)-N-hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 1 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 1.1 durch cis-2-Phenyl-1-cyclopropancarbonsäure ersetzt wurde (C.H. DePuy, G.M. Dappen, K.L. Eilers, R.A. Klein, JOC, 29, 2813, 1964).
  • Smp.=120-123 ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, 3:1 Diastereomerenmischung): 0.72 and 0.86 (m, 1H), 0.77 und 0.99 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.02 (m, 1H), 1.29-1.48 (m, 1H), 2.07-2.24 (m, 1H). 3.35 (m,, 1H), 6.04 und 6.25 (bs, 2H), 7.07.7.32 (m, 5H), 8.9.7 (s, 1H); MS (M+H)+=221; Analyse ber für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;: C, 65.43, H, 7.32, N, 12.72; gefunden: C, 65.63. H. 7.38, N, 12.70.
    • Beispiel 10 N-(1-trans-(2-(3-Phenoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 6.2 (8,09 g, 27,2 mmol) in THF (100 ml) von 0 ºC wurde Diisobutylaluminiumhydrid (54,5 ml einer 1,0 M Lösung in THF, 54,5 mmol) tropfenweise zugefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 Min. bei 0 ºC gerührt, anschließend wurde mit wäßriger 10 % HCl (100 ml) gelöscht. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Es wurde dann mit Ethylacetat (3 x 125 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Ether:Hexan, 1:9) und lieferte 4,78 g (74 %) des entsprechenden intermediären Aldehyds 10.1 (Struktur 6.2 mit X = H).
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 1 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 1.4 durch den oberen Aldehyd ersetzt wurde.
  • Smp.=81.5-83.0ºC; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.82-0.95 (m, 2H), 1.32 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), wider DMSO (2H), 6.27 (bs, 2H), 6.73 (m, 2H), 6.83 (d, 1H< J = 8 Hz), 6.99 (m, 2H), 7.13 (t, 1H, J = 7 5 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.48 (m, 2H), 9.30 (s, 1H); MS (M+H)+=299; Analyse ber für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;:C, 68.44, H, 6.08, N, 9.39; gefunden:: C, 68.41, H, 6.11, N, 9.36.
    • Beispiel 11 N-(1-trans-(2-(3-Phenoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxy-N'-methylharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Trimethylsilylisocyanat durch Methylisocyanat ersetzt wurde.
  • Smp. = 93-95ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.88 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.57 (d, 3H, J = 5 Hz), 3.33 (2H, under DMSO), 6.72 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.23 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.38 (m, 2H), 9.21 (s, 1H); MS (M+H)+=313; Analyse ber für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;: C, 69.21, H, 6.45, N, 8.97; gefunden: C, 68.88, H, 6.41, N, 8.95.
    • Beispiel 12 N-(1-trans-(2-Benzo[b]thien-2-yl)cyclopropyl)methyl-N- hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.1 durch Zwischenprodukt 1.2 ersetzt wurde.
  • Smp.= 163-164 ºC (unter Zersetzung) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, 97:3 trans:cis): 0.96-1.11 (m, 2H), 1.47 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 3.40 und 4.13 (d,2H, J = 6.5 Hz), 6.32 and 6.41 (bs, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.21.7.33 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 9.35 und 9.45 (s, 1H); MS (M+H)+=263; Analyse ber für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub2;S: C, 59.52, H, 5.38, N, 10.68; gefunden: C, 59.84, H, 5.43, N, 10.61.
    • Beispiel 13 N-(1-trans-(2-(Benzo[b]thien-2-yl)cyclopropyl)methy)-N- hydroxy-N-methylharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 12 dargestellt, wobei Trimethylsilylisocyanat durch Methylisocyanat ersetzt wurde.
  • Smp. = 146.5-150.0ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, 99:1 trans:cis): 0.96-1.10 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.61 (d, 3H J = 5.5 Hz), 3.39 und 4.18 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 6.89 (q, 1H, J = 5.5 Hz), 7.09 (s, 1H, 7.21-7.33 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 9.27 und 9.38 (s, 1H); MS (M+H)+=277; Analyse ber für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;S: C, 60.84, H, 5.84 N, 10.14; gefunden: C, 60.63, H, 5.81, N, 10.10.
    • Beispiel 14 N-(1-trans-(2-(4-(Phenylmethoxy)phenyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 7 dargestellt, wobei 1- Bromethylbenzol durch Benzylbromid ersetzt wurde.
  • Smp.=157- 162 ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, 85:15 Diastereomerenmischung): 0.75 (m, 1H), 0.90 (m, 1H), 1.13 (d, 3H, J = 7 Hz). 1.16 (m, 1H), 1.76 and 1.87 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 6.27 (bs, 2H), 6.34-7.00 (m, 4H), 7.28-7.45 (m, 5H), 8.96 und 9.00 (s, 1H); MS (M+H)+-327; Analysis calc'd for C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;: C, 69.91, H, 6.80, N, 8.58; gefunden:: C, 69.53, H. 6.79, N, 8.50.
    • Beispiel 15 N-(1-trans-(2-(6-Methoxy-2-naphthyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Zu einer Lösung von 2-Brom-6-methoxynaphthalin (0,5 g, 2,11 mmol) in THF (10 ml) von -78 ºC wurde n-Butyllithium (1,69 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 4,22 mmol) tropfenweise zugefügt und die Lösung 45 Min. bei -78 ºC gerührt. N,N-Dimethylformamid (0,31 g, 4,22 mmol) wurde anschließend zugefügt und das Reaktionsgemisch 15 Min. bei - 78 ºC gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wäßrigen NH&sub4;Cl (10 ml) gelöscht. Diese Lösung wurde mit Ethylacetat (3 x 10 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Ether:Hexan, 15:85) und lieferte 345 mg (88 %) 6-Methoxy-2- naphthaldehyd als einen matten weißen Feststoff.
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 6 dargestellt, wobei 3- Phenoxybenzaldehyd durch 6-Methoxy-2-naphthaldehyd ersetzt wurde.
  • Smp.=161-165 ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, 85:15 Diastereomereninischung) 0.85-1.01 (m, 2H), 1.17 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.36-1.47 (m, 1H), 1.92 and 2.06 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.30 (bs, 2H), 7.10 (dd, 1H, J = 2.5 Hz, J = 9.0 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 9 Hz). 7.23 (d, 1H, J = 2.5 Hz). 7.47 und 7.50 (m, 1H). 7.69 (m, 2H), 8.98 und 9.03 (s, 1H); MS (M+H)+=301; Analyse ber für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub4;: C, 67.98, H, 6.71, N, 9.33; Found: C, 67.65, H, 6.73, N, 9.21.
    • Beispiel 16 N-(1-cis-(2-Phenylcyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch Cis-1-N-Methoxy-N- methylcarboxyamid-2-phenylcyclopropan ersetzt wurde.
  • Smp. = 103.5-105.0ºC, 1H NMR (300 MHz. DMSO-d&sub6;): 0.83-1.02 (m, 2H), 1.33-1.47 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.79 (dd, 1H, J = 9.5 Hz, J = 15 Hz), 3.15 (dd. 1H, J = 3 Hz, J = 14.5 Hz), 6.22 (bs, 2H), 7.147.31 (m, 5H), 9.21 (5, 1H): MS(M+H)+=207; Analyse ber für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub2;: C, 64.06, H, 6.84, N, 13.59; gefunden:: C, 64.16, M, 6.88, N, 13.59.
    • Beispiel 17 N-(1-trans-(2-(3-Phenoxyphenyl)cyclopropyl)ethyl)-N-hydroxy- N'-methylharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 6 dargestellt, wobei Trimethylsilylisocyanat durch Methylisocyanat ersetzt wurde.
  • Smp.=97-100 ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, 1:1 Diastereomerenverhältnis) 0.77-1.00 (m, 2H). 1.12 (t, 3H, J = 6 Hz), 1.19-1.35 (m, 1H), 1.81.1.94 (m, 1H), 2,55 und 2.60 (d, 3H, J = 3 Hz), 3.57 (m, 1H), 6.64-6.88 (m, 4H), 6.99 (m, 2H), 7.13 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.23 (q, 1H, J = 8.5 Hz), 7.39 (m, 2H), 8.89 und 8.92 (s, 1H): MS (M+H)+=327; Analyse ber für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;: C, 69.91. H, 6.80. N, 8.58; gefunden: C, 69.67, H, 6.85, N, 8.54.
    • Beispiel 18 N-(1-trans-(2-(6-Methoxy-2-naphthyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.1 durch trans-1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-N- methoxy-N-methylpropenamid ersetzt wurde.
  • Smp.= 182.5.183.5ºC,. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.96 (m, 2H), 1.42 (m, 1H), 1.97 (m, 1H). 3.41 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.29 (bs, 2H), 7.11 (dd. 1H, J = 2.5 Hz, J = 9.5 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, J = 9.5 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 2.5 Hz) 7.50 (bs, 1H), 7.71 (dd, 2H, J = 7 Hz, J = 9.5 Hz), 9.32 (s, 1H); M.S (M+H)+=287; Analyse ber für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;: 0,67.11, H, 6.34, N, 9.79: gefunden: 0,67.10, H, 6.35. N, 9.75.
    • Beispiel 19 N-(1-trans-(2-(4-(2-Methyl-1-propyl)phenyl)cyclopropyl)ethyl)-N-hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 6 dargestellt, wobei 3- Phenoxybenzaldehyd durch 4-(2-Methyl-1-propyl)benzaldehyd ersetzt wurde (P.F. Juby, W.R. Goodwin, T.W. Hudyms, R.A. Partyka, J. Med. Chem., 1972, 15 (12), 1297).
  • Smp.=142,0- 146,4 ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, 48:52 Diastereomerenverhältnis) 0.74-0,98 (m, 2H), 0,84 (d,6H, J = 6.5 Hz). 1.13 und 1.15 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.18-1.36 (m, 1H), 1.70-1.93 (m, 2H), 2.36 und 2.38 (d, 2H, J = 7 Hz), 3.61 (m, 1H), 6.26 und 6.28 (bs, 2H), 6.91-7.03 (m, 4H). 8.97 and 9.00 (s, 1H): MS (M+H)+=277; Analyse ber für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;: C, 69.53, H, 8.75, N, 10.14; gefunden: C, 69.40, H, 8.71, N, 10.09.
    • Beispiel 20 N-(1-trans-(2-(4-(2-Methyl-l-propyl)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff.
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-1-N-Methoxy-N-methylcarboxyamid-2-(4-(2- Methyl-1-propyl)phenyl)cyclopropan ersetzt wurde.
  • Smp. = 161.5-164.0ºC; 1H NMR (300 MHz. DMSO- d&sub6;) 0.78-0.91 (m, 2H), 0.84 (d, 6H, J = 6.5 Hz), 1.30 (m, 1H), 1.70-1.84 (m, 2H), 2.38 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 3.35 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 6.26 (bs, 2H), 6.98 (dd, 4H, J = 8 Hz, J = 9.5 Hz), 9.29 (s, 1H); MS (M+H)+=263; Analyse ber für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2;: C, 68.67, H, 8.45, N, 10.68; gefunden: C, 68.56, H, 8.47, N, 10.63.
    • Beispiel 21 N-(1-trans-(2-(4-(Phenylmethoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-2-(4-Benzyloxyphenyl)-1-(N- methoxy-N-methylcarboxamid)cyclopropan ersetzt wurde.
  • Smp.= 172.5-173.5ºC, 1H NMR (300 MHz, DMSO- d&sub6;): 0.80 (m, 2H), 1.24 (m, 1H), 1.79 (m, 1H). 3.33 (2H, under DMSO/H&sub2;O), 5.05 (s, 2H). 6.27 (s, 2H). 6.87 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 7.28-7.45 (m, 5H), 9.28 (s, 1H); MS (M+H)+=313; Analyse ber für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;: C, 69.21, H, 6.45, N, 8.97; gefunden: C, 68.65, N, 6.43, N. 8.98.
    • Beispiel 22 N-(1-trans-(2-(4-Methoxyphenyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 1 dargestellt, wobei Benzo[b]thien- 2-ylcarboxaldehyd durch 4-Methoxybenzaldehyd ersetzt wurde.
  • Smp.=129-133 ºC; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d&sub6;, 40:60 Diastereomerenmischung): 0.77 and 0.91 (m, 2H), 1.14 (d, 3H, J = 7.5 Hz). 1.17 and 1.25 (m, 1H), 1.76 and 1.87 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.69 and 3.71 (s, 3H), 6.25 (m, 2H), 6.79 (m, 2H). 6.98 (m, 2H), 8.95 and 8.98 (s, 1H); MS (M+H)+=251; Analyse ber für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;: C, 62.38. H, 7.25, N, 11.20; gefunden: C, 62.44, H, 7.29. N, 11.03.
    • Beispiel 23 N-(1-trans-(2-(4-(1-Phenylethoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-2-(4-(1- Phenylethoxy)phenyl)cyclopropyl)-1-N-methoxy-N- methylcarboxylamid ersetzt wurde.
  • Smp.= 109-114ºC; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.76 (m, 2H), 1.20 (m, 1H), 1.51 (d, 3H, J = 6.5 Hz). 1.72 (p, 1H), 3.25- 3.38 (m, 2H), 5.41 (q, 1H, J = 6 Hz), 6.21 (s, 2H), 6.76 (d, 2H, J = 9 Hz). 6.38 (m, 2H). 7.23 (m, 1H), 7.32 (t, 2H. J = 8 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8 Hz), 9.24 (s, 1H); MS (M+H)+=327; Analyse ber für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;: C, 69.91, H, 6.80, N, 8.58; gefunden: C, 70.33, H, 6.89, N, 8.66.
    • Beispiel 24 N-(1-trans-((3,3-Dimethyl-2-phenylcyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Zu einer Lösung von S,S-Diisopropyl-N-(p- tolylsulfonyl)sulfoximin (911 mg, 3,01 mmol) Johnson et al., JACS, 1973, 95(13), 4287) in THF (15 ml) von -78 ºC wurde n- Butyllithium (1,20 ml einer 2,5 M-Lösung in Hexan, 3,01 mmol) tropfenweise zugefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde die Lösung 5 Min. bei -78 ºC gerührt, dann auf Raumtemperatur gebracht. Trans-4-Phenyl-3-buten-2-on (419 mg, 2,86 mmol) als Lösung in THF (0,5 ml) wurde zugefügt und das Reaktionsgemisch 4 Stunden gerührt. Es wurde dann mit wäßrigem gesättigten NH&sub4;Cl (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde chromatografiert (Silicagel, Ether:Hexan, 97:3) und lieferte 175 mg (33 %) von Zwischenprodukt 24.1 als ein Öl.
  • Die gewünschte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 1 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 1.4 durch Zwischenprodukt 24.1 ersetzt wurde.
  • Smp.=52.155ºC;1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.73 (s, 3H), 1.16 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.21 (s, 3H), 1.34 (dd, 1H, J = 6 Hz, J = 10.5 Hz), 1.69 (d, 1H, J = 6 Hz), 3.90 (m, 1H). 6.23 (bs, 2H), 7.1 1-7.30 (m, 5H). 9.01 (s, 1H); MS (M+H)+=249; Analyse berfür C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2;: C, 67.71. H, 8.12, N, 11.28; gefunden: C, 67.24, H, 8.08, N, 11.18.
    • Beispiel 25 N-(1-trans-((3,3-Dimethyl)-2-(4-(1-phenylethoxy)phenyl)cyclopropyl)ethyl-N-hydroxyharnstoff
  • Entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 24, wobei trans-4-Phenyl-3-buten-2-on durch trans-N-Methyl-N-methoxy- 3-(4-(1-phenylethoxy)phenyl)-2-propenamid ersetzt wurde, wurde das entsprechende Dimethylcyclopropyl-Zwischenprodukt 25.1 dargestellt.
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei zwischenprodukt 6.2 durch trans-1-(N-Methyl-N- methoxyacetamid)-3,3'-dimethyl-2-(4-(1-ethoxyphenyl)phenyl)cyclopropan (25.1) ersetzt wurde.
  • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, Diastereomerengemisch): 0.70 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.16-1.24 (m, 1H), 1.52 (d, 3H, J = 6.5 Hz). 1.58 (d, 1H. J = 5.5 Hz), 3.37-3.56 (m, 2H), 5.42 (q, 1H, J = 6.5 Hz), 6.26 (bs, 2H), 6.77 (m, 2H). 6.98 (m, 2H), 7.21-7.41 (m, 5H), 9.22 and 9.23 (s, 1H); MS (M+H)+=355.
    • Beispiel 26 N-(1-trans-((5-Methylfur-2-yl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 1 dargestellt, wobei Benzo[b]thien- 2-ylcarboxaldehyd durch 5-Methyl-2-furfural ersetzt wurde.
  • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, Diastereomerengemisch): 0.72-0.93 (m, 2H), 1.11 und 1.13 (d.3H. J = 6.5 Hz), 1.24-1.42 (m, 1H), 1.74-1.89 (m, 1H). 2.17 und. 2.18 (s. 3M). 3.57 (m, 1H), 5.86 (m, 2H), 6.28 (bs, 2H), 9.00 and 9.01 (s, 1H); MS (M+H)+=225.
    • Beispiel 27 N-(1-trans-(2-Phenylcyclopropyl)methyl)-N-hydroxyacetamid
  • Zu einer Lösung von N-(1-trans-(2- Phenylcyclopropyl)methyl)-N-hydroxylamin (14,7 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (70 ml) wurde Essigsäureanhydrid (3,29 g, 32,2 mmol) und Triethylamin (3,56 g, 35,28 mmol) zugefügt gefolgt von einem Kristall 4-N,N-Dimethylaminopyridin, und das Reaktionsgemisch wurde 18 Stdn. gerührt. Es wurde dann mit Salzlösung (70 ml) verdünnt und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 x 70 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in Methanol (70 ml) aufgenommen. Dazu wurde Kaliumcarbonat (2,03 g, 14,7 mmol) zugefügt und die Suspension wurde 15 Min. gerührt, dann dekantiert und das Filtrat aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde chromatographiert (Silicalgel, Ether:Hexan, 8:2, gefolgt von Ether:Methanol, 8:2) und lieferte das gewünschte Produkt als ein Öl.
  • 1H NMR (500 MHz, DMSO- d&sub6;): 0.91 (m, 2H), 1.35 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 3.53 (d, 2M. J = 6.5 Hz), 7.04 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 9.77 (bs, 1H); MS (M+H)+=206;
    • Beispiel 28 N-(1-trans-(2-Benzo[blthien-2-yl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyacetamid
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 27 dargestellt, wobei N-(1-trans-(2- Phenylcyclopropyl)methyl)-N-hydroxylamin durch Zwischenprodukt 1.5 ersetzt wurde.
  • Smp.=111-119 ºC, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d&sub6;, 70:30 Diastereomerenverhältnis): 0.95-1.13 (m, 2H), 1.20 and 1.24 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.43 und 1.49 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 2.15 und 127 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 7.05 and 7.11 (S, 1H), 7.22- 7.33 (m, 2H, 7.67 (t, 1H, J = 9 Hz). 7.83 (m, 1H), 9.52 und 9.55 (bs, 1H); MS (M+H)+=276; Analyse ber für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;NO&sub2;S: C,65.42, H, 6.22, N, 5.09; gefunden: C, 65.45, H. 6.30, N, 5.08.
    • Beispiel 29 N-(1-trans-(2-(4-Methoxyphenyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyacetamid
  • Die oben genannte Verbindung wurde als ein Wachs entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 27 dargestellt, wobei N-(1-trans-(2-Phenylcyclopropyl)methyl)-N-hydroxylamin durch N-(1-trans-(2-(4-Methoxyphenyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxylamin ersetzt wurde.
  • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, eine Diastereomerenmischung, die 17% des cis-Isomeren enthält) 0.84 (m, 2H). 1.18 (bd, 3H. J = 7 Hz), 1.26 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.91 und 1.98 und 2.00 (s, 3H), 3.70 und 3.71 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 6.76-6.83 (m, 2H). 6.92-7.01 (m, 2H). 9.48 und 9.52 und 9.60 und 9.63 (s, 1H); MS (M+H)+=250; analyse ber für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub9;NO&sub3;: C, 67.45, H, 7.68, N, 5.62; gefunden:: C, 67.77, H, 7.79, N. 5.39.
    • Beispiel 30 N-Methyl-N-hydroxy-trans-2-(3-phenoxyphenyl)cyclopropyl)carboxamid
  • Zu einer Lösung von trans-2-(3- Phenoxyphenyl)cyclopropanal (1,78 g, 7,47 mmol) in Ethanol (30 ml) wurde AgNO&sub3; (2,95 g, 17,42 mmol) als eine Lösung in Wasser (3 ml) zugefügt. Dazu wurde KOH (5,23 g, 93,3 mmol) als eine Lösung in Wasser (30 ml) zugefügt und das resultierende heterogene Gemisch wurde 2 Stdn. gerührt. Die Lösung wurde anschließend dekantiert und die Silbersalze mit Wasser (3 x 10 ml) gewaschen. Die wäßrigen Lösungen wurden vereinigt und mit Ether (2 x 30 ml) gewaschen. Sie wurden mit konz. HCl auf pH 2 angesäuert. Die resultierende saure Lösung wurde mit Ethylacetat (3 x 40 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert und ergaben trans-2-(4- Phenoxyphenyl)cyclopropylcarbonsäure als rohes Öl, das direkt wie folgt verwendet wurde.
  • Das Rohprodukt von oben wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (35 ml) aufgenommen und Oxalylchlorid wurde zugesetzt gefolgt von einem Tropfen N,N-Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt, bis die Gasentwicklung aufhörte (1 Stunde). Es wurde dann aufkonzentriert und der Rückstand wurde in 15 ml CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen und tropfenweise zu einer Lösung von N-Methylhydroxylaminhydrochlorid (1,87 g, 22,4 mmol) und Triethylamin (6,04 g, 59,8 mmol) in 8 ml 1:1 THF:H&sub2;O bei 0 ºC zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stdn. bei 0 ºC gerührt, dann auf Raumtemperatur gebracht und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel, Ether:Hexan, 90:10) und ergab das gewünschte Produkt als ein Öl.
  • 1H NMR (300 MHz. DMSO-d&sub6;): 1.28 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 3.12 (bs, 3H). 6.77 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.92-7.01 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 7.27 (t, 1H. J = 8 Hz). 7.39 (m, 2H), 10.02 (bs, 1H); MS (M+H)+=284.
    • Beispiel 31 N-Methyl-N-hydroxy-trans-2-phenylcyclopropylcarboxamid
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 30 dargestellt, wobei trans-2-(3- Phenoxyphenyl)cyclopropylcarbonsäure durch 2- Phenylcyclopropylcarbonsäure ersetzt wurde.
  • Smp..= 101.0-102.5ºC: 1H NMR (500 MHZ. DMSO-d&sub6;): 1.27 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 27 (m, 1H). 2.50 (m, 1H), 3.13 (s. 3H), 7.16 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 9.97 (bs, 2H); MS (M+H)+= 192; Analyse ber für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub3;NO&sub2;: C, 69.09, H, 6.85, N, 7.33; gefunden: C, 69.27, H, 6.94, N, 7.30.
    • Beispiel 32 N-(1-trans-(2-(2-Phenylethyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Eine Lösung von Dihydrozimtaldehyd (6,73 g, 50,2 mmol) und Carboethoxymethylentriphenylphosphoran (17,84 g, 50,2 mmol) in Toluol (250 ml) wurde am Rückflußkühler 18 Stdn. erhitzt. Sie wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Ether (250 ml) aufgenommen und das Triphenylphosphinoxid wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und lieferte das Zwischenprodukt trans-Ethyl-(5-phenyl)-2- pentenoat (32.1).
  • Eine Lösung von Zwischenprodukt 32.1 wie oben in 1:1 wäßrigem 1 N LiOH:THF (250 ml) wurde am Rückflußkühler 18 Stdn. erhitzt. Es wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat (2 x 200 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit konz. HCl auf pH 2 angesäuert und mit Ethylacetat (3 x 200 ml) extrahiert. Letztere organische Phasen wurden vereinigt mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert und ergaben das Zwischenprodukt trans-5- phenyl-2-pentensäure (32.2).
  • Das Zwischenprodukt 32.2 wurde in trans-N-Methoxy-N- methyl-5-phenyl-2-propenamid (32.3) umgewandelt und dieses Zwischenprodukt wurde in das gewünschte Produkt entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 6 umgewandelt, wobei Zwischenprodukt 6.1 durch Zwischenprodukt 32.2 ersetzt wurde.
  • Smp.=97-106 ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, 2:1 Diastereomerenverhältnis): 0.18 und 0.27 und 0.45 (m, 2H), 0.58 und 0.79 (m, 2H), 1.08 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.39 und 1.57 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 3.28-3.45 (m, 1H), 6.22 und 6.27 (bs, 2H), 7.11-7.30 (m, 5H), 8.91 und 8.92 (s, 1H); MS (M+H)+=249; Analyse ber für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2;: C, 67.71. H, 8.12, N, 11.28, gefunden: C, 67.81, H, 8.06, N. 11.34.
    • Beispiel 33 N-(1-trans-(2-(2-Phenylethyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-1-N-Methoxy-N- methylcarboxamid-2-(phenethyl)cyclopropan (32.3) ersetzt wurde.
  • 1H NMR (300 MHz DMSO-d&sub6;): 0.24 (m, 1H), 0.34 (m, 1H), 0.63 (m, 1H), 0.82 (m, 1H). 1.47 (q, 2H. J = 6.5 Hz), 2.64 (m, 2H). 3.18 (d, 2H. J = 7 Hz), 6.25 (bs, 2H), 7.12-7.30 (m, 5H), 9.19 (s, 1H); MS (M+H)+=235; Analyse ber für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub2;: C, 66.64, H. 7.74, N, 11.96; gefunden: C, 66.33. H, 7.69, N, 11.95.
    • Beispiel 34 N-(2-trans-(2-Phenylcyclopropyl)ethyl)-N-hydroxyharnstoff
  • Zu einer Lösung von Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid (9,25 g, 27 mmol) in THF (125 ml) von 0 ºC wurde n-Butyllithium (10,8 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 27 mmol) zugefügt und die resultierende rote Lösung wurde 15 Min. bei 0 ºC gerührt. Trans-2-Phenylcyclopropylcarboxaldehyd (3,58 g, 24,5 mmol) als Lösung in 10 ml THF wurde tropfenweise zugefügt und das Reaktionsgemisch 15 Min. gerührt. Das Gemisch wurde dann mit wäßrigem gesättigten NH&sub4;Cl (120 ml) gelöscht und mit Ethylacetat (3 x 120 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigtt, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mit 1:1 wäßriger 10 % HCl:THF (120 ml) aufgenommen und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Er wurde dann mit Salzlösung (40 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Ether:Hexan, 5:95) und ergab trans-(2-(2-Phenylcyclopropyl)ethyl)acetaldehyd (34.1) (1,62 g, 46 %).
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 1 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 1.4 durch Zwischenprodukt 34.1 ersetzt wurde.
  • Smp.= 114-117ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;); 0.73-0.87 (m, 2H), 1.02 (m, 1H), 1.47-1.71 (m, 3H), 3.41 (m, 2H), 6.24 (bs, 2H), 7.02-7.14 (m, 3H), 7.22 (m, 2H). 9.20 (s, 1H); MS (M+H)+=221; Analyse ber für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;: C, 65.43, H, 7.32, N, 12.72; gefunden: C, 65.11, H, 7.27, N, 12.69.
    • Beispiel 35 N-(1-trans-(2-(4-Bromphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-(2-(4- Bromphenyl)cyclopropyl)-N-methoxy-N-methylcarboxyamid ersetzt wurde.
  • Smp.= 130-131ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;: 0.90 (m, 2H), 1.32 (m, 1H), 1.85 (m, 1H). 3.36 (m, 2H), 6.23 (bs, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 9.30 (s, 1H); MS (M+H)+=285; Analyse ber für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub3;BrN&sub2;O&sub2;: C, 46.33, H, 4.59, N, 9.83; gefunden: C, 46.19, H, 4.63, N, 9.73.
    • Beispiel 36 N-(1-trans-(2-(4-Phenoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-(2-(4- Phenoxyphenyl)cyclopropyl)-N-methoxy-N-methylcarboxyamid ersetzt wurde.
  • Smp. = 160.0-161.5ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.87 (m, 2H). 1.31 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 6.23 (bs. 2H), 6.87-6.98 (m, 4H), 7.09 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 9.30 (s, 1H); MS (M+H)+=299; Analyse ber für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;; C, 68.44, H, 6.08. N, 9.39; gefunden: C, 68.52, H. 6.04, N, 9.35.
    • Beispiel 37 N-(1-trans-(2-(4-Bromphenyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 6 dargestellt, wobei 3- Phenoxybenzaldehyd durch 4-Brombenzaldehyd ersetzt wurde.
  • Smp.=128-130 ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, 1:1 Diastereomerenverhältnis) : 0.87 und 0.99 (m, 2H), 1.13 (dd, 3H,J = 6 Hz, J = 7.5 Mz). 1/18-1.38 (m, 1H), 1.85 und 1.92 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 6.29 (bs, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 8.98 und 9.02 (s, 1H); MS (M+H)+=299; Analyse ber für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;BrN&sub2;O&sub2;: C, 48.17, H, 5.05, N, 9.37; gefunden: C, 49.09, H, 5.37, N, 9.01.
    • Beispiel 38 N-(1-trans-(2-(4-Bromphenyl)cyclopropyl)methyl-N- hydroxyacetamid
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 27 dargestellt, wobei N-(1-trans-(2- Phenylcyclopropyl)methyl)-N-hydroxylamin durch N-(1-trans- (2-(4-Bromphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxylamin ersetzt wurde.
  • Smp.= 100-102ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.93 (m, 2H), 1.34 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 9.81 (bs, 1H); MS (M+H)+=284; Analyse ber für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;BrNO&sub2;: C, 50.72, H, 4.97, N, 4.93; gefunden: C, 51.00, H, 5.00, N, 4.92.
    • Beispiel 39 N-(1-trans-(2-(4-Methylphenyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 6 dargestellt, wobei 3- Phenoxybenzaldehyd durch 4-Methylbenzaldehyd ersetzt wurde.
  • Smp.=128-130 ºC; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, 86:14 Diastereomerenmischung): 0.81 und 0.93 (m, 2H), 1.12 und 1.14 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.23 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 3.61 (m, 1H). 6.27 (bs. 2H), 6.92 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 8.95 and 9.00 (5, 1H); MS (M+N)+=235; Analyse ber für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub2;: C, 66.64, H, 7.74, N, 11.96, Found: C, 66.57. H. 7.86, N, 11.78.
    • Beispiel 40 N-(1-trans-(2-(2-Phenoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Zu einer Lösung von 2-Phenoxybenzoesäure (10,00 g, 46,7 mmol) in THF (250 ml) wurde tropfenweise Boran.Dimethylsulfid (9,8 ml einer 10,0 M Lösung, 98 mmol) getropft. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 15 Stunden gerührt. Anschließend wurde es mit wäßriger 10 % HCl (250 ml) gelöscht und mit Ethylacetat (3 x 250 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert und ergaben rohen 2-Phenoxybenzylalkohol.
  • Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (6,82 g, 53,71 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (250 ml) bei -78 ºC wurde tropfenweise Dimethylsulfoxid (8,76 g, 112,1 mmol) zugefügt. Das Gemisch wurde 5 Min. gerührt. Eine Lösung des rohen 2- Phenoxybenzylalkohols von oben in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) wurde tropfenweise zugefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 20 Min. bei -78 ºC gerührt. Triethylamin (23,58 g, 233,5 mmol) wurde dann tropfenweise zugefügt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Es wurde dann mit Salzlösung (250 ml) verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 x 250 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Ether:Hexan, 20:80) und ergab 7,65 g (83 % über die zwei Stufen) 2-Phenoxybenzaldehyd als blaßgelbes Öl.
  • Die oben genannte Verbindung wurde als ein Öl entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei 3-Phenoxybenzaldehyd durch 2-Phenoxybenzaldehyd ersetzt wurde.
  • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;):0.85 (m, 2H), 1.36 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 6.24 (bs, 2H), 6.90 (m, 3H), 6.98-7.21 (m, 4H), 7.35 (m, 2H), 9.24 (s, 1H); MS (M+N)+=299; Analyse ber für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;: C, 68.44, H, 6.08, N, 9.32; gefunden: C, 67.79, H, 6.09, N, 9.32.
    • Beispiel 41 N-(1-trans-((3,3-Dimethyl)-2-(3-phenoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • Entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 24, wobei trans-4-Phenyl-3-buten-2-on durch trans-N-Methyl-N-methoxy- 3-(3-phenoxyphenyl)-2-propenamid ersetzt wurde, wurde das entsprechende Dimethylcyclopropyl-Zwischenprodukt 41.1 dargestellt.
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei das Zwischenprodukt 6.2 durch trans-1-(N-Methyl-N- methoxyacetamid)-3,3'-dimethyl-2-(3-phenoxyphenyl)cyclopropan (41.1) ersetzt wurde.
  • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.77 (s, 3H), 1.18 (s. 3H). 1.32 (q. 1H. J = 6.5 Hz). 1.73 (d, 1H. J = 6.5 Hz). 3.49 (m, 2H), 6.27 (bs, 2H), 6.79 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 7.27 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 7.38 (m, 2H). 9.27 (s. 1H); MS (M+H)+=327; Analyse ber für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;; C,69.91, H, 6.30. N, 8.58; gefunden: C, 69.78. H, 6.79. N. 8.82.
    • Beispiel 42 N-(1-trans-(2-(3-Pyridyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-2-(3-Pyridyl)cyclopropyl-1- N-methoxy-N-methylcarboxyamid ersetzt wurde.
  • Smp.=157.159ºC 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, 99:1 trans:cis): 0.96 (t, 2H. J = 7 Hz), 1.38 (m, 1H). 1.33 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 6.19 und 6.31 (bs. 2H), 7.25m (dd, 1H, J = 5 Hz, = 3.5 Hz), 7.39 (m, 1H), 8.33 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, J = 5 Hz). 8.38 (d, 1H. J = 2.5 Hz), 9.21 und 9.33 (s. 1H); MS (M+H)+=208; Analyse ber für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub2;: C, 57.96, H, 6.32. N. 20.28; gefunden: C, 57.50, H, 6.37, N, 19.98.
    • Beispiel 43 N-(1-trans-(2-(4-Pyridyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-2-(4-Pyridyl)cyclopropyl-1- N-methoxy-N-methylcarboxyamid ersetzt wurde.
  • m.p.=175-177ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, 99:1 trans:cis): 1.02 (m, 2H). 1.45 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 6.30 (bs, 2H), 7.05 (m, 2H). 8.36 (m, 2H). 9.34 (s, 1H); MS (M+H)+=208; Analyse ber für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub2;: C, 57.96. H, 6.32. N, 20.23; gefunden: C, 57.95, H, 6.38, N, 20.32.
    • Beispiel 44 N-(1-trans-(2-(4-Bromphenyl)cyclopropyl)ethyl-N- hydroxyacetamid
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 27 präpariert, wobei N-(1-trans-(2- Phenylcyclopropyl)methyl)-N-hydroxylamin durch N-(1-trans- (2-(4-Bromphenyl)cyclopropyl)ethyl-N-hydroxylamin ersetzt wurde.
  • SMP=137-139 ºC, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, ein einzelnes Diastereomer) : 0.81-0.96 (m, 2H), 1.17 (d. 3H, J = 6.5 Hz), 1.27 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.42 (m, 2H). 9.54 (s. 1H); MS (M+H)+=299; Analyse ber für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;BrNO&sub2;: C, 52.36, H, 5.41, N, 4.70; gefunden: C, 52.51. H, 5.50, N, 4.69.
    • Beispiel 45 N-(1-trans-((2-Naphthyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 6 dargestellt, wobei 3- Phenoxybenzaldehyd durch 2-Naphthaldehyd ersetzt wurde.
  • SMP= 137-139 ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, 45:55 Diastereomerenverhältnis) : 0.91-1.10 (m, 2H). 1.16 und 1.19 (d. 3H.J = 6.5 Hz). 1.33-1.51 (m, 1H), 2.01 and 2.11 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 6.31 und. 6.32 (bs. 2H). 7.22 (dd. 1H. J = 2 Hz. J = 8.5 Hz), 7.42 (m, 2H). 7.56 (m, 1H), 7.73-7.36 (m, 3H). 8.99 und 9.05 (s. 1H); MS (M+H)+=271; Analyse ber für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub2;: C, 71.09, H, 6.71, N, 10.37; gefunden:: C, 70.81, H, 6.77. N, 10.20.
    • Beispiel 46 N-(1-trans-(2-(4-Methylphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyacetamid
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 27 dargestellt, wobei N-(1-trans-(2- Phenylcyclopropyl)methyl)-N-hydroxylamin durch N-(1-trans- (2-(4-Methylphenyl)cyclopropyl)methyl-N-hydroxylamin ersetzt wurde.
  • Smp.=62-64ºC; 1H NMR (300 MHz. DMSO-d&sub6;): 0.87 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.51 (d, 2H, J = 7 Hz). 6.93 (d, 2H. J = 8.5 Hz). 7.04 (d, 2H, J = 8.5 Hz). 9.30 (bs, 1H); MS Analyse ber für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;NO&sub2;: C, 71.20, H, 7.82. N. 6.39; gefunden: C. 71.14, H, 7.88. N. 6.21.
    • Beispiel 47 N-(1-trans-(2-(4-Methylphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-2-(4- Methylphenyl)cyclopropyl)-1-N-methoxy-N-methylcarboxyamid ersetzt wurde.
  • Smp.=144-145ºC; 1H NMR (300 MHz,L DMSO-d&sub6;: 0.83 (m, 2H), 1.27 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 3.35 (2H, undcr DLMSO/H&sub2;O), 6.27 (bs, 2H), 6.93 (d, 2H. J = 8.5 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 9.38 (5, 1H); MS (M+H)+=221; Analyse ber für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;: C, 65.43, H, 7.32, N, 12.72; gefunden: C, 65.40, H. 7.32. N, 12.65.
    • Beispiel 48 N-(1-trans-(2-(3-(2-Pyridyloxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Eine Lösung von 3-Hydroxybenzaldehyd (5,00 g, 40,9 mmol) und N,N-Dimethylhydrazin (9,83 g, 163,6 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde am Rückflußkühler 15 Stdn. erhitzt. Sie wurde dann aufkonzentriert. Der verbleibende Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Hexan:Ether, 1:1) und ergab 6,24 g (93 %) von Zwischenprodukt 48.1 als einen blaßgelben Feststoff.
  • Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 48.1 (6,23 g, 38 mmol) in DMSO (150 ml) wurde Natriumhydrid (958 mg, 39,9 mmol) zugefügt und das Gemisch wurde 20 Min. gerührt. 2- Brompyridin (6,00 g, 38 mmol) wurde dann zugefügt und das Reaktionsgemisch auf 150 ºC für 15 Stdn. erhitzt. Es wurde dann auf Rtmp. abgekühlt und mit Salzlösung (150 ml) verdünnt. Dieses wäßrige Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 x 200 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Ether:Hexan, 25:75) und ergab 8,21g (90 %) an Zwischenprodukt 48.2.
  • Zu einer Lösung von Cu(OAc)&sub2;.H&sub2;O (27,20 g, 136,3 mmol) in H&sub2;O (140 ml) wurde Zwischenprodukt 48.2 (8,21 g, 34,1 mmol) als eine Lösung in THF (140 ml) zugefügt. Dieses Gemisch wurde 4 Tage am Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit wäßrigem 10 % NH&sub4;OH (250 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 250 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde chromatografiert (Silicagel, CH&sub2;Cl&sub2; :Hexan, 25:75) und ergab 6,00 g 3-(2-Pyridyloxy)benzaldehyd als einen weißen Feststoff.
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei 3- Phenoxybenzaldehyd durch 3-(2-Pyridyloxy)benzaldehyd ersetzt wurde.
  • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.90 (m, 2H), 1.34 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 3.36 (2H, under DMSO/H&sub2;O). 6.29 (bs, 2H). 6.79-6.92 (m, 3H), 6.99 (m, 1H), 7.11 (m, 1H). 7.26 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 9.32 (s, 1H); MS (M+H)+=300.
    • Beispiel 49 N-(1-trans-(2-(3-(4-Pyridyloxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 48 dargestellt, wobei 2-Brompyridin durch 4-Brompyridin ersetzt wurde.
  • Smp.=130.5-131.5ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.93 (t, 2H, J = 7.5 Hz). 1.35 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 3.37 (d, 2H. J = 1.5 Hz), 6.30 (bs, 2H), 6.85-6.94 (m, 4H), 6.99 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 8.5 Hz). 8.45 (dd, 2H, J = 1.5 Hz, J = 4 Hz), 9.31(s, 1H); MS (M+H)+=300; Analyse ber für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub3;.1/2CH&sub3;OH: C, 62.84, H, 6.07, N, 13.33; gefunden: C. 63.05, H. 6.06, N. 13.13.
    • Beispiel 50 N-(1-trans-(2-(3-(4-Fluorphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff
  • Ein heterogenes Gemisch aus 3-Hydroxybenzaldehyd (9,16 g, 75 mmol), 4-Bromfluorbenzol (27,30 g, 156 mmol), K&sub2;CO&sub3; (16,07 g, 116,3 mmol) und Kupferpulver (2,38 g, 37,5 mmol) in Pyridin (75 ml) wurde am Rückflußkühler 40 Stdn. erhitzt. Es wurde anschließend auf Rtmp. abgekühlt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat (500 ml) verdünnt und mit Wasser (3 x 300 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Hexan:Ether, 85:15) und ergab 11,83 g (73 %) 3-(4-Fluorphenoxy)benzaldehyd als ein blaßgelbes Öl.
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei 3- Phenoxybenzaldehyd durch 3-(4-Fluorphenoxy)benzaldehyd ersetzt wurde.
  • Smp.=93-95ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.89 (m, 2H). 1.32 (m, 1H) 1.84 (m, 1H). 3.35 (d, 2H. J = 7 Hz). 6.29 (bs. 2H. 6.70 (m, 2H), 6.81 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.04 (m) 2H). 7.22 (m, 3H). 9.30 (s. 1H); MS (M+H)+=317; Analyse ber für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;FN&sub2;O&sub3;: C. 64.54. H. 5.42, N. 8.86; gefunden: C. 64.24, H. 5.46. N, 8.84.
    • Beispiel 51 N-(1-trans-(2-(3-(4- Methylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 50 dargestellt, wobei 4- Bromfluorbenzol durch 4-Bromtoluol ersetzt wurde.
  • Smp.=107-110ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.87 (m, 2H), 1.31 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.28 (s, 3H). 3.34 (2H, under DMSO/H&sub2;O), 6.23 (bs, 2H), 6.67 (m, 2H). 6.79 (m, 1H), 6.90 (m, 2H). 7.20 (m, 3H). 9.30 (S. 1H); MS (M+H)+=313; Analyse ber für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;: C, 69.21, H, 6.43, N, 8.97;gefunden: C. 69.25, H. 6.53. N. 8.93..
    • Beispiel 52 N-(1-tran5-(2-(3-(4-Chlorphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 50 dargestellt, wobei 4- Bromfluorbenzol durch 4-Chloriodbenzol ersetzt wurde.
  • Smp.=101-104ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.90 (m, 2H). 1.33 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 3.35 (2H, under DMSO/H2o), 6.29 (bs, 2H), &76 (m, 2H). 6.86 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.26 (t, 1H. J = 8.5 Hz), 7.42 (m, 2H), 9.30 (s, 1H); MS (M+H)+=333; Analyse berfür C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;ClN&sub2;O&sub3;: C. 61.35. H, 5.15, N, 8.42; gefunden: C 61.09, H. 5.14, N, 8.34.
    • Beispiel 53 N-(1-trans-(2-(3-(4-Methoxyphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren aus Beispiel 50 dargestellt, wobei 4- Bromfluorbenzol durch 4-Bromanisol ersetzt wurde.
  • Smp. .=91-94ºC, 1H NMR (300 MHz, DMSO- d&sub6;): 0.80-0.93 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 3.34 (d, 2H, J = 7 Hz), 3 .73 (s, 3H), 6.27 (bs, 2H), 6.63 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.97 (m, 4H), 7.18 (m, 1H), 9.30 (s, 1H); MS (M+H)+=329.
    • Beispiel 54 N-(1-trans-(2-(3-(4-Benzyloxyphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • Zu einer Lösung von 4-Bromphenol (8,65 g, 50 mmol) in Dimethylsulfoxid (100 ml) wurde Kalium-t-butoxid (6,45 g, 57,5 mmol) zugesetzt und das Gemisch wurde 20 Min. gerührt. Benzylbromid (10,26 g, 60 mmol) wurde anschließend zugefügt und das Reaktionsgemisch 1 Std. gerührt. Es wurde mit Salzlösung (150 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 200 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde unter Vakuum destilliert (0,8 mm Hg) und ergab 13,17 g 4-Benzyloxybrombenzol als einen weißen Feststoff (Sdp. 150-155 ºC).
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 50 dargestellt, wobei 4- Bromfluorbenzol durch 4-Benzyloxybrombenzol ersetzt wurde.
  • Smp=116.5-117.5ºC, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.81-0.93 (m, 2H), 1.31 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 3.33 (2H, under DMSO/H2O), 5.03 (s, 2H), 6.28 (s, 2H), 6.55-6.66 (m, 2H), 6.76 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.01 (m, 4H), 7.18 (m, 1H), 7.3-7.49 (m, 5H), 9.30 (s, 1H); MS (M+H)+=405; Analyse ber für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;: C, 71.27, H, 5.98, N, 6.93; gefunden:: C, 70.51, H, 6.03, N, 6.77.
    • Beispiel 55 N-(1-trans-(2-(4-Methoxy-3-phenoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 50 dargestellt, wobei 4- Bromfluorbenzol durch Brombenzol und 3-Hydroxybenzaldehyd durch 3-Hydroxy-p-anisaldehyd ersetzt wurde.
  • Smp. =93.5-96.5ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.81(m, 2H), 1.24 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 3.33 (2H, under DMSO/H&sub2;O), 3.68 (s, 3H), 6.27 (bs, 2H), 6.74 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.30 (m, 2H), 6.91 (dd, 1H, J = 2.5 Hz, J = 8.5 Hz), 7.02 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 9.28 (s, 1H); MS (M+H)+=329; Analyse ber für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub4;: C, 65.84, H, 6.14, N, 8.53; gefunden: C, 65.75, H, 6.32, N, 8.27.
    • Beispiel 56 N-(1-trans-(2-(3-Methyl-4-phenoxy)phenylcyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 50 dargestellt, wobei 4- Bromfluorbenzol durch Brombenzol und 3-Hydroxy-p-anisaldehyd durch 4-Hydroxy-3-methylbenzaldehyd ersetzt wurde.
  • Smp.=121.5-122.5ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.87 (m, 2H, 1.32 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 3.37 (dd, 2H, J = 3 Hz, J = 7 Hz), 6.30 (bs, 2H), 6.81 (m, 3H), 6.91 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 9.31 (s, 1H); MS (M+H)+=313; Analyse ber für C18H20N2O3: C, 69.21, H, 6.45, N, 8.97; gefunden C, 69.20, H, 6.50, N, 8.99.
    • Beispiel 57 N-(1-trans-(2-Naphthyl)cyclopropyl)ethyl)-N-hydroxyacetamid
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 27 dargestellt, wobei N-(1-trans-(2- Phenylcyclopropyl)methyl)-N-hydroxylamin durch N-(1-trans- (2-Naphthyl)cyclopropyl)ethyl)-N-hydroxylamin ersetzt wurde. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, 1:1 Diastereomerenverhältnis):
  • 0.96-1.10 (m, 2H), 1.22 (d, 3H, J 7 Hz), 1.37-1.56 (m, 1H), 1.99 und 2.02 (s, 3H, 2.08 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.37-7.49 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.77-7.86 (m, 3H), 9.50 und 9.57 (bs, 1H); MS (M+H)+=270; Analyse ber für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;NO&sub2;: C, 75.81, H, 7.11, N, 5.20; gefunden: C, 75.60, H, 7.26, N, 5.07.
    • Beispiel 58 N-(1-trans-(2-(2-Pyridyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-2-(2-Pyridyl)cyclopropyl-1- N-methoxy-N-methylcarboxyamid ersetzt wurde.
  • Smp..=142.5-144.0ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.91 (m, 1H), 1.08 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 2.00 (m, 1H, 3.38 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 6.27 (bs, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.38 (m, 1H, 9.30 (s, 1H); MS (M+H)+=208; Analyse ber für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub2;: C, 57.96, H, 6.32, N, 20.28; gefunden: C, 58.00, H, 6.33, N, 19.83.
    • Beispiel 59 N-(1-trans-(2-(4-Methylphenyl)cyclopropyl)ethyl-N- hydroxyacetamid
  • Die oben genannte Verbindung wurde als ein Wachs entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 27 dargestellt, wobei N-(1- trans-(2-Phenylcyclopropyl)methyl)-N- hydroxylamin durch N-(1-trans-(2-(4- Methylphenyl)cyclopropyl)ethyl)-N-hydroxylamin ersetzt wurde.
  • 1H NMR (300 MHz,-DMSO-d&sub6;, 45:55 ratio of diastreomers): 0.76-0.92 (m, 2H), 1.18 (d,3H, J = 7 Hz), 1.20-1.37 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.97 und 2.00 (s, 3H), 2.22 und 2.24 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 6.87- 6.97 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 9.47 und 9.52 (bs, 1H); MS (M+H)+=234; Analyse ber für for C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub9;NO&sub2;: C, 72.07, H, 8.21, N, 6.00; gefunden: C, 72.39, H, 8.24, N, 5.81.
    • Beispiel 60 N-(1-trans-(2-(4-Methoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-2-(4- Methoxyphenyl)cyclopropyl-1-N-methoxy-N-methylcarboxyamid ersetzt wurde.
  • Smp=148-150ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.80 (m, 2H), 1.24 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 3.35 (m, 2M), 3.70 (s, 3H), 6.27 (bs, 2H), 6.80 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 9.28 (s, 1H); MS (M+H)+=237; Analyse berfür C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3;: C, 61.00, H. 6.83, N, 11.86;gefunden: C, 61.16, H, 6.9S, N, 11.73.
    • Beispiel 61 N-(1-trans-(2-(4-Methyl-3-phenoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff
  • Zu einer Lösung von 3-Hydroxy-4-methylbenzoesäure (15,22 g, 0,1 mol) in THF (250 ml) wurde Boran.Dimethylsulfid (32,0 ml einer 10,0 M Lösung, 0,32 mol) tropfenweise zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 18 Stdn. gerührt. Es wurde durch langsame Zugabe von wäßriger 10 % HCl (250 ml) tropfenweise gelöscht und mit Ethylacetat (3 x 250 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (500 ml) aufgenommen und Pyridiniumdichromat (45,15 g, 0,12 mol) wurde zugefügt. Das resultierende Gemisch wurde 48 Stdn. gerührt. Es wurde anschließend durch Celite gefiltert und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Ether:Hexan, 30:70) und ergab 4,55 g 3-Hydroxy-4-methylbenzaldehyd als einen gelben Feststoff.
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 50 dargestellt, wobei 3- Hydroxybenzaldehyd durch 3-Hydroxy-4-methylbenzaldehyd und 4-Bromfluorbenzol durch Brombenzol ersetzt wurde.
  • Smp=122-124ºC, 1H NMR (300 MHz. DMSO-d&sub6;): 0.76-0.89 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 3.32 (2H, wider DMSO/H2O), 6.26 (bs, 2H), 6.61 (m, 1H), 6.79-6.88 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 7.18 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.34 (m, 2H), 9.27 (s, 1H); MS (M+H)+=313. Analyse ber für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;: C, 69.21, H, 6.45, N, 8.97; gefunden:. C, 69.70, H, 6.48, N, 9.01.
    • Beispiel 62 N-(1-trans-(2-(6-Methyl-2-pyridyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-2-(5-Methyl-2- pyridyl)cyclopropyl-1-N-methoxy-N-methylcarboxyamid ersetzt wurde.
  • Smp=141.0-141.5ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.89 (m, 1H), 1.05 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 6.27 (bs, 2H), 6.95 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.01 (d, 1H. J = 8 Hz) 7.49 (t, 1H, J = 8 Hz), 9.29 (s, 1H); MS (M+H)+=222, Analyse ber für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub2;: C, 59.71, H, 6.83, N, 18.99; gefunden: C, 59.64, H, 6.88, N, 18.97.
    • Beispiel 63 N-(1-trans-(4-Isopropylphenyl)cyclopropyl)methyl-N- hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-2-(4- Isopropylphenyl)cyclopropyl-1-N-methoxy-N-methylcarboxyamid ersetzt wurde.
  • Smp.=131.5-132.5ºC; 1H NMR (300 MHZ DMSO-d&sub6;): 0.85(m 2H), 1.16 (d, 6H, J = 7 Hz), 1.29 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.81 (septet 1H), 3.35 (m, 2H), 6.28 (bs, 2H), 6.96 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 9.29 (s, 1H); Analyse ber für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2;: C, 67.71, H, 8.12, N, 11.28; gefunden: C, 67.61, H, 8.18, N, 11.26.
    • Beispiel 64 N-(1-trans-(3-Isopropoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Zu einer Lösung von 3-Hydroxybenzaldehyd (6,00 g, 49,1 mmol) in DMSO (100 ml) wurde Kalium-t-butoxid (6,34 g, 56,5 mmol) zugesetzt und das resultierende Gemisch 20 Min. gerührt. Eine Probe von 2-Brompropan (7,25 g, 59 mmol) wurde zugefügt und das Reaktionsgemisch 18 Stdn. gerührt. Es wurde anschließend mit Salzlösung (100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 125 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Ether:Hexan, 10:90) und ergab 4,61 g (57 %) 3- Isopropoxybenzaldehyd als ein farbloses Öl.
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren aus Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-2-(3-Isopropoxyphenyl)cyclopropyl-1-N- methoxy-N-methylcarboxyamid ersetzt wurde.
  • Smp.=146.5-149.0ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.86 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 1.24 (d, 6H, J = 6 Hz), 1.31 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 4.57 (septet, 1H), 6.28 (bs, 2H), 6.54-6.68 (m, 3H), 7.11 (t, 1H, J = 8 Hz), 9.29 (s, 1H); MS (M+H)+=265; Analyse ber für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;: C, 63.61, H, 7.61, N, 10.60; gefunden: C, 63.54, H, 7.64, N, 10.57.
    • Beispiel 65 N-(1-trans-(2-(2-Furfuryl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde als ein Öl entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 6 dargestellt, wobei 3-Phenoxybenzaldehyd durch 2-Furaldehyd ersetzt wurde. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, Gemisch aller 4 möglichen Diastereomeren):
  • 0.83 (m, 2H), 1.12 (m, 3H), 1.21-1.47 (m, 1H), 1.83-1.96 (m, 1H), 3.61(=, 1H), 5.94-6.07 (m, 1H), 6.23.6.36 (m, 3H), 7.37-7.49 (m, 1H), 9.01 und 9.03 und 9.04 und 9.06 (s, 1H); MS (M+H)+=211.
    • Beispiel 66 N-(1-trans-(2-(3-Brom-4-isopropoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • Zu einer Lösung von 4-Hydroxybenzaldehyd (10,00 g, 82 mmol) in Chloroform (170 ml) wurde Brom (13,76 g, 86,1 mmol) tropfenweise als eine Lösung in Chloroform (80 ml) zugefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 Min. gerührt bei Rtmp., dann 1 Std. auf 40 ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wäßrigem gesättigten NaHCO&sub3; (250 ml) verdünnt und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 x 250 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert und ergaben 7,49 g 3-Brom-4- hydroxybenzaldehyd, der 10 % 3,5-Dibrom-4-hydroxybenzaldehyd enthielt.
  • Die oben genannte Verbindung wurde als ein Glas entsprechend dem Verfahren aus Beispiel 65 dargestellt, wobei 3-Hydroxybenzaldehyd durch 3-Brom-4-hydroxybenzaldehyd ersetzt wurde.
  • 1H NMR (300 DMSO-d&sub6;):0.84(t,2H, J=7Hz), 1.26 (m, 1H), 1.26 (d,6H, J = 6Hz), 1.81 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 4.56 (septet, 1H), 6.29 (bs, 2H), 7.00 (d, 2H. J=1 Hz), 7.26 (s, 1H), 9.30 (s, 1H); MS (M+H)+=343.
    • Beispiel 67 N-(1-trans-(2-(4-Isopropoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 65 dargetstellt, wobei 3- Hydroxybenzaldehyd durch 4-Hydroxybenzaldehyd ersetzt wurde.
  • Smp. = 159-160ºC, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.80 (m, 2H), 1.23 (d, 6H, J = 6.5 Hz), 1.23 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 4.52 (septet, 1H), 6.27 (bs, 2H), 6.78 (m, 2H), 6.95 (m. 2H), 9.28 (s, 1H); MS (M+H)+=265; Analyse ber für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;: C, 63.61, H, 7.63. N, 10.60; gefunden: C, 63.45, H, 7.60, N, 10.58.
    • Beispiel 65 N-(1-trans-(2-(2-Furfuryl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyacetamid
  • Die oben genannte Verbindung wurde als ein Öl entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 27 dargestellt, wobei N-(1- trans-(2-Phenylcyclopropyl)methyl)-N-hydroxylamin durch N-(1-trans-(2-(2-Furfuryl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxylamin ersetzt wurde. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, 1:1 Diastereomerengemisch):
  • 0.79-0.93 (m, 2H), 1.16-1.19 (d, 3H, J = 6Hz), 1.30-1.47 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.98 und 1.99 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 6.01 und 6.05 (d, 1H, J = 3 Hz), 6.31 (m, 1H), 7.41 und 7.45 (m, 1H), 952 und 955 (bs, 1H); MS (M+H)+=210; Analyse berfür C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;NO&sub3;: C, 63.14, H, 7.23, N, 6.69; gefunden: C, 62.97, H,7.14, N, 6.47.
    • Beispiel 69 N-(1-trans-(2-(4-Chinolyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 präpariert, wobei das Zwischenprodukt 6.2 durch trans-2-(4-Chinonyl)cyclopropyl-1- N-methoxy-N-methylcarboxyamid ersetzt wurde.
  • Smp.=174-176ºC,. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1.11-1.23 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 3.57 (d, 2H, J = 6.5Hz), 6.35 (bs, 2H), 7.12 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.65 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.01 (dd, 1H, J = 8.5Hz, J = 1Hz), 8.43 (dd. 1H. J = 8.5 Hz, J = 1 Hz), 8.75 (d, 1H,J=8Hz),9.41 (s, 1H); MS (M+H)+=258; Analyse ber für for C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub2;: C, 65.35, H, 5.88, N, 16.33; gefunden: C, 65.28, H, 5.99. N, 16.30.
    • Beispiel 70 N-(1-trans-(2-(2-Benzofuryl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Zu einem Gemisch aus 2,3-Benzofuran (23,63 g, 0,2 mol) und N,N-Dimethylformamid (22 g, 0,3 mol) wurde Phosphoroxychlorid (46 g, 0,3 mol) tropfenweise zugefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch 1 Std. gerührt, anschließend auf 50 ºC erwärmt und auf dieser Temperatur 60 Stdn. lang gehalten. Es wurde dann auf Eis (250 ml) gegossen. Das resultierende wäßrige Gemisch wurde durch Zugabe von wäßrigem 2 N NaOH auf pH 6 neutralisiert und mit Ether (3 x 300 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde destilliert und ergab 9,21 g 2- Benzofurancarboxaldehyd als ein blaßgelbes Öl (Sdp. = 98-100 ºC bei 0,6 mm Hg).
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-2-(2-Benzofuryl)cyclopropyl- 1-N-methoxy-N-methylcarboxyamid ersetzt wurde.
  • Smp. =153.5-155.0ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1.01 (m, 1H), 1.10 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 3.41 (d, 2H, J = 6.5 Hz) 6.33 (bs, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.41.7.52 (m, 2H), 9.37 (s, 1H), MS (M+H)+=247.
    • Beispiel 71 N-(1-trans-(3,3-Difluor-2-phenylcyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Zu einer Lösung von trans-1-Acetoxymethyl-2,2-difluor- 3-phenylcyclopropan (9,7 mmol, hergestellt nach Kobayashi et al., J. Org. Chem., 1982, 47, 3232) in Methanol (50 ml) wurde K&sub2;CO&sub3; (1,34 g, 9,7 mmol) zugefügt und das Reaktionsgemisch 20 Min. gerührt. Die Lösung wurde anschließend von den Feststoffen dekantiert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie gereinigt (Silicagel, Ether:Hexan, 35:65) und ergab 1,72 g (96 %) trans-2,2-Difluor-1- hydroxymethyl-3-phenylcyclopropan.
  • Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (1,36 g, 10,7 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (40 ml) bei -78 ºC wurde Dimethylsulfoxid (1,74 g, 22,32 mmol) tropfenweise zugefügt und das Gemisch 5 Min. gerührt. Eine Lösung von trans-2,2-Difluor-1-hydroxymethyl- 3-phenylcyclopropan (1,71 g, 9,3 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) wurde tropfenweise zugefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch 20 Min. bei -78 ºC gerührt. Triethylamin (4,70 g, 46,5 mmol) wurde zugesetzt, das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch auf Rtmp. erwärmen lassen. Es wurde anschließend mit Salzlösung (50 ml) verdünnt und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 x 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert und ergaben trans-3,3- Difluor-2-phenyl-1-cyclopropylcarboxaldehyd.
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 1 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 1.4 durch trans-3,3-Difluor-2-phenyl-1- cyclopropylcarboxaldehyd ersetzt wurde.
  • Smp.=139.5-140.5ºC, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 2.28 (sextet, 1H), 2.85 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 14.5 Hz), 3.53 (dd, 1H, J = 7 Hz) J = 14.5 Hz), 3.75 (m, 1H), 6.46 (bs, 2H), 7.23-7.38 (m. 5H), 9.51 (s, 1H): MS (M+NH4)+ =260.
    • Beispiel 72 N-(1-trans-(2-(3-Phenoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff-Kaliumsalz
  • Das Kaliumsalz des Produkts von Beispiel 10 wurde durch Behandlung mit Kalium-bis-trimethylsilylamid in Tetrahydrofuran und anschließender Fällung des Salzes durch Zugabe von Hexan dargetellt und durch Filtration erhalten.
    • Beispiel 73 N-(1-trans-(2-(3-Phenoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff-Natriumsalz
  • Das Natriumsalz des Produkts von Beispiel 10 wurde durch Behandlung mit Natrium-bis-trimethylsilylamid in Tetrahydrofuran und anschließender Fällung des Salzes durch Zugabe von Hexan dargestellt und durch Filtration erhalten.
    • Beispiel 74 N-(1-trans-(2-(4-Bromphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff-Kaliumsalz
  • Das Kaliumsalz des Produkts von Beispiel 35 wurde durch Behandlung mit Kalium-bis-trimethylsilylamid in Tetrahydrofuran und anschließender Fällung des Salzes durch Zugabe von Hexan dargestellt und durch Filtration erhalten.
    • Beispiel 75 N-(1-trans-(2-(4-Bromphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyacetamid-Kaliumsalz
  • Das Kaliumsalz des Produkts von Beispiel 38 wurde durch Behandlung mit Kalium-bis-trimethylsilylamid in Tetrahydrofuran und anschließender Fällung des Salzes durch Zugabe von Hexan dargestellt und durch Filtration erhalten.
    • Beispiel 76 N-(1-trans-(2-(3-(4-Fluorphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff-Kaliumsalz
  • Das Kaliumsalz des Produkts von Beispiel 50 wurde durch Behandlung mit Kalium-bis-trimethylsilylamid in Tetrahydrofuran und anschließender Fallung des Salzes durch Zugabe von Hexan dargestellt und durch Filtration.
    • Beispiel 77 N-(1-trans-(2-(3-(4-Chlorphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff-Kaliumsalz
  • Das Kaliumsalz des Produkts von Beispiel 52 wurde durch Behandlung mit Kalium-bis-trimethylsilylarnid in Tetrahydrofuran und anschließender Fällung des Salzes durch Zugabe von Hexan dargtestellt und durch Filtration erhalten.
    • Beispiel 78 N-Acetoxy-N-(1-trans-(2-(3-phenoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)harnstoff
  • Das gewünschte Produkt wurde aus dem Produkt von Beispiel 10 durch Behandlung mit Triethylamin und Acetylchlorid dargestellt.
    • Beispiel 79 N-Acetoxy-N-(1-trans-(2-(3-(4-chlorphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)harnstoff
  • Das gewünschte Produkt wurde aus dem Produkt von Beispiel 52 durch Behandlung mit Triethylamin und Acetylchlorid daregstellt.
    • Beispiel 80 N-Succinyloxy-N-(1-trans-(2-(3-(4-chlorphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)harnstoff
  • Das gewünschte Produkt wurde aus dem Produkt von Beispiel 52 durch Behandlung mit Triethylamin und Bernsteinsäureanhydrid dargestellt.
    • Beispiel 81 N-Trimethylsilyloxy-N-(1-trans-(2-(3-phenoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)harnstoff
  • Das gewünschte Produkt wurde aus dem Produkt von Beispiel 10 durch Behandlung mit Trimethylsilylimidazol dargestellt.
    • Beispiel 82 N-Ethoxycarbonyl-N-(1-trans-(2-(3- phenoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)harnstoff
  • Das gewünschte Produkt wurde aus dem Produkt von Beispiel 10 durch Behandlung mit Triethylamin und Ethylchlorformat dargestellt.
  • Die in Tabelle 3 unten dargestellten Verbindungen wurden nach dem Verfahren in Reaktionsschema 3, wie in Beispiel 6 für die Herstellung von Zwischenprodukt 6.2 beschrieben, unter Verwendung des entsprechenden gezeigten Aldehydvorläufers anstelle von 3-Phenoxybenzaldehyd dargestellt, wobei nach dem Verfahren aus Beispiel 10 zur Herstellung des gewünschten Produkts fortgefahren wurde. Tabelle 5 Ausgangsaldehyd Produkt Beispiel 83 N-(1-trans-(2-(4-(2- Dimethylaminoethoxy)-3- methoxyphenyl)cyclopropyl)methyl )-N-hydroxyharnstoff Beispiel 84 N-(1-trans-(2-(2- Thienyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff Beispiel 85 N-(1-trans-(2-(5-Methyl-2- thienyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff Beispiel 86 N-(1-trans-(2-(3- Thienyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff Beispiel 87 N-(1-trans-(2-(3- Furyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff Beispiel 88 N-(1-trans-(2-(4-Fluorphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff Beispiel 89 N-(1-trans-(2-(4- Ethoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff Beispiel 90 N-(1-trans-(2-(4-(2- Methylpropoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff Beispiel 91 N-(1-trans-(2-(3-(3,4- Dichlorphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff Beispiel 92 N-(1-trans-(2-(3-(3,5- Dichlorphenoxy)phenyl) cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff Beispiel 93 N-(1-trans-(2-(3-(3- Trifluormethylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl-N- hydroxyharnstoff Beispiel 94 N-(1-trans-(2-(3-(4-t- Butylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff Beispiel 95 N-(1-trans-(2-(4-Methoxy- 3-methylphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff Beispiel 96 N-(1-trans-(2-(4- Butoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff Beispiel 97 N-(1-trans-(2-(3-F1uor-4- methoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff Beispiel 98 N-(1-trans-(2-(4- (Methylthio)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff Beispiel 99 N-(1-trans-(2-(4- Dimethylaminophenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff Beispiel 100 N-(1-trans-(2-(4-Benzyloxy-3- methoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff Beispiel 101 N-(1-trans-(2-(3-Brom-4- methoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff Beispiel 102 N-(1-trans-(2-(3-Benzyloxy-4- methoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff Beispiel 103 N-(1-trans-(2-(3-Methoxy-4- methylphenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff Beispiel 104 N-(1-trans-(2-(3-Chlor-4- fluorphenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff Beispiel 105 N-(1-trans-(2-(3,5- bis(Trifluormethyl)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxy harnstoff Beispiel 106 N-(1-trans-(2-(3,4- Difluorphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff Beispiel 107 N-(1-trans-(2-(2,4- Difluorphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff Beispiel 108 N-(1-trans-(2-(4- Allyloxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff Beispiel 109 N-(1-trans-(2-(3- Trifluormethylphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff Beispiel 110 N-(1-trans-(2-(2- Trifluormethylphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff Beispiel 111 N-(1-trans-(2-(4- Trifluormethylphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff Beispiel 112 N-(1-trans-(2-(2,3-Dimethyl-4- methoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff Beispiel 113 N-(1-trans-(2-(3-Brom-4,5- dimethoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff Beispiel 114 N-(1-trans-(2-(2-Brom-4,5- dimethoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)N-hydroxyharnstoff Beispiel 115 N-(1-trans-(2-(3- Bromphenyl)cyclopropyl)methyl)N-hydroxyharnstoff Beispiel 116 N-(1-trans-(2-(2- Bromphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff Beispiel 117 N-(1-trans-(2-(3,4- Dichlorphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff Beispiel 118 N-(1-trans-(2-(3,5- Dichlorphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff Beispiel 119 N-(1-trans-(2-(5-Butyl-2- pyridyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff Beispiel 120 N-(1-trans-(2-(2,6-Dichlor-4- pyridyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff Beispiel 121 N-(1-trans-(2-(5-Brom-3- pyridyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff Beispiel 122 N-(1-trans-(2-(4- Chlorphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff Beispiel 123 N-(1-trans-(2-(3,5- Dimethoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff Beispiel 124 N-(1-trans-(2-(3,4- Diethoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff Beispiel 125 N-(1-trans-(2-(3,4,5- Trimethoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff Beispiel 126 N-(1-trans-(2-(3,4- Dimethoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff Beispiel 127 N-(1-trans-(2-(3,4- Dibenzyloxyphenyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff Beispiel 128 N-(1-trans-(2-(3,4- Methylendioxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff Beispiel 129 N-(1-trans-(2-(3,4-(1,4- Benzodioxan)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff Beispiel 130 N-(1-trans-(2-(3-Ethoxy-4- methoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff Beispiel 131 N-(1-trans-(2-(3-(2- Thienoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff Beispiel 132 N-(1-trans-(2-(N'-Methyl-2- indolyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff Beispiel 133 N-(1-trans-(2-(4- Phenylphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff Beispiel 134 N-(1-trans-(2-(2- Thiazolyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff Beispiel 135 N-(1-trans-(2-(2- Benzothiazolyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff Beispiel 136 N-(1-trans-(2-(N'-Methyl-2- pyrrolyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff Beispiel 137 N-(1-trans-(2-Benzo[b]-3- thienyl)cyclopropyl)methyl-N- hydroxyharnstoff Beispiel 138 N-(1-trans-(2-(3-Methyl-2- thienyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff Beispiel 139 N-(1-trans-(2-(4-Brom-2- thienyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff Beispiel 140 N-(1-trans-(2-(5-Brom-2- thienyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff Beispiel 141 N-(1-trans-(2-(5-Chlor-2- thienyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff Beispiel 142 N-(1-trans-(2-(5-Phenyl-2- furyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff Beispiel 143 N-(1-trans-(2-(5-(2,4- Difluorphenyl)-2-furyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff Beispiel 144 N-(1-trans-(2-(5-Brom-2- furyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff Beispiel 145 N-(1-trans-(2-(5-(3-pyridyl)-2- furyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff Beispiel 146 N-(1-trans-(2-(5-Ethyl-2- furyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff Beispiel 147 N-(1-trans-(2-(5-Ethoxymethyl-2- furyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff Beispiel 148 N-(1-trans-(2-(5- Benzyloxymethyl-2-furyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff Beispiel 149 N-(1-trans-(2-(5-(2- Phenylethenyl)-2- furyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff Beispiel 150 N-(1-trans-(2-(5-Phenyl-2- thienyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff Beispiel 151 N-(1-trans-(2-(5-(3-Pyridyl)-2- thienyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff Beispiel 152 N-(1-trans-(2-(5-Ethoxymethyl-2- thienyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff Beispiel 153 N-(1-trans-(2-(4-(1-(4- Methoxyphenyl)ethoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff Beispiel 154 N-(1-trans-(2-(4-(1-(4- Pyridyl)ethoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff Beispiel 155 N-(1-trans-(2-(4-(1-(2- Thienyl)ethoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl-N-hydroxyharnstoff Beispiel 156 N-(1-trans-(2-(4- (Benzo[b]thien-3-yl)oxy)phenyl)cyclopropyl)methyl-N-hydroxyharnstoff Beispiel 157 N-(1-trans-(2-(N'- Methyl-5-phenyl-2- pyrrolyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff Beispiel 158 N-(1-trans-(2-(5-(5-Methyl-2- thienyl)-2-thienyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff Beispiel 159 N-(1-trans-(2-(3- Benzofuryl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
    • Beispiel 160 N-(1-trans-(2-(3-(4-Hydroxyphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • Zu einer Lösung von trans-3-(3-(4- Methoxyphenoxy)phenyl)propensäure (32,87 g, 121,7 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (500 ml) von 0 ºC wurde Bortribromid (91,50 g, 365,2 mmol) tropfenweise über einen Zeitraum von 1 Std. zugefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 3 Stdn. bei 0 ºC gerührt. Es wurde tropfenweise mit Methanol gelöscht, auf Rtmp. erwärmt und unter Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (500 ml) aufgenommen und einmal mit H&sub2;O (500 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der verbleibende Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Ether:Hexan, 2:3) und ergab ein Gemisch aus trans-3-(3-(4- Hydroxyphenoxy)phenyl)propensäure und Methyl-trans-3-(3-(4- Hydroxyphenoxy)phenyl)propenoat, das in diesem Zustand weiter verwendet wurde.
  • Eine Lösung der Säure und des Methylesters von oben in 1:1 1 N LiOH:THF (400 ml) wurde bei Rtmp. 72 Stdn. gerührt. Sie wurde dann am Rückflußkühler weitere 24 Stdn. erhitzt, auf Rtmp. abgekühlt, und das THF wurde unter Vakuum entfernt. Der resultierende wäßrige Rückstand wurde mit Ether (2 x 200 ml) gewaschen und auf pH 2 durch Zugabe von konz. HCl angesäuert. Er wurde anschließend mit Ethylacetat (3 x 250 ml) extrahiert. Diese letzteren organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert und lieferten ausschließlich trans-3-(3-(4- Hydroxyphenoxy)phenyl)propensäure (27,09 g, 87 %).
  • Zu einer Lösung von trafls-3-(3-(4- Hydroxyphenoxy)phenyl)propensäure (26,22 g, 102,4 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (500 ml) von 0 ºC wurde Isobutylchlorkohlensäureester (29,38 g, 215,1 mmol) und nachfolgend tropfenweise Triethylamin (21,73 g, 215,1 mmol) zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgeinisch auf Rtmp. erwärmen lassen und 1 Std. gerührt. N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (11,99 g, 122,9 mmol) wurde anschließend zugefügt, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von Pyridin (19,44 g, 245,8 mmol) und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt. Es wurde dann mit Salzlösung (500 ml) verdünnt und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 x 500 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden zusammengefaßt, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der verbleibende Rückstand wurde chromatografiert (Silicagel, Ether:Hexan, 1:1) und ergab trans-N-Methoxy-N-methyl-3-(3-(4-iso- butyloxycarboxyphenoxy)phenyl)propenamid (27,13 g, 66 %).
  • Eine Lösung von trans-N-Methoxy-N-methyl-3-(3-(4-iso- butyloxycarboxyphenoxy)phenyl)propenamid (27,13 g, 68,0 mmol) in 1:1 1 N LiOH:THF (300 ml) wurde für 6 Stdn. auf 50 ºC erhitzt. Sie wurde auf Rtmp. abgekühlt und weitere 72 Stdn. gerührt. Sie wurde anschließend 24 Stdn. auf 50 ºC erhitzt dann am Rückflußkühler weitere 24 Stdn. erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Rtmp. gekühlt und das THF wurde abgezogen. Der resultierende Rückstand wurde auf pH 2 durch Zugabe von konz. HCl angesäuert und mit Ethylacetat (3 x 150 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der verbleibende Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, CH&sub2;Cl&sub2; :Ether, 4:1) und ergab trans-N-Methoxy-N-methyl-3-(3- (4-hydroxyphenoxy)phenyl)propenamid (18,32 g, 60 %) als einen weißen Feststoff.
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-(2-(3-(4- Hydroxyphenoxy)phenyl)cyclopropyl)-1-N-methoxy-N- methylcarboxyamid ersetzt wurde.
  • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;):0.86 (m,2H), 1.30 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 6.28 (bs, 2H), 6.59 (m, 2H), 6.70-6.80 (m, 3H), 6.87 (m, 2H), 7.16 (m, 1H, 9.30 (s, 1H), 9.34 (bs, 1H); MS (M+NH&sub4;)+=332.
    • Beispiel 161 N-(1-trans-(2-(3-(4-(2- Hydroxyethoxy)phenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Zu einer Lösung von 2-Bromethanol (10,00 g, 80 mmol) und 3,4-Dihydro-2H-pyran (10,1 g, 120 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (400 ml) wurde ein Spatel Amberlyst-15-Ionenaustauscherharz zugefügt und das Reaktionsgemisch wurde 18 Stdn. gerührt. Es wurde anschließend durch Celite gefiltert und aufkonzentriert. Destillation (400 mm Hg, Sdp. = 102 ºC) ergab Tetrahydro-2-(2-bromethoxy)-2H-pyran (8,49 g).
  • Zu einer Lösung von 4-Bromphenol (1,71 g, 9,91 mmol) in DMSO (40 ml) wurde Kalium-t-Butoxid (1,17 g, 10,4 mmol) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 20 Min. gerührt. Tetrahydro-2-(2-bromethoxy-2H-pyran (2,18 g, 10,4 mmol) in DMSO (10 ml) wurde tropfenweise zugesetzt und das Reaktionsgemisch 1 Std. gerührt. Es wurde anschließend mit Salzlösung (100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der verbleibende Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Hexan:Ether, 85:15) und ergab Tetrahydro-2-(2-(4-bromphenoxy)ethoxy)-2H- pyran (2,52 g, 85 %) als ein farbloses Öl.
  • Eine Lösung von 3-Hydroxybenzaldehyd (1,27 g, 10,4 mmol), Tetrahydro-2-(2-(4-bromphenoxy)ethoxy)-2H-pyran (6,26 g, 20,8 mmol), Kaliumcarbonat (2,23 g, 16,12 mmol) und Kupfer (330 mg, 5,2 mmol) in Pyridin (10 ml) wurde 5 Tage am Rückflußkühler erhitzt. Sie wurde anschließend auf Rtmp. gekühlt, durch Celite filtriert, verdünnt mit Ethylacetat (50 ml) und mit H&sub2;O (3 x 40 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der verbleibende Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Ether:Hexan, 2:3) und ergab Tetrahydro-2-(2-(4-(3- Formylphenoxy)phenoxy)ethoxy)-2H-pyran (3,09 g, 87 %) als ein blaßgelbes Öl.
  • Zu einer Lösung von N-Methoxy-N-methyldiethylphosphoacetamid (Nuzillard et al., Tet. Letters, 30(29), 37791 1989, 3,03 g, 12,7 mmol) in THF (40 ml) von - 78 ºC wurde n-Butyllithium (5,1 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 12,7 mmol) tropfenweise zugefügt und das resultierende Gemisch wurde 30 Min. gerührt. Tetrahydro-2- (2-(4-(3-Formylphenoxy)phenoxy)ethoxy)-2H-pyran (2,89 g, 8,5 mmol) in THF (5 ml) wurde dann tropfenweise zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch auf Rtmp. erwärmen lassen. Es wurde mit wäßrigem gesättigtem NH&sub4;Cl (50 ml) gelöscht und mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der verbleibende Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Ether:Hexan, 3:1) und ergab N-Methoxy-N-methyl- trans-(3-(3-(4-(2-(2-(O-tetrahydro-2H- pyranyl)ethoxy)phenoxy)phenyl)propenamid (3,37 g, 93 %) als ein blaßgelbes Öl.
  • Zu einer Lösung von Trimethylsulfoxoniumiodid (2,02 g, 9,2 mmol) in DMSO (35 ml) wurde NaH (276 mg einer 80 % Ölsuspension, 9,2 mmol) zugefügt und das resultierende Gemisch wurde 20 Min. gerührt. N-Methoxy-N-methyl-trans-(3- (3-(4-(2-(2-(O-tetrahydro-2H- pyranyl)ethoxy)phenoxy)phenyl)propenamid (3,57 g, 8,4 mmol) wurde anschließend tropfenweise als eine Lösung in DMSO (10 ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch 2 Stdn. bei Rtmp. gerührt, gefolgt von Erwärmung auf 50 ºC eine Stunde lang. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Rtmp. abgekühlt, mit Salzlösung (100 ml) verdünnt und mit Etylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der verbleibende Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Ether:Hexan, 7:3) und ergab trans-(2-(3-(4-(2-(2-(O-Tetrahydro-2H- pyranyl)ethoxy)phenoxy)phenyl)cyclopropyl)-1-N-methoxy-N- methylcarboxyamid (2,79 g, 80 %) als ein farbloses Öl.
  • Eine Lösung von trans-(2-(3-(4-(2-(2-(O-Tetrahydro-2H- pyranyl)ethoxy)phenoxy)phenyl)cyclopropyl)-1-N-methoxy-N- methylcarboxyamid (505 mg, 1,145 mmol) in 1:1 THF:1 N HCl (5 ml) wurde 3 Stdn. gerührt. Sie wurde anschließend mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 10 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der verbleibende Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Ether) und ergab trans-(2-(3-(4-(2- Hydroxyethoxy)phenoxy)phenyl)cyclopropyl)-1-N-methoxy-N- methylcarboxyamid (299 mg, 73 %).
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahrens aus Beispiel 10 präpariert, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-(2-(3-(4-(2- Hydroxyethoxy)phenoxy)phenyl)cyclopropyl-1-N-methoxy-N- methylcarboxyamid ersetzt wurde
  • Smp=139-141ºC: 1H NMR (300 MHz) DMSO- d&sub6;): 0.87 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.71 (q, 2H, J = 5.5 Hz), 3.97 (t, 2H, 3 = 5.5 Hz), 5.37 (t, 1H, 3 = 5.5 Hz). 3.26 (bs, 2H), 6.63 (m, 2H), 6.75 (d, 1H, 3.7.5 Hz), 6.96 (s, 4H), 7.18 (m, 1H), 9.29 (s, 1H); MS (M+H)+=359; Analyse ber für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub5;: C, 63.67, H, 6.19, N, 7.82; gefunden: C, 63.60, H, 6.24, N, 7.57.
    • Beispiel 162 N-(2-trans-(2-(3-(4- Methylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)propyl)-N-hydroxyharnstoff
  • Zu einer Lösung von trans-(2-(3-(4- Methylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)carboxaldehyd (3,35 g, 13,3 mmol) in THF (60 ml) von 0 ºC wurde Methylmagnesiumbromid (5,3 ml einer 3,0 M Lösung in Ether, 16,0 mmol) tropfenweise zugefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 Min. gerührt. Es wurde dann mit Salzlösung (60 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 60 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert und lieferten trans-1-(2-(3- (4-Methylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)ethanol, das in diesem Zustand weiter verwendet wurde.
  • Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (1,94 g, 15,3 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) von -78 ºC wurde DMSO (2,49 g, 31,92 mmol) tropfenweise zugefügt und das resultierende Gemisch 5 Min. gerührt. Trans-1-(2-(3-(4-Methylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)ethanol von oben in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) wurde dann tropfenweise zugefügt und das Reaktionsgemisch 20 Min. gerührt. Triethylamin (6,72 g, 66,5 mmol) wurde anschließend tropfenweise zugefügt, das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch auf Rtmp. erwärmen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (60 ml) verdünnt und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 x 60 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der verbleibende Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Ether:Hexan, 1:4) und ergab trans-(2-(3-(4- Methylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)-1-acetaldehyd (3,20 g, 90 %) als ein blaßgelbes Öl.
  • Zu einer Lösung von Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid (6,19 g, 18,0 mmol) in THF (50 ml) von 0 ºC wurde n-Butyllithium (7,2 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 18,0 mmol) tropfenweise zugefügt, und das resultierende Gemisch wurde 15 Min. gerührt. Trans-(2- (3-(4-Methylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)-1-acetaldehyd (3,20 g, 12,0 mmol) wurde als Lösung in THF (5 ml) zugefügt und das Reaktionsgemisch 15 Min. gerührt. Es wurde mit 10 % wäßriger HCl (50 ml) gelöscht und mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in 1:1 1 N HCl:THF (50 ml) aufgenommen und 4 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Er wurde auf Rtmp. abgekühlt und weiter mit Wasser (25 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der verbleibende Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Hexan:Ether, 9:1) und ergab trans-(2-(3-(4-Methylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)-1-(2- propionaldehyd) (1,74 g, 52 %).
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 1 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 1.4 durch trans-(2-(3-(4-Methylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)- 1-(2-propionaldehyd) ersetzt wurde. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d&sub6;, 2 Diastereomere):
  • 0.82 (m, 3H), 0.92 und ).94(d, 3H J = 6.5 Hz); 1.35 (m, 1H), 1.66 und 1.74 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 6.16 undi 6.18 (bs, 2H), 6.56 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 9.14 und 9. 15 (s, 1H); MS (M+H)+=341; Analyse ber für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3; 3/4H&sub2;O: C 67.87, H, 7.26, N, 7.92; gefunden: C, 67.70, H, 6.90, N, 3.30.
    • Beispiel 163 N-(1-trans-(2-(3-(6-Methyl-2- pyridyloxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-(2-(3-(6-Methyl-2- pyridyloxy)phenyl)cyclopropyl)-1-N-methoxy-N- methylcarboxyamid ersetzt wurde.
  • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.90 (m, 2H), 1.34 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 6.28 (bs, 2H), 6.72 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.77-6.91 (m, 3H), 6.98 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.25 (t, 1H. J = 7.5 Hz), 7.71 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 9.32 (s, 1H); MS (M+H)+=314; Analysis calc'd for C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3; 3/4H&sub2;O: C, 62.47, H, 6.32, N, 12.86; gefunden: C, 62.69, H, 6.10, N, 12.19.
    • Beispiel 164 N-(1-trans-(2-(3-(3-Chinonyloxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-(2-(3-(3- Chinonyloxy)phenyl)cyclopropyl)-1-N-methoxy-N- methylcarboxyamid ersetzt wurde.
  • 1H NMR (300MHz, DMSO-d&sub6;: 0.93 (t,2H, J = 7Hz), 1.36 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 3.36 (2H under DMSO/H&sub2;O), 6.29 (bs,2H), 6.91 (m, 3H), 7.31 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.69 (m, 1H),7.78 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.93 (dd, 1H, J = 1Hz, J = 8.5 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.80 (d, 1H, J = 3 Hz), 9.31 (s, 1H); MS (M+H)+=350; Analyse ber für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3; 3/4H&sub2;O: C, 66.19, H, 5.69, N, 11.58; gefunden: C, 66.47, H, 5.65, N, 11.35.
    • Beispiel 165 N-(1-trans-(2-(3-(4-Ethoxyphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl- N-hydroxy-N'-cyclopropylharnstoff
  • Zu einer Lösung von Cyclopropancarbonsäure (348 mg, 4,0 mmol) in Benzol (18 ml) wurde Triethylamin (409 mg, 4,0 mmol) und nachfolgend Diphenylphosphorazid (1,11 g, 4,0 mmol) zugefügt und das Gemisch 1 Std. auf 90 ºC erhitzt. Es wurde auf Rtmp. gekühlt und eine Lösung von N-(1-trans-(2- (3-(4-Ethoxyphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl-N-hydroxylamin (1,21 g, 4,0 mmol) in Benzol (2 ml) wurde zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann wieder auf 90 ºC gebracht und 18 Stdn. gerührt. Es wurde anschließend auf Rtmp. gekühlt, mit wäßr. gesättigtem NH&sub4;Cl (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der verbleibende Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Ether:Hexan, 9:1) und anschließend aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert und ergab die oben genannte Verbindung.
  • Smp.=74-75ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.42 (m, 2H). 0.53 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 1.30 (m. 1H), 1.33 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.82 (m, 1H), 3.35 (3H, under DMSO/H&sub2;O), 4.00 (q, 2H, J = 7 Hz), 6.63 (m, 2H), 6.74 (bd, 1H, J = 8 Hz), 6.87-6.99 (m, 5H), 7.17 (m, 1H). 9.21 (s, 1H); MS (M+M)+=383; Analyse ber für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub4;: C, 69.09, H, 6.85, N, 7.33; gefunden: C, 68.92, H, 6. 89, N, 7.32.
    • Beispiel 166 N-(1-trans-(2-(3-(2-Thiazolyloxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-(2-(3-(2- Thiazolyloxy)phenyl)cyclopropyl)-1-N-methoxy-N- methylcarboxyamid ersetzt wurde.
  • Smp.,108-110ºC; 1H NMR (300 MHz) DMSO-d&sub6;): 0.94 (t, 2H,J =7 Hz), 1.36 (m, 1H, 1.91 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 6.29 (bs, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7-28-7.36 (m, 2H), 9.32 (s, 1H); MS (M+H)+=306; Analyse ber für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub3;S: C, 55.07, H, 4.95, N, 13.76; gefunden: C, 35.08, H, 4.94, N, 13.67.
    • Beispiel 167 N-(1-trans-(2-(3-(4-Ethoxyphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl- N-hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-(2-(3-(4- Ethoxyphenoxy)phenyl)cyclopropyl)-1-N-methoxy-N- methylcarboxyamid ersetzt wurde.
  • Smp.=118.0-119.5ºC,. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.87 (m, 2H), 1.28 (m, 1H), 1.32 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.82 (m, 1H), 3.35 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 4.00 (q, 2H, J = 7 Hz), 6.24 (bs, 2H), 6.63 (m, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.94 (m, 4H), 7.18 (m, 1H), 9.27 (s, 1H); MS (M+H)+=343; Analyse ber für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4; 1/4H&sub2;O: C, 65.78, H, 6.54, N, 8.08; gefunden:: C, 65.98, H, 6.47, N, 8.11.
    • Beispiel 168 N-(1-trans-(2-(3-(3-Pyridyloxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargstellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-(2-(3-(3-Pyridyloxy)phenyl)cyclopropyl)-1-N- methoxy-N-methylcarboxyamid ersetzt wurde.
  • Smp.=102-104ºC; 1H NMR (300 MHz) DMSO-d&sub6;): 0.91 (m, 2H), 1.34 (m, 1H, 1.87 (m, 1H), 3.37 (2H under DMSO/H&sub2;O), 6-28 (bs, 2H), 6.79 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.27 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 8.36 (m, 2H), 9.30 (s, 1H); MS (M+H)+=300: Analyse her für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub3;: C,64.20, H, 5.73, N, 14.04; gefunden: C, 64.24, H, 5.83, N, 13.95.
    • Beispiel 169 N-(1-trans-(2-(3-(4- Propylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-(2-(3-(4- Propylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)-1-N-methoxy-N- methylcarboxyamid ersetzt wurde.
  • Smp.=96-98ºC,. 1H NMR (300 MHz) DMSO- d&sub6;): 0.86 (m, 2H), 0.89 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.32 (m, 1H), 1.58 (Sextett 2H), 1.33 (m, 1H), 2.53 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.35 (d, 2H, J = 7 Hz), 6.27 (bs, 2H), 6.69 (m, 2H), 6.79 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.91 (m, 2H), 7.19 (m, 3H), 9.29 (s, 1H); MS (M+H)+=341; Analyse her für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3;: C, 70.56, H, 7.98, N, 8.23; gefunden: C, 70.86, H, 7.26, N, 8.26.
    • Beispiel 170 N-(1-trans-(2-(3-(2- Methylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-(2-(3-(2- Methylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)-1-N-methoxy-N- methylcarboxyamid ersetzt wurde.
  • Smp.=82.84ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.88 (m, 2H), 1.31 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.17 (3, 3H), 3.35 (2H under DMSO/H&sub2;O), 6.26 (bs, 2H), 6.60 (m, 2H), 6.76 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.87 (m, 1H), 7.06-7.24 (m, 3H), 7.31 (m, 1H), 9.29 (s, 1H); MS (M+H)+=330; Analyse her für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;: C, 69.21, H, 6.45, N, 8.97; gefnden: C,69.11, H, 6.48, N, 8.92.
    • Beispiel 171 N-(1-trans-(2-(3-(2-Pyridyloxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxy-N'-methylharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-(2-(3-(2- Pyridyloxy)phenyl)cyclopropyl)-1-N-methoxy-N- methylcarboxyamid und Trimethylsilylisocyanat durch Methylisocyanat ersetzt wurde.
  • 1H NMR(300MHz, DMSO-d&sub6;): 0.90 (t, 2H, J =7Hz), 1.33 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.58 (d, 3H, J = 4.5 Hz), 3.36 (2H under DMSO/H&sub2;O), 6.79- 6.90 (m, 4H), 6.99 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.26 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.84 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 9.23 (s, 1H); MS (M+H)+=314.
    • Beispiel 172 Diastereomere A und B, N-(1-trans-(2-(3-(2- Pyridyloxy)phenyl)cyclopropyl)ethyl)-N-hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 6 dargestellt, wobei 3- Phenoxybenzaldehyd durch 3-(2-Pyridyloxy)benzaldehyd ersetzt wurde. Die Diastereomere des Endprodukts wurden chromatographisch getrennt (Silicagel, Ether:Methanol, 95:5).
  • Ein Diastereomer des gewünschten Produkts: Smp.= 98-100 ºC 1 H NMR (330 MHz, DMSO-d&sub6;, ein einzelnes Diastereomer A):
  • 0.84 (m, 1H), 0.98 (m, 1H), 1.14 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.26 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 6-29 (bs, 2H), 6.79-6.91 (m, 3H), 7.00 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.11 (m, 1H), 7.26 (t, 1H, J = 8.5Hz), 7.84 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 9.01 (s, 1H); MS (M+H)+=314; Analyse ber für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3; 1/4H&sub2;O: C, 64.24, H, 6.18, N, 13.22; gefunden: C, 63.85, H, 6.09, N, 13.15.
  • Das andere Diastereomer B des gewünschten Produkts: Smp. = 120-122ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.88 (m, 2H), 1.14 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.36 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 6.28 (bs, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.86 (m, 2M), 6.99 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.24 (t 1H, J = 8.5 Hz), 7.84 (m, 1H), 8.15 (M, 1H), 9.01 (s, 1H); MS (M+M)+=314; Analyse ber für - C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3;: C,65.16, H, 6.11, N, 13.41; gefunden: C, 65.18,H, 6.21, N, 13.37.
    • Beispiel 173 N-(1-trans-(2-(3-(3- Methylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxy-N'- methylharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-(2-(3-(3- Methylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)-1-N-methoxy-N- methylcarboxyamid und Trimethylsilylisocyanat durch Methylisocyanat ersetzt wurde.
  • 1H NMR (300 MHz) DMSO-d&sub6;): 0.89 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2-29 (s, 3H), 2.57 (d, 3H, J = 5 Hz), 3.33 (2H under DMSO/H&sub2;O), 6.67- 6.86 (m, 6H), 6.94 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.24 (q, 2H, 1 = 8.5 Hz), 9.21 (s, 1H); MS (M+NH&sub4;)+=344.
    • Beispiel 174 N-(1-trans-(2-(3-(3- Methylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-(2-(3-(3- Methylphenoxy)phenoxy)phenyl)cyclopropyl)-1-N-methoxy-N- methylcarboxyamid ersetzt wurde.
  • Smp.=97.5-99.0ºC 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.88 (m, 2H), 1.33 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2-29 (s, 3H), 3.35 (d, 2H, J = 7 Hz). 6.27 (bs, 2M), 6.69-6.84 (m, 5H), 6.94 (m, 1H), 7.24 (m. 2H). 9.30 (s, 1H); MS (M+H)+=313; Analyse ber für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub5;: C,69.21, H, 6.45, N. 8.97; gefunden: C, 69.45, H, 6.46. N, 8.96.
    • Beispiel 175 N-(1-trans-(2-(3-(4-Ethylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxy-N'-methylhydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-(2-(3-(4- Ethylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)-1-N-methoxy-N- methylcarboxyamid und Trimethylsilylisocyanat durch Methylisocyanat ersetzt wurde.
  • Smp.=107-109ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.83 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 8 Hz), 1.30 (m, 1H), 1.83 (m. 1H), 2.58 (d, 3H. J = 5 Hz). 2.60 (q, 2H, J = 8 Hz), 3.35 (d, 2H, under DMSO/H&sub2;O), 6.69 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.84 (bq, 1H, J = 5 Hz). 6.91 (m. 2H), 7.21 (m, 3H), 9.21 (s. 1H); MS (M+NH&sub4;)+=358; Analyse ber für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3;: C, 70.56, H, 7.11. N, 8.23; gefuden: C, 70.55, H, 7.10, N, 8.22.
    • Beispiel 176 N-(1-trans-(2-(3-(4-Ethylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch tran5-(2-(3-(4- Ethylphenoxy) phenyl) cyclopropyl)-1-N-methoxy-N- methylcarboxyamid ersetzt wurde.
  • Smp.=106.5-108.0ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.88 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.32 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.59 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.36 (d, 2H, J = 7 Hz), 6.28 (bs, 2H), 6.69 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 9.30 (s, 1H); MS (M+H)+=327; Analyse ber für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;: C, 69.91, H, 6.80, N, 8.58; gefunden: C, 69.95, H, 6.80, N, 8.56.
    • Beispiel 177 N-(1-trans-(2-(3-(4-Fluorphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxy-N'-methylharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch tran5-(2-(3-(4- Fluorphenoxy)phenyl)cyclopropyl)-1-N-methoxy-N- methylcarboxyamid und Trimethylsilylisocyanat durch Methylisocyanat ersetzt wurde.
  • Smp.:124-125ºC, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.88 (m, 2H), 1.31 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.57 (d, 3M, J = 5.5 Hz). 3.35 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 6.71 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 9.21 (s, 1H); MS (M+H)+=331; Analyse ber für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;FN&sub2;O&sub3;: C, 65.44, H, 5.80, N, 8.48; gefunden: C, 65.12, H, 5.80, N, 8.43.
    • Beispiel 178 N-(1-trans-(2-(3-(2-Thienyloxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trafls-(2-(3-(2- Thienyloxy)phenyl)cyclopropyl)-1-N-methoxy-N- methylcarboxyamid ersetzt wurde.
  • Smp.=135.0-136.5ºC: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.90 (m, 2H), 1.32 (m, 1H). 1.86 (m, 1H), 3.35 (m, 2M) 6.27 (bs, 2M), 6.65 (m, 1H). 6.78-6.91 (m, 4H), 7.07 (dd, 1H. J = 2 Hz, J = 6 Hz). 7.24 (t, 1H, J = 8.5 Hz). 9.30 (s, 1H); MS (M+H)+=30 5; Analyse berfür C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3;S: C, 59.19, H, 5.30, N, 9.21; gefunden: C, 59.36. H, 5.36, N, 9.20.
    • Beispiel 179 N-(1-trans-(2-(3-(4- Methylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxy-N'- methylharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-(2-(3-(4- Methylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)-1-N-methoxy-N- methylcarboxyamid und Trimethylsilylisocyanat durch Methylisocyanat ersetzt wurde.
  • Smp.=90-94ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;: 0.88 (m, 2H), 1.29 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.29 (s. 3H), 2.57 (d, 3H, J = 4 Hz), 3.34 (d, 2H, J = 7 Hz), 6.68 (m, 2H) 6.75-6.93 (m, 4H), 7.20 (m, 3H), 9.21 (s, 1H); MS (M+NH&sub4;)+=344; Analyse ber für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;: C, 69.91, H, 6.80, N, 8.58; gefunden: C, 69.59. H, 6.78, N, 8.55.
    • Beispiel 180 N-(1-trans-(2-(3-(4-Methylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)ethyl)- N-hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 6 dargestellt, wobei 3- Phenoxybenzaldehyd durch 3-(4-Methylphenoxy)benzaldehyd ersetzt wurde. Smp.=95-101 ºC, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, 75:25 Diastereomerenverhältnis):
  • 0.85 und 0.9,7 (m,2M), 1.11 und 1.13 (d, 3H, J = 7 Hz). 1.24 and 1.32 (m, 1H), 1.82 und 1.90 (m, 1H). 2.29 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 6.29 (bs, 2H), 6.66 (m, 2H), 6.78 (d, 1H, J = 8 Hz). 6.89 (m, 2H), 7.19 (m, 3H), 8.99 und 9.01 (s, 1H); MS (M+M)+=327; Analyse ber für C&sub1;&sub9;M&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;: C, 69.91. H, 6.80, N, 8.58; gefunden: C, 69.60, H, 6.84, N, 8.40.
    • Beispiel 181 N-(1-trans-(2-(5-Methyl-2-thienyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxy-N'-methylharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 6 dargestellt, wobei 3- Phenoxybenzaldehyd durch 5-Methyl-2-thiophencarboxaldehyd und Trimethylsilylisocyanat durch Methylisocyanat ersetzt wurde. Smp.=85-88 ºC, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6; 30:70 Diastereomerenverhältnis):
  • 0.70-0.98 (m, 2H), 1.11 und 1.14 (d, 3M, J = 7 Hz), 1.19 (m, 1H), 1.98 (m, 1H). 2.33 und 2.35 (bs, 1H) 2.59 und 2.62 (d, 3M, J = 5 Hz), 3.54 (m, 1H), 6.48 und 6.53 (m 2M), 6.85 und 6.90 (bq, 1H, J = 5 Hz), 8.90 und 8.93 (s. 1H); MS (M+H)+=255; Analyse ber für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub2;S 1/4H&sub2;O: C,55.68, H, 7.20, N, 10.82: gefunden: C, 55.98, H, 7.06, N, 10.92.
    • Beispiel 182 N-(1-trans-(2-(5-Methyl-2-thienyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 6 dargestellt, wobei 3- Phenoxybenzaldehyd durch 5-Methyl-2-thiophencarboxaldehyd ersetzt wurde. Smp.=123-126 ºC, 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, 1:1 Diastereoinerenverhältnis):
  • 0.76 (m, 1H), 0.85 und 0.96 (m, 1H), 1.13 und 1.15 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.20 und 1.30 (m, 1H), 1.95 und 2.02 (m, 1H), 2.33 und 2.34 (bs, 1H), 3.58 (m, 1H), 6.29 und 6.31 (bs, 2H), 6.53 (m, 2H), 9.00 und 9.01 (s, 1H); MS (M+M)+=241; Analyse ber für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;S: C,54.97, H, 6.71, N, 11.66; gefunden: C, 55.53, H, 6.88, N, 11.61.
    • Beispiel 183 N-(1-trans-(2-(2-Furyl)cyclopropyl)ethyl)-N-hydroxy-N'- methylharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 6 dargestellt, wobei 3- Phenoxybenzaldehyd durch 2-Furaldehyd und Trimethylsilylisocyanat durch Methylisocyanat ersetzt wurde. Smp.=74-77 ºC, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, 2:1 Diastereomerenverhältnis enthaltend 10% an cis-Isomer):
  • 0.76-0.92 (m, 2H), 1.10 and 1.12 (d, 3H, J = 6 Hz), 1.26-1.45 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.50 (d, 3H, J = 5.5 Hz), 3.56 und 3.86 (m, 1H), 6.01 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 6.87 (m,1H), 7.41 (m, 1H), 8.89 und 8.91 und 8.94 und 8.95 (s, 1H); MS (M+H)+=225; Analyse her für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;: C, 58.91, H, 7.19, N, 12.49; gefunden: C, 59.28, H, 7.31, N, 12.22.
    • Beispiel 184 N-(1-trans-(2-(5-Methyl-2-furyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxy-N'-methylharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 6 dargestellt, wobei 3- Phenoxybenzaldehyd durch 5-Methyl-2-furaldehyd und Trimethylsilylisocyanat durch Methylisocyanat ersetzt wurde. Smp.= 85-88 ºC, 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, 60:40 Diastereomerenverhältnis)
  • 0.75 und 0.82 (m, 2M), 1.10 und 1.12 (d. 3M, J = 6.5 Hz), 1.32 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 2.16 and 2.18 (5, 3M), 2.60 (d,3H, J = 5.5 Hz), 3.53 (m, 1H). 5.85 (m, 2H), 6.86 (m. 1H), 8.90 und 8.93 (s, 1H); MS (M+M)+=239; Analyse ber für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;: C,60.48. H, 7.61, N, 11.76; gefunden: C, 60.62, M, 7.68, N, 11.71.
    • Beispiel 185 N-(1-trans-(2-(3-Furyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxy-N'- methylharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-(2-(3-Furyl) cyclopropyl)-1- N-methoxy-N-methylcarboxyamid und Trimethylsilylisocyanat durch Methylisocyanat ersetzt wurde.
  • Smp.=113-114ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.69 (m, 1H), 0.77 (m, 1H), 1.17 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 2.59 (d, 3H, J = 5.5 Hz), 3.31 (d, 2M, J = 7 Hz), 6.24 (m, 1H), 6.85 (bq, 1H, J = 5.5 Hz), 7.44 (m, 1H), 7.50 (t, 1H. J = 1.5 Hz), 9.20 (s, 1H); MS (M+M)+=211; Analyse ber für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub3;: C, 57.13, H, 6.71, N, 13.33; gefunden: C, 56.90, H, 6.74, N, 13.27.
    • Beispiel 186 N-(1-trans-(2-(3-Thienyl)cyclopropyl)ethyl)-N-hydroxy-N'- methylharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 6 dargestellt, wobei 3- Phenoxybenzaldehyd durch 3-Thiophencarboxaldehyd und Trimethylsilylisocyanat durch Methylisocyanat ersetzt wurde. Smp.=115-117 ºC, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, 60:40 Diastereomerenverhältnis):
  • 0.76 und 0.89 (m, 2H), 1.12 and 1.13 (d, 3H, J = 7 Hz). 1.22 (m, 1H), 1.85 und 1.93 (m, 1H), 2.60 und 2.61 (d, 3H, J = 5 Hz), 3.54 (m, 1H), 6.79-6.90 (m, 2H). 6.99 und 7.05 (m, 1H). 7.37 und. 7.40 (dd, 1H, J = 3 Hz, J = 5.5 Hz), 8.89 und 8.93 (s, 1H); MS (M+NH&sub4;)+=258; Analyse ber für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;S: C, 54.97, H, 6.71, N, 11.66; gefunden: C, 54.90, H, 6.56, N, 11.66.
    • Beispiel 187 N-(1-trans-(2-(3-Thienyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxy-N'- methylharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-(2-(3-Thienyl)cyclopropyl)- 1-N-methoxy-N-methylcarboxyamid und Trimethylsilylisocyanat durch Methylisocyanat ersetzt wurde.
  • Smp.:= 129-131ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.82 (m, 2M), 1.28 (m, 1H), 1.8g (m, 1H). 2.60 (d, 3H, J = 5.5 Hz), 3.33 (d, 2H, J = 7 Hz). 6.84 (m. 2M), 7.05 (dd. 1H, J = 1 Hz, J = 3 Hz). 7.40 (dd, 1H, J = 3 Hz. J = 5.5 Hz), 9.22 (s, 1H); MS (M+NH&sub4;)+=244; Analyse ber für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub2;S: C, 53.07, H. 6.24, N, 12.38;, gefunden: C, 52.99, H, 6.17, N, 12.41.
    • Beispiel 188 N-(1-trans-(2-(3-Thienyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-(2-(3-Thienyl)cyclopropyl)- 1-N-methoxy-N-methylcarboxyamid ersetzt wurde.
  • Smp.:= 143-145ºC, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.83 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 1.88 (m, 1H). 3.33 (d, 2H, J = 7 Hz), 6.28 (bs, 2M). 6.85 (dd. 1H, J = 1 Hz, J = 5.5 Hz). 7.06 (dd, 1H, J = 1 Hz, J = 3 Hz). 7.40 (dd. 1H. J = 3 Hz. J = 5.5 Hz). 9.30 (s, 1H); MS (M+NH&sub4;)+=230; Analyse her für C&sub9;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub2;S: C. 50.92, H, 5.70. N. 13.20; gefunden: C, 50.72, H, 5.57. N. 13.19.
    • Beispiel 189 N-(1-trans-(2-(3-Thienyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 6 dargestellt, wobei 3- Phenoxybenzaldehyd durch 3-Thiophencarboxaldehyd ersetzt wurde. Smp.=129-131 ºC, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, 65:35 Diastereomerenverhältnis)
  • 0.80 und 0.91 (m, 2M), 1.13 und 1.14 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.16-1.35 (m, 1H), 1.85 und 1.95 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 6.28 und 6.30 (bs, 2H), 6.84 (m, 1H), 7.01 und 7.05 (dd, 1H, J = 1.5 Hz) J = 3 Hz), 7.37 und. 7.40 (d, 1H, J = 3 Hz) J = 5 Hz), 8.98 und 9.00 (s, 1H); MS (M+H)+=227; Analysis calc'd for C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub2;S: C,53.07, H, 6.24, N, 12.38; gefunden:, C,53.29, H, 6.34, N, 12.28.
    • Beispiel 190 N-(1-trans-(2-(2-Thienyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyacetamid
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 27 dargestellt, wobei N-(1-trans-(2- Phenylcyclopropyl)methyl)-N-hydroxylamin durch N-(1-trans- (2-(2-Thienyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxylamin ersetzt wurde.
  • Smp.:=71-73ºC, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.88 (m, 1H), 0.98 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 6.78 (d, 1H, J = 3 Hz), 6.89 (dd, 1H, J = 3 Hz) J = 5.5 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 1 Hz, J = 5.5 Hz), 9.82 (bs, 1H); MS (M+H)+=212; Analyse ber für C&sub1;&sub0;M&sub1;&sub3;NO&sub2;S: C, 56.85, H, 6.20, N, 6.63; gefunden: C, 57.13, H, 6.30, N, 6.66.
    • Beispiel 191 N-(1-trans-(2-(3-Furyl)cyclopropyl)ethyl)-N-hydroxy-N'- methylharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 6 dargestellt, wobei 3- Phenoxybenzaldehyd durch 3-Furaldehyd und Trimethylsilylisocyanat durch Methylisocyanat ersetzt wurde. Smp.=133-135 ºC, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, 97:3 Diastereomerenverhältnis):
  • 0.70 (m, 2H), 1.11 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.17 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 2.60 (d, 3H, J = 5 Hz), 3.51 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 6.89 (bq, 1H, J = 5 Hz), 7.33 (m, 1H), 7.48 (t, 1H, J = 2 Hz), 8.86 and 8.91 (s, 1H); MS (M+H)+=225; Analyse ber für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3;: C 58.91, H, 7.19, N, 12.49: gefunden: C. 59.05, H, 7.29, N. 12.51.
    • Beispiel 192 N-(1-trans-(2-(3-Furyl)cyclopropyl)ethyl)-N-hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 6 dargestellt, wobei 3- Phenoxybenzaldehyd durch 3-Furaldehyd und Trimethylsilylisocyanat durch Methylisocyanat ersetzt wurde. Smp.=128-130 ºC, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, 90:10 Diastereomerenverhältnis):
  • 0.70 (m, 2H), 1.11 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.18 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 6.30 (bs, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.49 (t, 1H, J = 2 Hz), 8.96 und 8.97 (s, 1H); MS (M+H)+=211; Analyse ber für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub3;: C, 57.13, H, 6.71, N, 13.33; gefunden. C, 57.06, H, 6.87, N, 12.99.
    • Beispiel 193 N-(1-trans-(2-(3-Furyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-(2-(3-Furyl)cyclopropyl)-1- N-methoxy-N-methylcarboxyamid ersetzt wurde.
  • Smp.=108.5-110.5ºC; 1H NMR (300 MHz) DMSO-d&sub6;): 0.69 (m, 1H), 0.77 (m, 1H), 1.19 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 3.31 (d, 2H, J = 7 Hz), 6.25 (m, 1H), 6.28 (bs, 2H), 7.44 (bs, 1H), 7.51 (t, 1H, J = 2 Hz), 9.28 (s, 1H); MS (M+H)+=197; Analyse ber für C&sub9;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub3;: C, 55.09, H, 6.17, N, 14.28; gefunden: C, 55.02, H, 6.09, N, 14.17.
    • Beispiel 194 N-(1-tran5-(2-(2-Thienyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-(2-(2-Thienyl)cyclopropyl)- 1-N-methoxy-N-methylcarboxyamid ersetzt wurde.
  • Smp,=112-114ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.85 (m, 1H), 0.96 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 3.36 (2M under DMSO/H&sub2;O), 6.31 (bs, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.90 (dd, 1H, J = 3.5 Hz) J = 5.5 Hz). 7.21 (dd, 1H, J = 1 Hz, J = 5.5 Hz), 9.32 (s, 1H); MS (M+NH&sub4;)+=230; Analyse her für C&sub9;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub2;S: C, 50.92, H 5.70, N, 13.20: gefunden: C, 50.60, H, 5.69, N, 13.36.
    • Beispiel 195 N-(1-trans-(2-(2-Furyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyacetamid
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 27 dargestellt, wobei N-(1-trans-(2- Phenylcyclopropyl)methyl)-N-hydroxylamin durch N-(1-trans- (2-(2-Furyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxylamin ersetzt wurde.
  • Smp.:72.74ºC, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.88 (m, 2H), 1.41 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 6.05 (d, 1H, J = 3 Hz), 6.32 (dd, 1H, J = 2 Hz) J = 3 Hz), 7.43 (m, 1H), 9.82 (bs, 1H); MS (M+NH&sub4;)+=213; Analyse ber für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;NO&sub3;: C, 61.52, H, 6.71, N, 7.13; gefunden: C, 61.40, H, 6.77, N, 7.08.
    • Beispiel 196 N-(1-trans-(2-(2-Thienyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyacetamid
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 27 dargestellt, wobei N-(1-tran5-(2- Phenylcyclopropyl)methyl)-N-hydroxylamin durch N-(1-trans- (2-(2-Thienyl)cyclopropyl)ethyl)-N-hydroxylamin ersetzt wurde. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, 2:1 Diastereomerenverhältnis):
  • 0.78-1.03 (m, 2H), 1.17 und 1.21 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.24-1.42 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.06 und 2.14 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 6.74 und 6.79 (d, 1H. J = 3.5 Hz), 6.89 (m, 1H), 7.20 und 7.23 (dd, 1H, J = 1 Hz) J = 5.5 Hz), 9.53 und 9.55 (s, 1H); MS (M+NH&sub4;)+=243; Analyse ber für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;NO&sub2;S: C, 58.64, H, 6.71, N, 6.22; gefunden: C, 58.47, H, 6.81, N, 6.13.
    • Beispiel 197 N-(1-trans-(2-(2-Thienyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 6 dargestellt, wobei 3- Phenoxybenzaldehyd durch 2-Thiophencarboxaldehyd ersetzt wurde. Smp.=126-131 ºC, 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, 1:1 Diastereomerenverhältnis):
  • 0.81 (m, 1H), 0.92 und 1.02 (m, 1H), 1.13 und 1.16 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.26 und 1.35 (m, 1H), 2.06 und 2.12, (m, 1H), 3.60 (m, 1H)) 6.30 und 6,32 (bs, 2H), 6.77 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 9.02 und 9.03 (s, 1H); MS (M+NH&sub4;)+=244; Analyse ber für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub2;S: C, 53.07, H, 6.24, N, 12.38; gefunden: C, 52.93, H, 6.30, N, 12.59.
    • Beispiel 198 N-(1-trans-(2-(2-Furyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-(2-(2-Furyl)cyclopropyl)-N- methoxy-N-methylcarboxyamid ersetzt wurde.
  • Smp.=108-110ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;: 0.86 (m, 2H), 1.40 (m, 1H). 1.87 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 6.03 (d. 1H, J = 3.5 Hz), 6.30 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 9.33 (s, 1H); MS (M+H)+=197; Analyse ber für C&sub9;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub3;: C 55.09, H, 6.17, N, 14.28; gefunden: C, 54.93; H, 6.23. N. 14.31.
    • Beispiel 199 N-(1-trans-(2-(2-(4-Chlorphenoxy)-5- thiazolyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • Zu einer Suspension von Kupfer(II)bromid (43,96 g, 196,8 mmol) in Acetonitril (600 ml) wurde t-Butylnitrit (25,37 g, 246 mmol) zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch auf 65 ºC erwärmt. Ethyl-2-amino-5- thiazolcarboxylat (H. Erlenmeyer, Ch. J. Morel, Helv. Chim. Acta, 25, 1073, 1942, 28,21 g, 164 mmol) wurde sehr langsam und tropfenweise als Lösung in Acetonitril (200 ml) zugefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 10 Min. bei 65 ºC gerührt. Es wurde anschließend auf Rtmp. abgekühlt und mit 10 % HCl (800 ml) gelöscht. Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat (3 x 800 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt. mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der verbleibende Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Hexan:Ether, 9:1) und ergab Ethyl-2-brom-5-thiazolcarboxylat (24,67 g, 64 %) als matten weißen Feststoff.
  • Zu einer Lösung von 4-Chlorpheno1 (4.24 g, 33 mmol) in DMSO (100 ml) wurde Natriumhydrid (857 mg einer 97 % trockenen Probe, 34,65 mmol) zugefügt und das Gemisch 20 Min. gerührt. Ethyl-2-brom-5-thiazolcarboxylat (7,79 g, 33 mmol) wurde anschließend als Lösung in DMSO (10 ml) zugefügt und das Reaktionsgemisch 18 Stdn. auf 150 ºC erhitzt. Es wurde dann auf Rtmp. abgekühlt, mit Salzlösung (150 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 150 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert und lieferten Ethyl-2-(4-chlorphenoxy)- 5-thiazolcarboxylat, das in diesem Zustand weiter verwendet wurde.
  • Eine Lösung von Ethyl-2-(4-chlorphenoxy)-5- thiazolcarboxylat von oben in 1:1 1 N LiOH:THF (150 ml) wurde 1 Std. auf 50 ºC erhitzt. Sie wurde anschließend auf Rtmp. abgekühlt und das THF wurde unter Vakuum abgezogen. Die resultierende wäßrige Lösung wurde auf 1:1 konz. HCl:Eis (200 ml) gegossen, der Niederschlag wurde zurückgehalten, in Ethylacetat (250) aufgenommen, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert und lieferte 2-(4-Chlorphenoxy)-5- thiazolcarbonsäure (7,49 g, 89 % über die zwei Stufen) als einen matt weißen Feststoff.
  • Zu einer Lösung von 2-(4-Chlorphenoxy)-5- thiazolcarbonsäure (7,49 g, 29,3 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (150 ml) wurde Oxalylchlorid (4,46 g, 35,2 mmol) tropfenweise, gefolgt von einem Tropfen N,N-Dimethylformamid, zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 1 Std. gerührt. Anschließend wurde es unter Vakuum aufkonzentriert.
  • Der Rückstand von oben wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (150 ml) aufgenommen und auf 0 ºC gekühlt. N,O- Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (3,43 g, 35,2 mmol) wurde zugesetzt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Pyridin (5,6 g, 70,32 mmol). Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch auf Rtmp. erwärmen lassen. Es wurde anschließend mit Salzlösung (150 ml) verdünnt und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 x 150 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der verbleibende Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Ether:Hexan, 3:2) und ergab 2-(4-Chlorphenoxy)-5-N-methoxy-N-methylthiazolcarboxamid (7174g, 89 %) als einen blaßgelben Feststoff.
  • Zu einer Lösung von 2-(4-Chlorphenoxy)-5-N-methoxy-N- methyl-thiazolcarboxamid (7,74 g, 26,0 mmol) in THF (100 ml) von 0 ºC wurde Diisobutylaluminiumhydrid (26,0 ml einer 1,0 M Lösung in Hexan, 26,0 mmol) tropfenweise zugefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 Min. gerührt. Es wurde dann mit 10 % HCl (100 ml) gelöscht. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch auf Rtmp. erwärmen lassen. Das Gemisch wurde anschließend mit Ethylacetat (3 x 100 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert und ergaben 2-(4- Chlorphenoxy)-5-thiazolcarboxaldehyd, das in diesem Zustand weiter verwendet wurde.
  • Eine Lösung von 2-(4-Chlorphenoxy)-5- thiazolcarboxaldehyd von oben und Carboethoxymethylentriphenylphosphoran (9,51 g, 27,3 mmol) in Toluol (125 ml) wurde 1 Std. am Rückflußkühler erhitzt. Sie wurde anschließend auf Rtmp. abgekühlt und unter Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Ether aufgenommen und das Triphenylphosphin abfiltriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und lieferte Ethyl-trans-3-(2-(4- Chlorphenoxy)-5-thiazolyl)propenoat, das in diesem Zustand weiter verwendet wurde.
  • Eine Lösung von Ethyl-trans-3-(2-(4-Chlorphenoxy)-5- thiazolyl)propenoat von oben in 1:1 1N LiOH:THF (120 ml) wurde 5 Stdn. auf 50 ºC erhitzt. Sie wurde anschließend auf Rtmp. abgekühlt und das THF wurde abgezogen. Der wäßrige Rückstand wurde auf 1:1 Eis/konz. HCl (100 ml) gegossen, der Niederschlag wurde abgetrennt, in Ethylacetat (150 ml) aufgenommen, mit MgSO&sub4; getrocknet und ergab trans-3-(2-(4- Chlorphenoxy)-5-thiazolyl)propensäure als einen matt weißen Feststoff.
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-(2-(2-(4-Chlorphenoxy)-5- thiazolyl)cyclopropyl)-1-N-methoxy-N-methylcarboxyamid ersetzt wurde.
  • Smp.:=90.5-92.5ºC; 1H NMR, (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.85 (m, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 6.27 (bs, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.5.3 (m, 2H), 9.29 (s, 1H); MS (M+H)+=340: Analyse ber für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub4;ClN&sub3;O&sub3;S: C, 49.48, H, 4.15, N, 12.37; gefunden: C, 49.33, H, 4.11, N, 12.35.
    • Beispiel 200 N-(1-trans-(2-(2-(5-(4- Fluorphenoxy)furyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff
  • Die oben genannte Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 dargestellt, wobei Zwischenprodukt 6.2 durch trans-(2-(5-(4- Fluorphenoxy)furyl)cyclopropyl)-1-N-methoxy-N- methylcarboxyamid ersetzt wurde.
  • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0.83 (m, 2H), 1.35 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 3.6 (2H under DMSO/H&sub2;O), 5.61 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.03 (m, 1H), 6.28 (bs, 2H)) 7.07 (m,2H), 7.22 (m, 2H), 9.31 (s, 1H).

Claims (11)

1. Eine Verbindung mit der Strukturformel
wobei X nicht vorhanden oder ein divalentes Alkylen von einem bis vier Kohlenstoffatomen ist,
unter der Voraussetzung, daß wenn R¹ eine carbocyclische Aryloxygruppe oder eine heterocyclische Aryloxygruppe ist, X ein divalentes Alkylen von zwei bis vier Kohlenstoffatomen ist;
wobei Y nicht vorhanden oder eine divalentes Alkylen von einem bis vier Kohlenstoffatomen ist;
wobei R¹ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und aus substituiertem oder unsubstituiertem carbocyclischem Aryl, heterocyclischem Aryl, carbocyclischem Aryloxy und heterocyclischem Aryloxy, gewählt ist;
wobei R² gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
wobei Z Wasserstoff, eine durch Stoffwechselvorgänge abspaltbare Gruppe oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation ist;
wobei R³ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Wasserstoff,
Alkyl von einem bis zu sechs Kohlenstoffatomen,
Cycloalkyl von drei bis acht Kohlenstoffatomen,
Amino
Alkylamino von einem bis zu sechs Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylgruppe wahlweise durch
Hydroxyl,
Halogen oder
Carboxyl substituiert sein kann, Dialkylamino, wobei die Alkylgruppen unabhängig aus Alkyl von einem bis zu sechs Kohlenstoffatomen gewählt sind,
Cycloalkylamino von drei bis sechs Kohlenstoffatomen,
2-Hydroxyethylamino,
N-Morpholino,
N-Thiomorpholino,
mit ganzzahligem n von drei bis acht, und
wobei R&sup9; Wasserstoff oder Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen ist;
wobei R&sup4; gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl von drei bis acht Kohlenstoffatomen;
wobei R&sup5; Wasserstoff oder Alkyl von einem bis vier Kohlenstoffatomen ist;
wobei R&sup6; und R&sup7; unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl von einem bis vier Kohlenstoffatomen und Halogen, gewählt sind;
und wobei R&sup8; Wasserstoff oder Alkyl von einem bis vier Kohlenstoffatomen ist.
2. Eine Verbindung nach Anspruch 1 mit der Strukturformel
wobei R¹, R³, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, X, Y und Z die dort festgelegte Bedeutung haben.
3. Eine Verbindung nach Anspruch 1 mit der Strukturformel
wobei R¹, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, X, Y und Z die dort festgelegte Bedeutung haben.
4. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Phenoxy, 1- oder 2- Naphthyl und Naphthyloxy, welche wahlweise durch eine oder mehrere Gruppen substituiert sind, die gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen,
Haloalkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen,
Cycloalkyl von vier bis zwölf Kohlenstoffatomen,
Alkoxy von einem bis sechs Kohlenstoffatomen,
Alkylthio von einem bis sechs Kohlenstoffatomen,
carbocyclischem Aryl,
carbocyclischem Aryloxy,
carbocyclischem Arylthio,
carbocyclischem Alkoxyaryl, wobei der Alkoxyanteil von einem bis sechs Kohlenstoffatome enthält,
carbocyclischem Alkylaryl, wobei der Alkylanteil von einem bis sechs Kohlenstoffatome enthält,
carbocyclischem Alkylthioaryl wobei der Alkylthioanteil von einem bis sechs Kohlenstoffatome enthält,
carbocyclischem Arylalkylen, wobei der Alkylenanteil von einem bis sechs Kohlenstoffatome enthält,
carbocyclischem Arylalkoxy, wobei der Alkoxyanteil von einem bis sechs Kohlenstoffatome enthält,
carbocyclischem Arylalkylthio, wobei der Alkylthioanteil von einem bis sechs Kohlenstoffatome enthält,
Alkanoyl von einem bis acht Kohlenstoffatomen,
Alkoxycarbonyl von zwei bis acht Kohlenstoffatomen,
Amino,
Alkylamino von einem bis sechs Kohlenstoffatomen,
Dialkylamino, wobei die Alxylgruppen unabhängig aus Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen gewählt sind,
Aminocarbonyl,
Alkylaminocarbonyl von zwei bis acht Kohlenstoffatomen,
Dialkylaminocarbonyl, wobei die Alkylgruppen unabhängig aus Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen gewählt sind,
(N-Alkyl-N-alkanoyl)amino von drei bis zwölf Kohlenstoffatomen,
(N-Alkyl-N-alkoxycarbonyl)amino von drei bis zwölf Kohlenstoffatomen,
(N-Alkyl-N-aminocarbonyl)amino von zwei bis zwölf Kohlenstoffatomen,
(N-Alkyl-N'-alkylaminocarbonyl)amino von drei bis zwölf Kohlenstoffatomen,
N-Alkyl-N',N'-dialkylaminocarbonyl)amino von drei bis zwölf Kohlenstoffatomen,
Hydroxyl,
Halogen und
Cyano.
5, Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Phenoxy, 1- oder 2-Naphthyl und Naphthyloxy gewählt ist, wahlweise substituiert durch eine oder mehr Gruppen, gewählt aus der Gruppe bestehend aus
2-, 3-, oder 4-Pyridyl,
2-, 4-, oder 5-Pyrimidyl,
2- oder 3-Furyl,
2- oder 3-Pyrrolyl,
2- oder 3-Thienyl,
2- oder 3-Benzo[b]thienyl,
2- oder 3-Benzofuryl,
2-, 3- oder 4-Chinolyl,
2- oder 3-Indolyl,
2- oder 4-Thiazolyl,
2- oder 3-Benzothiazolyl und
Imidazolyl.
6. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-, 3- oder 4-Pyridyl; 2-, 3- oder 4-Pyridyloxy; 2- oder 3-Furyl; 2- oder 3-Furyloxy; 2- oder 3-Pyrrolyl; 2- oder 3-Pyrrolyloxy; 2- oder 3-Thienyl; 2- oder 3-Thienyloxy; 2- oder 3-Benzo[b]thienyl; 2- oder 3- Benzo[bjthienyloxy; 2- oder 3-Benzofuryl; 2- oder 3- Benzofuryloxy; 2-,3- oder 4-Chinolyl und 2-, 3-, oder 4- Chinolyloxy; wahlweise substituiert durch eine oder mehrere Gruppen, gewählt aus
Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen,
Haloalkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen,
Cycloalkyl von vier bis zwölf Kohlenstoffatomen,
Alkoxy von einem bis sechs Kohlenstoffatomen,
Alkylthio von einem bis sechs Kohlenstoffatomen,
carbocyclischem Aryl,
carbocyclischem Aryloxy,
carbocyclischem Arylthio,
carbocyclischem Alkoxyaryl, wobei der Alkoxyanteil von einem bis sechs Kohlenstoffatome enthält,
carbocyclischem Alkylaryl, wobei der Alkylanteil von einem bis sechs Kohlenstoffatome enthält,
carbocyclischem Alkylthioaryl. wobei der Alkylthioanteil von einem bis sechs Kohlenstoffatome enthält,
carbocyclischem Arylalkylen, wobei der Alkylenanteil von einem bis sechs Kohlenstoffatome enthält,
carbocyclischem Arylalkoxy, wobei der Alkoxyanteil von einem bis sechs Kohlenstoffatome enthält,
carbocyclischem Arylalkylthio, wobei der Alkylthioanteil von einem bis sechs Kohlenstoffatome enthält,
Alkanoyl von einem bis acht Kohlenstoffatomen,
Alkoxycarbonyl von zwei bis acht Kohlenstoffatomen,
Amino,
Alkylamino von einem bis sechs Kohlenstoffatomen,
Dialkylamino, wobei die Alkylgruppen unabhängig aus Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen gewählt sind,
Aminocarbonyl,
Alkylaminocarbonyl von zwei bis acht Kohlenstoffatomen,
Dialkylaminocarbonyl, wobei die Alkylgruppen unabhängig aus Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen gewählt sind,
(N-Alkyl-N-alkanoyl)amino von drei bis zwölf Kohlenstoffatomen,
(N-Alkyl-N-alkoxycarbonyl)amino von drei bis zwölf Kohlenstoffatomen,
(N-Alkyl-N-aminocarbonyl)amino von zwei bis zwölf Kohlenstoffatomen,
(N-Alkyl-N'-alkylaminocarbonyl)amino von drei bis zwölf Kohlenstoffatomen,
N-Alkyl-N' ,N'-dialkylaminocarbonyl)amino von drei bis zwölf Kohlenstoffatomen,
Hydroxyl,
Halogen und
Cyano,
2-, 3-, oder 4-Pyridyl,
2-, 4-, oder 5-Pyrimidyl,
2- oder 3-Furyl,
2- oder 3-Pyrrolyl,
2- oder 3-Thienyl,
2- oder 3-Benzo[b]thienyl,
2- oder 3-Benzofuryl,
2-, 3- oder 4-Chinolyl,
2- oder 3-Indolyl,
2- oder 4-Thiazolyl,
2- oder 3-Benzothiazolyl und
Imidazolyl.
7. Eine Verbindung nach Anspruch 4, gewählt aus der Gruppe bestehend aus
N-(1-cis-(2-Phenylcyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(trans-(2-Phenylcyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(4-Methylphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(4-Isopropylphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(4-(2-Methyl-1-propyl)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(4-Biphenylyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(2-Trifluormethylphenyl)cyclopropyl)-methyl)N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-Trifluormethylphenyl)cyclopropyl)-methyl)- N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(4-Trifluormethylphenyl)cyclopropyl)-methyl)- N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3,5-bis(Trifluormethyl)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(4-Fluorphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(2,4-Difluorphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(2-Bromphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-Bromphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(4-Bromphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N--(1-trans-(2-(4-Chlorphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3,4-Dichlorphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3,5-Dichlorphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2(4-Methoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(4-Methylthiophenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(4-Dimethylamino)phenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3,4-Diethoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3,4-Methylendioxyphenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3,4-Ethylendioxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(4-Methoxy-3-methylphenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-Methoxy-4-methylphenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(2,3-Dimethyl-4-methoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(2-Brom-4,5-dimethoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-Brom-4,5-dimethoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-Brom-4-methoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(4-Ethoxyphenyl)cyclopropyl)methyl-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(3-Isopropoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(4-Isopropoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-Brom-4-isopropoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(4-Allyloxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(4-Butoxyphenyl)cyclopropyl)methyl-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(4-(2-Methylpropoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(2-Phenylethyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(2-Phenoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-Phenoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(4-Phenoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-(4-Methylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-Methyl-4-phenoxy)phenylcyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(4-Methyl-3-phenoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-3-(4-tert-Butylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-(4-Fluorphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-(3-Trifluormethylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-(4-Chlorphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-(3,4-Dichlorphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-(3,5-Dichlorphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(4-Methoxy-3-phenoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-(4-Methoxyphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-(4-Benzyloxyphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(4(Phenylmethoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(4-(1-(4-(Nethoxyphenyl)ethoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(4-(1-Phenylethoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(6-Methoxy-2-naphthyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(3,3-Difluor-2-phenylcyclopropyl)methyl)-N- nydroxyharnstoff;
N-(1-trans-((3,3-Dimethyl)-2-(3-phenoxyphenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-cis-(2-Phenylcyclopropyl)ethyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-Phenylcyclopropyl)ethyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(2-trans-(2-Phenylcyclopropyl)ethyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(4-Methylphenyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(4-(2-Methyl-1-propyl)phenyl)cyclopropyl)ethyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(4-Bromphenyl)cyclopropyl)ethyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(4-Methoxyphenyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-Phenoxyphenyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-(2-trans-(4-Phenoxyphenyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(4-(Phenylmethoxy)phenyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(4-(1-Phenylethoxy)phenyl)cyclopropyl)ethyl)- N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-((3,3-Dimethyl-2-phenylcyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(2-Phenethyl)cyclopropyl)ethyl)-N-hydroxyurea;
N-(1-trans-((2-Naphthyl)cyclopropyl)ethyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(6-Methoxy-2-naphthyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(1-Methyl-2-phenylcyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-((3,3-Dimethyl)-2-(4-(1-phenylethoxy)phenyl)cyclopropyl)ethyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-(4-Hydroxyphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-(4(2-Hydroxyethoxy)phenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(2-trans-(2-(3-(4-Nethylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)propyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-(4-Ethoxyphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl-N-hydroxy-N'-cyclopropylharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-(4-Ethoxyphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-(4-Propylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyurea;
N-(1-trans-(2-(3-(2-Methylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-(3-Methylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxy-N'-methylharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-(3-methylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-(4-Ethylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxy-N'-methylhydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-(4-Ethylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-(4-Fluorphenoxy)phenyl)cyclopropyl) methyl)-N-hydroxy-N'-methylharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-(4-Methylphenoxy)phenyl)cyclopropyl) methyl)-N-hydroxy-N'-methylharnstoff;und
N-(1-trans-(2-(3-(4-Methylphenoxy)phenyl)cyclopropyl)ethyl)-N-hydroxyharnstoff.
8. Eine Verbindung nach Anspruch 5, gewählt aus der Gruppe bestehend aus
N-(1-trans-(2-(3-(2-Pyridyloxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydyroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-(4-Pyridyloxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(4-(1-(4-Pyridyl)ethoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(4-(1-(2-Thienyl)ethoxy)phenyl)cyclopropyl)methyl-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-(2-Thienyloxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-(3-Pyridyloxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-(2-Pyridyloxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxy-N'-methylharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-(2-Pyridyloxy)phenyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff;und
N-(1-trans-(2-(3-(2-Thienyloxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff.
9. Eine Verbindung nach Anspruch 6, gewählt aus der Gruppe bestehend aus
N-(1-trans-(2-(2-Pyridyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-Pyridyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(4-Pyridyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(6-Methyl-2-pyridyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-(trans-(2-(5-Butyl-2-pyridyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(5-Brom-3-pyridyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(2,6-Dichlor-4-pyridyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(N'-Methyl-2-pyrrolyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(N'-Methyl-5-phenyl-2-pyrrolyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-N'-Methyl-2-indolyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(4-Chinolinyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-Furyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(5-Ethyl-2-furyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(5-Ethoxymethyl-2-furyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(5-(2-Phenylethenyl)-2-furyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(5-Benzyloxymethyl-2-furyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(5-Phenyl-2-furyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(5-(2,4-Difluorphenyl)phenyl-2-furyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(5-Brom-2-furyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(2-Benzofuryl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-Benzofuryl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(Benzo[b]thien-2-yl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(2-Furyl)cyclopropyl)ethyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(5-Methylfuran-2-yl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(5-(3-Pyridyl-2-furyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(5-(3-Pyridyl-2-thienyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(Benzob]thien-2-yl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(2-Thienyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-Thienyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharn-Stoff;
N-(1-trans-(2-(3-Methyl-2-thienyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(5-Methyl-2-thienyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(4-Brom-2-thienyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(5-Brom-2-thienyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(5-Chlor-2-thienyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(5-Ethoxymethyl-2-thienyl)cyclopropyl)methyl)N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(5-Phenyl-2-thienyl)cyclopropyl)methyl)-Nhydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-Benzo[b]thien-3-yl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(4-(Benzo[b]thien-3-yl)oxy)cyclopropyl) methyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(5-(5-Methyl-2-thienyl)-2-thienyl)cyclopropyl)-methyl-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(2-Thiazolyl)cyclopropyl)methyl-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(2-Benzothiazolyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(2-Thienyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyacetamid;
N-(1-trans-(2-(2-Furyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyacetamid;
N-(1-trans-(2-(2-Thienyl)cyclopropyl)ethyl)-N-hydroxyacetamid;
N-(1-trans-(2-(3-(6-Methyl-2-pyridyloxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-(3-Chinonyloxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-(2-Thiazolyloxy)phenyl)cyclopropyl)methyl)- N-hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(5-Methyl-2-thienyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxy-N'-methylharnstoff;
N-(1-trans-(2-(5-Methyl-2-thienyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(2-Furyl)cyclopropyl)ethyl)-N-hydroxy-N'- methylharnstoff;
N-(1-trans-(2-(5-Methyl-2-furyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxy-N'-methylharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-Furyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxy-N'- methylharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-Thienyl)cyclopropyl)ethyl)-N-hydroxy-N'- methylharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-Thienyl)cyclopropyl)methyl)-N-hydroxy-N'- methylharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-Thienyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-Thienyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-Furyl)cyclopropyl)ethyl)-N-hydroxy-N'- methylharnstoff;
N-(1-trans-(2-(3-Furyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2(3-Furyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(2-Thienyl)cyclopropyl)methyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(2-Thienyl)cyclopropyl)ethyl)-N- hydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(2-Furyl)cyclopropyl)methyl)-Nhydroxyharnstoff;
N-(1-trans-(2-(2-(4-Chlorphenoxy)-5-thiazolyl)cyclopropyl) methyl)N-hydroxyharnstoff;und
N-(1-trans-(2-(2-(5-(4-Fluorphenoxy)furyl)cyclopropyl) methyl)N-hydroxyharnstoff.
10. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff umfaßt.
11. Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der 5- Lipoxygenaseaktivität in einem menschlichen oder tierischen Wirtsorganismus, der einer solchen Behandlung bedarf.
DE69011305T 1989-12-28 1990-12-21 Cyclopropylderivate als Lipoxygenase-Inhibitoren. Expired - Fee Related DE69011305T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/458,067 US5037853A (en) 1989-12-28 1989-12-28 Cyclopropyl derivative lipoxygenase inhibitors
US07/621,104 US5120752A (en) 1989-12-28 1990-12-06 Cyclopropyl derivative lipoxygenase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69011305D1 DE69011305D1 (de) 1994-09-08
DE69011305T2 true DE69011305T2 (de) 1994-12-08

Family

ID=27038846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69011305T Expired - Fee Related DE69011305T2 (de) 1989-12-28 1990-12-21 Cyclopropylderivate als Lipoxygenase-Inhibitoren.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5120752A (de)
EP (1) EP0436199B1 (de)
JP (1) JPH06306038A (de)
KR (1) KR910011769A (de)
AT (1) ATE109459T1 (de)
AU (1) AU638303B2 (de)
CA (1) CA2032251A1 (de)
DE (1) DE69011305T2 (de)
DK (1) DK0436199T3 (de)
ES (1) ES2060918T3 (de)
IE (1) IE64484B1 (de)
IL (1) IL96702A (de)
PT (1) PT96379B (de)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9025514D0 (en) * 1990-11-23 1991-01-09 Wellcome Found Anti-inflammatory compounds
JP3007138B2 (ja) * 1990-11-27 2000-02-07 ファイザー製薬株式会社 新規なヒドロキサム酸とｎ―ヒドロキシ尿素誘導体およびそれらの組成物
US5521212A (en) * 1991-12-13 1996-05-28 Pfizer Inc. Cyclopropyl N-hydroxyurea and N-hydroxyacetamides which inhibit lipoxygenase
JPH05163229A (ja) * 1991-12-13 1993-06-29 Pfizer Pharmaceut Co Ltd 新規なシクロプロピル誘導体
US5187192A (en) * 1992-03-13 1993-02-16 Abbott Laboratories Cyclobutyl derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
JPH05294921A (ja) * 1992-04-17 1993-11-09 Pfizer Pharmaceut Co Ltd 新規なフェニル置換シクロアルキル尿素誘導体および組成物
CA2160140C (en) * 1993-04-07 1999-03-16 Rodney William Stevens Cycloalkylhydroxyureas and their use as lipoxygenase inhibitors
TW448144B (en) * 1993-08-19 2001-08-01 Pfizer Phenoxyphenyl cyclopentenyl hydroxyureas
ES2164564B1 (es) * 1999-10-18 2003-02-16 Menarini Lab Bencenos trisustituidos unidos a amidas, esteres y acidos carboxilicos como nuevos inhibidores de la ciclooxigenasa ii.
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
BRPI0511834A (pt) 2004-07-14 2008-01-08 Ptc Therapeutics Inc métodos por tratar hepatite c
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
NZ553329A (en) 2004-07-22 2010-09-30 Ptc Therapeutics Inc Thienopyridines for treating hepatitis C
EP1942104A1 (de) 2006-12-20 2008-07-09 sanofi-aventis Heteroarylcyclopropancarbonsäureamide und deren pharmazeutische Verwendung
WO2011011277A1 (en) * 2009-07-23 2011-01-27 State Of Oregon Acting By & Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Inhibitor(s) of transporters or uptake of monoaminergic neurotransmitters
WO2011045355A1 (en) * 2009-10-16 2011-04-21 Syngenta Participations Ag Novel microbiocides
JP6463366B2 (ja) 2013-10-10 2019-01-30 イースタン バージニア メディカル スクール １２−リポキシゲナーゼ阻害物質としての４−（（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド誘導体

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4299778A (en) * 1980-07-21 1981-11-10 Shell Oil Company N'Cyclopropyl-N-(fluorophenyl)-N-hydroxyureas
US4724235A (en) * 1981-05-20 1988-02-09 A. H. Robins Company, Incorporated N-(arylthioalkyl)-N'-(aminoalkyl)ureas useful in the treatment of arrhythmia
DE3882732T2 (de) * 1987-02-10 1993-12-02 Abbott Lab Indol, Benzofuran, Benzothiophen enthaltende, Lipoxygenase hemmende Verbindungen.
US4897422A (en) * 1987-02-10 1990-01-30 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
EP0292699B1 (de) * 1987-04-24 1994-03-23 Abbott Laboratories Harnstoff-Derivate mit lipoxygenasehemmender Wirkung
US5068251A (en) * 1988-12-16 1991-11-26 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
HU208523B (en) * 1989-02-03 1993-11-29 Wellcome Found Process for producing antiphlogistic aryl-compounds and pharmaceutical compositions containing them
JPH04504261A (ja) * 1989-03-30 1992-07-30 アボツト・ラボラトリーズ 尿素系リポキシゲナーゼ阻害化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CA2032251A1 (en) 1991-06-29
AU638303B2 (en) 1993-06-24
PT96379B (pt) 1998-06-30
KR910011769A (ko) 1991-08-07
EP0436199B1 (de) 1994-08-03
ATE109459T1 (de) 1994-08-15
AU6838590A (en) 1991-07-04
IL96702A (en) 1994-07-31
IL96702A0 (en) 1991-09-16
DK0436199T3 (da) 1994-11-28
JPH06306038A (ja) 1994-11-01
PT96379A (pt) 1991-10-15
IE904523A1 (en) 1991-07-03
DE69011305D1 (de) 1994-09-08
ES2060918T3 (es) 1994-12-01
IE64484B1 (en) 1995-08-09
EP0436199A1 (de) 1991-07-10
US5120752A (en) 1992-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69011305T2 (de) Cyclopropylderivate als Lipoxygenase-Inhibitoren.
DE69534164T2 (de) Tri-substituierte phenyl-derivate verwendbar als pde iv hemmer
DE69533589T2 (de) Tetra-substituierte phenyl-derivate verwendbar als pde iv hemmer
DE60007267T2 (de) 4,5-diaryl-3(2h)-furanon derivate als cyclooxygenase-2 inhibitoren
DE69115280T2 (de) Indolderivate, die die leukotrienbiosynthese hemmen.
JP4068802B2 (ja) Ｃｏｘ−２インヒビターとしての（メチルスルホニル）フェニル−２−（５ｈ）−フラノン類
JP3753434B2 (ja) 新しいプロスタグランジンシンターゼ阻害剤
EP0320628B1 (de) Substituierte Furanderivate und deren Verwendung als Lipoxygenase-Enzymhemmer, besonders 5-Lipoxygenasehemmer
DE60205481T2 (de) Furan and thiophen-derivate die menschliche peroxisome proliferator aktivierte rezeptoren aktivieren
US5124342A (en) 4-hydroxythiazoles as 5-lipoxygenase inhibitors
US5037853A (en) Cyclopropyl derivative lipoxygenase inhibitors
US6034089A (en) Aryl thiophene derivatives as PDE IV inhibitors
DE69021639T2 (de) Disäuren von Diarylstyrylchinolin.
DE68916119T2 (de) Thiazolderivate mit 5-lipoxygenase-hemmender Wirkung.
JPH0569822B2 (de)
JPH08503200A (ja) 置換アリールアルキニル−及びヘテロアリールアルキニル−ｎ−ヒドロキシ尿素であるロイコトリエン生合成阻害剤
JPH04504261A (ja) 尿素系リポキシゲナーゼ阻害化合物
EP0299379B1 (de) Pentadienamide PAF-Antagonisten
DE69211994T2 (de) Lignan-analoge, ihre herstellung und hypolipidemische arzneimittel
DE69122759T2 (de) Acetylenderivate mit lipoxygenase inhibitorischer wirkung
CA2115183A1 (en) Substituted amic acid derivatives
DE3739882A1 (de) Substituierte hydroxylamine
WO1993003719A1 (en) Arylalkylether and arylalkylthioether inhibitors of lipoxygenase enzyme activity
US5185363A (en) Urea based lipoxygenase inhibiting compounds
DD259865A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer stickstoffarylmethoxy-thiophenderivate und deren pharmazeutisch verwendbarer saeureadditionssalze

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee