PT96379B - Processo de preparacao de ciclopropil-n-hidroxi-ureias,-carboxamidas e n-acil-n-hidroxiaminas substituidas e de composicoes farmaceuticas - Google Patents

Processo de preparacao de ciclopropil-n-hidroxi-ureias,-carboxamidas e n-acil-n-hidroxiaminas substituidas e de composicoes farmaceuticas Download PDF

Info

Publication number
PT96379B
PT96379B PT96379A PT9637990A PT96379B PT 96379 B PT96379 B PT 96379B PT 96379 A PT96379 A PT 96379A PT 9637990 A PT9637990 A PT 9637990A PT 96379 B PT96379 B PT 96379B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
trans
cyclopropyl
methyl
hydroxyurea
phenyl
Prior art date
Application number
PT96379A
Other languages
English (en)
Other versions
PT96379A (pt
Inventor
Dee W Brooks
Karen E Rodriques
Bruce W Horrom
Hormoz Mazdiyasni
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/458,067 external-priority patent/US5037853A/en
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of PT96379A publication Critical patent/PT96379A/pt
Publication of PT96379B publication Critical patent/PT96379B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/18—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/64—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

(L <r 71 9SS 4768.PG.01 dois isómeros de LTB4= Os passos de clivagem proteolítica sucessivos convertem o L7C4 a LTD4 e L7E4. Têm também5 sido descritos, outros produtos resultantes de passos adicionais de oxigenação íSerhsn,C.hf., Hamfeerg, ri.,a*rsd
Samuelsson, B., Proceedings of the National Ãcademy of Sciences, USA, 81;5335{1905)5 Hansson, S., Lindgren, J.A., Dahlen, S.E., Hedqvist, P., and Samuelsson, B. FEBS Letters, 130 s 107 (1984)}»
Os produtos da cascata da 5—lipoxigenase são substâncias extremamente potentes que produzem uma vasta variedade de efeitos biológicos, muitas vezes na gama de concentrações de nanomolar a picomolar (Sirois, P-, Advances in Lipid Research, R. Paoletti, D. Kritchevesky, editors, Academic Press, 215 79(1985)),
As espantosas potências e diversidade de acções dos produtos do caminho da 5-lipoxiqenase levaram â sugestão de que estas desempenham papéis importantes em várias doenças. Verificaram-se alterações no metabolismo do leucotrieno em vários estados de doença incluindo a asma, a rinite alérgica, a artrite reuatatóide e a gota, a psoríase, a síndroma de angústia respiratória adulta, doença inflamatória do cólon (doença de Crahn), choque de endotoxina e lesão do miocárdio induzidos por isquemia.
Sumário do Invento
Na sua concretização principal, o presente invento proporciona compostos possuindo actividade de inibição da lipoxigenase representados pela seguinte fórmula estrutural:
na qual X e Y estão ausentes ou são, independentemente um do outro, alquileno divalente com um a quatro átomos de carbono, com a condição de que quando R^· é ariloxi carbocíclico ou ariloxi heterociclico, X é um alquileno divalente com dois a quatro 71 93Β 4768.PG.01 -4
átomos de carbono. O grupo é seleccionado de entre hidrogénio, e ariio carbociclico, (aril carbocíclico)o>íi, ariio heteroclclico ou (aril heterociclico)oxi substituídos ou não substituídos. O grupo R2 é seleccionado de entre '0 I - JèL' II 0 o- *
I •(ΧΝν·ο4 ii 0 nas quais Z é hidrogénios um grupo clivãvel metabolicamente? ou um catião farmaceuticamente aceitável. ro ^ seleccionado de entre hidrogénio? alquilo com um a seis átomos de carbono? cicloalquilo com três a oito átomos de carbono? amino? alquilamino- com um a seis átomos de carbono· no qual o grupo alquilo pode estar opcionalmente substituído por hidroxilo, halogéneo, ou carboxilo; dialquilamino no qual os grupos alquilo são, independentemente um do outro, seleccionados de entre alquilo com um a seis átomos de carbono? (cicloalquil)amino com três a seis átomos de carbono; 2-hidroxietilamino? N-morfolino? N~ -tiomorfolino?
na qual carbono. /-\ Q —N N-R9 a oito.e a seis átomos de onde n é um número inteiro de três é hidrogénio ou alquilo com um R4 é seleccionado de entre hidrogénio? alquilo com um a seis átomos de carbono? e cicloalquilo com três a oito átomos de carbono. R5 e Rs são, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo com um a quatro átomos de carbono e R6 e R7 são, independentemente um do outro, seleccionados de entre hidrogénio? alquilo com um a quatro átomos de carbono? e halogéneo.
Numa segunda concretização, o presente invento proporciona composiçães farmacêuticas compreendendo um composto, definido 71 908 476S.PG.0i
—α— coaio anteriormente, em combinação com um transportador farmaceu-ticamente aceitável.
Em ainda outra concretização, o presente invento proporciona um processo de inibição da actividade da 5- e da 12-lipoxigenase por administração a um mamífero com necessidade deste tratamento, de uma quantidade eficaz de um composto do presente invento.
Descricão Detalhada
Os compostos do presente invento são eficazes na inibição da actividade da 5-1ipoxigenase s, como resultado, são eficazes na prevenção da formação dos produtos da acção da 1ipoxigenase sobre o ácido araquidónieo. Como discutido anteriormente, vários produtos das reacçíifes da chamada “cascata do ácido araquidónico“ estão implicados em vários estados de doenças alérgicas e inflamatórias. Os compostos do presente invento, inibindo a acção das enzimas 1ipoxigenase, são eficazes no tratamento ou melhoramento dos efeitos destes estados de doença.
Os compostos deste invento compreendem compostos ciclopropi-lícos substituídos, como anteriormente definidos, caindo numa de duas subclasses estruturais principais representadas pelas seguintes fórmulas estruturaiss 0 R 1 .R 8
R1—3 R 8
B' 71 988 4768.PB.01 -6-
Nas estruturas ft e B mostradas acima, os valores de R-*·, R·*, R4, R5, R6, R7, Rs, K, Y, e Z são couto previaments definidos.
J
J
Nos compostos deste invento, Z pode ser hidrogénio (compostos N-hidroxi), ou Z pode ser um grupo clivável metabolicamente ou um catião farmaceuticamente aceitável. Como utilizada durante esta descrição e reivindicações anexas, o termo "grupo clivável metabolicamente" denota uma porção que é prontamente clivada in vivo a partir do composto que o possui, composto este que após a clivagem permanece ou se torna farmacologicamente activo. Os grupos cliváveis metabolicamente formam uma classe de grupos bem conhecida dos praticantes da arte. Estes incluem, mas não lhes estão limitados, grupos como alcanoilo (tal como aeetilo), aroilo carbociclico substituído ou não substituído (tal como benzoilo e 1- e 2-nafloílo), alcoxicarbonilo (tal como etoxicarbonilo), trialquilsililo (tal como trimetil- e trietilsililo), monoésteres formados com ácidos dicarboxílicos (tais como succinilo), e similares. Devido â facilidade com que os grupos cliváveis metabolicamente dos compostos deste invento se clivam in, vivo„ os compostos possuindo estes grupos actuara como pró—drogas de outros inibidores da lipoxigenase. Os compostos possuindo os grupos cliváveis metabolicamente tãm a vantagem de poder exibir biodis-ponibilidade melhorada como um resultado do aumento de solubilidade e/ou velocidade de absorção conferida no composto progenitor em virtude da presença do grupa clivável metabolicamente. □ termo "catião farmaceuticamente aceitável" denota catiões não tóxicos incluindo, mas não lhes estando limitados, caíiSss derivados de metais alcalinos e alcalino·—terrosos tais como lltio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e similares, assim como o ião amónio e catiões não tóxicos derivados da protonação de airiinas primárias, secundárias, e terciárias assim como iões amónio quaternários. Exemplos incluem metilamónio, etilamónio, dimetilamónio, trimetilamónio, trietilamõnic, tetrametilamónio, tetraetilamónio, e similares. 0 termo “arilo carbociclico" como utilizada durante esta descrição e reivindicações anexas significa um grupo possuindo 71 988 47ÓS.PG.01
-7-anéis carbocíclicos aromáticos concatenados ou condensados, simples ou múltiplos, exemplifiçados por fenilo; bifenilo, 1— ou 2- naftiIo e similares. O termo "arilo heterocíclico" significa um grupa possuindo um sistema de anel aromático simples ou condensado contendo um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um, dois ou três átomos de azoto, um átomo de oxigénio e um átomo de azoto, ou um átomo de enxofre e um átomo de azoto. Os grupos arilo heterocíclicos são exemplificados por 2-, 3— ou 4-piridilo; 2-, 4-, ou 5-pirimi-dilop 2- ou 3-furanilo; 2- ou 3-pirrolilo; 2- ou 3-tieniIop 2- ou 3— benzoCbltienilo; 2— ou 3—benzofuranilo; 2—, 3—, ou 4—quínolilo; 2— ou 3-indolilo; 2- ou 4-tiazolilo; 2- ou 3-benzotiazoXilo e imidazolilo. O termo "(aril carbocíclico)oxi" denota um grupo arilo carbociclico como anteriormente definido, ligado â porção molecular progenitora através de um átomo de oxigénio. Similarmente, o termo "(aril heterociclico)oxi" significa um grupo heterocíclico como anteriormente definido, ligado á porção molecular progenitora através de um átomo de oxigénio. O termo "(arilo carboxílico) substituído" ou "(arilo heterocíclico) substituído" quando utilizado no presente invento# significa, respectivamente, um grupo arilo carbociclico ou um grupo arilo heterocíclico, como os termos foram definidos anteriormente, substituído por um ou mais grupos substituintes seleccionados de entre alquilo com um a seis átomos de carbono; haloalquilo com um a seis átomos de carbono; cicloalquilo com quatro a doze átomos de carbono; alcoxi com um a seis átomos de carbono; alquiltio com um a seis átomos de carbono; arilo carbociclico, arilo heterocíclico, (aril carbocíclicojoxi, (aril heterocíclico)oxi, (aril carbociclico)tio, alcoxi(arilo carbo— cíclico), alcoxKarilo heterocíclico), nos quais a porção alcoxi contém de um a seis átomos de carbono; alquil(arilo carbociclico) ou alquil(arilo heterocíclico) nos quais a porção alquilo contem de um a seis átomos de carbono; alquiltio(arilo carbociclico) ou alquiltio(arilo heterocíclico) nos quais a porção alquiltio -8- 71 980 4768.PG.01 contfêm de um a seis átomos de carbono; (aril carbociclico)alqui-leno e (aril heterocíclico)alquileno nos quais a porção alquileno contém de um a seis átomos de carbono; (aril carbocíclico)alcoxi e (aril heterociclicoialcoxi nos quais a porção alcoxi contém de um a seis átomos de carbono; (aril carbocic1ico}alqui1tio e (aril heterocic1ico)alqui1tio nos quais a porção alquiltio contém de um a seis átomos de carbono; alcanoilo com um a oito átomos de carbono; alcaxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono; amino; alquilamino com um a seis átomos de carbono; dialquilamino no qual os grupos alquilo são, independentemente um do outro, seleccionados de entre alquilo com um a seis átomos de carbono; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo com dois a oito átomos de carbono; dialquilaminocarbonilo no qual os grupos alquilo são, independentemente um do outro, seleccionados de entre alquilo com um a seis átomos de carbono; (N-alquil-N-alcanoil)amino de três a dose átomos de carbono; (N—alquil—N—alcoxicarbonil)amino com trSs a doze átomos de carbono; (N-alquil—N-aminocarbonilJamino com dois a doze átomos de carbono; (N—alquil—Ν'—alquilaminocarba— nil)amino com três a doze átomos de carbono; (N-alquil-Ν',N'--dialquilaminocarbonil)amino com tris a doze átomos de carbono; hidroxi; halogéneo; e ciano. O termo "alquilo" denota um radical univalente derivado, pela remoção de um único átomo de hidrogénio , de um hidroçarboneto saturado ramificado ou linear. Exemplos incluem metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, sec—butilo, iso—butilo, terc-1 -butilo, pentilo, iso-pentilo, e similares. “Haloalquilo** significa um grupo alquilo como definido, substituído por um ou mais átomos de halogéneo (flúor, cloro, bromo ou iodo, sendo o flúor e o cloro preferidos). "Cicloalquilo" significa um radical univalente derivado,pela remoção de um único átomo de hidrogénio, de um hidrocarboneto saturado contando pelo menos um anel cârbo-cíclico. Exemplos incluem ciclobutilo, ciclopentilo, cicLo-hexilo, metilciclopentilo, etilciclo-hexilo, norbornanilo, e similares. D termo "alcoxi" significa um grupo alquilo, como previamen-te definido, ligado à porção molecular progenitora através de um átomo de oxigénio. Da mesma maneira, "alquiltio" denota um grupo 71 9SS 4768.PS.01
—9- alquilo ligado através de um átomo de snsofre à porção molecular progenitora.
Os termos “(aril carbociclicojalquiieno” e “Caril heterací-clico)alquileno“ denotam um grupo arilo carbociclico ou hetero-ciclico, como definido anteriormente, ligado à porção molecular progenitora através de um grupo hidroçarboneto saturado linear ou ramificado, divalente. Exemplos incluem 1— e naft—1—ilmetilo, naft-2-iImetiio, 2-feniietilo, 3-piridilpropilo, benzoCbjtienil-metilo e similares. O termo “alcanoilo’* denota um átomo de hidrogénio (no caso do formilo) ou um grupo alquilo, como definido anieriormente, ligado à porção molecular progenitora através de um grupo carbonilo. Exemplos incluem formilo, acetilo, propionilo, butirilo, e similares. "Alcoxicarbonilo*1 denota um grupo éster, da maneira como este termo é comummente entendido, ligado através do seu grupo carbonilo, â porção molecular progenitora. Exemplos incluem —COOC2H5, *“000 ífenilo), e similares. 0 termo “aminocarbonilo" denota o grupo H2MCCO)—» “Alquila— minocarbonilo“ significa o grupo (alquil)MHC(0)- onde alquilo é como definido anteriormente. Similarmente, “dialquilaminocarboni-10" denota (alquil)2^(8)- onde os grupos alquilo podem ser iguais ou diferentes. " (N—alquil—N—aicanoil )amino“ denota o grupo
D
W C—Alauilo /
—N \
Alquilo onde os grupos alquilo podem ser iguais ou diferentes e são como' definido anteriormente. 0 termo “(N—alquil—N—alcoxicarbonillamino” denota o grupo 0 Alquilo W / H C-G / —N \
Alquilo onde os grupos alquilo podem ser iguais ou diferentes e são como
71 988 4768.PS,01 anteriormente definidos·· 0 termo ” (N—alquil—N—aminocarbonil)assino" significa um grupo ureia substituído com alquilo de fórmula
O
W c—nh2 —N \
Alquilo onde alquilo é como definido anteriorsiente.
Siuiilanuente3 o termo " ÇN—alquil—Ν'—alquilaminocarbonil >- -síaino11 denota um grupo possuindo a estrutura
Alouilo /
—Η H \ i C—N // \ 0 Alquilo onde os grupos alquilo podem ser iguais ou diferentes e são como definido anteriormente. 0 termo 31 (N—alquil—N' shT — dialquilaminocarbonil )amino denota um grupo de estrutura
Alquilo / —N Alouilo \ / C-N // \ 0 Alquilo onde os grupos alquilo podem ser iguais ou diferentes e sSo como definido anteriormente» "Halogéneo" significa fluoro, cloro, bromo ou iodo, sendo preferidos o fluoro- e o cloro-.
Em todas as estruturas anteriores, as ligaçSes “onduladas” ligando os grupos Y e RS ao anel ciclopropilo pretendem indicar que a ligação do R** pode ser cis- ou trans— relativamente à do grupo R®.
Os compostos de estrutura A formam uma classe de compostas ciclopropilicos substituídos com arilo (quando X está ausente) ou de compostos ciclopropilicos substituídos com arilalquilo (quando X está presente) compostos esses que podem possuir o grupo 71 988 4788.PB.01 -11- -N(QZ)CGR3 ligado directamente ao anel ciclopropilo (quando Y está ausente)* ou pode® possuir o grupo -MíOZjCOR'5, ligado ao grupo ciclopropilo através de um grupo alquileno linear ou ramificado intermédio (quando Y está presente).
Quando R·-' ê hidrogénio, alquilo ou cicloalquilo, os compostos de estrutura A compreendem compostos de N-hidroxi-N-al-canoilamino incluindo,mas-.não restritos - aos seguintes exemplos represen tativos s N-(1-trans-(2-feniIciclopropi1)meti1)-N-hidroxiacetamida;
J N-(l-trans-(2-í4-metilfeniljciclopropiljmetil)-N-hidroxiacetami-dag N-(1-trans-(2-(4—meti1fenil)ciclopropi1)eti1)—N-hidroxiacetamidag N—(1—trans—(2—(4—bromofenil}ciclopropi1)metil)—N—hidroxiacetami— dag N-(1-trans-(2-(4-bromofeni1)ciclopropi1)eti1)-N-hidroxiacetamidag N-(1-trans-(2-(4-metoxifeni1)ciclopropi1)etil-N-hidraxiacetamida; N—(1-trans-(2-naftilJciclopropil)etil>—N-hidroxiacetamidag N-(1-trans-(2-(2-furaniljciclopropil)etil)-N-hidroxiacetamidag N-(l—trans-(2-(benzoCbjtien—2-iljciclopropiljstil)—N—hidroxiace— tamidag N-(1-trans-í 2-(2-tieni1jciclopropiljmetil)-N-hidroxiacetamida; N—(1—trans—(2—(2—furiljciclopropiljmetilj—N—hxdroxiacetamidag e N—(1—trans—(2—(2—tieniljciclopropiljetilj—N—hidroxiacetamida.
J
Os compostos da fórmula A anterior onde R^ é amino, alquilamine, ou dialquilamino compreendem compostos N—hidroxi—ureia que estão exemplificados, mas não estão limitados aos seguintess A. Compostos em que R^ é arilo carbociclico ou ariloxi carboci-clico, substituído ou não substituído, como exemplificado pors N-(l-cis(2—fenilciclopropiljmetilj-N-hidroxiureiag N-í trans-(2—fenilciclopropi1)meti1j-N-hidroxiureia5 N-(1-trans-í 2-(4-meti1feni1)c iclopropi1)meti1)-N-hidroxiureia g N-(1-trans-(4—isopropilfeniljciclopropiljmetil)-N-hidroxiureia; N—(1—trans-(2-(4—(2—metil-1—propil)feniljciclopropil)-metil)—N— -hidroxiureiaj N-(l-trans-C2-(4-bifenililjciclopropiljmetil)—N-hidroxiureiag
71 9SS 4740.PG.ΟΙ N-(l-trans-{2-(2-trifluoromeillfenil)ciciopropiI)-meti χ j —hidroxiureia; N-(l-trans-(2-(3-trifluorometilfenil}ciclopropil )—metii—^ -hidroxiureia; N-í 1-trans-(2-(4-trif luorometi 1 f eni 1)cielopropi 1)-metil) -hidroxiureia; N-{±—trans—(2-(3,5—his(trifluorometil) f enil )ciclopropi1 )— metil ) — -N-hidroxiureia; N-(1-trans—(2-(4—fluorofenil)ciclopropil)metil)—N—hidroxiureiaj N-(1-trans-(2-(2,4-dif1uorofeni1)ciclopropi1)meti1)—N- -hidroxiureia; N-(1—trans—(2—(3 ,4-difluorofenil)ciclopropi1)metil)—N— -•hidroxiureia; N-(1-trans-(2-(2-bromofen il)ciclopropi1)meti1)—N-hidroxiureia| N-í1-trans-(2-(3-bromofenil>ciclopropi15 meti1}-N-hidrox iureia; N-(1-trans-(2- (4-bromofeni1)c iclopropi1)meti1}—N-hid rox iureia 5 N-(i-trans-(2—(4-clorofenil)ciclopropi1)metil)—N—hidroxiureia; N-(1-trans-Ç2-{3,4-diclorofersi 1 Iciclopropil}metil )-N-—hidroxiureia; N—(1—trans— C 2—{3 5 5—diclorofen i1Jciclopropil}metil)—N— —hidroxiureia; N—(1—trans—(2—(3—cloro—4—fluorofenil)ciclopropil)metil)—N— —hidroxiureia; N—(1—trans—(2—{4—metoxifenil)ciclopropi1)metil>—M—hidroxiureia; N—(i-trans-( 2-(4—meti1tiofenil)ciclopropi1)metiI)-N-hidroxiureia N—(1—trans—(2—{4—dimetilamino)fenil)ciclopropil)metil)—N— -hidroxiureia; N—(i—trans—(2—(3,4—dimetoxifenil)ciclopropil)metil)—N— -hidroxiureia; N-(l-trans-{2-í355-dimetQXÍfsnil)ciclopropil)metil)—N— -hidroxiureia; N-(l-trans-(2—(3,4,5—trimetoxifenil)ciclopropil)metil)-N— -hidroxiureia; N-(1-trans-(2-(3,4-dietoxifeni1)c iclopropi1)metiI}—N— —hidroxiureia; N—(1-trans—(2—(3-stoxi—4-metoxifeni1)ciclopropi1)meti1)—N— -hidroxiureia; 71 988 4768.PB.01 -13- N- ( i-trans- (3-ben zi loxi-4-iíietoxi f eni 1) ciclopropi 1) meti 1) —M--hidroxiureia; N-(i-trans-(4-henziloxi-3-metaxifenil )ciclopropil Isssetil )-N--hidroxiureia; N-íl-trans-í3,4-dibenziloxifenil)ciclopropi1)meti1}-N--hidroxiureia; N-(l-trans-C2-(3,4-fíietilersc=diaxifenil )ciclopropi1 ){isetil}—N— -hid rox iureia; N-(l-trans-(2-(354-ei:ilenDdÍQxifenil )cicloprapil >meti 1) —N— -hidroxiureia;
J N-í 1—trans-C2-(4-metoxi-3-iisetiifenil )oiclopropil )metii )-N— -hidroxiureia; N-(1-trans-í 2-(3—metoxi-4-meti 1 feni 1 )ciclopropil }faetil )—N— -hidroxiureia; N- (1-trans- (2- C 2,3-d imet i 1-4-metoxi f en i 1) c ic loprapi 1) —meti 1} -M--hidroxiareis; N-(1-trans— (2-(2—bromo—4.5-dimetoxifeni 1 }ciclopropil }-metil}—N--hidroxiureia; N—(1-trans—(2—(3—bromo—4,5—dimetoxifenil)ciclopropil)—roetil)—N— -hid rox iureia; N—(1—trans—(2—(3—flucro—4—metoxifeni1 )ciclopropi1 Jmetil)—N— -hidroxiureia| N—(1—trans—(2—(3—bromo—4—ssietoxifenil )ciolopropil )met±l) —N— -hidroxiureia;
J
N—{1-trans-C 2-C 4—etoxifeni1)ciclopropiI)meti1—N-hidroxiureia; N-(1-trans-(3-isQpropoxifeni1)ciclopropi1)inet±I Ϊ-Ν—hidroxiureia; N—(1—trans—(2—(4—isopropoxifenil>ciclopropi1)metil)—N— —hidroxiureia; N-(i-trans-(2-(3-brofflo-4-isQpropoxifenil)ciclopropi1)-metil)-N--hid rox iureia; N-(1-trans-í2-(4—aliloxifenil)ciclopropi1 hostil)-N-hidroxiureia; N—(1—trans—(2—(4—butoxifenil)ciclopropi1)meti1-N—hidroxiureia ; N—(1—trms—(2-(4“(2-isetilprapaxi)fenil )ciclopropil )metil )—N-—hidroxiureia; jsj— (1-trans— (2- í 2-fenileti 1} c ic I opropi 1) meti 1) —N-hidroxiureia; jy,j_(£_tran5-(2-(2-fenoxifenil )ciclopropil )ffletil} -N-hidroxiureia; |s|- (i—trans- (2- í 3—f enox i f en i1)c ic1opropi1> meti1) -N-hid rox iureia p 71 988 4768.PB.01
-14- N—(1—trans—(2—(4—fenoxifenil) ciclopropi1)meti1)—N—hidroxiureia? N-(1-trans-(2-(3-(4-meti 1 fenoxi} feni 1 }ciclopropil Juietil)— M--hidroxiureia? N- (1-trans- { 2-(3-meti1-4—fenoxi ) f eni Icic lopropi 1} meti 1 )-M--hidroxiureia? N-<Í-trans-(2-(4-ir«etil-3—fenoxifenil)ciclopropi1 )metil }-N--hidroxiureia? N- (1—trans— C 2-(3— (4—terc-busti 1 fenoxi) f eni 1) cic lopropi 1) -meti 1) — -hidroxiureia? N-(1-trans-(2-(3-(4—fluorofenoxi)feni1)ciclopropi1)meti1)-M--hidroxiureia? N-(1-trans-(2-< 3-(3-tri fluorometi1f enox i)feni X}-ciclopropi1}meti ]>-N-hidroxiureia 5 N-(1-trans-(2-(3-(4—clorofenoxi ) f enil) cic lopropi 1 }metil )-N--hidroxiureia? N— (1-trans- (2-(3-(3,4-diclorofenoxi) f eni 1) cic lopropi X )-metil) —N--hid rox iureia ? N-(1—trans— í2—(3—(3,5—diclorofenoxi}feni1}ciclopropi1)—meti1}—N— “hidroxiureia? N-(l—trans—(2—(4—metoxi-3—fenoxifenilJciciopropil)meti1)—N— -hidroxiureia? N-(l—trans-(2-(3-(4-metoxifenoxi)fenil)ciclopropi1)-metil)—N— -hidroxiureia? N-(1-trans-í 2-(3-(4—benziloxifenoxi)feniI}ciclopropiI}—meti1)—N— —hidroxiureia ? N-( l-trans-(2-( 4-{f eni lmetQKÍ)f enil) cic lopropi 1 jmetil )-N-—hid rox iureia ? N-(1-trans-(2-(4-(1-(4-(metoxifeni1)etoxi}feni1}-ciclopropiI}meti 1 )-N-hidroxiureia? N-(l-trans-(2-(4-(l-fenilatoxi)fenil)ciclopropi1)metil}—N— -hidroxiureia? N—(1—trans—(2—(6—metoxi—2—naftil)ciciopropilJmetil)—N— -hidroxiureia? N-(1-trans—(3,3—difluoro—2—fenilciclopropil}metil)—N-—hidroxiureia? N—(1—trans—((353-dimetil)-2-(3-fenoxifenil)ciclopropil)-metil)-N-—hidroxiureia? -15-
71 908 47Ó8.PB.01 Ν-(1-c is—(2-fen i1c ic1opropi1)eti1)-N-hidroxiureia; N-(l-trans-íS-fenilciclopropil )etil }-N-hidroxiureia; N-(2-trans-(2-fenilciclopropi1)etil)-N-hidroxiureia; N-(1-trans-(2-(4-metilfenil)ciclopropi1)etil-N-hidroxiureia; i\j- (i-trans- C2-(4-( 2—metiI-l-propi 1} fenil)eiclopropi1 }-etil )-N— -hidroxiureia; M- {i-trans- (2- (4-bromof en i 1) c ic lopropi 1) eti 1} —N-hid roxiureia; N-(1-trans-(2-(4-metoxifeni1)ciclopropi1)etil)-N-hidroxiureia; N-(1—trans—(2—(3—fenoxifenil}ciclopropi1}etil)—N—hidroxiureia; N-(1-(2-trans-í 4-fenoxifeni1}ciclopropi1}eti1)-N—hidroxiureia; N-(l-trans-(2-(4-(fenilmetoxi)fenil)ciclopropi1)eti1)-N— —hid roxiureia; N-(1-trans-(2-(4-(i-feniletoxi)fenil}ciclopropi1)etil}-N-—hid rox iureia; N-(l—trans—C (3,3—d imetil}-2-f eni lcic lopropi 1) sti 1 )—N—hidroxiureia; N—(1-trans-(2-(2-feneti1}cic1opropi1)eti1-N-hidroxiureia; N—(1—trans—((2—naftil)ciclopropil)etil}—N—hidroxiureia; N—(1-trans-(2-(6-metoxi-2-naft i 1) c ic 1opropi1) sti1)-N--hidroxiureia; N-(1-trans-(l-metil-2-fenilciclopropi1)etil)-N-hidroxiureia; N—(1-trans-((3,3-dimeti1}-2-(4-{i-feniletoxi)fenil}-ciclopropi1)-etil)—N—hidroxiureia; N-(1-trans-(2-(3-(4—hidroxifenoxi}feni1)ciclopropi1)-meti1>—N— —hidroxiureia; N—(1-trans-(2-C 3-(4-(2-hidroxietQxi)fenoxi}fenil)-ciclopropi1}meti 1 )—N—hidroxiureia; N—(2—trans—(2—(3—(4—meti1fenoxi)fen i1)ciclopropi1}-propi1—N— —hidroxiureia; N—(1—trans—(2-(3-(4-etoxifenoxi}fen i1)c iclopropi1)-meti1—N—hidro-xi—N'—ciclopropiIureia; N—(1—trans—(2—(3—(4—etoxifenoxi)fenil)ciclopropi1}-metil)—N-hidroxiureia; N—(1—trans—(2—(3—(4—propilfenoxi)fenilJciclopropil}-metiX)—N—hi— droxiureia; N—(1—trans—(2—(3—(2—metiIfenoxi)fenil)ciclopropi1}-metil)-N—hidroxiureia; 71 988 47ÓS.PG.01 N-{1-trans-(2-(3-(3-meti1fenoxi}feni1>ciclopropil)-metil)-N-hidro-xi-N'-metilureia; N- (1-trans- (2-(3-( 3-ms t i 1 f enox i) f en i 1) c ic I opropi 1) - meti 1} -N-hid ro-xiureia; N—( 1-trans—(2—(3—(4—etilfenoxi) fenil }ciciapropil}-metil )—N—hidro— xí-N'-meti1-hidrqxiureia; N-(1-trans-(2-(3-(4-eti1fenoxi)fen i 1) c iclopropi1)-meti1}-M-hidro— xiureia; N-(1-trans-(2—(3—(4—fluorofenoxi)fenilJciclopropil)-metil)—N—hi— droxi-W'-meti1ureia|
J N—(1-trans-(2-(3—(4—metilfenoxi)fenil}ciclopropi1)«metil)—N—hi— droxi-N'—meti1ureias e N-(1-trans-(2-(3—(4—meti1fenoxi)fenil)cic1opropi1)-eti1}—N—hidra— xiureia. B. Compostos em que R-*· é arilocarbocíc 1 ico que está substituída por um grupo arilo heterocíclico substituído ou nâo substituído, exemplificados pors N-(l-trans-(2-(3-(2-piridiloxi)feníl)ciclopropil)metil)-N-hidro-xiureia; N—(1-trans-(2-(3-(4—piridiloxi}fenil)cic1opropi1)msti!)-N—bidro-xiureia; N-(I-trans-(2-(4-(i-(4-piridil)etoxi)fenil)ciclopropi1)-meti1)—N--hidroxiureia;
*lés— N-(i-1rans-(2-(4-C1-(2-1ien il)etoxi)fen i1)c iclopropi1)-meti ÍHM--hidroxiureia; N-(1-trans-(2-(3—C 2-tieniloxi)fenil5 ciclopropi1)meti1)-N—hidro— xiureia; N-(1-trans-(2-(3-(3-pirídiloxi)feni1)ciclopropi1)metil)-N-hidro-xiureia; N-(l—trans—(2—(3—(2—piridiloxi)fenilJciclopropil)metil)-N-hidro-x i-N'-metilureia; N-(1-trans-(2-(3-(2-piridiloxi)fenil}ciclopropil)etil-N-hidroxi-ureia; N-(1-trans-(2-(3-(2-tieni1oxi)fen iIí ciclopropi1)meti1)-N-hidro-xiureia;
71 9SS 4768.PB.01 -17- C. Compostos em que R* é arilo heterocíclico ou ariloxi hetero- cíclico substituído ou não substituído, exemplificados pors N- (i-trarss- (2- (2-piridi 1) cic 1 opropi 1} meti I) -N-hidroxiureia ; N-(i-trans-(2-(3-piridilJciclopropilJmetil)-N-hidroxiureia; N-(l-trans-(2-(4-piridilJciclopropilJmetil}-N-hidroxiureia; N-(1-trans-(2-(6-meti1-2-piridi1)cic1opropi1)meti1}-N-hidroxi- ureia; N-{1—trans-{2—(5—buti1—2—pirid i1)c iclopropi1)meti1)—N—hidra— xiureia; N-(1-trans-(2-{5-bromo-3-piridi1)ciclopropi1}meti1)-N-hidroxi- ureia; N-(1-trans-(2-(2,6-dicloro-4-piridi1}ciclopropi1)meti1J-N-hidro-xiureia; N-(1-trans-(2-(W'-meti1-2-pirro1i1)ciclopropi1}meti1)-N-hid roxi-ureia; N-<1-trans—(2-(Ν'-metil—5—fenil—2—pirrolilJciclopropil)—metil)— -N-hidroxiureia; N—(1-trans-(2—N'—meti1—2—indo!i1> ciclopropi1)meti15 —N-hidroxi— ureia? N—(1—trans-(2-(4-quinolinil)ciclopropi1)metil)—N-hid roxlureia; N—(1-trans—(2-(3-furani1)c ic1opropi1}meti1)—N—hidroxiureia; N-(l—trans—(2—(5—etil—2—furanilJciclopropil)metil>—N—hidroxi— ureia; N—(1—trans—(2—(5—etoximeti1—2—furanil)c iclopropi1)metil)—N—hi— droxiureia; N-íl-trans-(2-(5-(2-feniletersil }-2-furanil Jciclopropil)-metil )-—N—hidroxiureia; N-(l-trans-í2-(5-bensiloximetil-2-furânil)ciclopropil)-metil)-N— —hidroxiureia; N—(l—trans—(2—(5—fenil—2—furanilJciclopropil)metil)—N—hidroxi— ureia; N- (1—trans- (2-(5-(2,4—dif luorof ersi 1} f eni 1-2-f urani 1}—ciclopro— pil)metil}-N-hidroxiureia; N-(i-trans-(2-(5—bromo—2—furanilJciclopropilJmetil)-N-hidroxiureia ; N-(1-trans-(2-(2-benzofuranilJciclopropilJmetil)-N-hidroxiureia; 71 988 47ÓS.PB.01
-18- Η-(1-trans-(2— C 3-benzofurani1Jciclopropi1)meti1)—N—hidroxiureiap N-(1-trans—(2-(bsnzoLbltien-2-il )ciclopropi1 Jmetil >-N-hidroxi— ureiap |\j— (1-trans-(2-í2-furani 1 }ciclopropil )etil )-N-hidroxiureiap N-(i-trans-(2-(5-metiIfuran-2-i1)c iclopropi1)stiI)-N-hidroxi-ureiap isj- (i-trans- (2-(5-( 3-piridi 1-2—f urani 1)c ic1 opropi 1) me ti I) -N-hidro- xiureia? }s|-(i-trans-(2-(5-(3-piridi 1-2-tienil )c±clopropi1 )metil-N-hidroxi-ureiap N—(1—trans—(2— C benζα E fa 31ien—2—i 1)c ic1opropi1)etil>-N-hidroxi-ureiap M-(i-trans-(2-(2-tienil)ciclopropilJmetilJ-N-hidroxiureia)p M_(i-trans-(2-(3-tieni1)cicIopropi i)meti1)-N-hidrox iureia p N_(i-trans-C2-(3-meti1-2-tienilJciciopropil)mstilJ-N-hidroxiureia ρ N_(i-trans-(2-C 5-meti1-2-tienil)ciclopropi1)meti1)-N-hidroxi-ureiap N-(1-trans-{2-<4-bromo-2-tienil)ciclopropil)metilJ-N-hidroxi-ureiap 1„trans_(2-(5-brQnia-2-tisnil) cic lopropi 1J meti 1 J-N-hidroxi-ureiap N-(1-trans-í 2-í 5-cloro-2-tieni1)ciclopropi1)meti1)-N-hidroxi-ursias jsj- (1-trans- (2- (5-etoximeti 1 -2-tieni 1) cic lopropi 1) meti 1) -N-hi-droxiureiap N-(1-trans-(2-(5-feni1-2-tienil)ciolopropi1>meti1}-N-hidroxi- ureiap M-<1-trans-(2-benzoCb3tien-3-i1 > «=iclopropi1}meti1)-N-hidroxi-ureia; N-(i-trans-(2-(4-(benzoEb]tχβη-3-i1}oxi)c iclopropi1)meti1)-N--hidroxiureiap N-(1-trans-(2-(5-(5-metil-2-tieni1)-2-tieni1}ciclopropi1)-meti 3)-N-hidraxiureiap |\l— (i_trans— (2— (2—tiazo 1 i 1 )ciclopropil)metiD-N-hidroxiureiap M-(i-trans-(2-í 2-benzotiazoli1)ciclopropi1)meti1)-N-hidroxi- ureia|
71 9SS 476S.P8.0i N-( i-irans-(2-í2-tieniI )c iclopropil )metil }-N-hidroxiacelamidaj f i-trans-(2-(2-furaniI )ciclopropil }metil >-N-hidroxiacetasHLda·, Ι^_ ( i-trans- í 2“ C 2-tieni 1) ciclopropi 1} eti 1) -N-hidraxiacetamida s jvj_ (i-trans- (2_ C 3- C 6-meti 1-2-pir idi loxi } f eni 1) - cic lopropi 1) me-til}-N-hidroxiureiaj (l-trans-(2""(3—(3—quinoliloxi)feni 1 Jciclopropil i —N— -hidroxiureia. N_(i_t:rsns-í2-(3-(2-tia201iloxi)fenil Jciciopropil)-metil }-M-—hidroxiureiaj )ciclopropi1)etil}-N-hidroxi-N' —metilureiaj (i-trans- C 2- (5-msti1-2-tieni i )ciclopropil )etil)-N-hidroxi-ureia. js|— (l-trans-(2-í2-furanil >ciclopropi 1)eti 1) — N—hidroxi—N' — meti 1— ureia| f\j- (l-trans- (2- (5-sne ti 1-2-f uran il )cic lopropi 1) eti 1) -N-hidroxi-N —metilureia; N-(l-trans—(2-C 3—furani1) c ic 1opropi1)meti1)—N—hidroxi—N'—meti1 ureia. f4—(i—trans—(2—(3—tienil )ciclopropil )etil)—N—hidroxi—N'—metil— ureia; N-(1-trans-(2—(3-tienil)ciclopropil)metil)—N-hidroxi-N'-metil— ureia5 N-(l-trans-(2-(3-tienil)ciclopropil)metil)—N—hidroxiureiaj N—(l-trans-(2—(3-tienil)ciclopropilíetil)—N—hidroxiureiaj N-(l-trans-(2-(3—furani1)ciclopropi1)eti1)—N—hidroxi—M'—metil— ureiaj N-(l-trans—(2—(3—furani1)ciclopropi1)etil)-N—hidroxiureiaj N-(l-trans-(2-(3-furani1)ciclopropi1)metil)-N-hidroxiureia; N-(l-trans-í2-(2—tienil)ciclopropil)metil)—N-hidroxiureiaj N-(l-trans-(2-(2-tienil)ciclopropil)etil)-N-hidroxiureiaj N—(1—trans—<2—(2—furani1)ciclopropil)meti1)—N—hidroxiureiaj N—(i-trans-(2-(2-(4—clorofenoxi)—5—tiazo1i1)ciclopropi1)- meti1 —N—hidroxiureiaj e N—(1—trans—(2—(2—(5—(4—f1uorofenoxi)furani1)cicIopropi1)- meti1 —N—hidroxiureia. 71 988 4768.PG.01 -20- □s compostos de estrutura 8 compreendem compostos arilcl— clopropilicos (quando X está ausente) ou compostos arilalquilci— clopropi1icos (quando X está presente). Os compostos podem possuir o grupo -0(0)N(0Z)- ligado directamente ao anel ciclopropilo (quando Y está ausente), ou podem possuir o grupo —C(0)N(GZ>— ligado ao grupo ciclopropilo através de um grupo alquileno linear ou' ramificado intermédio (quando Y está presente) .
J é hidrogénio 3 alquilo ou cicloalquilo, portanto os compostos de estrutura B compreendem compostos de N—hidroxicarbo— xamida incluindo, mas não restritos aos seguintes exemplos representativos ; N-metil-N-hidroKi-trans-2-fenilciclopropil- carboxamida; e N-metil-N-hidroxi-trans-2—(3-fenoxifenil>ciclopropil-carboxami-da. Síntese dos Compostos do Presente Invento
Os compostos deste invento preparam—se pelos processos seguintes. Em certos casos onde o aldeído de partida contém grupos funcionais que possam interferir com a transformação desejada delineada nos processos seguintes, reconhece—se que se possam aplicar processos comuns de pratecção destes grupos, seguidos de desprotecçSo numa etapa posterior na preparação do produto desejado. Uma fonte de referência geral para processos de pratecção e desprotecção é 7. Mi. Brssne, "Protective Groups in Organic Synthesis", kíiley— Interscience, Nete York, 1981. O controlo da estereoquímica do grupo R^· (quando X está ausente) ou R^~X— relativamente ao grupo —R·^ (quando Y está ausente) ou —YR^, consegue-se pela escolha do composto olefínico de partida empregue na produção do anel ciclopropilo deste invento. Se os dois grupos em questão estiverem ligados à ligação dupla carbono—carbono no material de partida numa configuração trans, os grupos estarão trans no composto produto ciclopropílico resultante. Similarmente, empregando uma olefina de partida em que os grupos R1— (ou R3—X—) e —R2 ou (— YR;·^} estão numa configuração cis sm relação á ligação dupla carbono—carbono
resultará um composto produto ciclopropilico em que as grupos estão numa configuração cis em relação ao anel. Embora os compostos do presente invento em que os grupos R^- (ou R*~X-) s -R2 (ou -YR2) estão trans em relação um ao outro no anel cicloprcs— pilo sejam preferidos, o presente invento contempla ambas as formas isoméricas cis s trans»
Além disso5 quando os grupos substituintes R6 e R^ são diferentess bá tr@s centros quirais nas moléculas dos compostos deste invento, um em cada átomo de carbono do anel ciclopropilo, levando è poseivsl existência de oito formas sstereo-isoméricas dos compostos. Em adição, os centros quirais presentes nos grupos alquileno -X- e —Y- ou em vários grupos substituintes apresentam a possibilidade de formas estereo-isoméricas adicionais dos compostos deste invento. Q presente invento contempla todas as formas estereo-isoméricas dos compostos abrangidas pela fórmula estrutural genérica dada anteriormante.
Podem—se separar formas snanteoméricas particulares dos compostos deste invento das misturas de enanteómeros, fazendo reagir primeiro os compostos com um grupo de resolução clivável que é ele próprio um enanteómero puro para formar diastéreomeros que se separam, então, por técnicas bem conhecidas na arte, tais como a cromatografia. Remove-se, então, o grup tJ ds £* r 95G1. li ÇãO Cli— vável por técnicas quimicas conhecidas para se produzir o enanteómero desejado na sua forma pura. Os compostos do presente invento que estão misturados com diastereómeros isolam-se na forma pura por técnicas de separação física, tais como a cromatografia.
Em alguns casos particulares, os processos químicas para · a preparação dos presentes compostos podem, quando se cria um novo centro quiral como' resultado da reacção, levar à predominSnci.a de uma forma enanteomérica sobre a outra.
Os processos sintéticos úteis para a síntese dos compostos deste invento estão delineadas genericamente pela sequência de reacçSes ilustrada no Esquema Reaccional 1. Num processo alternativo A, converte-se um aldeído I num ácido a,b-insaturado
71 ?SS 476B.PG.0i II (R=QH). Este intermediário converte-se, entSo. num intermediário N—metoxi-N-metilamida III (R=h!(OCH3)CK3) que é, subsequente-mente, transformado nu.m ciciopropano para proporcionar o intermediário V. Alternativamente, pode-se converter a amida III numa cetona XV (R=alquilo) que pode ser transformada nu.m ciciopropano para proporcionar o intermediário VI (R=alqu±lo). Tanto V como VI podem-se converter, par uma sequência de procedimentos conhecidos, para proporcionar os novos compostos VII deste invento com actividade inibitória como inibidores de lipoxigenase. 0 processo B delineia a converçSo do intermediário N-metoxi--N-metilamida V (R=N(OCH3)CH3) no correspondente ácido carbo-xilico VIII que se converte, então, nos novos compostos IX deste invento com actividade inibitória como inibidores de lipoxi— genase.
Esquema Reaccional 1 (Processo Alternativo A) R8 R1-X-CH0 -R’“X—Í.0 -
1 Π R=0H rs R ΠΙ R=N(OCH3)CH3 IV R= alquilo
Ri r6\ 0 rO-r7 »0-r7 R,-X~y> — — R’-Χ—(Γ/ - Pz M R 0 R5 r V R=N(OCH3)CH3 V VII VIR= alquilo
(Processo Alternativo B) R6. R\ rO-r7 —,-¾ -R7 r^n Rs R R5 * N(0H)R V R=N(OCH3)CH3 IX vm R=0H 71 988 4768.PG.G1
-23- (Processo Alternativo B) 6 6
R R
R IX í7^it(oh)r
,V R=R(OCH5)C2E5 .YIII R=0H
Descreve-se um exemplo deste processo no esquema reaccional 2 e envolve a conversão do aldeído I no correspondente ácido carboxíico a,b-insaturado II por condensação com ácido malónico seguida de descarboxilação in. situ, Transforma-se, então, o ácido carboxílico II numa cetona a,b—insaturada utilizando a metodologia descrita por islsinreb et.al Tetrahedron Lettars, 1981, 22(39), 3815. Converte-se o ácido carboxílico II na sua N-me-toxi-N-metilamida III, através do seu cloreto de ácido, fazendo— —a, então, reagir com um organometálicò para proporcionar a cetona a,b-insaturada desejada IV. Forma-se então a porção ciclopropilo utilizando química desenvolvida por Corey et.al. J.Amer,Chem, Soc.. 1965, 87(6), 1353 e Anaew.Chem., 1973, 85, 867 ou Johnson et.al., J.Amer.C-hem. Soc.. 1973, 4287. Trata-se a cetona insaturada IV com o sal de sódio ou um sal de sulfoxónio do litiato de uma sulfoximina para dar a cetona a,b-ciclopropílica V. Pode—se converter prontamente a cetona V nos compostos desejados de fórmula I por processos conhecidos. Por exemplo, a reacção da cetona V com hidroxilamina seguida de redução com BH3--piridins produz a hidroxilamina VI que se pode tratar com um isocianato para proporcionar os compostos de N-hidroxiureia desejados de fórmula 2. 71 938 4768.PB.01
-24—
Esquema Reaccional 2
ArCHO I âcxdo Tirnlo*" ** liloAr^^^coH - '*39. 2 2.NjO-dimetil-II -hidroxilamina 1. cloreto de oxa--*-
RjMgBr
Ar*
,0 Me3S NaH 1. nh2oh 2· BH^/piridina
IV
NHOH
RéNCO «Α,Ι ΎFU 0
NHRS
VI
Formula 2
Uma abordagem mais preferida e nova a estes sistemas envolve submeter a N-meto>íi-N~metilamida III directamente às condições de transformação em ciclopropano para produzir a ciclopropilamida X como delineado no esquema reaccional 3. Este intermediário M— —rnetoxi—N~iTistxlamxda podes srs vão. ser conduzzdo por dois caminhos diferentes para os compostos de fórmula 2 onde Rg=H ou um substituinte R. Para o caso em que R= ê um substituinte, trata-ss a amida X com um reagente de Grignard, RMgBr, para produzir a cstona V, que se leva então á N-hidra>íiureia como descrito no esquema reaccional 2. Para casos onde R=HS trata-se a amida X com hidreto de di—isobutilalumínio para produzir o aldeído XIs que se leva5 então, â N-hidroxiureia da maneira usual. SEGUE ESQUEHfi REACCIONAL 3
Pode-se também converter prontamente a N—hidroxilamina VI nos compostos de fórmula 3 por processos conhecidos como delineado no esquema reaccional 4. A hidroxilamina é bis—acilada por tratamento com um cloreto de ácido e base ou por tratamento com um acilo activado equivalente» Hidrolisa—se entio,' selectiva— mente, este intermediário XII para proporcionar as N-hidro-xiamidas de fórmula 3. SEGUE ESQUEMA REACCIONAL 4
71 9SS 4768.PG.01
Esquema Reaccional 4
Os ácidos hidroxãfflicos de fórmula 4 preparam-se como delineado no esquema reaccional 5, a partir do cxclopropilcarboKxal-deido XI por oxidação com óxido de prata no correspondente ácido XIII. Converte-se o ácido no correspondente cloreto de acilo e trata—se com uma hidrosilamina para proporcionar ácidos hidroxá— micos de fórmula 4.
Esquema Reaccional 5
AnvZ\
1.cloreto de oxalilo‘OTIHÕH ^ O co2h
XIII
Ar %//.
A con(oh)r.
Formula 4
Toda a química ensinada acima pode ser aplicada a compostos possuindo uma cadeia alquilo entre o transportador arilo e a porção ciclopropilo. Para obter o ácido _ a,b-insaturado II que é o ponto de partida comum para estes compostos, elabora—se o eJ- 71 988 4768.PS,01
-27- aldeído I pela reacção de &itt±g com um ileto estabilizado, seguida de hidrólise do éster resultante para produzir o ácido II pretendido, (Esquema Reaccional 6} que se pode ainda converter nos compostos de fórmula ϊ como previamente descrito.
Esquema Reaccional 6
R1 -X-GHO
R
1. Ph^PCBCOgEii *---► 2. LÍ0H X*—*v\ .0 I-
Para obter compostos onde há uma cadeia alquilo entre a funcionalidade N-hidroxiureia e a porção ciclopropilo, realiza—se a homologação no aldeído do tipo XIV (Esquema Reaccional 7). Por exemplo, trata—se o aldeído XIV sob as condições da reacçSo de Wittig com o ileto, metoximetilenotrifenilfosforano para produzir o enoléter intermediário que se hidraiis a sob, condições -ácidas, para produzir o aldeído XV com um carbono homologado. Pode-se ainda converter este aldeído no composto de fórmula I como descrito previamente.
Esquema Reaccional 7
ftctividade Inibitória de Lipoxigenase dos Compostos deste Invento
Os compostos do presente invento são inibidores activos da 5—lipoxigenase e/ou da 12—lipoxigenase como demonstrado pelos dados seguintes para compostos representativos.
Realizaram—se ensaios para determinar a actividade inibitória de 5—lipoxigenase em incubações de 200 ml contendo o sobrenadante de 20.000xg de 1,5 milhões de células RBL—1 homoge-
-23- neizadas e várias concentrações do composto teste. Iniciaram—se as reacçSes por adição de ácido araquidònio rãdiosiarcada e terminaram-se por acidificação e extracção com éter. Separaram-se os produtos da reacção do substrato não convertido por cromato-grafia de camada fina e sediram-se por espectroscopia de cintilação líquida. Realizaram—se todas as incubações em triplicado. Calculou-se a inibição da actividade da 5—lipoKigenase como a razão da quantidade de produto formado na presença e na ausência do inibidor. Calcularam-se os valores de IC50 (concentração de composto que produz 50% de inibição da enzima) por análise de regressão linear da representação da percentagem de inibição versus o logaritmo da concentração de inibidor. (Dyer, R. B. 5 Haviv, F.jHanel, A.M.sBornemier, D. A«§ Cárter, S. W. Fed. Proc., Fed. Am. Soc. Exp. Biol. 1904, 43, 1462A). Os resultados para os compostos dos exemplos anteriores estão indicados na Tabela 1.
Tabela 1
Potências Inibitórias dos Compostos deste Invento Contra a 5-Lipoxigenase
Exemplo IC50(10-é>H) Exemplo IC50(10“èM) ia 0,3 36 0,06 lb 0,2 37 0,1 2 0,1 30 0,03 3 1,6 40 0,2 4 1,8 42 1,6 7 0,4 43 5,7 8 0,2 44 0,1 9 1,8 45 0,3 10 0,1 46 0,3 11 0,1 47 0,3 14 0,13 48 0,4 16 2,8 49 0,4 17 0,07 50 0,1 13 0,2 51 0,06 20 0,08 53 0,1 71 988 4768.PS.01 -29-
(Continuação da Tabela 1) 21 0,05 54 0,3 22 0,9 56 0,2 23 H r. o 57 0,3 24 0,1 59 0,7 25 0,1 60 1,5 26 1,1 61 0,2 27 62 7,6 28 0,1 63 0,3 29 0,9 64 1,0 30 0,1 65 3,6 31 1,4 66 0,44 32 0,1 67 0,4 34 0,3 Inibição da biossíntese do leucotrieno
Determinou—se a inibição da biossíntese de leucotrienos, in vivo. após administração oral de compostos teste representativos deste invento, utilizando um modelo de anafilsKia peritensa1 da ratazana, de uma maneira similar â descrita por Young e colaboradores (Young, PR.; Dyer, R.D.; Cárter, B. W. Fed. Proc., Fed. Am. Soc. Εκρ. Biol. 19S5, 44, 1185). Neste modelo, injectaram-se ratazanas, intra-peritonealmente (i.p.), com anticorpo de coelho para albumina de soro bovino (BSA) e, três horas depois, injsctaram-se i.p. com BSA para induzir uma resposta de antigé-nio—anticorpo. Sacrificaram-se as ratazanas 15 minutos apôs este desafio e recolheram-se os fluidos peritoneais e analizaram-se quanto a níveis de leucotrieno. Administraram—se os compostos de teste por alimentação forçada uma hora antes ao desafio com o antigénio. Determinaram-se os valores da percentagem de inibição comparando o grupo em tratamento com a média do grupo de controlo. Os resultados deste ensaio, para.compostos representativos do presente invento, para um nível de dose oral de 200 mmol/kg estão apresentados na Tabela 2 e para uma dose oral de 100 mmol/kg, na Tabela 3. A observação destes dados demonstra que os compostos deste invento são oralmente eficazes na prevenção in vivo da biossíntese de leucotrienos. 71 988 476S.PS.G1 -30-
Tabel
Actividade Inibitória da Lsucotrieno, in_ -vivo,, dos Compostos deste Invento
Exemplo % Inibição de Exemple % Inibição ds Leucotr18005 Leucotrienos ρ3Γ*3 3. dose para a dose oral de 200 orai de 20o pmol/kg pmol/kg i 62 23 ΠΤ 7ví 3 100 25 £T ^ 4 97 26 92 5 "0 27 QQ 9 61 28 73 10 97 jí.7 96 11 65 S4 1Ξ 60 34 100 13 76 35 99 16 òl 3/ 93 17 Λ 4 Dl 39 02 19 64 i&O - 97 96 47 1 oo
Segue Tabela 3
4763.PG.0i -31- TA8ELA 3
Actividade Inibitória ds Lsucotrieno, in. vivo., dos Compostos deste Invento
Exemplo % Inibição de Leucotrienos para a dose oral de 100 pmol/kg Exemplo % Inibição de Leucotrienos para a dose oral de 100 μδίθΐ/kg 166 91 179 61 167 94 180 85 168 99 183 97 169 98 189 73 170 94 192 71 174 96 193 93 Í76 87 194 97 178 60 193 90 Inibição da Biossíntese de Leucotrieno In Vitro em Sanaue Humana
Completo
Avaliou—se a inibição da biossíntese de lsucotrienos num ensaio, envolvendo biossíntese de LTB4 induzida por ionoforo ds cálcio expresso por sangue humano completo. Pré—incubou—se sangue humano (0,3 ml) heparinizado (20U/ml) com composto ds teste ou veículo durante 15 min. a 37°C. Iniciou—se a biossíntese eicosanóids por adição de ionoforo de cálcio (A231S7) eis DMSO até uma concentração final de 50pii e terminou-se após 30 min. por um arrefecimento rápido do sangue num banho de gelo e cerstrifugando a 3oC durante 10 min. a 2500 x g. Misturou—se o plasma com 4 volumes de metanol e permitiu-se que repousasse durante, pelo menos, 30 min. a 3°C antes de centrifugar a 1300 x g durante 10 minutos. Analisou-se o nível de LT84 em alíquotas do extracto de metanol—plasma por técnicas de radioimunoensaio ou imunoensaio de enzima.Os compostos deste invento inibem a biossíntese de LTB4 em sangue humano completo como ilustrado na Tabela 4
Tabela 4
Inibição da Biossíntese de LTB4 em Sangue Humano Completo
Exempla Inibição da Exemplo Inibição da Biossíntese Biossíntese de Leucotri— de Leucotri- eno ΧΟ^οίμΗ} eno 185()( μΜ) 160 0,47 ISO 0,69 161 0,17 101 0,6 162 0,25 132 0,69 163 0,25 133 0,62 164 0,61 184 0,85 165 0,74 185 0,24 166 0,11 186 0,47 167 0,04 187 0,21 168 0,05 183 0,32 169 0,17 189 0,68 170 89% a 0,1 μΜ 190 0,2 171 40% a 0,39 μΜ 191 0,83 172a 0,96 192 1,2 173 0,23 193 0,23 174 0,14 194 0,37 175 0,2 195 0,19 176 0,17 196 0,90 177 69% a 0,2 μΜ 197 1,6 178 64% a 0,2 μΜ 198 0,97 179 61% a 0,2 μΜ 199 0,06 0 presente invento proporciona também composições farmacêuticas que compreendem um ou mais dos compostos de fórmula I, formulados anteriormenete, conjuntamente com um ou mais transportadores não tóxicos, farmaceuticamen te aceitáveis, Podem-se formular composições farmacêuticas especialmente para administração oral na forma sólida ou líquida, para injecção parentéri—
71 908 4768.PB.01 ~33· ca, para administração rectal ou vaginal, ou para administração tópica, bucal, ou nasal.
As composições farmacêuticas deste invento podem-se administrar a humanos e a outros animais oralmente, rectalmente, parentericamente (i.e. por via intravenosa, intramuscular, ou subcutânea), intracisternalmente, intravaginalmente, intraperito-nealmente, topicamente (na forma de pós, unguentas, ou gotas), bucalmente, ou na forma de spray oral ou nasal.
As composições farmacêuticas deste invento para injseção parentérica compreendem soluções, dispersões, suspensões ou emulsões farmaceuticamente injectáveis, estereis, aquosas ou nSo aquosas, assim como pás estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões estéreis, injectáveis, irnediatemente antes da utilização. Exemplos de transportadores, diiuentes, solventes ou veículos adequados, aquosos e não aquosos, incluem água, etanol, polióis (tal como o glicerol), propi1enog1ico1, polietilenogli— col, e similares) e suas misturas adequadas, óleos vegetais (tal como o azeite) e ésteres orgânicos injectáveis tais como o olaato de etilo. Pode—se manter a fluidez adequada, por exemplo, por utilização de materiais de revestimento tais como a lecitina, por manutenção do tamanho das partículas requerido no caso de dispersões e por utilização de surfactantes.
Estas composições podem, também, conter adjuvantes tais como agentes conservantes, molhantes, agentes emu1sionantes, e agentes de dispersão. A prevenção da seção de microorganismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, feno!, ácido sórbico e similares. Pode, também, ser desejável incluir agentes isotónicos tais como açúcares, cloreto de sódio e similares. Pode-se conseguir absorção prolongada da forma farmacêutica injectável por inclusão de agentes que atrasem a absorção tais como o monoestearato de alumínio e a gelatina.
Se desejado, e para uma distribuição mais eficaz, podem-se incorporar os compostos em sistemas de libertação lenta ou distribuição orientada tais como matrizes poliméricas, li—
-34- pDiaSoinaia y t? aiiuruesTeras.
Podem-se esterilizar as formulaçSes injectáveis, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção bacteriana, oli por incorporação de agentes esteril izantes na forma de composiçSes sólidas estéreis que se podem dissolver ou dispersar em água estéril ou outro meio injectável esteril imediatamente antes de utilizar»
As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nestas formas de dosagem sólidas, mistura-se o composto activo com pelo menos um excipiente ou transportador inerte, farmaceuticamente aceitável, tal como citrato de sódio ou fosfato dicâlcico e/ou a) cargas ou diluentes tais como amidos, lactose, sacarose, glucose, manitol e ácido silicíco, b) aglutinantes tais como, por exemplo, carbaximetilcelulose, alginatos, gelatina, palivinilpirrolidona, sacarose, e acácia, c) humidificantes tais como o glicerol, d) agentes desintegrantes tais como ágar—ágar, carbonato de cálcio, amido de tapioca ou de batata, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de solução, tais como a parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos de amónio quaternário, g) agentes molhantes tais como, por exemplo, álcool cetilico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como caulino e argila bentonite ei) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, laurilsulfato de sódio e suas misturas. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode também compreender agentes tampão.
Podem-sè, também, empregar composiçSes sólidas de um tipo similar como enchimentos de cápsulas de gelatina mole e dura utilizando excipientes tais como lactose ou açúcar do leite assim como polietilenoglicóis de alto peso molecular e similares. farmacêutica.
Estas
Podem—se preparar as formas de dosagem sólidas de comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e grânulos, com revestimentos e invólucros tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na arte da formulação
71 988 4768.PG.01 —35— podem conter, opcionalmente, agentes opacificantes e podem, também, ser de uma composição que liberte o(s> ingredienteís) activo(s) apenas, ou preferencialmente, numa certa parte do tracto intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada.. Exemplos de composiçSes de embutimento que se podem utilizar incluem substâncias polictéricas e ceras.
Os compostos activos podem também estar na forma micro—encapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes mencionados acima.
As formas de dosagem liquidas para administração oral incluem emulsSes, soluçffes, suspensães, xaropes e elixires fsnsa-ceuticamente aceitáveis. Em adição aos compostos activos, as formas de dosagem liquidas podem conter diluentes inertes comum— mente utilizados na arte tais como, por exemplo, água e outros solventes, agentes solubi1izantes e emulsionantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propilenoglicol, 1,3—butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (esn particular, óleos de semente do algodãu, de amendoim, de milho, de germén, de azeitona, de ricinio e de sésamo), glicerol, álcool tetra—hidra— furfuranílico, polietilenog1icois e ésteres de ácidos gordos de sorbitano e suas misturas.
Para além dos diluentes inertes, as composiçBes orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes molhantes, emulsionantes e de suspensão, edulcorantes, saborizantes e perfumantes.
As suspensães, em adição aos compostos activos, podem conter aqentes de suspensão como, por exemplo, álcoois isostearí1icos ae etoxilados, polioxietileno-sorbitol e ésteres/sorbitarç, celulose microcristalina, meta—hidróxido de alumínio, bentonite, ágar— -ágar, e tragacanto, e suas misturas.
As compasiçffes para administração rectal ou vaginal são preferivelmente supositórios que se podem preparar misturando os compostos deste invento Cuus excipientes ou transportadores adequados, não irritantes, tais como manteiga , de cacau, polieti— lenoglicol ou uma cera de supositório. que São SQ1idOS à •36 71 98S 4768.PG-01 temperatura ambiente mas são líquidos à temperatura do carpo e portanto derretem no recto ou na cavidade vaginal e libertam o composto activo.
As formas de dosagem para administração tópica de um composto deste invento incluem pós-, pulverizadores, unguentos e inalantes. Mistura-se o composto activo. sob condições sslereis, com um transportador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes necessárias, tampões, ou propulsares que passam ser necessários. Formulações oftálmicas, unguentos, pôs e soluções para os olhos estão também contemplados dentro do - âmbito deste invento.
Os níveis efectivos de dosagem dos ingredientes activos nas composições farmacêuticas deste invento podem variar de modo a obter uma quantidade do(s) composto(s) activo(s) que seja eficaz para atingir a resposta terapêutica desejada para um paciente, composições e modo de administração, particulares. 0 nível de dosagem seleccionado dependerá da actividade do composto, da via de administração, da gravidade das condições em tratamento e da condição e história médica anterior do paciente em tratamento. No entanto, está dentro da perícia da arte começar com doses do composto a níveis inferiores aos requeridos para conseguir o efeito terapêutico desejado e aumentar, gradualmente, a dosagem até se conseguir o efeito desejado.
Geralmeneie administram—se oralmente níveis de dosagem de cerca de 0,001 mg a cerca de lOO mg, ma.is preferivelmente de cerca de 0,01 mg a cerca de 50 mg do composto activo por quilograma de peso corporal, por dia, a um paciente mamífero. Se desejado, pode-se dividir a dose diária eficaz em doses múltiplas para propósitos de administração, por enemplo, duas ou quatro doses separadas por dia.
As concretizações preferidas seguintes são para o propósito da ilustração do uso dos processos para preparar compostos representativos deste invento e não limitam a descrição e reivindicações de maneira alguma.
tz.Xwmpl.0 X hl- (1-trans- ( 2- (benzoE b3 tien-2-i1) c iclopropi 1) eti 1} -N-hidrox iureia
Comp. 1.1 X a OH -Comp. 1.5
Oomp. 1.2 X = -H(OCH5)OH3
J
Gomp. 1.4 Gomp. 1.5 Y - H - Comp. 1T* C0NH2 A uma solução ds benzoCb3tiofeno (11,49 g, 85,6 mmol) em 300 ml de THF a —78°C, adicionou—se n—butil—lítio (36,0 ml de uma solução 2,5 M em hexanos, 89,9 mmol), gota-a-gota, e agitou—se a mistura durante 30 min. a -785C» Adicionou—se Ν,Ν—dimetil—forma— mida (6,57 g, 89,9 mmol) e permitiu—se que a reacção per em agitação durante 30 min» Retirou-se então o banho de arrefecimento e permitiu—se que a reacção aquecesse até á. temperatura ambiente» Diluiu-se então com NH4CI aquoso saturado (250 ml) e extractou-se com acetato de etilo (3x350 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se com NgSGjq. e conceniraram--se. Retomou-se o resíduo resultante em 20 ml de etanol e adicionou—se MaHSOj aquoso saturado (200 ml)» Recolheu-se o precipitado resultante e lavou—se com éter» Dissolveu—se então em Na2CQ3 aquoso saturado (200 ml) e extractou-se a solução aquosa resultante com acetato de etilo (3x200 ml). Combinaram—se as fases orgânicas, secaram—se com MgSO^q. e concentraram—se para produzir 13,63 g (98%) de benzoEbltien-2-ilcarboxaldeído. A uma solução de benzo[b3tien-2-ilcarboxaldeído (9,63 g, 59,4 mmol) e ácido malónico (8,04 g, 77,3 mmol) em piridina (45 ml), adicionou-se piridina (1,01 g, 11,08 mmol) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 3,5 h, arrefeceu-se até â temperatura -38-
-38- Àr v!3S 71 98S 4768.PG.01 ambiente e verteu-se em 100 ml de gelo/HCl cone. 1*1- Recolheu—se o precipitado, dissolveu-se em acetato de etilo, secou-se com MgSO^ e, então, concentrou—se para produzir o intermediário, composto 1.1. (13,38 g). A uma suspensão do composto 1.1 em CH2Cl2 <250 ml ) , udxC.Íí-J— nou-se cloreto de oxalilo (8,29 g, 65,34 mmol) seguido de 2 gotas de N,N-dimeti1formamida. Agitou—se a mistura reaccional durante 5 horas e então concentrou-se in. vacuo. Retomou—se o sólido resultante em CH2CI2 fresco (250 ml) e arrefeceu-se a 0°C. Adicionou— -se hidrocloreto de N,0—dimetil—hidroxilamina (6,37 g, 65, 34 mmol) seguido da adição, gota a gota, de piridina (10,34 g, 130,7 mmol). Retirou—se o banho de arrefecimento e permitiu—se que a reacção aquecesse até á temperatura ambiente e, então, parou—se com NaHC03 aquoso saturado (250 ml). Separaram—se as camadas e bmtractou—se a fase aquosa com CH2C12 (2x250 ml). Combinaram—se as fases orgânicas, sacaram-se com HgS04 e concentraram-se. Cromatografou—se o resíduo resultante (sílica-gel, étershexanos Isl a 7*3) para proporcionar o intermediário 1.2. (12,40 g, 85% nos três passas) na forma de um sólido branco sujo. A uma solução do intermediário 1.2 (6,00 g, 24,3 mmol) em THF (125 ml) a Q°C, adicionou—se, gota a gota brometo de meti1magnésio (8,9 ml de uma solução 3,0 Í1 em éter, 26,7 mmol). Quando a adição se completou, removeu—se o banho de arrefecimento e permitiu-se que a reacção aquecesse até â temperatura ambiente. Parou—se então com NH4CI aquoso saturado (125 ml) e extractou—se com acetato de etilo <3x125 ml). Combinaram-se os extractos orgânicos, secaram—se com HgSQ^. e concentraram—se para produzir a cetona intermediária 1.3. A uma solução de iodeto de trimetiIsulfoxónio (5,62 g, 25,52 mmol) em BMS0 (50 ml), adicionou-se NaH (612 mg, 25,52 mmol) e agitou-se a mistura durante 15 min. Adicionou-se, gota a gota, uma solução do composto 1.3 em DMS8 {20 ml). Agitou—se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 h, então, aqueceu-se a 50°C durante 1 h. Arrefeceu-se a reacção até à temperatura ambiente, diluiu-se com salmoura (100 ml) s extractou-se com
acetato de etilo (3x100 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram—se com MqSO.4 e concentraram—se. Cromatografou—se o resíduo resultante (sílica-gel, éter:hexanos, 15s85) para produzir o intermediário 1.4 (2,15 g, 41% nos dois passos).
Agitou—se uma solução do intermediário 1.4(2,14 g, 9,9 mmol) e hidracioreto de hidroxilamina (757 mg, 10,9 mmol 5 em etanolspi-ridina 1:1 (50 ml), durante 3 horas. Então, concentrou-se in vacuo. Retomou-se o resíduo resultante em salmoura (50 ml) e extractou—se com acetato de etilo (3x50 ml). Combinaram—se as fases orgânicas, secaram-se com IIQSO4 e concentraram-se.
J
Retomou—se o resíduo resultante em etanol (50 ml) e adicionou—se BH3 piridina (2,02 g, 21,7S mmol) e agitou—se a mistura durante 30 min. Adicionou—se então, gota a gota, HC1 aquoso 6 N (3,96 ml, 23,76 mmol) e agitou-se a mistura reaccional até cessar toda a libertação de gás (1 Hora). Neutralizou—se a mistura reaccional com NaOH 2N e recolheu-se o precipitado para produzir 1,83 g (79%) da hidroxilamina i.5a na forma de um único diastereómero (Rf superior por TLC, isl acetato de etilo:hexa— nos).
J
Concentrou-se o filtrado e retomou-se o resíduo em salmoura (50 ml) e extractou—se com acetato de etilo (3x50 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se com MgS04 e concentraram—se. Cromatografou—se o resíduo resultante (sílica— —gel, éter:hexanos, 1:1) para produzir o outro diastereómero sózinho de estrutura 1.5b (Rf inferior por TLC, acetato de etilo:hexanos 1:1). A uma solução do composto 1.5a (1,83 g, 7,9 mmol) em THF (40 ml) adicionou-se isocianato de trimetilsililo (1,09 g, 9,48 mmol) e agitou—se a mistura reaccional durante IO min. Diluiu—se, então, com NH4CI aquoso saturado (40 mi) e extractou—se com acetato de etilo (3x40 ml). Combinaram—se as fases orgânicas, secaram-se com MgS04 e concentraram-se. Cristalizou—se o resíduo resultante em acetato de etilo/hexanos para produzir um diastereómero ia do produto desejado, p.f.=145-147°Cp iH RMN (300 MHz,DMS0-d6):0,95-1,08 (m, 2H), 1,16 (d, 3H,J = 6,5 Hz), 104-1,55 -40- 71 988 4768.Ρ6.ΟΙ (m, IH), 2,22 (a, IH) , 3,67 (m, iH), 6,34 (bs, 2H), 7,06 (s, IH), 7,21-7,33 (m, 2H), 7,66 (dd, IH, J = 1 Hz, J = 8 Hz), 7,81 (dd, 1H, J =1 Hz, J = 8 Hz), 9,04 (s, IH)? EM (M+H)+=277; Análise calc. para Ci4H16N2G2Ss C, 60,84, H, 5,83, M, 10,14; Determinada; 0, 60,66, H, 5,94, N, 9,84. O outro diastereómero 1b do produto desejada preparou-se de acordo com o procedimento anterior, p.f. = 168,5-169, 5° C; 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 0,95 (m, 1H), 1,12 (m, 1H), 1,18 (d, 3H,J = 7
Hz), 1,39 (m, 1H), 2,19 (m, IH), 3,66 ím, 1H), 6,33 (bs, 2H), 7,00 (s, IH), 7,28 (m, 2H), 7,68 (m, IH), 7,83 (m, IH), 9,06 (s, IH); EM (M+H)+=277; Análise calc. para C14HlèN202Ss C, 60,84, H, 5,83, N, 10,14? Determinados C, 60,71? H, 5,85, M, 10,08.
Exemplo 2 M-(i-trans-(2—(4-fenoxifenil)ciclopropil)etil)—N-hidroxiureia.
Preparou—se o composto do título de acorda com o procedimento do exemplo 1, substituindo o benzoibl—tien—2—ilcarbaxaldeí— do por 4—fenoxibenzaldeído. IH RMN (300 MHz, DM80—d^)s 0,85 (t, 2H), 1,20-1,38 (m, IH), 1,90-1,98 (m, IH), 1,15 (d, 3H),3,58-3,68 (m, IH), 6,30 (s. 2H), 6,85-7,40 (sn, 9H), 9,00 (s, IH); EM (M-s-H)·*-=313? Análise calc. para 818^20^2¾5 C, 69,21, H, 6,45, N, 8,97? Determinados C, 69,16, H, 6,54, N, 8,55.
Exemplo 3 N-(1-trans-(2-feniIciclopropiI)etiI)-N-hidroxiursia.
Preparou—se o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 1, substituindo o intermediário 1.3 par trans—4-fenil-3—buten-2-ona p.f. 145-147®C; iH RMN (DMS0—d&)s 0,80-0,90 (m, 2H), 1,15 (d, 3H), 1,28-1,38 (m, IH), 1,90-1,97 (m, IH), 3,58-3,68 (m, IH), 6,27 (s, 2H), 7,00-7,25 (m, 5H)? Análise calc. para Ci2H15N202S c» 65,43, H, 7,32, N, 12,72; Determinados C, 65,27, H, 7,33, N, 12,72.
Exemplo 4 H-l-(trans-(2-fenilciclopropi1)meti1)-N-hidroxiureia
Preparou—se o composto do título de acordo com o proce—
71 98S 476S.PS.01 —41— dimento do exempla i substituindo o intermediário 1.4 por trans— —2—fenilciclopropiIcarboxaldeido = p.f .=147—148°C| 1H RI4N {300 NHz, DMSQ-d6): 0,88 (m, 2H), 1,33 (m, 1H), 1,04 (m, 1H), 3,37 (dd, 2H, J = 2 Hz, J = 6,5 Hz), 6,27 (bs, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,11 <m, 1H), 7,23 (m, 2H), 9,30 (s, 1H); EMs M+=206s Análise caic. para C11H14N2025 64,06, H, 6,84, N, 13,59; Determinado: C, 63,35, H, 6,84, N, 13,59.
Exemplo 5 N-(1-trans—(l-metil-2-fenilciclopropi1)eti1)-N-hidroxiureia.
CHO _
Conip. 5·1 X = OH Gomp. 5*2 X = -0 A uma solução de a-metilcinamaldeído (10,0 g, 60,4 msnol) em éter (250 ml) a 0°C, adicionou—se brometo de meti1magnésio (25,1 ml de uma solução 3,0 li esn éter, 75,2 mmol), gota a gota. Quando se completou a adição, agitou—se a reacção durante 10 min. a 0°C e então parou-se com NH4CI aquoso saturado (250 ml) e extractou— —ee com acetato de etilo (3 x 250 ml). Combinaram—se as fases orgânicas, secaram-se com ligSOa e concentraram-se para dar q intermediário 5.1. A uma solução de cloreto de oxalilo (9,98 g, 73,7 mmol) 5® 200 mi de CH2CI2 a -78CC, adicionou-se sulfóxido de dimetila (12,83 g, 164, .2 mmol), gota a gota, e agitou—se a mistura durante 5 min. a - 78°0. Adicionou-se, gota a gota, uma solução do resíduo bruto anterior dissolvido em 25 ml de CH2CÍ2= Quando completou a adição, agitou—se a reacção durante 20 min. a -78a Adicionou—se trietilamina (34,5 g, 342 mmol), retirou-se q banho de arrefecimento e permitiu—se que a reacção aquecesse até ^ temperatura ambiente. Diluiu—se então com salmoura (250 ml) extractou—se com CHgCls (3 " 250 ml). Combinaram—se as fas<ss orgânicas, secaram—se com ílgSO^ e concentraram-se. Cramatogra— fou-se o resíduo resultante (sílica-gel, éter 2 hexanos, 3s97) par·» 71 908 4760.PB.01
produzir 9,64 g <88% nos 2 passos) da cstona intermediária 5.2»
Preparou-se o produto desejada 5 de acordo com o procedimento do exemplo i substituindo o intermediário 1.4 pelo intermediário 5.2. p.f. = 67—9é°C| 1H RMN (300 MHz, DHS0—dg, mistura de diastereómeros) 0,73 (d, 3H, J = 3,5 Hz), 0,76 (m, IH), 0.06 & 1,01 (dd, iH, J = 5 Hz, J = 9 Hz), 1,14 (t, 3H, J = 6,6 Hz), 2,01 & 2,26 (dd, IH, J = 6,5 Hz, 3 = 9 Hz), 3,S5 & 3,91 (q, iH, -3=7 Hz), 6,20 ã 6,28 (bs, 2H), 7,11-7,20 (m, 3H) 7,22-7,30 (a, 2H), 8,90 & 8,94 (s, IH)? EM (M+H)*=235? Análise calculada para
Cj^r^gN^Qv- 0, 66,64, H, 7,74, N, 11,96| Determinados C, 66,Hs
J H, 7,72, M, 11,83.
Exemplo 6 N-(l-trans-<2-<3—fenoxifenil)ciclopropil)etil)-H-hidroxiureia.
Comp. 6.1 X =N(0CH3)CI^
J
Comp. 6.2 X » N(OCH3)CH3 Comp. 6.4 Γ H Comp. 6.) X > CHg Comp. 6 Y = COre,
Preparou-se o intermediário 6.1 de acordo com o procedimento do exemplo 1 substituindo o benzoEb3tien-2-ilcarboxalde£do por 3-—fenoxibenzaldeldo. A uma solução de iodeto de trimetilsulfoxónio (17,65 g, 80,2 mmol) em dimeti1sulfóxido (250 ml) adicionou—se hidrato de sódio (1,92 g, 80,2 mmol) e agitou-se a mistura resultante durante 20 min. Adicionou—se o intermediário 6.1 (20,63 g, 72,9 mmol) e agitou-se a mistura reaccional durante 2 h à temperatura ambiente, então aqueceu-se a 50*0 durante I h. Arrefeceu-se a mistura 71 988 4768.PS»01
-47-reaccional até à temperatura ambiente, diluiu-se com salmoura (250 ml) e extractou—ss com acetato de etilo (3 κ 250 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se com MgSG4 e concentraram-se. Purificou-se o resíduo resultante por cromatogra fia em coluna (sílica-gel, éters hexanos, 30s70) para proporcionar 18,85 g (87%) do intermediária 6.2 na forma de um óleo incolor. A uma solução do composto 6.2 (3,22 g, IO,8 mmol) em THF (50 ml) a G°C, adicionou—se brometo de meti1magnésio (4,0 mi de uma solução 3,0 M em éter, ±1,9 mmol). Retirou—se o banho de arrefecimento e permitiu—se que a reacção aquecesse até â temperatura ambiente. Diluiu—se então com NH4CI aquoso saturado (50 ml) e extractou—se com acetato de etilo (3 x 50 ml). Combinaram— —se as fases orgânicas, secaram—se com iigSCla. s concentraram—ss para produzir a cetona intermediária 6.3.
Preparou-se o produto desejado de acordo com o procedimento do exemplo 1 substituindo o intermediário 1.4 pelo 6.3. p.f. = 132-134°C? 1H RMN (300 MHz, DMSO-d^, 85si5 mistura de diasterso- meros) 0,86 (t, 2H, J = 7 Hz) , 1,13 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,33 (hi, 1H), 1,92 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 6,27 (bs, ΞΝ), 6,71 Cm, 2H) , 6,32 íd, 1H, J = 8 Hz), 6,99 (m, 2H), 7,09-7 ,25 (m,2H) 3 ^ jv» (m. 2H) , 8,90 & 9,00 (s, 1H); EM (M-M-Í)-s-=3Í3p Análise ca Ic « par a c13h20n2°3s C, 69,21, H, 6,45, N, 8,97; Determinados C, 68,91, H, 6,48, N, 8,98.
Exemplo 7 N-(1-trans-(2-(4-(1-feniletoxi)fenil)ciclopropi1)eti1)-N-hidro-xiureia. A uma solução de 4-hidroxibenzaldeído (528 mg, 4,32 mmol) em dimetilsulfóxido (8 ml) adicionou-se t-butòxido de potássio (558 mg, 4,97 mmol) e agitou-se a mistura durante 20 min. Adicionou-se 1-bromoetilbenzeno, gota a gota, e agitou-se a mistura reaccionai durante l hora à temperatura ambiente. Verteu-se, então, em salmoura (8 ml) e extractou—se com acetato de etilo (3 x 10 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se com i1gS04 e concentraram-se, Cromatografou-se o resíduo resultante (sílica- 71 988 4768.PG.01
-44--gel, éter:hexanos, 15sB5) para produzir 930 mg (95%) de 4-(i--feniletoxi)benzaldeido rsa forma de uai óleo.
Preparou-se o produto desejado, na forma de um óleo, de acordo com o procedimento do exemplo l substituindo o benzotbj-tien-2-ilcarbaxaldeido por 4-(1—feniletoxi)benzaldeido. iH RMN (300 MHz, DMSO-d^) » 0, /3 iirij iH) 5 a,01 (d, 3H, J — 6,5 Hz), 1,20 (m, IH), 1,51 (d. 3H, J = 6,5 Hz), 1,81 (IH, a), : 5,56 (a, IH), 5,41 íqs IH, J = 6,5 Hz), 6,25 St 6,55 (bs, 2H), 6,71-6,79 (ffl? 2H), 6,34-6,95 {m, 2H), 7,20-7,41 (m, 5H), S,93 ίι 8,95 Sc 8,96 (s, 1H)s EH (M+H)+=341.
Exemplo B M—(l-trans-(2-(benzo[bj tien-2-i1)ciclopropi1)eti1)-N-hidroxi-N'-metilureia.
Preparou-se o composto do titulo de acordo com α procedimento do exemplo 1 substituindo o isocianato de trimetil— sililo por isocianato de metilo. p.f» = 123,5—126°C5 IH RHN (300 MHz, DMS0—d^, 1:1,razSo de diastereomeros)s 0,90—1,14 Cm, 2H), 1,15 e 1,17 (d, 3H, «3 = 4 Hz), 1,33-1,51 (m, IH), 2,20 (m, IH), 2,61 e 2,64 (d, 3H, J = 5,5 Hz), 3,63 (m, IH), 6,91 (m, IH), 7,02 e 7,10 (s, IH), 7,20-7,34 (m, 2H), 7,66 (a, IH), 7,01 e 7,83 (d, IH, J = 3,5 Hz), 8,94 e 8,99 (s, IH) p ESI (M+H)+=291p Análise calc. para £i5H£gM202Ss C, 62,04, H, 6,25, N, 9,65p Determinados C, 62,25, H, 6,32, N, 9,62.
Exemplo 9 N—(i-cis-(2—fenilciclopropi1)etil)-N—hidroxiureia.
Preparou-se o composto do titulo de acorda com o procedimento do exemplo 1 substituindo o intermediário 1.1. por ácido cis-2-fenil-l-ciclopropanocarboxilico (C.H.DePuy, G.M. Dappen, K.L. Eilsrs, R.A. Klein, 30C, 29, 2813, 1964). p.f. = 120-123°0; IH RHN (300 MHz, DHSO-d^, 3sl,mistura de diastereome— ros)s 0,72 e 0,86 (m, IH), 0,77 e 0,99 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,02 (m, IH), 1,29-1,48 Cm, IH), 2,07-2,24 (m, IH), 3,35 Cm, IH), 6,04 e 6,25 (bs, 2H), 7,07-7,32 (m, 5H), 8,97 (s, IH)p EM (M+H)+=221p Análise calc. para ^12^16^2¾5 65,43, H, 7,32, N, 12,725
71 98S 4768-PB.01
-45-
Determinados C, 65,63, H, 7,38, N, 12,70
Exemplo 10 N-(1-trans-(2-(3-fenoxi feni1)c iclopropi1}metiI}-N-hidroxiureia« A uma solução do intermediário 6-2 (8,09 q, 27,2 ramol) em THF (100 ml> a 0°C, adicionou—se hidreto de diisobutilalumínio (54,5 ml de uma solução 1,0 M em THF, 54,5 mmol), gota a gota. Quando se completou a adição, agitou—se a reacção durante 30 min. a 0o C» então, parou-se a reacção cora HC1 aquoso a 10% (lOQ ml). Retirou—se o banho de arrefecimento e permitiu—se que a reacção aquecesse até à temperatura ambiente. Então, extractou-se com acetato de etilo (3 x 125 ml). Combinaram—se as fases orgânicas, secaram-se com HgS04 e concentraram-se. Cromatografou-se o resíduo resultante (sllica-gel, étershexanos, ls9) para proporcionar 4,78 g (74%) do correspondente aldeído intermediário 10.1 (estrutura 6.2 com X = H),
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 1 substituindo o intermediário i.4 pelo aldeído anterior, p.f. = 81,5 - 83,0*0? 1H RMN (300 HHz, DM30--d6)s 0,82-095 (m, 2H),i,32 (m, 1H), 1,85 (n, 1H), sob DM80 (2H), 6,27 (bs, 2H), 6,73 (m, 2H), 6,83 (d, 1H<J = 8 Hz), 6,99 (m, 2H),
Exemplo 11 N—(1-trans—(2—(3-fenoxifeni1)ciclopropi1)metil)-n—hidroxi—Ν' — —metilureia.
Preparou—se o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 10 substituindo o isocionato de trimetiisxlxlQ por isocionato de meti lo» p.f. — 93—95- C ? 1H RMN (300 MHz, DlTiSQ— -d6): 0,88 (m, 2H),1,30 (m, 1H), 1,04 (m, 1H) , 2,57 (d, 3H, J = 5 Hz), 3,33 (2H, sob DMS0), 6,72 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,23 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,38 Cm, 2H), 9,21 (s, 1H); EM (M+H)+=313| Análise calc. para C^qH20n203s c? ="?2i, H, 6,45, N, 8,97? Determinados C, 68,88, H, 6,41, N, 8,95. 71 988 4768.PG.01
-46-
Exemplo 12 N—{l-trans—(2—{benzoC b]tien-2-±1)cic i opropi1}metiI)—N—hidroxi— ureia.
Preparou—se o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6.1 pelo 1,2 p.f. — 163—164°0 (com decomposição); 1H RMN (300 HHz, DMOO—04, 97s3, trans:cis)sO,96-1,11 (m, 2H), 1,47 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 3,40 e 4,10 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 6,32 e 6,41 (bs, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,21-7,33 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,83 (d, 1H, ã = 8,5 Hz), 9,35 e 9,45 (s, IH); EH (M-H-t) -*-=263; Análise calc. para C13H14N2°2S" C, 59,52, H, 5,38, N, 10,68; Determinados C, 59,04, H, 5,43, N, 10,61.
Exemplo 13 N-(l-trans-(2-(benzoCb3tien-2-il)ciclopropilJmetil)—N-hidroxi-N-—metilureia.
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 12 substituindo o isacianato de trimetilsililo por isocionato de metilo. p.f. = 146,5-150,0oC; 1H RMN (300 MHz, DHSQ- -d^, 99 s 1, transseis) : 0,96-1,10 (m, 2H), 1,46 (m. IH), 2. 10 (m. IH), 2,61 (d, ώΗ, ϋ = 5,5 Hz), 3,39 e 4,18 (d, ΞΗ, 3 = 6,5 Hz), 6,89 (q, IH, J = 5,5 Hz), 7,09 (s. IH), 7,21-7,33 (m. ns s i 5
7,67 (m, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 9,27 e 9,38 (s, IH); EM (M+H)-5-=277¾ Análise calc. para £148^48202^s C, 60,84, H, 5,84, M, 10,14; Determinados C, 60,63, H, 5,81, N, 10,10.
Exempla 14 N—(l-trans—(2—(4—(fenilmetoxi)feni1)ciclopropi1)eti1)-N-hidroxi-ursia.
Preparou—se o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 7 substituindo o 1-bromesti1benseno por brometo de benzilo. p.f» = 157-162eC; iH RMN (300 MHZ, DMSO-d^, 85sl5, mistura de diastereómeros)s 0,75 (m, 1H), 0,90 (m, IH), 1,13 (d, 3H, 3 = 7Hz), 1,16 (m, IH), 1,76 e 1,87 (m, IH), 3,58 (m, IH), 5,06 (s, 2H), 6,27 (bs, 2H), 6,84-7,00 (m, 4H), 7,28-7,45 (m, 5H),
71 988 4768.PB.01 -47- 8,96 e 9,00 (s, 1H) | EH (H+H) +=327ρ Análise cale. para ^19^22^2^35 C, 69,91, H, 6,80, N, S,58ρ Determinados C, 69,53, H, 6,79, N, 8,50.
Exemplo 15 N—(1—trans—(2— í 6—metoxi—2—nafti1} ciclopropi1)eti1)—N—hidroxi— ureia. A uma solução de 2—bromo—6—metoxinaf ta leno (0,5 g, 2,11 mfliD1) em THF (10 ml) a —78°C, adicionou—se, gota a gota, n-butil-litio (1,69 mi de uma solução 2,5 M em hexanos, 4,22 msnol) e agitou-se a solução duante 45 min. a -78°C. Adicionou-se, então, N,N-dimeti1formamida (0,31 g, 4,22 mmol) e deixou-se a mistura reaccional em agitação durante 15 min a -78°C. Parou-se a reacção com NH4CI aquoso saturado (IO sal). Extractou—se esta solução com acetato de etilo (3 x 10 ml). Combinaram—se as fases orgânicas, secaram—se com MgSG4 e concentraram—se. Cromatografou— -se o resíduo resultante (sílica-gel, étershexanos, 15:85) produzindo 345 mg (88%) de 6—metoxi-2-naftaldeído na forma de um sólido branco sujo.
Preparou—se o composto do título de acodro com o procedimento do exemplo 6 substituindo o 3-fenaxxbenzaldeído por DM80-1,17 3,67 Hz, 3 J = ÍH); 6,71, 6-metoxi-2-naftaldeído. p.f. = 161-165°p 1H RMN (300 MHz, -d&, 35:15 , mistura de diastereómeros) 0,85—1,01 (m, 2H), (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,36-1,47 (m, 1H), 1,92 e 2,06 (m, 1H), (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 6,30 (bs, 2H), 7,10 (dd, 1H, J = 2,5 = 9,0 Hz), 7,18 (tíd, 1H, J = 2 Hz, J = 9 Hz), 7,23 (d, 1H, 2,5 Hz), 7,47 e 7,50 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 8,98 e 9,03 (s, EM (H+H)+=301, Análise calc. para 8^^920^2045 0, 67,98, N, N, 9,335 Determinados C, 67,65, H, 6,78, N, 9,21.
Exempla 16 N-(1-cis-(2-fenilciclopropi1)metil)-N-hidroxiureia
Preparou-se o composto do título de acordo com o procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6.2 por eis-l-N-—metoxi—N—metilcarboxiamida—2—fenilciclopropano. p.f. = 106,5— -105,0o0, 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6)s 0,88-1,02 (m, 2H), 1,33-1,47 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H, J « 9,5 Hz, J = 15 Hz), 3,15
^ΛΤ* 71 988 476S.PG.01 -48- (dd, 1H, 3 = 5 Hz, 3 = 14,5 Hz), 6,22 (bs, 2H) , 7,14-7,31 («·» 5H>, 9,21 (s, 1H)§ EH (H+H)4-=207§ Análise cale» para Ct C, é4,06, H« 6,84, N, 13,59¾ Determinadog C, 64,16, H, 6,88, Ws 13,59.
Exemplo 17 N-(i-trans-(2-(3-fenoxifenil jciclopropil )etil J-N-hidroxi—N* “-meti lureia.
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o exemplo & substituindo o isocianato de trimetilsililo por isocianato de metilo. p.f. = 97-100®C| 1H RMM (300 HHz, Di1S0-dè, Isl,razSo de diastereómeros) 0,77-1,00 (m, 2H), 1,12 (t, 3H, 3 - 6 Hz), 1,19“ -1,35 (m, 1H), 1,81-1,94 (m, 1H), 2,55 e 2,60 (d, 3H, 3 = 5Hz)? 3,57 (m, 1H), 6,64-6,88 (m, 4H), 6,99 (m, 2H), 7,13 (t, 1H, 3 » 7,5 Hz), 7,23 (q, 1H, 3 ~ 8,5 Hz), 7,39 (m, 2H), 8,89 e 0,92 (s, 1H)j EM (li+H)-ϊ-=327j Análise calc. para Cjs C, 69,91, H, 6,00, N, 8,50? Determinados 0, 69,67, H, 6,85, N, 8,54.
Exemplo 18 N-(1-trans—(2-(6-metoxi-2—naftil)ciclopropil)metil)-N-hidraxi— ureia.
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6.1 por trans—l-(6-metoxi—2—naftil)—N—metoxi—N—metilpropenârnida. p.f. 182,5-183,5°C? 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6)s 0,96 (m, 2H),·1,42 (m, 1H), 1,97 (m, 1H) , 3,41 ím. 2H) , , 3,85 (s, 3H), 6,29 (bs. +rs / , 7,11 (dd, 1H, J = 3 = 9,5 Hz), 7,18 (dd. 1H, 3 = 1,5 Hz, -J = 9,5 Hz), 7. ,24 (d, 1H9 3 = 2,? 5 Hz), 7,50 (bs , 1H), 7,71 (dd, 2H, 3) = 7 Hz, 3 = 9,5 Hz), 9,32 (s, 1H)| EH (H+H)+=287? Análise calc. para 0^8^382035 0, 67,11, Si, 6,34, M, 9,79s Determinados C, 67,10, H, 6,35, M, 9,75.
Exemplo 19 N-(I—trans—(2—(4—(2—metil—1—propil 1 feni 1 )ciclopropil)eti 1) —M—hi— droxiuereia.
Preparou—se o composto do título de acordo com o procedi—
71 988 4768.PB.01 mento do exemplo 6 substituindo o 3-fenoxibenzaldeído por 4-(2-—metil-i—propil Ifoenzaldeido (P.F.Juby, Boodwin, T.I4. Hudyms, R.A. Partyka, J. Med. Chem», 1972, 15 (12), 1297). p.f. 142,0--146,5oC; 1H RMM (300 MHz, DHSD-dè, 48s52 , razáo de diaste-reómeros} 0 ,74—0,98 (m, 2H), 0,84 (tí, 6H, J = 6,5 Hz), 1,13 e 1,15 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,18-1,36 (m, 1H), 1,70-1,93 (m, 2H), 2,36 e 2,38 (d, 2H , J = 7 Hz), 3,61 (su, 1H), 6,26 e 6,28 (bs, 2H), 91-7,03 (m, 4H), 8,97 e 9,00 (s, 1H); EM (M-HH) +=277; Análi se calc. para ^16^24^2^2* C, 69, 53, H, 8,75, N, 10,14;
Determinados C, 69,40, H, 8,71, N, 10,09.
Exemplo 20 N-íl-trans-(2-(4-í2-metil-l-prapiI)fanil)cicIopropil)-metiI)-M--hidroxiureia.
Preparou—se o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6.2 por trans-—1-N-mefcoxi—N-metilcarboxiamida—2—{4—(2—metil—1-propil }fenil ) }ci— clopropano. p.f. = 161,5—164eC; 1H RMM (300 MHz, DMS0—d^) 0,78— -0,91 (m, 2H) , 0,84 {d, 6H; J = 6,5 Hz), 1,30 (m, 1H), 1,70-1,84 (m, 2H), 2,38 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 3,35 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 6,26 (bs, 2H), 6,98 (do, 4H, J = 8 Hz, J = 9,5 Hz), 9,29 (s, IH) ; EM (M+H)+=263, Análise calc. para C68,67, H, 8,45, N, 10,68; Determinados C, 68,56, H, 8,47, N, 10,63.
Exemplo 21 N—(1—trans—(2-(4-(fenilmetoxi)fenil)ciclopropil)meti1)—W—hidro— -xiureia.
Preparou—se o composto do titulo de acordo com o: procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6.2 por trans— —2—(4—benziloxifenil)—1—(N-metoxi—M—metilcarboxiamidajciclopropa-no. p.f. 172,5-173,5°Cp 1H RMN (300 MHz, DMS0-dà)s 0,80 (ffl, 2H), 1,24 (m, 1H), 1,79 (·, iH), 3,33 (2H, sob DMSO/H20), 5?05 (s, 2H), 6,27 (s, 2H), 6,87 (m, 2H), 6,98 Cm, 2H), 7,28-7,45 (m, 5H), 9,28 (s, 1H); EH (M+H)+=313; Análise calc. para C18H20N2°3S C, 69,21, H, 6,45, N, 8,97; Determinadas 0, 68,65, N, 6,43, N, 8,98.
71 98S 4768.PG.01 —50—
Exemplo 22 N-(1-trans-(2-(4-metoxifeni1 )ciclopropi1 )etil)-n-hidroxiureia.
Preparou—se o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 1 substituindo o benzoEbltien—2—iicarboxialdeido por 4—metoxibenzaldeido. p.f. = 129—133®Cp 1H RMN (500 MH2 , DMSO-d^, 40s60,mistura de diastereóraeros)s 0,77 e O,91 (m, 2H), 1,14 (d, 3H, J = 7,5 Hz), 1,17 e 1,25 (a, 1H), 1,76 e 1,S7 (a, 1H), 3,60 {m, 1H), 3,69 e 3,71 (s, 3H), 6,25 (β, 2H), 6,79 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 8,95 e 8,98 (s, 1H)| EM (Μ+Η)+=2515 Análise calc. para C-j^H^gN^sQss C, 62,38, H, 7,25, N, 11,20; Determinados C, 62,44, H, 7,29, N, 11,03.
Exemplo 23 N—(1-trans-(2-(4-(1-feni1etoxi)feni1)ciclopropi1)meti1)-M—hidro-xiureia.
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6.2 por trans— -2-(4-(1-feniletoxi)fanil))ciclopropil)—1—N-metoxi-N-metilcarbo— xilamida. p.f. 109-114°C; 1H RMN (500 MHz, DMS0-d0)s 0,76 (m, 2H), 1,20 (m, 1H), 1,51 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,72 (p, 1H), 3,25- 3,38 (m, 2H), 5,41 (q, 1H, J = 6 Hz), 6,21 (s, 2H), 6,76 Cd. 2H, J = 9 Hz), 6,88 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,32 Ct. 2H, J = 8 Hz), 7,30 (d, 2H, J - 8 Hz), 9,24 (s, 1H); EM (M+H)+=327 í Análise calc. para Ci_^1^22^2^3* C, 69,91 , H 3 6 580, N, 8,58; Encontr ados 0, 70,33, H, 6,89, N, 8,66.
Exemplo 24 N—(1—trans— í(3,3—tiimeti1—2—feniIciclopropi1)eti1)—N—hidroxiureis
D0MP0ST0 24.1 COMPOSTO 24 Y = conh2
Adicionou-se n-butil-litio (1,20 ml de uma solução 2,5 M em hexanos, 3,01 mmol) a uma solução de S,S-di isopropi1—M—(p-to1i1- 71 9SS 4768.PB.01
-51-sulfonil)sulfoximina (911 mg, 3,01 mmol, Johnson et al. JACS, 1973, 95(13), 4287) em THF (15 ml) a -78°C. Quando se completou a adição, agitou-se a mistura reaccional durante 5 min» a —7SeC, levou-se. então, ã temperatura ambiente. Adicionou-se Trans-4-—feni1—3—buten—2—ona (419 mg, 2,86 mmol) na forma de uma solução em THF (0,5 ml) e agitou-se a mistura reaccional durante 4 h. Diluiu-se, então, com NH4CI aquoso saturado (20 ml) e extraetou-—se com acetato de etilo (3k 20 ml). Combinaram—se as fases orgânicas, secaram-se com MgSOif. e concentraram-se. Cromatogr-afou-—se o resíduo resultante (sílica-gel, hexanoséter, 97s3) para produzir 175 mg (33%) do intermediário 24.1, na forma de um óleo.
Preparou-se o produto desejado de acordo com o procedimento do exemplo 1 substituindo o composto 1.4 pelo composto intermediário 24.1. p.f« — 152-155°C; 1H RMM (300 MHz, DMS0-d6)s 0,73 (s, 3H), 1,16 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,21 (s, 3H), 1,34 (dd, 1H, J = 6 Hz, J = 10,5 Hz), 1,69 (d, 1H, J = 6 Hz), 3,90 (m, 1H), 6,23 (bs, 2H) , 7,11-7,30 (m, 5H), 9,01 (s, 1H) s EH (M-ι-Η)-1-=2495 Análise calc. para C^4H20^2Q2S cs 67,71, H, 8,12, N, 11,2S| Determinados C, 67,24, H, 8,08, M, 11,18.
Exemplo 25 N-(l-trans-((3,3-dimetil)—2-(4-(i-feniletoxi)fenil)-ciclopropil)— etil)-M-hidroxiureia
De acordo com o procedimento do exemplo 24, substituindo o trans—4-fenil—3—buten—2—ona por trans—M—metiI—M—metoxi—3-(4-(1— -feniletoxi)fenil)-2-propenamida, preparou-se o correspondente intermediário dimètilciclopropílico, 25.1.
Preparou-se o composto do título de acordo com o procedimento do exemplo 10, substituindo o intermediária 6.2 por trans-1-(N-meti1-N-metoxiaeetamida>-3,3'-dimeti1—2—(4-(1—etoxife— ni1)fenil)ciclopropano (25.1) 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6, mistura de diastereómeros)í 0,70 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,16-1,24 Cm, 1H), 1,52 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,58 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 3,37- -3,56 (m, 2H), 5,42 íq, 1H, J = 6,5 Hz), 6,26 (bs, 2H), 6,77 (m,
2H), 6,98 (m, 2H), 7,21-7,41 (m, 5H), 9,22 e 9,23 (s, 1H); EM (H+H)+=355.
71 9SS 476B.PG.01 -52-
Exemplo 26 Ν—(1—trans-C(5—metilfuran-2—il)ciciopropil}stil}—M—hidroxiureia
Preparou-se o composto do título, na forma de um óleo, de acordo com o procedimento do exemplo i substituindo o benzothl-—tien—2—ilcarboxaldeído por 5—meti1—2—furfurai. 1H RMM (300 MHz , DMSO-d^. mistura de diastereómeros); 0,72-093 Cm, 2H), i,li e 1,13 (d, 3H, J = 6,5 He), 1,24-1,42 Cm, 1H), 1,74-1,89 Cm, 1H), 2,17 e 2,18 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 5,86 Cm, 2H), 6,28 (bs, 2H), 9,00 e 9,01 (s, 1H)? EH (M+H)+=225.
Exemplo 2/ N-(l-trans-(2-fenilciclopropil)metil)-n-hidroxiacetamida A uma soluçSo de S^—í l-trans-(2—feniIciclopropi 1 )metil )—N— —hidroxilamina (14,7 mmol) em CH2CI2 (70 ml), adicionou—se anidri— do acético (3,29 g, 32,2 mmol) e trietilamina (3,56 g, 35,28 mmol) seguidos de um cristal de 4-M5M-difflet±iaminapiridins e agitou-se a mistura reaccional durante 18 horas. Diluiu—se então com salmoura (70 ml) e separaram—se as camadas e extractou—se a fase aquosa com CH2CI2 (2x 70 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram—se com MgSG4 e concentraram—se. Retosuou-se o resíduo resultante em metanol (70 ml) e a este adicionou—se carbonato de potássio (2,03 g, 14,7 mmol) e agitou-se a suspens-So durante 15 min, então decantou—se e concentrou—se o filtrado. Cromatografou-se o residuo resultante (sílica-gel, éter: hexanos, 8:2, seguido de éter:metanol, Ss2) para produzir o produto desejado na forma de um óleo. 1H RMM (500 MHz, DMSQ-d^: 0,91 (m, 2H), 1,35 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 3,53 (d, 2H, 3 = 6,5 Hz), 7,04 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 9,77 (bs, 1H)? EM (M+H)+=206.
Exemplo 28 W— (1—Trans-(2-(ben zn[b]tien-2-i1) c ic1opropi1)eti X)-M-hid rox iace-tamida
Preparou—se o composto do título de acordo com o procedimento do exemplo 27 substituindo o N—(1—trans—(2—fenilciclo— 71 9SS 4768.PS.01
—1?3— propil}metiI)—N—hidroxilamina pela intermediário 1.5. = 111- 70s30,razão de diastereómeros); (d. 3H, II i"3 6,5 Hz), 1,43 e 1 49 27 (íTi, 1H), 4,00 fm. 1H), 7,05 s 5 7.67 (t, 1H, J = 9 Hz) 3 7,83 (m, EM (M+H)4-=276; Análise calc. para , d509; Determinados C, 65,45, H,
Exemplo 29 N-(i-trans-(2-(4-metoxifenil)ciclopropii)etil)-N-hidroxiacetami- da
Preparou—se o composto do titulo, na forma de uma cera, de acordo com o procedimento do exemplo 27 substituindo o N-(l-trans-í 2-feni1c ic1opropi1}metil-N-hidroxi1amina por N-<1-trans--(2-{4-metoxifenilJciclopropil)etil-M—hidroxilamina. 1H RMN (300 MHz, DHS0—, uma mistura de diastereomeros contendo 17% do isómero eis); 0,84 (m, 2H), 1,18 (bd, 3H, J = 7 Hz), 1,26 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,91 e 1,98 e 2,00 (s, 3H), 3,70 e 3,71 (s, 3H), 3,93 (m, 1H}, 6,76—6,83 (m, 2H), 6,92—7,01 (m, 2H), 9,48 e 9,52 e 9,60 e 9,63 (s, 1H) ; EM (M+H)4-=2505 Calc. para s 0, 67,45, H, 7,68, N, 5,62; Determinados C, 67, 77, f-i, 7,79, N, 5,39.
J -119°C; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d 0,95 -1,13 (m. 2H), 1 ,20 e 1,24 íffl. 1H), 2, Ol (s, 3H) 5 2, 15 e 2 7,11 (s, 1H D ? 7,22-7, 33 ( m , 2H) if-i) , 9,52 e 9,55 (bs. 1H) ; C15H17ND2Ss C . 65,42, H, 6 ,22, N 6,30, N s 5 , 0S.
Exemplo 30 N-meti1-N-hid rox i-trans-2-(3-fenoxi feni1}ciclopropi1)carboxami-da.
Adicionou-se AQNO3 (2,95 g, 17,42 mmol) na forma de uma solução em água (3 ml) a uma solução de trans—2—(3—fenoxifenil)— ciclopropanál (1,78 g, 7,47 mmol) em etanol (30 ml). A isto adicionou—se KQH (5,23 g. 93,3 mmol) na forma de uma solução em água (30 ml) e agitou—se a mistura heterogénea resultante durante 2 h. Então, decantou—se a solução e lavaram—se os sais de prata com água (3x 10 ml). Combinaram—se as soluçães aquosas e lavaram-se com éter (2x 30 ml). Então acidificaram-se até ph 2 por adição de MCI conc.»Extractou—se a solução ácida resultante 71 988 4768.PB.01
54-com acetato de etilo í3k 40 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram—se com MgSC^. e concentraram-se para produzir ácido trans-2-(4-fenoxifeni1)ciclopropiIcarboxí1ico na forma de um óleo bruto que se utilizou directamente como se segue.
Retomou-se o produto bruto anterior em CH2CI2 (35 ml) e adicionou-se cloreto de oxalilo seguido de uma gota de M?N-dima-tilformamida. Agitou-se a mistura reaccional até cessar toda a libertação de gás (1 hora). Então,, concentrou—se e retomou-se o resíduo em 15 ml de CH2CI2 e adicionou-se, gota a gota, a uma solução de hidrocloreto de N-meti1-hidroxilamina (1,87 g, 22,4 mmol) e trietilamina (6,04 g, 59,8 mmol) em 8 ml de THFϊH2O, isl, a 0oC. Agitou-se a mistura reaccional durante 2 h a 0SC, então levou—se â temperatura ambiente e concentrou-se. Purificou—se o resíduo resultante por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter:hexano, 90el0) para produzir o produto desejado na forma de um óleo. 1H RMN (300 «Hz, DMS0-d6)s 1,28 (m, 1H), 1,37 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 3,12 (bs, 3H), 6,77 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,92— -7,01 (οι, 3H), 7,13 (m, 1H), 7,27 ít, 1H, 3 = O Hz) , 7,39 (m, 2H), 10,02 (bs, iH)p EM («+H)+=284.
Exemplo 31 N—metil—N—hidroxi—trans—2—feniIciclopropiicarboxamida
Preparou—se o composto do título de acordo com o procedimento do exemplo 30 substituindo o ácido trans-2—(3-—fenoxifenil)ciclopropilcarboxílico por ácido 2—fenilciclopropi1— carboxílico. p.f. = 101,0-102,5oCp 1H RMN (500- MHz, DMSG-d6): 1,27 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 2,27 Çm, IH), 2,50 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 7,16 (η, 3H), 7,27 (α, 2H), 9,97 (bs, 2H)5 EM (H+H)+=1925
Análise calc. para C, 69,09, H,, 6,85, N, 7,33| Deter minado: C, 69,27, H, 6,94, N, 7,30.
Exemplo 32 N-(l-trans-(2-(2—feniletil)ciclopropil)etil)—N-hidroxiureia
Manteve-se ao refluxo durante 18 h uma solução de di—hidro— cinamaldeído (6,73g, 50,2 mmol) s (carboetoximstileno)trifenil-fosforano (17,84 g, 50,2 ismol) em tolueno (250 ml). Então,
arrefeceu—se até á t.a. e concentrou—se in, vácuo. Retomou—se o resíduo em éter (250 ml) e retirou-se por filtração o óxido de trifenilfosfina. Concentrou—se o filtrado para produzir o intermediárío trans-eti1-(5-feni1)-2-pentenoato (32.1).
Manteve-se ao refluxo durante 10 h uma solução do intermediário 32,1« anterior, em LiOH aquoso INsTHF, isl, (250 ml). Então., arrefeceu—se até á temperatura ambiente e lavou—se com acetato de etilo (2x 200 ml)» Aciuificou-ss a fase aquosa até pH 2 por adição de HC1 conc., e extractou-sa com acetato de etilo (3x 200 ml). Combinaram—se estes últimos extractos orgânicos, secaram-se com MgS04 a concentraram-se para produzir o intermediário ácido trens—5—fenil-2—pentenóico (32.2). , 2H), 1,08 (d , -ώΗ, J = 3,28-3,45 (m. 1H) , 6 ,22 1 e 8,92 (s. 1H) i EM C, 67,71, H, rs *s n Oje N, 11,34.
Converteu-se o intermediário 32.2 à trans-N-metóxi-M-mefci1--5-fenil-2-propenamida (32.3) e converteu-se este intermediária no produto desejado de acordo com o procedimento do exemplo 6 substituindo o intermediário é.I pelo intermediário 32,2. p.f. -97-106°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dí,, 2sl»razão de diastereomeros)s 0,18 e 0,27 e 0,45 (m, 2H), 0,50 e 0,79 (i 7 Hz), 1,39 e 1,57 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), e 6,27 (bs, 2H), 7,11-7,30 (m, 5H), 8,5 (M+H)+=249; Análise calc. para 814820^2¾ 11,28; Determinado: C, 67,81, H, 8,06, N, 11,34.
Exemplo 33 N-(l-trans-(2-(2-fenileti1)ciclopropi1)meti1)-N—hidroxiureia
Preparou-se o composto do título da acordo com o procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6.2 por trans-1—N-metoxi-N-metilcarboxiamida—2—ífenetil)ciclopropano (32.3). 1H RMN (300 MHz, DIiS0-d^) s Q,24 (m, 1H), 0,34 (m,iH) , 0,63 (m, 1H), 0,82 (m, 1H), 1,47 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 2,64 (m, 2H), 3,18 (d, 2H, 3 = 7 Hz), 6,25 (bs, 2H), 7,12-7,30 Cm, 58), 9,19 (s, 1H); EM (M+H)+=235; Análise calc. para 8^383^12¾? C, 66,64, H, 7,74, N, 11,96; Determinados C, 66,33, H, 7,69, N, 11,95.
Exemplo 34 N-(2-trans-(2-fenilciclopropi1)eti1)-N-hidroxiureia 71 988 4768PS „01 -56
Adicionou-se n—butil—litio (10,8 ml de uma solução 2,5 M em hexanos, Ξ7 mmol) a uma solução tis cloreto de (metoximetil)trife-nilfosfônio " (9,25 g, 27 maiol) em THF (125 ml), a 0°C, e agitou--se a solução vermelha resultante durante 15 min. a 0°C. Adicionou-se, gota a gota, írans—2—fenilcicioprapilcarbaxaldeído (3,58 g, 24,5 msnol), na forma de uma solução em 10 ml de THF, e agitou—se a rsacçSo durante 15 min. Parou—se a mistura com NH4CI aquoso saturado (120 ml) e extractou-se com acetato de etilo (3x 1Ξ0 ml). Combinaram—se as fases orgânicas, secaram—se com iigSO/}. e concentraram-se. Retomou-se o resíduo resultante em HC1 aquoso a 10%: THF, 1:1 (120 ml) e agitou—se durante 18 h à temperatura ambiente. Então, diluiu—se com salmoura (40 ml) e extractou-se com acetato de etilo (3x 100 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se com MgSQ4 e concentraram—se. Cromatografou— -se o resíduo resultante (sílica-gel, étershexanos, 5:95) para produzir o trans-(2-(2-fenilciciapropil)etilJacetaldeído (34.1) (1,62 g, 46%).
Preparou—se o composto tío título de acordo com o procedimento do exemplo 1 substituindo o intermediário 1.4 pelo
J
intermediário 34.1. p.f. = 114-117°C; 1H RHN (300 HHz, BHS0-dó)5 0,73-0,87 (m, 2H), 1,02 (m, 1H), 1,47-1,71 (m, 3H), 3,41 (m, 2H), 6,24 (bs, 2H), 7,02-7,14 (m, 3H), 7,22 (m, 2H), 9,20 (s, 1H)5 ΕΠ CM+H)-í-=221; Análise calc. para 0^2^16^2¾s G, 65,43, H, 7,32, N, 12,72? Determinados 0, 65,11, H, 7,27, N, 12,69.
Exemplo 35 N—(i-trans-(2-(4-bromofenil)ciclopropil)metil)-N-hidroxiureia
Preparou-se o composto do título de acordo com o procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6.2 por trans-(2-{4-brompfeni1)ciclopropi1)-l-H-metox i-N-metiIcarbox iami-da. p.f. 130-131°C; 1H RMN (300 HHz, DMB0-d6)s 0,90 (m, 2H), 1,32 (m, 1H),1,05 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 6,28 (bs, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 9,30 (s, 1H); EM (M+H)+=285? Análise calc. para cllH13BrN2°25 c? 46,33, H, 4,59, N, 9,83; Determinado: C, 46,19, H, 4,63, N, 9,73.
Exemplo 36 N— ( i-trans— C 2— C 4—fenoxi feni1) cic lopropi 1) sue ti 1} —N—hzdroxiureia
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6.2 por trans-—2-(4—fenoxifeni1)ciclopropi1—1-N-metoxi—N—metilcarboxiamida.p.f. 160,0-161,5°C: 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6): 0,87 (m, 2H>, 1,31 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 6,28 (bs, 2H>, 6,87-6,98 (m, 4H), 7,09 ím, 3H), 7,36 (m, 2H), 9,30 (s, lH)p EM (M+H)+=2995
Análise calc. para C17H1SN2035 C, 68,44, H, 6,08, N, 9,39| Determinado: C, 68,52, H, 6,04, N, 9,35.
Exemplo 37 N—(1—trans—(2—{4—bromofenil) ciclopropi1)etil}—M—hidroxiureia
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 6 substituindo o 3—fenoxibenzaldeído por 4— —bromobenzaldeído. p.f. = 128—130°Ορ 1H RMN (300 MHz, DMSO—d&,isl, razão de diastereómeros): 0,87 e 0,99 (m, 2H), 1,13 (dd, 3H, J = 6 Hz, J = 7,5 Hz). 1 p 18—1,38 (m, 1H), 1,35 e 1,92 (m, 1H), ο·,6^ (m, 1H), 6,29 (bs, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 8,98 e 9,02 (s, lH)p EM (M+H)+=299p Análise calc. para 548,1/, H, 5,05, N, 9,37| Determinado: C, 49,09, H, 5,37, N, 9,01.
Exemplo 38 N—(1-trans-(2—(4-bromofen i1Jciclopropil)metil)—N—hidroxiacetamida
Preparou—se o composto do título de acordo com o procedimento do exemplo 27 substituindo o N—(1—trans-(2—fenxlei— clopropi1)metil)—N—hidroMilamina por N—(1—trans—(2--Í 4-bromofe—
nil)ciclopropi1)metil)—N—hidroxilamina. p.f. = 100—102°1H RMN (300 MHz, DMSO—d) s 0,93 (m, 2H), 1,34 (m, 1H), 1,87 Cm, 1H> , 1,99 (s, 3H), 3,52 {m, 2H}, 7=02 (m, 2H), 7,41 (m, 2H)? 9,81 (bs. 1H); EM (M+H)+=2845 Análise calc. para Cj_2Hj_á.8rN02 = Cj 50,72, H, 4,97, N, 4,935 Determinado: C, 51,00, H, 5,00, N, 4,92. Exemplo 39 N-(1-trans-(2-(4-meti1fen i1jciclopropil)etil)—N-hidroxiureia
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 6 substituindo o 3—fenoxibenzaldeido por 4— -meti1benza1deído. p.f. = 128-130°C$ 1H RHN (300 MHz, DMS0-d6, 86s14 , mistura de diastersómeros)s 0,81 e 0,93 (m, 2H), 1,12 e I, 14 Cd, 3H, J = 7 Hz), 1,28 (m, 1H), 1,88 Cm, 1H), 2,23 (s, 3H), 3,61 (m, 1H), 6,27 (bs, 2H), 6,92 Cm, 2H), 7,02 (m, 2H), 0,95 e 9,00 (s, 1H); EM (M+H)+=235; Análise cale. para 813^19^2^21 C, 66,64, H, 7,74, N, 11,96; Determinado; 0, 66,57, h", 7,06, N, II, 78.
Exemplo 40 N—(l-trans—(2-(2—fenoxifeniljciclopropilJmetil)-N-hitíroxiureia
Adicionou-se, gota a gota, borano-dimetilsulfito í9,8 ml de uma solução 10,0 M, 98 mmol) a uma solução de ácido 2— —fenoxibenzóicO (10,00 g, 46,7 mmol) em THF (250 ml). Quando se completou a adição, agitou-se a mistura reaccional durante 15 horas. Então, parou-se com HC1 aquosa 10% (250 ml) e extractou-se com acetato de etilo (3x 250 ml). Combinaram—se as fases orgânicas, secaram-se com 89884 e concentraram-se para produzir álcool 2-fenoxibenzilico bruto.
Adicionou-se dimetilsulfóxido (8,76 g, 112,1 mmol), gota a gota a uma solução de cloreto de oxalilo {6,82 g, 53,71 mmol) em CH2CI2 (250 ml), a —78°C. Agitou-se a mistura durante 5 min. J Adicionou-se, gota a agota, uma solução do álcool 2-fenoxibenzí- lico bruto, anterior, em CH2CI2 (20 ml). Quando se completou a adição, agitou-se a mistura reaccional durante 20 min. a -78°G.
Adicionou-se então, gota a gota, trietilamina (23,58 g, 233,5 mmol). Removeu—se' o banho de arrefecimento e permitiu-se que a reacção aquecesse até à temperatura ambiente. Diluiu-se então com salmoura (250 ml). Separaram—se as camadas e extractou-se a fase aquosa com CH2CI2 (2x 250 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se com MgS04 e concentraram-se. Cromatografou-se o resíduo resultante (sílica-gel, éters-hexanos, 20s80) para produzir 7,65 g (83% nos dois passos) de 2-fenoxibenzalde£da na forma de um óleo amarelo pálido.
Preparou-se o composto do título, na forma de um óleo, de
acordo com o procedimento do exemplo 10 substituindo o 3— —fenoxibenzaldeído por 2—fenoxibenzald'eido. if-i RMN (300 MHz, DM30-d6):0,85 (m, 2H), 1,36 £m, 1H) , 1,90 Cm, 1H), 3,20 (m, 2H), 6.24 (bs, 2H), 6,90 (·, 3H), 6,98-7,21 (m, 4H), 7,35 (a, 2H), 9.24 (s, 1H); EM £M+H) +=299; Análise calc. para C17HlsN203S C, 60,44, H, 6,OS, N, 9,32; Determinado; C, 67,79, H, 6,09, M, 9,32.
Exemplo 41 N—(1-trans-£(3,3-dimetil)-2-(3-fenoxifenilJciciopropil)-metil)-N--hidroxiureia
Preparou-se o correspondente intermediário dimetilciclopro— pilico 41.1. de acordo com o procedimento do exemplo 24, substituindo a trans—4—fenil—3—buteno—2—ona pela trans—N—meti1—N—meto— x i-3-(3-fenoxifen i1)-2-propenamida«
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 10, substituindo o intermediário 6=2 por trans-1-1(N-meti1-N-metoxiacetamida)—3,3'—dimetil-2-(3—fenoxife-nil)ciclopropano (41.1) 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6)s 0,77 (s, 3H), 1,18 £s, 3H), 1,32 (q, 1H, J = 6,5 Hz), 1,73 (d, 1H, 3 = 6,5 Hz), 3,49 Cm, 2H), 6,27 (bs, 2H), 6,79 (m, 2K), 6,94-7,00 (m, 3H), 7,12 (m, 1H), 7,27 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 7,38 (m, 2H), 9,27 (s, 1H); EM £i*H-H)+=327; Análise calc. para Ci9H22^2D3§ C, 69,91, H, 6,80, N, 8,58; Determinado: C, 69,78, H, 6,79, N, 8,82.
Exemplo 42 N—(1-trans-(2-(3-pirid i1)cic1opropi1)meti1-N-hidrox iureia
Preparou—se o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6.2 por trans—2—(3—piridi1)ciclopropi1—1—N—metoxi—N—meti1carboxiamida. p.f. = 157-159°C; 1H RMN (300 MHz, BMSD-d6, 99:1 transseis): 0,96 (t, 2H, 3 = 7 Hz), 1,38 (m, 1H), 1,88 Cm, 1H), 3,39 £m, 2H), 6,19 e 6,31 (bs, 2H), 7,25m (dd, 1H, J = 5 Hz, J = 8,5 Hz), 7,39 (m, 1H), 8,33 (dd, 1H, 3 = 1,5 Hz, J = 5 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 2,5
Hz), 9,21 e 9,33 (s, 1H); EM £H-H-4)-s-=208; Análise calc. para ^10^13^3¾1 C, 57,96, H, 6,32, N, 20,28; Determinados C, 57,50, H, 6,37, N, 19,98.
71 9SS 4768.PG.01 -60-
Exemplo 43 N—(l—trans—(2—4—piridil)ciclopropil)metil)—N—hidroxiureia
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o Pnat;&Q.. mento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6.2 por tr-g^ -2-(4-piridilJciclopropil-i-N-metPKi-N—sietilcarboxiamida. p.fe __ 175-177°C; 1H RMM (300 MHz, DMSG-dò, 99:1,trans:cia): 1,02 (m 2H), 1,45 ím, 1H), 1,87 (m, 1H), 3,38 (ffl, 2H), 6,30 (bs, 2h> 7,05 (m, 2H), 8,36 (m, 2H), 9,34 (s, 1H) ; EM (H+H)+“208s Ané.3.i.Se cale. para ^10^13^^2 G, 5/,9a, H, 6,32, N, zO,^.S, 0et_ertnina.dQ. 0, 57,95, H, 6,38, N, 20,32.
Exemplo 44 N—(1—trans—(2—(4—bromofenil)ciclopropil)etil)—N—hidroxxacstamida
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 27 substituindo o N—(1—trans—(2—fenilciclopro— pil )metil )-N-hidroxilamina por N-(1—trans—(2-C4—bromo·? ena. 1)cxc 1 o-propil )etil)—N—hidroxilamina. p.f. = 137— l39eC| IH RMN (->00 MHz, BMSO-d^, um único diastereomero) s 0,81-0,96 (sis, 2H), 1,17 (d, 1H) 6,5 Hz), 1,27 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,00 U, 3H), 3,95 C®, 7,03 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 9,54 (s, IH) S EM (M+H) +=299;
Análise calc. para c13Hi6BrND2s C, 52, Determinados C, 52,51, H, 5,50, N, 4,69. 36, H, N, 4,70;
Exemplo 45 N-(1—trans—((2-naftiljciclopropil)etil)—N—hidroxiureia
Preparou-se o composto do titulo de acordo s-osi o Pr 0l-e dimento do exemplo 6 substituindo o S-fenoKikerízaldeidu -naftaldeido. p.f. = 137-139°; IH RMM (300 DM3G-dò, 45su5
razSo de diastereomeros)s 0,91-1,10 (m,2H)s isi6 s 1?i9 Cd? >Hf J
Hz), 1,33-1 ,51 Cm, IH), 2,-0 »1 e -fi «í£- 3 X e 6,32 (bs. 2H), 7,22 (dd, IH, J = 1} ai "^3 C 3Ώ 3 IH), 7,75-7,86 (m. 3H) l (íTs, IH), 3,68 Cm, IH), 2 \\z, 3 — S,5 Hz), 7,^2 ga99 e 9,05 (s, IH)5 - EM. (M+H)+=271} Análise calc. para C^^HigN^ N, 10,37; Determinados C, 70,81, H, 6,77, !
Lo2- C> 71’09’ H’ 6’71· 10,20. -61- 476S.PG.0i
Exemplo 46- N-(i-trans-(2-í4-mati1feniI)cic1opropi1}meti1)-N-hidroacetamida
Preparou-se o composto do título de acordo com o procedimento do exemplo 27 substituindo o N-(l-trans-(2-fenilcicIopra-pil)metil)-N-hidraxílamina por N-(i-trans-(2-(4-meti1feni1)c ic1o-propi1)meti1)—N—hidroxilamina. p.f. = 62—64°Cp 1H RMN {300 MHz, BMS0-d6): 0,87 (m, 2H), 1,30 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,51 Cd, 2H, J = 7 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 9,80 (bs, 1H); EM (M+H)+=220p Análise calc. para C3.3H3.7NO2s c? 71,20, H, 7,82, N, 6,39; Determinados C, 71,14, H, 7,88, N, 6,21.
Exemplo 47 N—(i—trans—(2-(4-meti1feni1Jciclopropil)meti1)—N—hidroxiureia
Preparou—se o composto do título de acordo com o procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6.2 por trans—2— C 4—meti1fen i1)cic1opropi1)—1—N—metoxi—N—metilcarboxiami— da. p.f. = 144-145°5 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6): 0,83 (m, 2H), 1,27 Cm, 1H) 1,79 (m, 1 H), 2,24 ís, 3H), 3,35 (2H, sob DM80/H20), 6,27 (bs, 2H), 6,93 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,03 Cd, 2H, J = 8,5 Hz), 9,38 (s, 1H); EM ( PH-H)-5-=221 p . Análise calc. para ^13^16¾¾8 C, 65,43, H, 7,32, N, 12,72; Determinados C, 65,40, H, 7,32, N, 12,65.
Exemplo 48 N-(i-trans-(2-(3-(2-piridiloxi) fértil )ciclopropil )metil)— N—hidro-xiureia
Manteve-se ao refluxo durante 15 h, uma solução de 3-hidro-xibenzaldeído (5,00 g. 40,9 mmol) e N,N—dimetil—hidrazina (9,83 g, 163,6 mmol) em etanol (20 ml). Então concentrou-se. Cromato-grafou-se o resíduo resultante (sílica-gel, hexanoséter, isl) para produzir 6,24 g (93%) do intermediário 48.1 na forma de um um sólido amarelo pálido.
Adicionou—se hidreto de sódio (958 mg, 39,9 mmol) a uma
71 9SS 4768.PS-01 -62-
soluçãa do intermediário 48.1 (6S23 g, 38 mmol) em DMSO <150 mi) e deixou-se a mistura em agitação durante 20 min. Então adicionou—se 2-bromopiridina (6,00 g, 38 mmol) e aqueceu—se a. reacção a 150°C durante 15 h» ‘ Então, arrefeceu—se até à temperatura ambiente e diluiu—se com salmoura (150 ml). Extractou—se esta mistura aquosa com acetato de etilo (3x 200 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se com HgSOâ e concentraram—se. Cromatografou—se o resíduo resultante (sílica— -gel, étershexanos, 25s75) para produzir 8,21 g (90%) do intermediário 4S.2. A uma solução de Cu(0Ac)2-H20 (27,20 g, 136,3 mmol) em H2O (140 ml) adicionou-se o intermediário 48.2(8,21 g, 34,1 mmol) na forma de uma solução em THF (140 ml). Levou-se esta mistura ao refluxo durante 4 dias. Diluiu—se, então, a reacção com NH4.OH aquoso a 10% (250 ml) e extractou—se com acetato de etilo (3x 250 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se com MgSOjg. e concentraram-se. Cromatografou—se o resíduo resultante (sílica— -gel, CH2Cl25hexanos, 95s5) para produzir 6,00 g de 3—(2—piridi-loKi)benzaldeído na forma de um sólido branco.
Preparou-se o composto do título, na forma de um óleo, de acordo com o procedimento do exemplo 10 substituindo o 3—fanoxi— benzaldeído por 3—(2—piridiloxi)benzaldeído. 1H RMN (300 MHz,
Exempio 49 N—(1—trans—(2—(3—(4—piridiloxi)fenil)ciclopropil)metil)—M—hidro— xiurexa
Preparou—se o composto do título de acordo com o procedi— mento do exemplo 48 substituindo a 2—bromopiridina por 4—bromopi-
9,31 (s, 1H); EH (M-M-í)*=3005 Análise cale. para ClésHi7N303.í/2-CH3OHs C, 62,84, H, 6,07, N, 13,33g Determinadas C, 63,05, H, 6,06, N, 13,13.
Exemple 50 N—(i-trans—C2-(3-(4—fluorofenoxi)fenil)cicloprop±l)meti1)—N—hi-draxiureia
Manteve-se ao refluxo durante 40 h uma mistura heterogénea de 3-hidroxibenzaldeído {9,16 g, 75 mmol), 4—bromofluorobenzeno (27,30 g, 156 nunol), K2C03(16,07 g, 116,3 mmol} e cobre em pó (2,38 g, 37,5 mmol) em piridina (75 ml). Então, arrefeceu-se até -à temperatura ambiente e filtrou-se através de Celite. Diluiu-se o filtrado com acetato de etilo (500 ml) e lavou-se com água (3x 300 ml 5. Secou-se então a fase orgânica com MgSQ4 e concentrou--se. Cromatografou-se o resíduo resultante (sílica-gel, hexano: éter, 85:15) para produzir 11,83 g (73%) de 3—(4—fluorofenoxi)— benzaldeído na forma de um óleo amarelo.
Preparou-se o composto do título de sazorúQ com o procedimento do exemplo 10 substituindo o 3—fenoxioenzaldeído por 3-{4--fluorofenoxi)benzaldeído. p.f. = 93-95eC; 1H RHN (300 MHz, DM80--d6)s 0,89 (m, 2H), 1,32 Cm, 1H), 1,84 (m, 1H), 3,35 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,29 (bs, 2H, 6,70 (m, 2H), 6,81 (d, 1H, 3 = 8,5 Hz), 7,04 (m, 2H), 7,22 (m, 3H), 9,30 (s, 1H)| EM (Μ-κ H)4-=317.s Análise ealc. para £17817^283¾ C, 64,54, H, 5,42, N, 8,B6§ Determinado: C, 64,24, H, 5,46, N, 8,84.
Exemplo 51 N-(1-trans-(2-(3-(4—meti1fenoxi)fenil)ciclopropi1)meti1-N-hidro-xiureia
Preparou-se o composto do título de acordo com o procedimento do exemplo 50 substituindo o 4-bromofluorobenzeno por 4-—bromotolueno. p.f. = 107a—HOsC| 1H RMM (300 MHz, DMS0—d^)s 0,87 (m, 2H), 1,31 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 3,34 (2H, sob DMS0/H^0), 6,28 (bs, 2H), 6,67 (m, 2H), 6,79 (m, 1H), 6,90 (m, 2H) , 7,20 (m, 3H) , 9,30 (s, 1H); EM (M+H)-5-=3135 Análise calc.
Determinados 0 para ^18^20*^2^3" 83 69,21, H, 6,45, M, 8,97,
Exemplo 52 N—(1—trans-{2—(3—{4—clorofenoxi)fenilIciclopropil)metil—N—hidro— xiureia
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 50 substituindo o 4—bromofluorobenzeno por 4— -cloro—iodobenseno .p.f. = 101-104°C5 1H RMN (300 MHz, DMS0-d^)s 0,90 (m, 2H), 1,33 (m, 1H), 1,86 Cm, 1H), 3,35 C2H, sob DMS0/H2Q), 6,29 (bs, 2H), 6,76 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,26 ít, 1H, J = 8,5 Hz), 7,42 (·, 2H)3 9,30 (s, 1H); EM (M+H)+=3333 Análise cale, para CuH^jCli^Ojs C, 61,35, H, 3,15, N, 8,42; Determinadas C, 61,09, H, 5,14, N, 8,34,
Exemplo 53 N—C1—trans—(2—(3—(4—metoxitenoxi)fenilJciclopropil)—metiI)—N—hi— droxiureia»
Preparou—se o composto do título de acordo com o procedimento do exemplo 50 substituindo o 4-bromofluorobenzeno por 4-—bromoanisolo. p.f, = 91—94°C5 1H RMN (300 MHz, BMSD-d^); 0,80--0,93 Cm, 2H), 1,30 Cm, 1H), 1,82 Cm, 1H), 3,34 Cd, 2H, J = 7
Hz), 3,75 (s, 3H), 6,27 (bs, 2H), 6,63 (m, 2H), 6,75 Cm, 1H), 6,97 Cm, 4H), 7,18 Cm, 1H), 9,30 Cs, 1H) 5 EM CM+H)+=329.
Exemplo 54 N—(1—trans—(2—(3—(4—benziloxifenoxi)fenil)ciclopropil)—metii)—M— —hidroxiureia
Adicionou-se t-butóxido de potássio (6,45 g, 57,5 mmol) a uma solução de 4-bramofenai CS,65 g, 50 mmol) em tíimatilsulfóxido (lOO ml) e agitou—se a mistura durante 20 min. Adicionou-se, então, brometo de benzilo (10,26 g, 60 mmol) e agitou—se a mistura reaccional durante 1 h. Diluiu-se, então, com salmoura (150 ml) e extractou-se com acetato de etilo (3x 200 ml).
Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se com 119804 s concentraram-se. Destilou—se o resíduo resultante sob vácuo (0,8 mm Hg) para produzir 13,17 g de 4-bsnziloxibromobsnzeno na forma
4768PG >01 —65— de um sólido branco (p.e. í 50-155*0.
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 50 substituindo o 4-bromofluorobenzeno por 4--benziloxibromobenzeno. p.f. = 116,5-117,5*0; 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6)s 0,81-0,93 (m, 2H), 1,31 ím, 1H), 1,82 (m. 1H) , 3,35 (2H, sob DMS0/H20), 5,08 (s, 2H), 6,28 (3. 2H), 6, 5 0-6, ís6 (m, 2H), 6,76 (d, 1H, 3 = 3,5 Hz), 7,01 (m, 4H), 7,18 (m. 1H), 7 , 30- -7,49 (m, 5H), 9,30 (s, 1H)} EM (M+H)+=405; Análz 30 calc. para C24H24N2O4: 0, 71,27, H, 5,98, N, 6,93; Determinados C, 70,51, H, 6,03, N, 6,77.
Exemplo 55 N-(1-trans-(2-(4-metoxi-3-fenoxi fen i1)c iclopropi1)meti1)-N—hi-droxiureia
Preparou-se o composto do titulo de acordo coai o procedimento do exemplo 50 substituindo o 4-bromofluorobenzeno por bramo benzeno e o 3-hidroxibenzaldeido por 3—hidroxi—o—anisaldeido. p.f. = 93,5-96,5*0? 1H RNN (300 MHz, DM3Q-d6>s 0,81 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 3,33 (2H, sob DMSQ/H20), 3,68 (s, 3H) , 6,27 (bs, 2H), 6,74 (d, 1H, 3 = 2,5 Hz), 6,80 (m, 2H), 6,91 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, 3 = 8,5 Hz), 7,02 (ra, 2H), 7,30 (m, 2H), 9,28 (s, 1H); EM (M-s-H)-1-=329? Análise calc. para 8iB^20^2^4s C, 65,84, H, 6,14, N, 8,53? Determinadas C, 65,75, H, 6,32, N, 8,27.
J
Exempla 56 N—(1—trans—(2—(3—metil—4—fenaxi)fenilciclopropil)metil)—n—hidro— xiureia
Preparou—se o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 50 substituindo o 4-bromofluorobenzeno por bro-mobenzeno ε o 3—hidroxi—p—anisaldeido por 4—hidroxi—3—metilben— zaldeido. p.f. = 121,5-122,5*0, 1H 1MMR (300 MHz, DMS0-d6) s 0,87 (m, 2H), 1,32 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 3,37 (dd, 2H, 3=3 Hz, 3=7 Hz), 6,30 (bs, 2H), 6,81 (ffl, 3H), 6,91 (m, 1H), 7,03 (η, ΞΗ), 7,32 (, 2H), 9,31 (s, 1H) ; EM (M+H)+«313; Aná lise calc. para C18H2ÕN2203s C, 69,21, H, 6,45, N, 8,97; Determinados C, 69,20, H, 6,50, N, 8,99. 71 988 4788.PS.01
“Èjn—
Exemplo 57 N-{ l-trans(2-naftil )ciclopropil >etil )-N-ftidroxiacetãínida
Preparou-se o composta do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 27 substituindo o N-( l-trans-CZ-fersilciclopro-pil}metil)-N-hidroxiIamina por N-<l-trsns-(2-naftil)ciclopropil)-etil )-N-hidroxilamina. IH RMN (300 MHz, DMSQ—d^, isi, razão de diastereómeros)sO,9é-Í,IG (m, 2H), 1,22 (d, 3H, J*7 f-lz), 1537--1,56 Cm. IH), 1,99 e 2,02 (s„ 3H>, 2,OS <m, 1H>, 4.02 (m, IH) , 7,21 (si, IH), 7,37-7,49 (m, 2H), 7,58 (m, IH), 7,77-7,8 6 (m, 3H) , 9,50 e 9,57 (bs, IH) ρ EH (Μ·*·Η)-*-=270ρ Análise calc. para ^17^19^¾5 75,81, Η, 7,11, N, 5,20ρ Determinados C, 75,80, H, 7,26, W, 5,07.
Exemplo 58 N-(i-trans—(2—(2—piridil}cidopropil)meti1)-N—hidroxiureia
Preparou—ss o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 8.2 por trans—2— -(2-piridil)ciclopropil-i-N-metoKi-N-metilcarboxiaffiida. p.f. = 142,5-144,0«Cp IH RMN (300 MHz, DMSO-d6)s 0,91 <m, IH), 1,08 (m, IH), 1,62 (m, IH), 2,00 (m, IH), 3,38 (d, 2H, 3 = 6,5 Hz), 6,27 (bs, 2H), 7,10 (m, IH), 7,24 (m, IH), 7,61 (m, IH), 8,38 (m, IH), 9,30 (ε, lH)p EM '(M+H)+=20Sp Análise calc. para 13N3O2» C, 57,96, H, 6,32, N, 20,28p Determinados C, 58,00, H, 6,33, N, 19,88.
Exemplo 59 N-(l-trans-(2-(4-metilfenil)ciclopropil)etil}-N-hidroxiacetamida
Preparou-se o composto do titulo, na forma de uma cera, de acordo com o procedimento do exemplo 27 substituindo o N—(1— -trans-(2-fenilciclopropi1)meti1-N-hidroxilamina por N-(l-trans--(2-(4-metilfenil)ciclopropil)etil)-N—hidroxilamina. IH RMN (300 MHz, DMS0-d^, 45s55,razão de diastereómeros): 0,76-0,92 <m, 2H), 1,18 (d, 3H, ã = 7 Hz), 1,20-1,37 (m, IH), 1,83 Cm, IH), 1,97 e 2,00 (s, 3H), 2,22 e 2,24 (s, 3H), 3,94 (m, IH), 6,87-6,97 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 9,47 e 9,52 (bs, IH)p EM (M+H)+=234; Análise 71 988 4768.PG.01
67
Exemplo 60 N—(1—trans-(2—(4—metoxifenilJciclopropil)metil)—N—hidroxiureia
Preparou-se o composto do título de acordo com o procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6.2 por trans—2— —(4—metoxifeni1}ciclopropi1—i—N-metoxi—M-metiicarboxiamida. p.f.
Exemplo N— í1-trans—(2—(4—metil—3—fenoxifenilJciclopropil)metil}—N—hidro— xiureia
Adicionou-se, gota a gota, borano-dimetilsulfito (32,0 ml de uma solução 10,0 M, 0,32 mole) a uma solução de ácido 3—hidro— xi-4-metílbenzáico (15,22 g, 0,1 mole) em THF (250 ml). Guando se completou a adição, agitou-se a mistura reaccicnal durante 18 h. Então, parou-se, pela adição lenta, gota a gota, de HCL aquoso a 10% (250 ml) e extractou-se com acetato de etilo (3x 250 ml).
Combinaram-se as fases orgânicas, secaram—se com !igS04 e concentraram—se. Retomou—se o resíduo resultante era CH2CI2 (500 ml) e adicionou—se dicroraato de piridínic (45,15 g, 0,12 mole). Agitou— —se a mistura resultante durante 48 h» Então filtrou-se através de Celite e concentrou—se. Croaaiografou-se o resíduo resultante (sílica—gel, éter;hexanos, 30s70) para produzir 4,55 g de 3— hidroxi—4-metilbenzaldeído na forma de um sólido amarelo.
Preparou-se o composto do título de acordo com o procedimento do exemplo 50 substituindo o 3—hidroxibenzaldeído por 3—hidroxi—4—metilbenzaldeído e o 4—bromofluorobenzeno por bromobenzeno. p.f. - 122-124®Cp 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6)s 0,76-
4768,PS.01 -68- 3H), 7,05 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, 3 = 8,5 Hz), 7,34 (m, 2H), 9,27 ís, 1H); EM (M+H)+=313. Análise calc. para ^18^20^2¾. £» 69,21, H, 6,45, N, 8,97? Determinados C, 69,70, H, 6,48, N, 9,01.
Exemplo 62 N-(i-trans-{2-( 6-meti1-2-piridi1)ciclopropi1)meti1>-N-hidroxi-ureia
Preparou-se o composto do titulo ds acordo cora o procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6.2 por trans— — (2— {5—meti I—2-piridi 1) cic lopropi 1) — 1—N—mstoni— N—metilcarboxiami-da. p.f. = 141,0-141,5oC5 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6)s 0,89 (m, 1H), 1,05 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 6,27 (bs, 2H), 6,95 (d, 1H, J = S Hz), 7,01 (d? iH, 3 = c8 Hz), 7,49 (t, 1H, J = 8 Hz), 9,29 (s, 1H)? EM (M+H)+=2225 Análise calc. para £3.1^151^3022 £s 59,71, H, 6,83, N, 13,99? Determinados C, 59,64, H, 6,88, N, 18,97.
Exemplo 63 N-(1-trans-(4-isopropi1feni1)ciclopropi1)meti1)-N-hidroxiureia
Preparou—se o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6.2 por trans--(2-(4-isopropi1fsni1)ciclopropi1)-i-N-metoxi—N-metilcarboxiami— da. p.f. = 131,5-132,5oC5 1H RMN (300 MHZ, DMS0-d6): 0,85 (m, 2H), 1,16 (d, 6H, J = 7 Hz), 1,29 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 2,81 (septeto, 1H), 3,35 (m, 2H), 6,28 (bs, 2H), 6,96 (d, 2H, 3 = 8,5
Hz), 7,09 (d, 2H, 3 = 8,5 Hz), 9,29 (s, IH)j Análise calc. para £i4^20w2°2: 67,71, H, 8,12, N, 11,28? Determinados 0, 67,61, H, 8,18, N, 11,26.
Exemplo 64 N-(l-trans-(3-isopropoxifenilJciclopropil)metil)-N-hidroxiureia
Adicionou—se t—butóxido de potássio (6,34 g, 56,5 mmol) a uma solução de 3-hidroxibenzaldeído (6,00 g, 49,1 mmol) em DMS0 (100 ml) e agitou-se a mistura resultante durante 20 min. Adicionou-se uma amostra de 2—bromopropano (7,25 g, 59 mmol) e agitou-se a mistura reaecional durante 18 h. Diluiu-se, então.
com salmoura (100 ml) e extractou—se com acetato de etilo (3x 125 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se com MgSD4 e concentraram-se. Cromatografou-se o resíduo resultante (sílica--gel, ótershexanos, 10s90) para produzir 4,61 g (57%) de 3-iso-propoxibenzaldeído na forma de um óleo incolor.
Preparou-se o composto do título de acordo com o procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6.2 por trans-—(2-(3-isopropoxifeniljciclopropil}-i-N-metoxi—n-metilcarboxiami— da. p.f. = 146,5-149,0oC? 1H RMN (300 MHz, DKSO-d^)s 0,86 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 1,24 (d, 6H, J = 6 Hz), 1,31 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,57 (septeto, 1H), 6,28 (bs, 2H), 6,54-6,68 (m, 3H), 7,11 (t, 1H, ã = 0 Hz), 9,29 (s, 1H)§ EM (M+H)+=265; Análise cale. para C;L4H20N2Q3S cj 63,61, H, 7,61, N, 10,60? Encontrados C, 63,54, H, 7,64, M, 10,57.
Exemplo 65 N-(1-trans-(2-(2-furfuranil)cicloprapi1)eti1)—M—hidroxiureia
Preparou—se o composto do título, na forma de um óleo, de acordo com o procedimento do exemplo 6, substituindo o 3— —fenoxibenzaldeído por 2—furaldeído. 1H RMN (300 MHz, DMSO—, mistura inluindo todos os 4 diastereomeros possíveis)s 0,83 (m, 2H), 1,12 (m, 3H), 1,21-1,47 (m, 1H), 1,83-1,96 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 5,94-6,07 (m, 1H), 6,23-6,36 (m, 3H), 7,37-7,49 (m, 1H), 9.01 e 9,03 e 9,04 e 9,06 (s, 1H)| EM (M+H)+=211.
Exemplo 66 N—(1—trans—(2-(3-broiTio—4-isopropoxifenil )ciclopropil )-metil)-N-—hidroxiureia A uma solução de 4—hidroxibenzaldeído (10,00 g, S2 mmol) em clorofórmio (170 ml) adicionou—se, gota a gota, bromo (13,76 g, 86.1 mmol) na forma de uma solução em clorofórmio (80 ml). Quando set-ar am—se com se completou a adição, agitou-se a mistura reaccional durante 30 min à temperatura ambiente, então, aqueceu-se a 40°C durante 1 h. Diluiu-se a reacção com NaHCO'3 aquoso saturado (250 ml) e separaram-se as camadas. Extractou-se a fase aquosa com CH2CI2 (2x 250 ml). Combinaram-se as fases orgânicas,
-70- ^
MgB04 e concentraram-se para produzir 7,49 g de 3—bromo-4—hidro-xibenzaldeído que contém 10% de 3,5-dibromo-4—hidroxibenzaldeído.
Preparou-se o composto do titulo, na forma vítrea, de acorda com o procedimento do exemplo 65 substituindo o 3—hidroxibenzaldeído por 3—bromo—4—hidroxibenzaldeído. =.lH RMN (300 MHz, DMS0-d6): 05S4 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,26 (m, 1H) , 1,26 (d, 6H, 3 =
=6 Hz), 1,S1 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 4,56 (septeto, 1H), 6,29 (bs, 2H), 7,00 (d, 2H), J =1 Hz), 7,26 (s, 1H), 9,30 (s, 1H); EM (M+H)+=343.
Exemplo 67 N-(l-trans-(2-{4-isopropQxifenilJciclopropil)metil)-N-hidroxi-ureia
Preparou-se o composto do título de acordo com o procedimento do exemplo 65 substituindo o 3—hidroxibenzaldeído por 4— -hidroxibenzaldeído. p. f. = 159-160°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d^): 0,80 (m, 2H), 1,23 (d, ÓH, J = 6,5 Hz), 1,23 (m, 1H), 1,77 ím, 1H), 3,34 (m, 2H), 4,52 (septeto, 1H), 6,27 (bs, 2H), 6,78 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 9,28 (s, 1H); EM (M+H)+=265; Análise calc. para ^14^20^2^3? C, 63,61, H, 7,63, N, 10,60| Determinado§ C, 63,45, H, 7,60, N, 10,58.
Exemplo 68
J N-(1-trans—(2—(2—furfuri1)clclopropi1)eti1)—N—hidroxiacetamida.
Preparou—se o composto da título, na forma de um óleo, de acordo com o procedimento do exemplo 27 substituindo a M-(i-—trans—(2—fenilciclopropil)meti1)—N—hidroxilamina por N-(í-trans-—(2—(2—furfuri1)ciclopropi1)eti1)—N—hidroxilamina. 1H RMN (300 MHz, DM30-d&, 1:1, razão de diastereósneros): 0,79-0,93 ím? 2H), 1,16-1,19 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,30-1,47 (m, 1H), 1,87 Cm, 1H),
1,98 e 1,99 (s, 3H), 3,94 Cm, 1H), 6,01 e 6,05 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,31 (m, 1H), 7,41 e 7,45 (·, 1H), 9,52 e 9,55 (bs, ÍH); EM (M+H)+=210| Análise calc. para 011Η15Ν03ϊ C, 63,14, H, 7,23, N, 6,69; Determinado: Ç, 62,97, H, 7,14, N, 6,47. 71 9S8 4768,PS,01 -71-
Exemplo 69 N-{l-trans-(2-(4-quinolii)ciclapropil jiaetil í—N—hidraxiureia
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6,2. por irans— -(2-(4-quinolil }ciclopropiI )-l-H-metoxi-N-metilcarbaxiâmida. p.f.
Exemplo 70 N—(1-trans-C 2-(2-benzofurani1)c iclopropiI)meti1}-N-hitírox iursia
Adicionou—ses gota a gota, oxicloreto fosforoso (46, g, 0,3 mol) a uma mistura de 2,3—benzofurano (23,63 g, 0,2 moí) e N,N— -dimetilformamida (22 g, 0,3 mol). Quando se completou a adição, agitou—se a mistura durante 1 h, então, aqueceu—se a 50°C e manteve—se a esta temperatura durante 60 horas» Verteu—se então em gelo (250 ml). Neutralizou—se a mistura aquosa resultante até pH 6 por adição de NaOH aquoso .. 2N e sstractou-se com éter (3x 300 ml). Combinaram—se as fases orgânicas, secaram-se com ligS04 e concentraram-se. Destilou—se o resíduo para produzir 9,21 g de 2—benzofurancarboxaldeido na forma de um óleo amarelo pálido (p.e. = 98—100°C a 0,6 mmHg).
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6.2 par trens— -(2-(2-benzofuranil)ciclopropi1)-1-N-metoxi—N—metilcarboxiamida. p.f. = 153,5-155,0°Cs 1H R!ÍN (300 MHz, DMS0-d6) s 1,01 (m, 1H) ,
71 9SS 4768.PB.01 -72-
Exemplo 71 Μ_(i-trans-(3 ,3-dif1uoro-2-fenilciclopropi1}metiI)-N-hidroxi-ureia ft uma solução de trans-l-acetoximeti1-2,2-difluoro-3-fenil-ciclopropano(9,7 (nmol, preparado de acordo com Kobayashx et al. J. Orga. Chem, 1982, 47, 3232} em metanol(50 ml}, adicionou-se K2CO3 (1,34 g, 9,7 mmol) e agitou—se a mistura reaccional durante 20 min. Decantou-se, então, a solução dos sólidos e concentrou-—se. Purificou—se o resíduo por cromatografia em coluna (sílica— -gel, étersHexanos, 35565) para produzir 1,72 g (96%) de trans--2,2—difluoro-i-hidroximetil—3-fenilciclopropano.
Adicionou-se, gota a gota, dimetilsulfóxido (1,74 g, 22,32 mmol} a uma solução de cloreto de oxalilo (1,36 g, 10,7 mmol) em CH2C12 (40 snl) a —76eC, e agitou—se a mistura durante 5 min» Adicionou-se, gota a gota, uma solução de trsns-2,2-difluoro-1--hidroximetil-3-fenilciclQpropano (1,71 g, 9,3 mmol) em CH^Clo C5 ml). Quando se completou a adição, agitou—se a mistura reaccional durante 20 min a -7S°C= Adicionou-se trietilamina (4,70 gs 46,5 mmol), retirou—se o banho de arrefecimento e permitiu—se que a reacção aquecesse até à temperatura ambiente» Diluiu-se, então, com salmoura (50 ml) e separaram-se as camadas. Extractou-se a fase aquosa com CH2C12 (2x 50 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram—se com HgSOij. e eoncenirarasi-se para produzir trans—3,3—dxtluoro—2—fenil—1—ciclopropilcarboxaldeído.
Preparou-se o composto do título de acordo com q procedimento do exemplo 1 substituindo o intermediário 1.4 por trans— -3,3-difluoro—2—fenil—l—ciclopropilcarboxaldeído. p.f. == 139,5--140,5oCs 1H RHN (300 MHz, BMS0-d^)s 2,28 (sexteto, 1H)s 2,85 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 14,5 Hz), 3,53 (dd, 1H, ã = 7 Hz, j = 14?5
Exemplo 72
Sal de potássio da N-(i-trans—(2—(3—fenoxifenil)ciclopropi1}meti 1 )-N-hidroxiureia. 7i 988 4768,PG.01
-73-
Prepara-se o sai de potássio do produto do exemplo 10 por tratamento com bis—trimetilsililamida de potássio em tetra—hidra— furano seguido de precipitação do sal por adição de hexano e recolha por filtração.
Exemplo /3
Sal da sódio da N-í1—trans-(2-(3—fenoxifsnilíciclopropilJmetil)— -N-hidroxiureia
Prepara—se o sal de sódio do produto do exemplo 10 por tratamento com bis-trimetiIsi1i1amida de sódio em tetra-—hidrofurano seguido de precipitação do sal por adição de hexano e recolha por filtração.
Exemplo 74
Sal de potássio da M-í1—trans—(2—(4—bromofenil)ciclopropil)me— til)-N-hidroxiureia.
Prepara-se o sal de potássio do produto do exemplo 35 por tratamento com bis—trimetilsililamida de potássio em tetra— -hidrofurano seguido de precipitação do sal por adição de hexano e recolha por filtração.
Exemplo 75
Sal de potássio da N—(1—trans—(2—(4—bromofenil)ciclopropil)meti 1 )—N—hidroxiacetamida.
Prepara—se o sal de potássio do produto do exemplo 38 por tratamento com bis—trimetilsililamida de potássio em tetra—hidro— furano seguido de precipitação do sal por adição de hexano e recolha por filtração.
Exemplo 76
Sal de potássio da N—{i—trans—í2—(3—(4—fluorofenoxi)fenil)cido— propil)met±l)—N-hidoxiureia.
Prepara-se o sal de potássio do produto do exemplo 50 por tratamento com bistrimetilsililamida de potássio em tetra—hidro— furano seguido de precipitação do sal por adição de hexano e recolha por filtração. 71 98S 4768.PG.01
-74-
Exemplo 7/
Sal de potássio da N—(1—trans—(2—£3—(4—clorofenoxi)fenil)cicla-prapil)metxl)-N~hidroxiureia.
Prepara-se o sal de potássio do produto do exemplo 52 por tratamento com bis-trimetilsililamida de potássio em tetra-hidro-furano seguido de precipitação do sal por adiçSo de hexano e recolha por filtração.
Exemplo 78 N-acetoxi-n-(1-trans-í2-Í3—fenoxifenilíciclopropil}—metil)ureia.
Prepara-se o produto desejado a partir do produto do exemplo 10 por tratamento com trietilamina e cloreto de acetilo.
Exemplo 79 N—acetoxi—N—í1—trans—£ 2— C 3— C 4—clorofenoxi)fení1)ciclopropi1)meti 1)ureia.
Prepara—se o produto desejado a partir do produto do exemplo 52 por tratamento com trietilamina e cloreto de acetilo.
Exemplo 80 N-succiniloxi-N-í1—trans-(2-(3-(4-clorofenoxiJfenil)—ciclopro-pi1)meti1}ureia.
Prepara—se o produto desejado a partir do produto do exemplo 52 por tratamento com trietilamina e anidrida succínico.
Exemplo 81 N—trimetilsiloxi-N-(i—trans-£ 2— C 3—fenoxifenil)ciclopropi1)meti 1 )ureia.
Prepara-se o produto desejado a partir do produto do exemplo 10 por tratamento com trimetilsililimidasolo.
Exemplo 82 N-etoxicarbon i1oxi-N-( i—trans— C 2— C 3—fenoxifenil)cic1opropi1)meti 1) ureia.
Prepara-se o produto desejado a partir do produto do exemplo
71 9SS 476S.PS.Gi -75- 10 por tratamento com trietilamina e cloroformato de etilo =
Os compostos apresentados abaixo, na Tabela 5 preparam—se pelo processo do Esquema Reaccional 3 descrito no exemplo 6 para a preparaç-io do composto intermediário 6=29 utilizando o aldeído precursor adequado indicado, no lugar do 3—fenoxibenzaldeído e continuando com o processo do exemplo 10 para produzir o produto desejado.
Tabela 5
Produto
Aldeído de Partida
Exemplo Bó (ΟΗ5)2Ν(θΗν,),θΌ^ 2'2 OCH.
CHO N—(1—trans-(2— C 4—(2-dimeti1aminoetoxi)—3— —metoxifsnil )ciolopropil )metil) —N—hidra— xiureia
Exemplo B4 Β'ΰΜΟ
N-C1-trans-(2-C2-tieni1}ciclopropi1}meti 1 )-N-hidroxiureia
Exemplo 85 W-{1-trans-(2-{ 5-meti1—2—tieni1)ciclopropi 1)meti1-N-hidroxiureia
Exemplo 36 N—(1—trans—(2—(3—tieni1)ciclopropil)meti 1 )—N—hidroxiureia
Exemplo 37 N-í1—trans—(2—(3—furil)ciclopropil}me— til)-N-hidroxiureia
txemplo 8B N—(1—trans—(2—(4—f1uorofen i1Jciclopro— pil)metil)-M-hidroxiursia 71 988 4768PG» ΟΙ
-76- Exemplo 89
M— C1—trans—(2—C4—etoxifenil}ciclopropil} — metil J-N-hidroxiiireia CH5CH20
Exemplo 90 M— (1—trans— (2— C4— (2—metilpropoxi} fenil } — ciclopropil}metil)-N-hidroxiureia
Exempla 91 N—C1—trans—(2—(3—C3?4—diclorofenoxi}fe— nilíeiclapropil)metil)-N-hid rox iureia
Exempla 92 W—(1—trans—(2—(3—(3 ? 5—diclorafenoxi}f e— nil)ciclopropil)metil#—N—hidroxiureia
Exemplo
N— i1—trans— í 2— C 3—(3—trifluorometiIfeno— xi)fenilJeicloprapil-flietil)-N-hidraxiureia . Extrmplo 94 M—(1—trans—(2—(3—(4—t—buti1fenoxi)feni1} — ciclopropil)metil)—N—hidroxiureia
Exemplo 95 N—(1—trans— { 2—{4—metoxi—3—meti1fenil)ci— clopropi1}meti1}—N—hidroxiureia
71 9SS 4768.PG.01
ch3(ch2)5o
CHO _*7“7— ê í
Exemplo 96 N— (1-trans- (2— (4—butaxifeni1 Jciclopro-pil)metil}-N-hidroxiureia
CHO ch2o
(ch3)2n
CHO
Exemplo 97 N-C1—trans-(2-(3—f luoro-4-metoxifeni1)ci— clopropil)metil)-N-hidroxiureia
Exemplo 98 N-{1-trans-C 2-(4-(meti1tio)feni1)ciclo-propil}metil}-N-hidroxiureia
OD / í N-(1—trans—(2-(4—dimstilaminofenil)cicIo— propil}metil}—N—hidroxiureia
Exemplo 100 N-(1-trans-í 2-(4-ben z i1oxi-3-metoxi fεπί 1 JciclopropilJmetil> —N-hidroxiureia
Exemplo 101 N— (1—trans— (2— (3—bromo—·4—metoxif eni 1 ) ci— clopropil)metil}—N—hidroxiureia
Exemplo 102 M—C1-trans-{2-(3-ben z i1ox i-4-metoxi fεπί 1 JciclopropilJmetilJ—N—hidroxiureia
Exemplo 103 N-(1—trans-í 2—{3—metoxi—4—metiIfeniljci-clopropilJmetil}-N-hidroxiureia 71 988 47óS,PG«01
Exempla 104 M- C. 1-trans- C 2- (3-c 1 oro-4-'f luorof en i 1) c i— clopropilJmetilJ-N-hidroxiureia
Exempla 105 H-C1-trans-(2—(3,5-bisC trifluorometiI)fs nilJciclopropil}metii)—N—hidroxiureia
Exemplo 106 N-(1-trans-(2-{3,4-difluorofenilJciclo-propil)—N—hidroxiureia
Exemplo 10/ N-(1—trans-(2—(2,4,difluorofenilJciclo-propil)metil)—N—hidroxiureia
Exemplo 108 N—(i-trans-(2-(4-aliioxifenil) ciclopro-pilJmetil)—W—hidroxiureia
Exemplo 109 N—í1—trans-(2— í 3—trifluorometi1feni1)cr clopropilJmetilJ-N—hidroxiureia
Exemplo 110 N—í 1—trans—(2—(2—trif luorometi If eni 1 }ci· clopropilJmetil)—N—hidroxiureia
CHO CFj
Exemplo 111 N— {1—trans— (2- (4—trif luorometi 1 f eni 1) ci· clopropilJmetil}-N-hidroxiureia 476S.PS.01
71 9SS
-/
Exemplo 112 N—(1—trans—(2-í 2 ?3—dimeti1-4—meloxife-nil )ciclopropil Jiísetil )-W-hidroKiureis •emolo líó M—(1—trans—(2-(3—bromo—4,5—dirnstosifε-ηϋ }ciclopropil}metil)—N-hidroxiureia CHLO ? CH,0
^VCHO
Br
Exemplo 114 hl C1 trans (2 C ·»- oromo—4 $ o dimstoxifs nilJoiclopropil)metil)-N-hidroxiureia
Exemplo 11b M—í1—trans— { 2— £ 3—bromofeni1)ciclopro— pil)metil}—N-hidroxiureia Exemplo 116 N—(1—trans-C 2—£2—bromofeni1}o iclopro— pii}metil)-N-hidroxiureia
Exemplo 117 N Cl tr sns (2— C o> g d iclorotsn xi j cic lo propil>metil)—N—hidroxiureia
Exemplo 11S
hl- (1-trans- (2- (3 s 5-dic 1 orof sn i 1) c ic 1 o-propi1)meti1}-N—hidroxiureia 0Η5(0Η2)3γ^
CHO
Exemplo 119 N-£1—trans— í 2— í 5—buti1—2—pi ridi1}ciclo propil}mstil}-N—hidroxiureia 71 988 =®Β> 47ò8«PB.01 —80—
CHO
'Cl
Exemplo 120 N-C 1-trans-(2-(2,6-dicloro-4-piridil}ci-clopropil}metil}-N-hidraxittreia
Exemplo 121 N—í i—trans—(2—(5—bromo—3—piridil}ciclo— propil}motil)~U—hidroxiureia
Exemplo 122 N—(1—trans—(2—(4—clorofenil }oieloprQpil ) — metil)-N-hidroxiureia
Exemplo l^f N— í 1—trans— ( 2— ( 3,5—d imetox i f sn i 1) c ic lo— propil)metil)—N—hidroxiureia CH-,CHo0
0CH2CH3
Exemplo 124 N-(1-trans-(2—(3 s4-dietoxifsni!)ciclo-propil}metil)-N-hidroxiureia
Exemplo 12o N—(1-trans-(2—(3 s 4, 5—trimetoxifenil)ciei opropil)metil}—N—hidroxiureia
Exempla 126 M-(1-trans-(2-(3,4-dimstoxifeni1)ciclo-propil)metil)—N—hidroxiureia
PhCHgO jQr 0CH2Ph
Exemplo 127 N—(1-trans-(2-(3 ? 4-d i benzi1oxifeni1)ci— olopropil)metil)—N—hidroxiureia 4768.P6.0i
GHO
Exemplo 128 N— {1—Irans- {2— (3 ? 4—ms t i I ersod ioxi fen i1)c i— ciopropil )matil J-iN-hidroxiureia
Exemplo 129 N—(l—trans—(2-(3,4-(1 ,4—òensodioxan) fe— niljclclopropli}metil)-N--h±draxiureia
Exemplo 130 N— (1—irans- (2— (3—sloxi—4—mstoxiíeni1 )ci-clopropiI)meti1)-N—hidroxiureia Exemplo 1ο*χ M-<1-1rans-(2-(3-(2—tienaxi)fsni1)c ic1o-propilJsetil)—N—hidroxiureia
Exempla 132
;-(i-trans-(2-(W'-metil-2-indolilJciclo-ropil)metil}—N—hidroxiureia
Exempla X-3 M-(1—trans—C 2-C 4—f eni1feni1)ciclopro— pii ) — me til )—W—hidroxiureia)
Exempla 1-54 M—{1—trans-(2—(2—tiaeolilJciclopropil)— metil)—N—hidroxiureia C1 71 9SS 476S.PS.01
Exemplo 135 N—í1-trans—(2—(2—fasnsoliszolilJciclapro-pil}metil)-N-hidraxiiireia
CHO CH 3
Exemplo 166 N-{1-trans-(2-(N'-meti1-2-pi rro1i1)e ic1o- propil }metil )-N-hidroxiureia Exemplo 137 N—(1—írans-(2—{ben so£ b]—3—tien i1)cic1o— propil}metil)-N-hidroxiureia
Br
Q
CHO
Exemplo 13fcJ N—C1—trans-(2—< 3—meti1—2—tieni1)ciclopro— pil)met±l)-N-hidroxiureia Exemplo xo*9 N—(1—trans—(2—(4—bromo—2—tisni1)ciclopro— pil)metii)-N-hidroxiureia Exemplo 140 N—C1—trans— C 2— í 5—bromo—2—tieni1)ciclopro— pil)metil)—N—hidroxiureia Exemplo 141 N—í1—trans—{2—(5—c1oro—2—tien i1)c iclopro— pil)metil)—N—hidroxiureia Exemplo 142 N-lC1—trans—(2—(5—fenil—2—furil)ciclopro— pil}metil)—n—hidroxiureia 71 VBS 4760.PG.01
CH,CH
CHO CHjCHgOCHg
CHO
Exempla 14-5 N-í1-trens-{2-(5-{2 ?4-dif1uorafeni1)-2-fu-ril)ciclopropilJmetil)—N—hidroxiureia
Exemplo 144 W-(1—trans-í 2-(5—bromo—2—furi1)cic1opro-pilJmetil)—N—hidroxiureia
Exemplo 145 M—{i—trans—(2—í 5—(3—piridil)—2—furilici— clopropil}meti1)—N—hidroxiureia
Exemplo 146 N-{1-trans—{2—(5—eti1—2-furi1Jeiclopro-pilJmetil—N—hidraxiuireia
Exemplo 14/ N—(1—trans-(2-(5-etoximeti1—2-furi1}ci— clopropilJmetilJ-N-hidroxiureia
Exemplo 14S M—{1-trans-C 2—(5—bensiloximeti1—2—furi1) — ciclopropilJmetilJ—N—hidroxiureia
Exemplo 149 N—(1—trans—€ 2—{5—(2—feniletenil}—2—furil) — ciclopropilJmetil)—N—hidroxiureia
Exemplo 150 N 1 x.f ans i.2 (5 fenil 2 tienxl jcxclopro pilJmetilJ—N—hidroxiureia f 71 983 4768.P8.01 -84-
CHO
Exemplo 151 N—(1-trans-(2—(5— C 3—piridi1)—2—tienil}ci— clopropil>metil}—N—hidroxiureia Exempla 152
M-í1-trans-(2-{5-stoximeti1-2-tieni1)ci-clopropil)metil}-N-hidroxiureia
Exempla la3 N-(1-trans-(2-(4-(1-(4-metaxi fen i1}stáxi ) fenil )ciclopropil }®etil }-N-hidroxiu-reia
Exemplo 154 N-(1-trans-(2-(4-(1-(4—piridi1)etoxi)fe— nil)cicloprapil}mstil)—N—hidroxiureia
Exemplo 153 H-(i-trans-(2-(4-(1-(2-tieni1}etoxi}fe nil }ciciopropil)metiI)-M-hidrox±ureia
Exemplo 136 N-(1-trans—{2—(4-C faen zatb 31ien-3-i1}oxi) fenil}ciclopropí1Jmetil)—N—hidroxiureia fcxempla 15/
IM- (1-trans- ( 2- ( N * —meti 1—5—f en i1—2—pirro— lil)ciclopropil}metil)-N-hidroxiureia Exemplo 158 M-(1-trans-(2-C 5-í 5-meti1—2-tieni1}—2--tienil)oiclopropil)meti1)—N—hidroxiureia 71 98S 47ÓB.PB.01 -85-
Lxemplo 159
N-(1-trans-(2- (3-benzofuri1}c ic1opropi1) metil )-N-hidrox±ureia
Exemplo 160 N-{1—trans-(2—C 3-{4—hidroxifenoxi)feni1)ciclapropl1}metiI)—N—hi-draxiureia
Adicionou-se tribrometo da boro (91,50 g, 365,2 minai) , gota a gota, durante um periodo de 1 h, a uma solução de ácido trans— —3-(3-(4-metoxifenoxi)—fenil)propenóico (32,87 g, 121,7 mmol) em CH2CI2 (500 ml 3, a 0°C. Quando se completou a adição, agitou—se a mistura reaccional a 0°C, durante 3 h- Parou-se então com metanol, gota a gota, aqueceu-se até á temperatura ambiente s concentrou-se in. vácuo, Retomou-se o resíduo em acetato de etilo (500 ml 3 e lavou-se uma vez com HgO (500 ml). Secou-se a fase orgânica com HgS04 e concentrou-se. Cromatografou—se o resíduo resultante (silica-gel, éterãhexano, 2s3) para produzir uma mistura de ácido trans—3—(3—(4—ftidroxifenoxi)fenil)propenóico e trans-3-(3-(4-hidroxifenoxi)fenil)propenoato ds metilo que se utilizou tal como está.
Agitou-se uma solução do ácido e do éster metilico anterior· em LiOH INsTHF, l;i (400 ml), à temperatura ambiente, durante 72 horas. Aqueceu-se, então, ao refluxo durante 24 horas adicionais. Arrefeceu—se até à t.a. e retirou—se o THF in. vácuo, Lavou—se o resíduo aquosa resultante com éter (2x 200 ml), então, acidi- ficou-se até pH;2 pela adição de HC1 conc., Então, extractou—se com acetato de etilo (3x 250 ml). Combinaram-se as últimas fases orgânicas, secaram-se com MgS04 e concentraram-se para produzir somente o ácido trans-3-í3-(4—hidroxifenoxi)fenil)propenóico (27,09 g, 877.). A uma solução de ácido trans-3-(3-(4-hidroxifenoxi)fenil)— propenóico (26,22 g, 102,4 mmol) em CH2CI2 (500 ml) a 0°C, adicionou-se cloroformato de iso-butilo (29,38 g, 215,1 mmol) seguido da adição, gota a gota, de trietilamina (21,73 g, 215,1 mmol). Quando se completou a adição, removeu—se o banho ds
71 988 4768.PG.01 -86- arrefecimento e permitiu-se que a mistura reaccional aquecesse até à t.a, s agitou-se durante 1 h= Adieionou-se, então, hidro— cloreto de N, O-dimetil-hidroxilamina (11,99 g, 122,9 mmol} seguido de adição, gota a gota, de piridina (19,44 g, 245,8 mmol) e agitou-se a mistura reaccional durante 30 rain. Diluiu-se, então, com salmoura (500 ml) e separaram-se as camadas, Extractou-se a fase aquosa com CH2CI2 (2x 500 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se com MgSClg. e concentraram-se. Cromatografou--se o resíduo resultante (sílica-gel, éter: haSxanos, 1:1) para produzir trans—N—metox i—N—meti1—3—(3—(4—iso—buti1ox icarbox i feno— xi)fenil)propenamida (27,13 g, 66%).
Aqueceu-se uma solução de trans-N-metoxi-N-meti1-3-(3-(4--iso—butilcarbonatofenoxi)fenil)propenamida (27,13 g, 68,0 mmol) em LiOH 1M:THF, 1:1 (300 ml), a 50°C durante 6 h. Então arrefeceu— -se até à t.a. e agitou-se durante 72 h adicionais. Aqueceu-se então a 50°C durante Ξ4 h e, depeis' , ao refluxo durante 24 h adicionais. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à t.a. e retirou—se o 7BF, Acidifxcou—se o resíduo resultante até pH:. 2 pela adição de HC1 conc. e extractou—se com acetato de etilo C3x 150 ml). Combinaram—se as fases orgânicas, secaram-se com MgSOa e concentraram—se. Cromatografou-ss o resíduo resultante (sílica--gel, CP^Clsséter, 4sl) para produzir trans—N—metoxi—N-msti 1 -3-(3— -(4-hidroxifenoxi)feni1)propenamida (IS,32 g, 60%) na forma da um sólido branco.
Preparou-se o composta do título de acordo com o procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6.2 por trans-(2-(3-(4-hidroxifenoxi)fenil)ciclopropil)—i-N—metoxi-N-me— tilearboxiamida. 1H RMN (300 ΠΗζ, DMS0-d&):0,86 (m, 2H), 1,30 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 6,28 (bs, 2H), 6,59 (m, 2H), 6,70-6,80 (m, 3H), 6,87 (m, ΞΗ), 7,16 (m, 1H), 9,30 (s, 1H), 9,34 (bs, 1H); EM (M+NH4)+=332.
Exemplo 161 N-(1-trans-(2-(3-(4-(2-hidroxietoxi)fenoxi)fenI1)ciclopropi1)meti 1 )—N—hidroxiureia.
71 988 4760.PS.01 tcs
Adicionou—se uma espátula de resina de permut-S· Amberlyst-15 a uma solução de 2-bromoetanol (10,00 g, 30 ' e 3,4-di-hidro-2H-pirano (10,1 g, 120 mmol) em CH2CI2 (400 e agitou-se a mistura reaccional durante 18 h. Então, filtrou-se através de Celits e concentrou-se. A destilação (40 mm Hg? P°e“ = 102°C) produziu tetra-hidro-2—(Ξ-bromaetoxi)-2H-pirano (8,49 9>-
Adicionou-se t-butóxido de potássio (1,17 g, 10,4 msnoD 3 uma solução de 4-bromofenol (1,71 g, 9,91 mmol) em DHS0 (40 ml) s agitou—se a mistura durante 20 min. Adicionou—se, gota 3 guta, tetra-hidro-2-(2-bramaetoxi)-2H-pirano (2,18 g, 10,4 mmol) em DM80 (10 ml) e agitou-se a mistura reaccional durante 1 h. Então diluiu—se com salmoura (100 ml) e extractou—se com acetato de etilo (3x 100 ml). Combinaram—se as fases orgânicas, secaram—se com S1gS04 e concentraram—se. Cromatog rafou-se o residuo resultante (sílica—gel, hexanosséter, 85:15) para produzir tetra-hidro-2-(2-(4-bromofenoxi)etoxi)-2H—pirano (2,52 g, 85%) na forma de um óleo incolor.
Manteve-se ao refluxo durante 5 dias uma solução de 3-hidro-xibenzaldeido (1,27 g, 10,4 mmol), tetra-hidro—2-Ç2-C4-bromofena-xi)etoxi)-2H-pirano (6,26 g, 20,8 mmol), carbonato de potássio (2,23 g, 16,12 mmol) e cobre (330 mg, 5,2 mmol) em piridlna (10 ml). Arrefeceu-se, então, até à t.a., filtrou-se através de Celite, diluiu-se com acetato de etilo (50 ml) e lavou-se com r^Q (3x 40 ml). Secou—se a fase orgânica com MgSO* e concentrou—se.
Cromatografou—se o residuo resultante (sílica—gel, . étsrshexanos, 2:3) para produzir tetra-hidro-2-(2-(4-(3—formi1fenoxi)fenoxi >-etoxi)-2H—pirano (3,09 g, 87%) na forma de um óleo amarelo pálido.
Adicionou—se, gota a gota, n—butil—lltxo (5,1 ffll de uma solução 2,5 II em hexanos, 12,7 mmol) s uma solução de N-metoxi—N—metil—dietilfosfoacetamida (Nuzillard et ah Tet. Letters, 30 (29), 3779, 1989, 3,03 g, 12,7 mmol) sm THF (40 ml) a -78“C e agitou-se a mistura resultante durante 30 min. Adicionou—se, então, gota a gota, tetra—hidra—2— C2-í4-(3—formi1-fenoxi))fenoxi)etoxi)—2H-pirano (2,89 g, 8,5 mmol) em THF (5 ml).
71 9SS 4768.PS.01
-88-
Quando se completou a adição, retirou-se o banho de arrefecimento e permitiu—se que a mistura reaccional aquecesse até à t.a.. Então, parou-se coai NH4CI aquoso saturado (50 ml) e extrac-tou—se com acetato de etilo (3x 50 ml). Combinaram—se as fases orgânicas, secaram—se com )^9884 e concentraram-se. Cromatografou-se o resíduo resultante (sílica-gel, étershexanos, 3:1) para produzir N—metoxi—N—meti1—trans—(3—(3—(4—(2—(2—(0—tetra—hidro—2H— —piranil )etoxi) fenoxi) fenil) propenamida (3,37 g, 93%) na forma, de um óleo amarelo pálido. A uma solução de iodeto de trimetilsulfoxõnio (2,02 g, 9,2 motol) em DMS0 (35 ml) adicionou—se NaH (276 mg de suspensão oleosa a 80%, 9,2 maiol) e agitou—se a mistura resultante durante 20 min. Então adicionou—se, gota a gota, W—metoxi—N—meti1—trans—(3— -(3-(4—(2—(2—(0-tetra—hidro—2H—pirani1)etoxi)fenoxi)fenil)propena— mida (3,57 g, 8,4 msnol) na forma de uma solução em DilSO (10 ml) e agitou—se a mistura reaccional durante 2 h à t.a., seguido de aquecimento a 50°C durante 1 h« Arrefeceu-se, então, a reacçao até à t.a., diluiu—se com salmoura (100 ml) a extractou—se com acetato de etilo (3x 100 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se com MgS04 e concentraram-se. Cromatografou—se o resíduo resultante (sílica-gel, éter:hexanos, 7:3) para produzir trans-(2-(3-(4-(2-(2-(0-tetra-hidro-2H-piraniI)etoxi)fenoxi)fenil )ciclopropil )—l—N—metoxi—N—meti Icarboxiamida (2,79 g, 80%) na forma de um óleo incolor.
Agitou—se durante 3 h uma solução de trans-(2-(3-(4-(2-(2--(Q-tetra-hidra-2H-pirani1)etoxi)fenoxi)fenil)—ciclopropil)—1—N— -metoxi-N-metiIcarboxiamida (505 mg, 1,145 mmol) em THFsHCl IN, 1:1 (5 ml). Diluiu-se, então, com água (10 ml) e extractou-se com acetato de etilo (3x 10 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se com MgS84 e concentraram-se. Cromatografou-se o resíduo resultante (sílica-gel, éter) para produzir trans—(2—(3— -(4-(2-hidroxietoxi)fenoxi)fenil)ciclopropil)1-N-metoxi-N-metiI-carboxiamida (Ξ99 mg, 73%).
Preparou-se o composto do título de acordo com o procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6.2 por trans- 71 988 4768.PB.01
-09-
Exemplo 162 N-(2-trans-{2-{3-(4-mefci1fenox i}fenil)ciclopropi1}propi1}—M-hi-droxiureia
Adicionou-se 5 gota a gota, brometo de sse til magnésio (5,3 ml de uma solução 3,0 M em éter, 16,0 mmol), a uma solução de trens—
13,3 mmol) em THF (60 ml) a 0°C. Quando se completou a adição, deixou—se a mistura rsaccionsl em agitação durante 30 min. Diluiu-se sntão com salmoura (60 ml) e extractou—se com acetato de etilo (3x 60 ml). Combinaram—se as fases orgânicas, secaram— -se com ligS04 e concentraram-se para produzir trans-1-(2-(3-(4-—metilfenoxi)fenil)ciclopropi1)etanol que se utilizou tal como estava.
Adicionou-se, gota a gota, DsiSQ (2,49 g, 31,92 mmol) a uma solução de cloreto de oxalilo (1,94 g, 15,3 mmol) em CH2CI2 (50 ml) a —78®0 e agitou—se a mistura resultante durante 5 min. Adicionou-se, então, gota a gota, o trans-(i-(2-(3-(4-metilfeno-xi)fenil)ciclopropil)etanol, anterior, em CH2CI2 (*0 ml) e agitou-se a mistura reaccional durante 20 min. Adicionou-se então, gota a gota, trietilamina (6,72 g, 66,5 mmol), retirou-se o banho de arrefecimento e permitiu—se que a reacção aquecesse até à t.a.. Diluiu—se a reacção com água (60 ml) e separaram-se as camadas. Extractou-se a fase aquosa com CH2CI2 (2x 60 ml). Combinaram—se as fases orgânicas, secaram-se com HgS04 e concentraram-se. Cramatografou-se o resíduo resultante (sílica—gel, étershexanos, 1§4) para produzir trens-í2-(3-C4-metxifsnoxi)fεπί I )ciclopropi!}—1—acetaldeido (3,20 g, 90¾) na forma de um óleo 71 988 4768.PS.01 -90-
Λ; amarelo pálido.
Adicionou—ses gota a gota, n-butil-lítio (7,2 ml de uma solução 2,5 M em hssíanD=.s 18,0 mmol a uma solução de cloreto de
do (3,20 g, 12,0 mmol) na forma de uma solução em THF (5 ml) e agitou—se a mistura rsaccional durante 15 min. Parou—se, então, com HC1 aquoso 10% (50 ml) e extractou—se com acetato de etilo (3x 50 ml). Combinaram-se as fases orgânicas. secaram—se com MgSu4 e concentraram—se. Retomou—se o resíduo resultante em HCI 1N:THF, 1:1 (50 ml) e manteve-se ao refluxo durante 4 horas. Arrefeceu—ses então, até à t.a. e diluiu—se ainda com água (25 ml). Extractou—se esta solução com acetato de etilo (3x 50 ml). Combinaram—se as fases orgânicas, secaram—se com ligSQ^. e concentraram-se. Crornatografou-se o resíduo resultante (sílica-gel, hexanosséter, 9:1) para produzir trans—(2—((3-4-metilfenoxi)fs-nil)ciclopropil)-l-(2-propionaldeído) (1,74 g, 52%).
Preparou—se o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 1 substituindo o intermediário 1.4 por trans—(2— — (3—(4—meti1fenox i)feni1Iciclopropil)—1—(2—propionaldeído). IH RMN (300 HHz, BílSO-d^, 2 diastereómeros): 0.82 (m, 3H), 0,92 e 0,94 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.35 Cm, 1H)3 1,66 e 1,74 (m, 1H)9 2,28
Exemplo 163
-N-hidroxiureia.
Preparou-se o composta do título de acordo com o procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6.2 por trans— —(2—(3—(6—meti1—2—piridiloxi)feni1)ciclopropi1)—1—N—mefcoxi—N—me—
71 988 4768.PG.01
-91- 6,72 (d, 1H, 3 = 8,5 Hz), 6,77-6,91 (m, 3H), 6,98 (d, 1H, 3 = 7,5 Hz), 7,25 (t, 1H, J =7,5 Hz), 7,71 £t, 1H, 3 = S,5 Hz), 9,32 £s, 1H); EM (M+H) .^.=314; Análise calc. para £17^9^03· 3/4H?0s C, 62,47, H, 6,32, N, 12,86 p Determinados C, 62,69, H, 6,10, N, 12,19.
Exemplo 164 N- £ 1-trans- ( 2— £ 3—£ 3-quinoniloxi) f eni 1) cic lopropi 1) meti I ) —W—hidro— xiureia.
Preparou—se d composto do titulo ds acordo com o procedimento do exemplo IO susbstituindo o intermediário 6=2 por Irans-—£2—3—(3—quinoniloxi)fenilJciclopropil)—1—N-metoxi-N—metilcarbo— xiamida. 1H RMN £300 MHz, DMS0-d6)s 0,93 £t, 2H, J = 7 Hz), 1,36 £m, 1H), 1,90 (ir, 1H), 3,36 £2H sob DMS0/H20), 6,29 £bs, 2H), 6.91 (ui, 3H), 7,31 £sn, 1H), 7,59 £m, IH), 7,69 (m, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 3Hz), 7,93 £dd, 1H, J = 1 Hz, J = 8,5 Hz), 8,03 (d, 1H, J» = 8,5 Hz), 8,80 £d, 1H, J = 3 Hz), 9,31 (s, 1H)| EM £rHH)+= 350| Análise calc. para C20H19^303*3/4H20s C, 66,19, H, 5,69, N, ll,58p Determinados C, 66,47, H, 5,65, N, 11,35.
Exemplo 165 N-{l-trans~ £ 2-£ 3-£ 4-etoxifenoxi)feni1)ciclopropi1)meti1-N-hidro-xi-N'—ciclopropilureia. A uma solução de ácida ciclopropanacarboxi1ico £348 mg, 4,0 mmol) em benzeno £18 ml), adicionou—se trietilamina £409 mg, 4,0 mmol) seguida de azida de difenilfosforilo £1,11 a, 4,0 mmol) e aqueceu-se a mistura a 90°0 durante 1 h. Arrefeceu-se então até á t.a. e adicionou-se uma solução de N-(1-trans—(2—(3-(4-etoxifeno— xi)fenilJciclopropil)meti1-N-hidroxilamina £1,21 g, 4,0 mmol) em benzeno <2 ml). Levou—se então novamente a mistura reaccional a 90°C e agitou-se durante 18 h» Então, arrefecsu-sa até ã t.a., diluiu—se com NH4CI aquoso saturado £20 ml) e sxtractou-ss com acetato de etilo £3x 20 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram—se com MgSG^. e concentraram—se. Cromatografou—se o residuo resultante (sílica-gel, étershexanos, 9;1) seguido ds cristalização em acetato de etilo/hexanos para produzir o
71 9SS 4768.PG.01 —<50— composto do tit :ulo. p.f e 74 -75° í 0,42 ím. 2H), 0, 5o (m 1, 2! H), Λ 86 ( i 3H, J = 7 Hz), 1,82 (m, 1H) 5 3,35 2H, J = 7 Hz) , 6,63 2H) 9 6,74 í m, 5H), 7,17 (m. 1H) O 9 *r 9 21 cal. para c22h2ón2°4s C, Ò9 s 09 '» H, 68,92, H, 6,89, N, 7, 32. I 1H RMN (300 MHz, DM80—di)s 1, 2H) , 1, 30 í m, 1H), 1,33 (t, Í3H, sob DMS0/H20), 4,00 (q, íbd. 1H, J = 8 Hz), 6,87-6,99 1H) , EM (M+H)*=383 I Análise 6,05, NP 7,33| Deter minados O,
Exemplo 166 N—(1—trans—(2—(3—(2—tiazo1i1ox i)fenil)ciclapropil)metii}—N—hidro-xiureia.
Preparou-se o composto do titulo de acorda com o procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6.2 por trans-(2— — (3—(2-tiazoliloxi)feni1)c iclopropi1}—1-N-metoxi-N-metilcarboxia— mida. p.f.=108-110°C; 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6)s 0,94 (t, 2H,J = 7 Hz), 1,36 (m, 1H, 1,91 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 6,29 (bs, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,00 Cm, 1H), 7,22 ím, 1H) , 7,20-7,36 Cm, 2H), 9,32 (s, 1H) p EM (M-s-H) +=306? Análise calo. para C14H15M3O3Ss C, 55,07, H, 4,95, N, 13,76? Determinados C, 55,08. H, 4,94, N, 13,67.
Exemplo 167 N-(i-trans-(2—(3—(4—etoxifenoxi)fenilJciclopropii)meti1-H—hidra-xiureia.
Preparou—se o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6.2 por trans— — {2—(3—(4—etoxif ertíxi) fenil)ciclopropi1-1—N—metoxi—N—meti Icarboxi— amida. p.f.=118,0-119,5°C? 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6): 0,87 (m, 2H), 1,28 (m, 1H), 1,32 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,82 ím, 1H), 3,35 íd, 2H, J = 6,5 Hz), 4,00 (q, 2H, J = 7 Hz), 6,24 (bs, 2H), 6,63 (m, 2H), 6,75 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,94 (m, 4H), 7,18 ím, 1H), 9,27 (s, 1H) ? EM íM+H1+ =343, Análise cal. para C-jtgHp^Np04»l/4HgOs C, 65,73, H. 6,54, N, 8,0S§ Determinados C, 65,98, H, 6,47, N, 8,11.
Exemplo 168 N- { 1-trans- (2-(3-(3-pi ridi1oxi)íen i1}c ic1opropiI}mati1) -N-hid! xiureia.
71 9SB 4768-PG.01 -93^
Preparou—se o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6=2 por trans— -{2-(3-(3-piridiloxi)fenilJciclopropil)-l-N—metoxi-N—metilcarbo-xiamida. p.f. = 102-104°C5 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6)s 0,91 (m, 2H), 1,34 (m, 1H5 1,87 (m, 1H), 3,37 (2H sob DMS0/H20), 6,28 (bs, 2H), 6,79 Cm, 2H), 6,89 (d, 1H, 3=8 Hz), 7,27 Cm, 1H) , 7,41 Cm, 2H)5 8,36 Cm, 2H), 9,30 (s, IH)| EH {H+H)^=3005 Análise calc. para ^16^17^3¾5 C5 64,20, H, 5,73, M, 14,04p Determinados C, 64,24, H, 5,83, M, 13,95=
Exemplo 169 N—(1—trans—(2—(3—(4—propilfenoxi/fenil)ciclopropil)metil)—N—hi— droxiureia» 1,S3 6.27
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6.2 por trans— —{2—(3—(4—propi1fenoxi)feni1)ciclopropi1)—1—M—metoxi—N—metiIcar— boxiamida. p.f.=96-98°C; 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6): 0,86 Cm, 2H), 0,89 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,32 Cm, 1H), 1,58 (sexteto, 2H), (m, 1H), 2,53 (t, 2H,J = 7,5 Hz), 3,35 (d, 2H, 3=7 Hz), *?μη (bs, 2H), 6,69 (m, 2H), 6,79 (d, 1H, 3 = 8,5 Hz), 6,91 Cm, 7,19 Cm, 3H) , 9,29 (s, 1H) s EM (M-*-H)
Análise cal C2o^24^2^ 7,26, i C, 70,56, H, 7,08, N, 8,23: Determinado; para 70,86, H, •xemplo 170 N- {1-trans-(2-C 3 2—metilfenoxi)fenil)ciolopropil)meti1)-N-hidro- siursia.
Preparou—se o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6.2 por trans—¢2-(3-—(2—meti1fenoxi)fenil)ciclopropi1)—1—N—metoxi—M—metiIcarboxiami— 1H, 3 = 8 Hz) , 6,87 \ ΠΙ g 1H) , 9,29 ís, 1H), EM (M+H) *=3305 3 3 3 l"I ta 6,45, N, ¢5 QT?. u 5 / .* 3 8 = 92« da. p.f.=82-84°C5 IH RMN (300 MHz, Cm, 1H), 1,82 (m, 1H), 2,17 (s, 3H) (bs, 2H), 6,60 (m, 2H), 6,76 (d, 7,06-7,24 (m, 3H), 7,31 (m, 1H),
Análise calc. para C^qH20^2^3s ^ Determinado: 0, 69,11, H, 6,48, ni, DMSO-d6): 0,88 (m, 2H), 1,31 5 3,35 (2H sob DM50/H20), 6,26
/ζ \£X 71 9Í 4768.PB.01
Exemplo 171 N—(l—trans— (2— (3—{2-piridiloxiJfenil Jciclopropil )metil}— M—hidra— xi-N' -metiliiPGia.'.„
Preparou-se o composto do títulos na forma de um óleo, de acordo com o procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6.2 por trans-{2-C3-(2-piridiloxi}fsniI)ciclopropil)-l-N-—metoxi-N—metilcarboxiamida e o isocianato ds trimelilsililo por isocianato ds meti lo. 1H RiiN (300 MHz, DMSO—d^)s 0=,90 (t5 2H,J = =7 Hz), 1 ,33 (m, 1H) , 1,87 (m. IH), 2,58 (d, 3H, 3 = 4,5 ! U·* \ » S -f~ / ^ (2H sob DMSO/H2O), 6,79—6 ,90 6,99 (m, 1H), 7,12 (sH3 1H) , 7,26 (t. 1H, 3 =ΊΓ Hz), 7 ,84 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 9,23 1. S 3 1H); EM (M+H)+=314.
Exemplo 172 íil )etil }-N—hidro- N—C1—trans—(2—(3—(2—piridiloxi)fenll)ciclopr xiureia, diasteraóssro A e B.
Preparou—se o composto do título ds acordo com o procedi mento do exemplo 6 substitui -fenoxibenzaIdeído por 3-(2- -piridiloxDbenzaldeído. Separaram-se os diastersomeros do produto final cromatograficaraente (sílica—gel, étersmetanol, 95s5).
Um diastereómero do produto desejados p.f.=98—100°C; 1H RliM (300 MHz, DMS0 Ή t ~Cj 5 um único dia ste reómero A)s 0,84 ím, IH), A C3R V5 -- w f SIt ς 1H) , 1 ? J.-4 í d. 3H? J = *7 / Hz) 5 X ,26 (m, 1H), 1,86 Cm, IH) * 35òl ( ΙϊΙ m 1H), 6 ,29 í bs , 2 H ) ? 6 ; 7Q > 1 i —òi 91 (m, 3H) , 7,00 (d. IH g 3 = O CL 5 •u? Hz ) 5 7,11 (m. H) “7 . 3 *3· 1, X. p iH, 3 = 8, s= LJ-. *3 S ), 7,84 ( m, IH), 8,15 í m 5 1H), 9 ,01 í Ξ3 sg 1H) e ST5V? g ϊμ3 I (M !+H) +=3 14; ΗΠΗ X Z SOr ST W 1 C Q para Cj. 7η19ν3 03 ; · 1/48^0 s 0 ? 6 m r**i -r ? Λ.-Γ , H, 6, 18, N, 13, .&í2 ς Determina d 0 s 8, 63,05, H, 6,09, N, 13s15. •rjfj— -f •-í-yo 1, IH) “T IT í «3 —J = \ m, IH) , 6,20 (bs, 2H), 6,89 C m g 1U\ ·£.& a í g 7,11 {m, IH), 7,24 (t, IH) , B915 ÍM \« »5 IH) , 9,01 (Sd IH); EM DqiJ lOía-ír/ D outro diastereómero B do produto desejados p, C; 1H RMN (300 MHz, DMS0—); 0,8S ím:
Hz), 1,36 (m, 1H), 1,86 6,78 (m, IH), 6,86 (m, 2fí 1H, J = 8,5 Hz), 7,84 (f (11+8)^=3145 Análise calc. para 8^783.9^83: C, 65,16 = 13,41; Determinados C, 65,18, H, 6,21, 71 988 4768.PG.01
-95-
Exemplo 173 N- (1—trans— {2— C3— (3—metiIfenoxi)feni 1 )cicIopropiI )metil )—N—hx— d γομ i-M"-metilureia.
Preparou—se o composto do titulo, na forma de um óleo, de acordo com o procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6.2 por trans-(2-(3-(3-meti1fenoxi)feni1) cic 1opropi1)-1“N--metoxi-N-metiIcarboxiamida s o isocianato de trimetilsililo por isocianato de meti lo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d^,) s 0,89 (ffl, 2H), 1,30 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,57 (d, 3H, 3 = 5 Hz), 3,33 (2H sob DMS0/H20), 6,67-6,06 (m, 6H), 6,94 (d, 1H, 3 = 8
Hz), 7,24 íq, 2H, 3 = 8,5 Hz), 9,21 (s, 1H); EM (M+MH4)*=344.
Exemplo 174 N-{ 1-trans-í2-(3-(3-metilfenoxi )feni 1 Jciclopropil )metil )—N-h±-droxiureia.
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6.2 por trans-(2-í3-(3-metilfenoxi)fenoxi)feni1)ciclopropxl)-l-N~metaKi— -N-metilcarbox iamida. p.f. =97,5-99,0oC; 1H RMN (300 MHz, DMS0-—d^)ϊ O,80 (m, 2H), 1,3o (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 2.29 (s. 3H) 3 ,35 (d, 2H, 3=7 Hz), 6,27 (bs, 2H), 6,69-6,84 <m, 5H), 6,94 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 9,30 (s, 1H)§ EM ÍM-t-H)+=313? Análiss cale. para C, 69,21, H, 6,45, N, S,97§ Determinados C, 69,45, H, 6,46, N, 8,96.
Exemplo 175 N-(1-trans-(Ξ—< 3-(4-eti1fenox i)fenil)cic1opropi1)mstil)-Pí-hid ro-xi—N'—metil-hidroxiureia.
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o pro.__^ mento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6.2 pQr tr=ns_ -(2-(3-( 4-sti 1 f enoxi) f eni 1 > cic lopropi I-i-N-metoxi-N-meti lCarbo” ^ _ amida e o isocianato de trimetilsililo por isocianato ds instilo p.f.=107-109°C| 1H RMN (300 MHz, DMSQ-d&)s 0,88 <m, 2H), í lg (t 3H, 3 = S Hz), 1,30 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 2,58 Cd, 3H, j = g
Hz), 2,60 (q, 2H, 3 = 8 Hz), 3,35 (d, 2H, sob DMSQ/htgO) , 6^ψ (
71 988 4768.PB.01
Exemplo 176
Preparou-ss o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6«2 por trans— -(2-(3-( 4-eti 1 f enoxi) f eni 1 }cic lopropi 1 }-l-N-metoxi-N-fnetI lcarbo—
Exemplo 177 N— (í—trans— C2— (-3— {4—f luorofenoxi) fenil jciclopropil )metil)—N—hi— droxi-N'-metilureia.
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o procedimento . do exemplo 10 substituindo o intermediário 6.2 por trans-— (Ξ—(3—(4—f luorofenoxi)fenil)ciclopropil)—1—N—metoxi—N—metiicar— boxiamida e o isacianato de trimetiIsi1ilo por isocionato de metilo. p.f„ = 124-125*C; 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6); 0,88 (m, 2H), 1,31 (m, 1H), 1,84 (m? 1H), 2,57 (d, 3H, J = 5,5 Hz), 3,35 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 6,71 (m, 2H)„ 6,83 (m, 2H$, 7,04 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 9,21 (s, 1H)j EM (M+H)+=3315 Análise calc. para c18^19Fr,|203s 65,44, H, 5,80, N, 8,43g Determinados C, 65,12, H, 5,80, M, 8,43,
Exemplo 178 N—(1—trans—(2—(3—(2—tieniloxi)fenil)cíclopropi1)metil)—M—hidro— xiureia. o composto do titulo de acordo com o procedi—
Preparou-se
71 98S 4768.PO.01 -97- mento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6=2 por trans--(2-3-(2-tieniloxi)fenil)ciclopropil)-l-N-metoxi-N-metilcarboxia-mida. p.f.=135,0—136,5°C; 1H RMN (300 Mt-fs, DHSO-d^J s 0,90 (m, 2H) , 1,32 {si, 1H>, 1,86 (m, 1H), 3,35 (m, 2H]fc 6,27 (bs, 2H), 6,65 Íhi, 1H)), 6,78-6,91 i>, 4H), 7,07 (dd, 1H, J = 2 Hz, ΰ «=. 6 Hz), 7,24 ít, 1H, 3 = 8,5 Hz), 9,30 (s, 1H); EM (11+8)^=305¾ Análise calc. para 8^583^828382 8, 59,19, H, 5,30, N, 9,21; Determinados C, 59,36, H, 5,36, N, 9,20=
Exemplo 179 M—(i-trans-(2-(3-(4-meti1fenoxi)fenil)oiclopropi1)meti1}-N-hidro~ xi-W'-metilureia-
Preparou—se o composto do titulo de acordo com ó procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6.2 por trans--(2-(3-(4-meti1fenoxi)fenil)ciclopropi1)-1-N-metoxi-N-metilcarbo-xiamida e o isocianato de trimetilsililo por isocianato de meti— lo. p.f.=90-94°0; 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6); 0,88 (m, 2H), 1,29 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,57 (d, 3H, 3 = 4 He), 3,34 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,60 (m, 2H), 6,75-6,93 (m, 4Hj, 7,20 (m, 3H), 9,21 (s, 1H); EM (M+NH4)+=344; Análise calc. para Ci9822^283s C, 69,91, H, 6,80, M, 8,58; Determinado! 0, 69,59, H, 6,78, N, 8,55.
Exemplo 180 N—{1-trans-(2-(3-(4-meti1fenoxi)fenil)c iclopropi1)etiI)—N-hidro— xiureia.
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 6 substituindo o 3-fenoxibenzaldeído por 3-(4--meti1fenoxi)benzaldeido» p.f.=95-101°C; 1H RMN (300 MHs, DMSO-—d£, 75:25, razão de diastereémeros) 3 0,85 e 0,97 (ns, 2H), 1,11 e 1,13 (d, 3H, J = 7 He), 1,24 e 1,32 (m, 1H), 1,S2 e 1,90 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 3,61 (m, 1H), 6,29 (bs, 2H), 6,66 (m, 2H), 6,78 (d, 1H, J = S He), 6,89 (m, 2H), 7,19 (m, 3H), 8,99 e 9,01 (s, 1H); EM (M+H)+=327j Análise calc. para 819Η22Ν2°3” 8, 69,91, H, 6,80, N, 8,58; Determinadas C, 69,60, H, 6,84, N, 8,40. 71 988 4768.PB.01 -98
Exemplo 181 Ν—(1—trans—(2—(5—meti1—2—tieni1)ciclopropil)etil)—N—hidroxi—N'— -metilureis.
Preparou—se o composta do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 6 substituindo o 3—íenoxibenzaldeido por 5—me-til-2-tiofenocarboxaldeido s o isocianato de trimstilsililo por isocianato de metiio. p.f.=85-88°C; 1H RMM (300 HHz, DMBO-d^, 30:70 , razão de d iastersómeros) : 0,70—0,98 (m, 2H) , 1,11 s jl, 14 (d. 3H, ã = 7 Hz)s 1,19 (m, 1H), 1,98 (m, 1H>, 2,33 e 2,35 (bs,
1H), 2,59 e 2,62 (d, 3H, J = 5 Hz), 3,54 (m, 1H), 6,48 e 8,53 (m, 2H). 6,85 e 6,90 (bq, 1H, 3 = 5 Hz), 8,90 e 8,93 (s, 1H)| EH (M^H)+=255s Análise cale. para Ci2HlSw2°2s'1/4H20= C, 55,68, H, 7,20, N, 10,82? Determinado: C, 55,98, H, 7,06, N, 10,92«
Exemplo 182 N—(1—trans—(2—(5—meti1—2—tieni1)ciclopropiI)efci1)—N—hidroxiureia.
Preparou—se o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 6 substituindo o 3—fenoxibenzaldeído Por 5— —meti 1—2—tiofenocarboxaldeído. p. f = =123—126°C? 1H RrlW (300 MHz, DMSG-d^j, 1:1, razão de diastereomeros) s 0,76 (m, 1H), 0,85 e 0,96 (m, 1H) , 1,13 e 1,15 (d, 3H, J = 7 Hz) , 1,20 e 1,30 (m, 1H) »
Exemplo IS3 N-{l-trans-(2-(2—furanil)ciclopropil)etil)—N—hidroxi-N'-metil
ureia. pfOCSQX
71 9SS 4768.PS»01 2,50 Cd, Cm, (s, lli) , H, 7, 2,50 (d? 3H, J = 5,5 Hz), 3,56 e -5,86 ím, 1H), 6,01 <m, 1H), 6,30 8,95 /,41 í m , 1H), 8,89
Análise calc. para 58.91, ! i Determinado C, 59,28, H, 7,31, N, 12,22.
Exemplo 1S4 N-CL-trans-(2— (5-meti 1 -2—furani 1)ciclopropi 1 Jetil) —N-hidrox 1-5¾* _ —metilureia.
Preparou—se o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 6 substituindo o 3—fenoxibenzaldeida pQr 5—ffle— til-2—furaldeido e o isocianato de trimetilsililo por isocionato de metilo. p.f. =85-88°0ξ 1H RP1M (300 HHz, DMSO-d/., 60:40, razia de disstereómeros) s 0,75 e 0,82 {m, 2H) , 1,10 e 1,12 (d, 3H, j = ^5 Hz), 1,32 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 2,16 e 2,18 Cs, 3H), 2,60 (d, 3H, J = 5,5 Hz), 3,53 (m, 1H), 5,85 (m, 2H), 6,86 Cm, 1H), e,90 e 0,93 (s, 1H) 5 EM (M+H) +=239g Análise calc. para C12H18iy20^g c> 60,48, H, 7,61, N, ll,76g Determinados C, 60,62, H, 7,68, N, 11,71.
Exemplo 185 Ν~ί i—trans—(2—(3—furanilJciclopropil)meti1)—N—hidroxi—N'—metil— ureia.
Preparou—se o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6.2 por trans-— (2— (o—furani 1 )cicIespropii)— 1—M—metoxi—N—metiloarhoxiamida s í isocianato de trimetjlei 1i1« r»«r- í=™-h 1,17 (m, 1H)
Cm, ir
2H. J hiz) , 6,24 ( 01 < 1H), 7,50 (t, 1H, J « 1?5 Hz)y 9y20 Cs, lise calc. para c? 37>13í Η? H), 2,59 (d, 3H 1H), 6,85 Cbq, ato de meti lo. p.f .= 113- Cm, 1H) , 0 ,77 Cm, 1H) , !, J 5 5 H z), 3,31 Cd, H, J =S 5 ; p 3 Hz), 7,44 Cm, ÍH)p EM €M+H)+== 2115 ίτίΓίϊ-3.” 1 «á. i 5 C?s 71, N, 13,3 3g En CGF1“ 6,74, N, 13,27. trado: C, 56„90, H,
Exemplo 186 ursis N-(l-tr=fis-(2-(3-tienil)CxCiQprDpii}etil)-N-hidroK±-N'-metil
71 988 4760,PB-ΟΙ -100-
Preparou—se o composto do titulo de acada com o procedi-mento do sxsmplo 6 substituindo o 3—fenoxibenzaldeido por 3—tio— fenocarboxaltíeído e o isocianato de trimetilsililo por isocionato de metilo, p.f.=115-117°Cp 1H RHN (300 MHz, DMSQ-dô, 60s40, razão de diasteromeros): 0,76 e 0,89 (m, 2H), 1,12 e 1,13 (d, 3H, J = 7
Hz), 1,22 (m, 1H), 1,85 s 1,93 (m, 1H), 2,60 e 2,61 (d, 3H, 3 «= b Hz), 3,54 (m, 1H) , 6,79- -6,90 (m, 2H) , 61 5 99 e 7,05 {η ί, 1H), 7,37 e
7,40 (dd, 1H, J = 3 Hz, J = 5,5 Hz), 8,89 e 8,93 (s, 1H); EM (M+NH4} +=258; Análise calc» para C, 54,97, H, 6,71, N, 11,66: Determinados C, 54,90, H, 6,56, M, 11,66,
Exemplo 187 N—(1—trans—í2—í3-tienil)ciclopropil)metil) —N—hidroxi—N'—metil— ureia.
Preparou-se o composto do titulo de acordo com o procedi— mento do exempplo 10 substituindo o intermediário 6.2 por trans— —(2—(3-tienil}ciclopropil)—1—N—metoxi—N—metilcarboxiamida ε o isocianato de trimetilsililo por isocianato ds metilo. p.f.=129— -131°C; 1H RMN (300 MHz, DMSG-dò)s 0,82 (m, 2H), 1,28 (m, 1H), 1,BS (m. 1H), 2,60 (d, 3H, ã = 5,5 Hz), 3,33 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,84 (m. 2H), 7,05 (dd. 1H, 3 = i Hz, J = 3 Hz), 7,40 (dd, 1H, J= = 3 Hz, 3 — 5,5 Hz), 9,22 (s, 1H) p tdl ( )+==2445 Análise calc, para Cio^i4^2^2^*3 ^3,07, H, 6,24, N, 12,3Ss Determinados C, 52,99, H, 6,17, N, 12,41.
Exemplo 188 N—(I—trans—(2—í3—tienil)ciclopropil)metil)—N—hidroxiureia.
Preparou—se o composto do titulo de acordo com o procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6.2 por trans--(2-{3-tienil íciclopropil )-l-N-metcxi-M-msti Icarfaaxismida» p.f ,= 143-145°C; 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6)s 0,83 (m, 2H), 1,30 Cm, iH), 1,88 (m, 1H), á,33 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,2' B (bs, 2H), 6,85 (dd. 1H, J = 1 Hz, J — 5,5 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 1 Hz, J = 3 Hz), 7,40 (dd. 1H, 3 = 3 Hz. , 3 = 5,5 Hz), 9,30 ís, 1H); EM (M+NH4)+= 230; Análi .se calc. para CçHj^NjC^S* £3 50,1 92, H, 5,70, N, 13,20s
Determinados 0. 50,72, H, 5,57, N, 13,19.
71 988 4760,PG»01 -101-
Exemplo 189 N-(l-trans-(2-(3-tienil)çiclapropilJetil)-N-hidroxiureia.
Preparou-se o composto do título de acordo com o procedimento do exemplo 6 substituindo o 3—fenoxibenzaldeído por 3-tio-fenocarboKâldeído. p.f,=Í29-13i°C; ÍH RHM (300 MHz, Dr1SQ-dà, 65:35,razão de diastereómeros): 0,00 e 0,91 Cm, 2H), 1,13 e 1,14 (d, 3H, 3=7 Hz), 1,16-1,35 Cm, 1 B), 1,85 e 1,95 (m, 1H) , 3,57 (m, 1H), 6,28 e 6,30 (bs, 2H), 6,84 (m, 1H), 7,01 e 7,05 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, J = 3 Hz), 7,37 e 7,40 (d, 1H, J = 3 Hz, 3=5 Hz), 8,98 e 9,00 (s, 1H); EH (M+H)^=227 g Análise caie» para c10h14^2°2S: c? 53,07, H, 6,24, N, 12,3Sg Determinado; C, 53,29, H, 6,34, N, 12,20»
Exemplo 190 N-{1-trans-(2-(2-tieni1)ciclopropil)metil)-N-hidroxiacetamida.
Preparou-se o composto do título de acordo com o procedimento do exemplo 27 substituindo a N—(i-trans—C2-fenilciclopro— pil)metii)—M-hidroxilamina por N—(1—trans—(2—<3—tieniljciclopro— pil)metil)—N—hidroxilamina» p. f*=71-73°C5 1H RHN (300 MHz, BMS0--d6): O,SB (m, 1H), O,93 (m, 1H> , 1,34 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,10 (m, 1H>, 3,51 (m, 2H>, 6,78 (d, 1H, 3=3 Hz), 6,89 (dd, 1H, 3 = 3 Hz, 3 = 5,5 Hz), 7,22 (dd, 1H, 3 = 1 Hz, J = 5,5 Hz), 9,82 (bs, 1H) ; EH (M-s-H)+=212§ Análise esle„ psra C^3NG2S2 C, 56,85, H, 6,20, N, ò,63g Determinado: C, 57,13, H, 6,30, N, 6,66»
Exemplo 191 M-(1-trans-(2-(3-furanil)ciclopropi1)eti1)-N-hidroxi-N'-meti1— ureia-
Preparou-se o composto do título de acordo com o procedimento do exemplo 6 substituindo o 3—fenoxicarboxaldeído por 3— —'furaldeído e o isocianato de trimetilsililo por isocianato de metilo. p.f.=133-135°0; 1H RHN (300 HHz, DMSQ-d^, 97:3?razSo de diastereomeros): 0,70 Cm, 2H), 1,11 (d, 3H, 3 = 6,5 Hz), 1,17 Cm, 1H), 1,oS (m, 1Hj, 2,dÔ (d, 3H, 3=5 Hz), o,ol (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,89 íhq, 1H, 3 = 5 Hz), 7,38 Cm, 1H), 7,48 (t, 1H, 3 = 2 71 988 ", _ - 4768»pQitQi -102- Hs>S 8,86 e 8,91 (s, IH); EM (M+H)+=225; Análise calc. pan Ci1^16^2^35 C, 58,91, H, 7,19, N, 12,49; Determinado s C, 59,05 H» 7,29, N, 12,51. Exemplo 192 )—N—hidrcxiureia . N Ci~trans-C2-(3—furanil)ciclaprapil}et
Preparou-se o composto do título de acordo com o procedimento do exemplo 6 substituindo o 3—fenoxihenzaldeído por 3-fu— raldeído e o isocianato de trimstilsilllo por isocianato de meti lo „ p.f.=128—130°C; 1H RMN (300 MHc , EniSO—di , 90 s 10, razio de diastereomeros): 0,70 (m, 2H), 1,11 (d, 3H, 3=7 Hz), 1,18 («s, IH), 1?70 (aig IH), 3556 (m, 1H) , 6,24 (m3 1H>3 6,30 (bs5 2H), 7,39 (m5 iH), 7,49 ít, 1H, J = 2 Hz), 0,96 s 8,97 (s, IH) ; EM (M+H)^=211; Análise calc» para Cj_qHi_4N2Q3" C, 57,13, H, 6,71, M, 13,33: Determinados C, 57,06, H, 6,07, N, 12,99=
Exemplo 193 N-(í-trans-(2-(3-furanil)ciclopropil}meti1}-N-hid rox íureia
Preparou-se o composto do título de acordo com o procedimento do exemplo IO substituindo o intermediária 6»2 por trans— Ífliida» pa Ta IH), 0,77 7 Hz), 6,25 = 2Hz), 9,28 C, 55,09, — (2—(3—furanil iciclopropil) —1—N—metoxi—N—metiIcar hoxi< =108,5—110,5°C; 1H RMN (300 MHz, DMS0—d^)s 0,69 (m, (m, IH), l,x9 (m, iH), 1,63 (si, 1H), ·>,·ώ1 id, 2H, J (m, IH),6,28 (bs, 2H). 7,44 (bs, IH), 7,51 (t, IH, J : (s, IH); EM (M+H)^=197; Análise calc» para CçfH^2^2^3 H, 6,17, N, 14,28; Determinada C, 55,02, H, 6,09, 14,17»
LO 194 N—(1—trans—(2—(2—tieni1)ciclopropi1)metil—N—hidroxiureia»
Preparou-se o composto do título da acordo com G procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6.2 por trans--(2-(2-tieni1)cic1opropi1)-l-N-metoxi-N-metiIcarboxiamxda» p = t = = 112—114°C; IH RMN (300 MHz, DMSO-d6)s 0,85 (m, IH), 0,96 ím, IH), 1,34 Cm, iH), 2,07 (m, IH), 3,36 (2H sob DMB0/H20), 6,31 (bs, 2H), 6,79 (m, IH), 6,90 (dd, IH, J = 3,5 Hz, 3 = 5,5 Hz), 7,21 (dd, iH, J — 1 Hz, 3 = 5,5 Hz), 9,32 (s, IH); EM (M+NH4)+= 230; 71 908 4768.PB.01 -103-
13,20§ De—
Análise cale. para CqH-^I^Q^S; C, 50,92, H, 5,70, M, terminado: C, 50,60, H, 5»69, N, 13,36.
Exemplo 195 N-C1-trans—(2-C 2-furani1)ciclopropil)metil)-N—hidroxiacetamida.
Preparou-se o composto do título de acordo com o procedimento do exemplo 27 substituindo a N—(1-trans-(2-fenilciclopro— pil)meti1—N—hidroxilamina por N—(1-trans—(2-(2-furani1)ciclopro— pil)metil)-N-hidroxilamina» p«f = =72-74°C; jLIN RUM £ o&OU MHz5 DMS0— —d^): 0,83 (m, 2H), 1,41 (m, IH), 1,91 (m, IH), 1,99 (s, 3Hj, 3,50 (m, 2H), 6,05 (d, 1! 3 Hz}, 6=32 2 Hs 3 = =3 Hz), 7,43 (m, 1H), 9,82 (bs, 1H); EM (H+NH4)+=213\ Análise cale. para s C, 61,52, H, 6,71, N, 7,18; Determinado C, 61,40, H, 6,77, W, 7,08.
Exemplo 196 N-(1-trans-(2-(2-tienil)ciclopropil)etil)-N—hidroxiacetamida.
Preparou-se o composto do título, na forma de um óleo, de acordo com o procedimento do exempla 27 substituindo a N—(1— 1,21 Cd, 3H, 3 7 Hz), 1 o 2n- i i im. (m5 QXi lamina po r N- (1—tran s— 1H RHN (300 MH ‘,78- -1,03 (m g 2H) * 1, 17 e H), 1,99 (s. 3H) 19 ώ_ Cf 06 e (d, IH, 3 = 3,5 5J- \ \ >£. i £ 6, 89 3 = 5,5 H z), 9,53 e 9, 55 • C. para Ci ÍHi5 W02s a a u, 50 ,47, H , 6 ,81, N, 6,1 ?
Exemplo 197 H-(1—trans—(2-(2-tienil)ciclopropil)etil)—N—hidroxiureia
Preparou-se o composto do título de acordo com o procedimento do exemplo 6 substituindo o 3—fanoxibenzaldeido por 2— í 300 MHz, DMSQ-da, 92 s 1,02 Cm, IH) , !, 1H) rs ? *-9 06 e 2,12 6,77 ϊ 5Ώ 3 1H), 6,88 1:1,razão de diastereomeros)s 0,81 (m, 1H), 0, 1,13 e 1,16 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,26 e 1,35 Cnn Cm, 1H), 3,60 (m, 1H), 6,30 e 6,32 (bs, 2H), ;7 71 988 4768.PB.01 -104-
v2 (m, 1H), 7,20 Análise calc. Determinado; C, íffl? 1H), 9,02 e 9,03 (s, 1H)s para CioHI4N2Q2s£ C, 53,07, H, 52,93, H, 6,305 SM, i2,59. EM (Μ^ΜΗ4}^=244ρ 6,24, M, 12,38§
Exemplo \&q M—(1—trans—<2—(2—furanil )ciclopropii )«iet±l)— N—hidrox .urexa.
Preparou—se mento do exemplo o composto 00 titulo de acordo com o procedi— 10 substituxndo o intermediário 6.2 por trans— boxiamida. p.f.= -(2-(2~furani 1 )ciclopropil}—SNS-mstoHi~M—nistil 108-110°0; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d^}; iH), C fíl g p&— C, 1,87 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3H), 7,42 (m, 1H), 9,33 (s, ra 0φΗ12Μ203; C, 55,09, H, 54,93, H, 6,23, N, 14,31. 0,86 (m, 2H), 1,40 (m, 6,03 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,30 ,H)| EH {Μ+Η}+=197? Análise calc 6,17, SM, 14,28, Determinados
Exemplo 199 N—(1—trans—(2—(2-(4—c1orofenoxi)—5 —hidroxiureia. tiazolil)ciclapropil)metil)—SM—
Adicionou-se nitrito de t-butilo (25,37g, 246 mmol) a uma suspensão de brometo de cobre (II) (43,96 g, 196,8 mmol) em acs-tonitrilo (600 ml). Quando se completou a adição, aqueceu—se a mistura a 65°C. Adxcionou—se 2—amino—5—tiezoiocarboxilato de etilo (H. Erlenmeyer, Ch. J. Morei, Helv. Chim. Acta, 25, 1073, 1942, 28,21 g, 164 mmol), muito lentamente e gota a gota, na foi ma de uma sOáUÇâu em acetossicrxxo í /OO mx) . Suanoo se compls*” tou a adição, agitou—se a mistura rsaccionsl durante 10 min. a 65°C. Arrefeceu-se então até à t.a. e parou-se com HC1 a 10% (800 ml). Extractou—se, então, esta mistura com acetato de etilo (3x SOO ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram—se com MgSOq. e concentraram—se. Cromatografou—ss o resíduo resultante (sílica-gel, hexanos;éter, 9sl) para produzir 2—bromo—5—tiazolo— carboxilato de etilo (24,67 g, 64%) na forma de um solido.
Adicionou-se hidreto de sódio (857 mg de uma amostra seca a 97%, 34,65 mmol) a uma solução de 4-clorafenol (4,24 g, 33 mmai} em DiiSO (100 ml) e agitou-se a mistura durante 20 min. Então, adicionou-se 2-bromo-5-tiazolocarboxiIato de etilo (7,79 g, 33
71 988 4768.ΡΟ-ΟΙ -105-uííisoI ) na forma ds uma solução em DfiSQ (10 ml) s aqueceu—a mistura reaccional a 150°C durante 18 h. Então, arrefeceu—ss à t.a.j diluíu-se com salmoura (150 ml) e. extractou—se CDRI acetato de etilo (3x 150 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se ' com l%S04 e concentraram-se para produzir 2-(4-clor°~ fenoxi)—5—tãazolocarboxilato de etilo que se utilizou como estava.
Aqueceu—se a 50° C, durante 1 h, uma solução do -clorofenoxi)-5-tiazolocarboxilato ds etilo, anterior, siíl LiQH:THF, 1si (150 ml). Arrafecau-sa, então, até à t.a. s reta— rou-ss o THF in. vácuo. Verteu—se a solução aquosa resultante e® HC1 conc.í gelo, 1:1 (200 ml), recolheu—se o precipitado, tomando-o em acetato de etilo (250 ml), secou-se com MgS04 e concentrou-se para dar ácido 2-(4-clorofenoxi)—5—tiazolocarboxí— lico (7,49 g, 89% nos dois passos) na forma de um sólido branco sujo. A uma solução de ácido 2—(4—clorofenoxi)—5—tiazolocarboxíli— co (7,49 g, 29,3 mmol) em CHoC 12^50 ml) adicionou—se, gota a gota, cloreto de oxalilo (4,46 g. 35,2 mmol), seguido ds uma gota de N,N—dimeti1formamitía e deixou—se a mistura reaccional em agitação durante 1 h. Então concentrou—se in. vácuo.
Retomou—se o residuo anterior sm CH2CÍ2:'(150 ml) s arrefeceu— —se a 0SC. Adicionou—se hidrocloreto ds N,0—dimetil—hidroxilamina (3,43 g, 35,2 miBQl) seguida ds adição, gota a gota, de piridina (5,6 g, 70,32 mmol). Retirou-se o banho de arrefecimento e permitiu-se que a reacção aquecesse a tá à t.a.. Diluíu-se então com salmoura (150 ml) e separaram-se as camadas. Extractau-se a fase aquosa com CH2CI2 (2x 150 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se com iigS04 s concentraram-se. Croma tog rafou-se o resíduo resultante (silíca-gel, éter:hexanos, 3:2) para produzir 2-(4-clorofenoxi)-5-N-metoxi-N-metil-tiazolocarboxamida (7,74 g 89%) na forma de um sólido amarelo pálido.
Adicionou-se, gota a gota, hidreto de di-isobutilalumínio (260 ml de uma solução 1,0 M em hexanos, 26,0 mmol) a uma solução de 2-(4-clorofanoxi)-5-H-metoxi-M-íisetil-tiazolocarbQxamida (7,74 71 908 4768.PB.01
-106-gj 26,0 mmol em THF C100 ml) a Q°C. Quando ss completou a adição, deixou-se a mistura rsaccional em agitação durante 30 min= Parou— —se então, com MCI a 10% (100 ml), retirou-se o banho de arrsfecimento ε permitiu—ss qus a mistura aquecesse até à t.a.« Extractou-se, então, a mistura com acetato de etilo (3x 100 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se com MgSO.4 e concen— traram-se para produzir 2-{4—clorofenoxi)-5-tiazolocarboxaldeido que se utilizou como estava.
Mantiveram—ss ao refluxo uma solução do 2—(4—clorofenoxi)— -5-tiazolocarboxaldeido, anterior, e (carboetoximetileno)trifεπί lfosforano (9,51 g, 27,3 mmol) em tolueno (1Ξ5 ml), durante 1 h. Então, arrefaceu-sa até â t.a. e concentrou-se in_ vacuo. Retomou-se o resíduo em éter s retirou-se a trifenilfosfina por filtração. Concentrou-se o filtrado para produzir trans-3-(2-(4--clorofenoxi)-5-tiazolil)propenoato de etilo que se utilizou como estava.
Aqueceu—se uma solução do trans—3—(2—(4—clorofenoxi)—5—tia— zolil)propenoato de etilo, anterior, em LiOH INs THF, 1 s 1 (120 ml), a 50°C durante 5 h» Então arrefeceu-se até â t.a. e retirou— -se o THF. Verteu-se o resíduo aquoso para HC1 conc.s gelo, 1:1 (100 ml), recolheu—sa o precipitado, retomou—se em acetato da etilo (150 ml), secou-se com MgS04 e concentrou-se pa rs proousir ácido trans—3—(2—(4—clorofenoxi)—5—tiazolil)propenó±co na forma de um sólido branco sujo.
Preparou—se o composto do título de acordo com o procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediária 6.2 por trans--(2-(2-(4-c1orofenoxi)—5—t iazo1i1)c iclopropi1)—1-H-metox i-M-me-tiicarboxiamida. p.f.=90,5-92,5o C? 1H RMM (300 KHz, DMS0-dé)s 0,85 (m, 2H), 1,43 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 6,27 (bs, 2H), 6,78 (e, IN), 7.38 (m, 2H), 7,53 (m, 2H>, 9,29 (s, 1H)| EM (M+H)*=340; Análise calc. para C, 49,48, H, 4,15, N, 12,37? Determinados C, 49,33, H, 4,11, N, 12,35.
Exemolo 200 N-{l-trans“(2-(2-(5-(4-fluorofenaxi)furanil)ciclopropil)-metil)— —N—hidoxiureia = 71 980 4768.PS a 01 ///.yi O1'·- ~ϊ>' C7 -107
Preparou—se o composto do titulo da acordo com o procedimento do exemplo 10 substituindo o intermediário 6=2 por trans— —(2—(5—¢4-fluorofenoxi} furanil JciclQ-prO-pilt-f—1—N—metoxi—N—metil— carbo xiamida. 1H RMN (300 MHz 3 DMS0-d6): 0,83 (ir, 2H), 1,35 C isi 3 1H)» 13 79 (si 3 1H), 3,6 (2H sob DM50/H20) g *5 g έΐ JL \ €Í g jl H g 3 = T w «-* g w Ηξ ), 6 5 03 (m, 1H), 6,28 (bs, 2H), 7,07 / μ OU % "7 *“2*0 V 8ÍE 3 j£»S« / ss f eg ιγΓ.. .ιί. Csa, O&J ’* wc.i e | ij 9,61 (s, 1H).
Q lã. Processo de preparação de um composto de fórmula estru tural 0
na qual X está ausente ou é alquileno divalente com um a quatro átomos de csrbono, com a condição de ? quando R·5· é Caril carboclclico)oKi ou Caril hetsrsciclico)oKi3 X é alquileno divalente com um a quatro átomos de carbono? Y está ausente ou é um alquileno divalente com um a quatro átomos de carbono; 2 é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio9 um grupo clivável metabolicamente5 ou um catião farmaceuticamenta aceitável; r! é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio e arilo carbocíclico, aril heteroc£c1ico? (aril carbocíclicoΣοκ! e (aril heterocic1ico)oxi substituído ou não substituído; r3 é seleccionado do grupo consistindo em aittino; alquilamino com um a seis átomos de carbono, no qual o grupo alquilo pode estar opcionalmente substituído por hidroxi, halogéneo ou carbosllo, R® é hidrogéneo ou alquilo com um a quatro átomos de carbono; ró e R‘ são sslscoionados, independentemente um do outro., de entre o grupo consistindo em hidrogénio; alquilo com um a quatro átomos de carbono; e halogéneo; e

Claims (2)

  1. ,:J3 71 9SS 4760.PS.01 -109·
    R® é hidrogénio ou slquilo com um a quatro átomos ds carbono, caracterizado por compreender a reacção ds um composto hidroxilamina tendo a fórmula estrutural
    H
    Ξ na qual R3-, R^, R^, R^% R8, X e Y são como definidos anterior-mente com um composto isocionato de fórmula RÍ0-f4=C=G na qual RÍ0 A ssleccionado ds sntrs hidrogénio, alquilo com um a ssis átomos ds carbono, ande os grupos alquilo podem estar, opcionalmente substituídos por hidróxi, halogénso ou carboxilo; s conversão do produto ds, referida reacção, se desejado, num sal farmaceuticamente aceitável. 2â. Processo ds acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R·^- ser ssleccionado de entre o grupo consistindo em fenilò, fenoMi, 1- ou 2—naftilo e naftiloxi, opcionalmenete substituído por um ou mais grupos seleccionados de entre o grupo consistindo em alquilo com um a seis átomos de carbono; haloalquilo com um a seis átomos de carbono; cicloalquilo com quatro a doze átomos de carbono; aicoxi com um a seis átomos de L-cã!' &30Γ50 ξ alquiltio com um a seis átomos de carbono; arilo carbociclico; {arii carboc£clico)oxi; (aril carbociclico)tio; alcaxi(arilo carbociclico) onde a porção alcoxi contém um a seis átomos de carbono; alquil(arilo carbociclico) onde a porção alquilo contêm um a seis átomos de carbono; 71 988 4768.PB,01
    110- alquiltioCarilo carhocíc1ico) onde a porção alquiltio contém um a ssis átomos de carbono; Caril carbocícl±co)alquileno onde a porção alquileno contém um a seis átomos de carbono; (aril carboc£ciico)alcoxí onde a porção alcoxi contém um a seis átomos de carbono; (aril carbocíc1ico}alqui1tio onde a porção alquiltio contém um a seis acornos de carbono; alcanoílo com um a oito átomos de carbono; alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono; amino; alquilamino com um a ssis átomos de carbono; dialquilaminOf no qual os grupos alquilo são se1eccionados? indspendentemente um do outro3 de entre alquilo com um a seis átomos de carbono; aminocarboni1o; alquilaminocarbonilo com dois a oito átomos de carbono; dia1qui1aminocarbonilo, no qual os grupos alquilo são se— leccionados., independentemente um do outro„ de entre alquilo com um a seis átomos de carbono; (N-alquil-N—alcanoll}amino com três a doze átomos de carbono; (N-alquil—N—alcaxicarbonil)amino com três a doze átomos de carbono; (N-alquil—N—aminocarbonil)amino com dois a doze átomos de carbono; (N-alquil-Ν'-alquilaminocarbonil)amino com três a doze átomos de carbono; ÍN—alquil— N' SN'— dialquilaminccarbonil Jasnino com três a doze átomos de carbono; hidroxi; halogéneo; e ciano.
  2. 31. Processo de acordo com a reivindicação ls caracterizado por R1 ser seleccionado do grupo consistindo em fenilos fenoxi ?
    5
    71 900 4768.PO-01 -111- mais grupos seleccionados da grupa consistindo sss 2— ? ou 4-piridilo; 2— 5 “? ou 3-pirimitiiIo; 2— Oli 3—furanilo; 2- OU 3-pirrolilo; OU 3-tienilo; 9_ ou 3-benzo Cbltienilo; 2- ou 3-benzofuranilo| 2— £ 0·“ - ou 4—quinolilo? 2- ou 3—indoliloj 2— ou 4—tiazolilo; 2- ou 3-benzotiazolilo; e imidazolilo» 4®. Processo de acordo com a reivindicação 1? caractei ‘3 *5— pU por R1· ser seleccionado de entre o grupo consistindo em 2—s ^ 8 raniioxi, 2— ou 3—pirrolilo; 2— ou 3—pirroliloxi5 2— ou 3—ti®‘íX los 2- ou 3-tieniloxi, 2- ou 3-benzoCb1tienilo? 2- ou 3-bsnz tieniloxi . 2- ou 3—bsnzofuranilo, 2— ou 3—bsnzofuraniloKi 5 s ou 4-quinolilo e 2-, 3- ou 4—quinoliloxi? opciona 1 mente subetx”· tuido por um . ou mais grupos seleccionados de entre o gr"Up° consistindo em albl~ , 3- alquilo com um a seis átomos de carbono; haloa!quilo com um a seis átomos de carbono; cicloalquilo com quatro a doze átomos de carbono; alcoxi com um a seis átomos de carbono; alquiltio com um a seis átomos de carbono; arilo carbociclico; (aril carboc£clico)oxi; (aril carboxiclico)tio; alcoxi(arilo carbociclico) onde a porção alcoxi contém um a seis átomos de carbono; alquil(arilo carbociclico) onde a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono; alquiltio(arilo carbociclico) ande a porção alquiltio contém um a seis átomos de carbono;
    7i 98S 47éS.P0»01 -112- (aril carbocíc 1 ico)alquileno onde a porção alquileno contéin uns a seis átosnos de carbonop Caril carbocíc1ico}alcoxi onde a porção alcoxi contém um a seis átosnos de carbonop (aril carboc£clico)alquiltio onde a porção alquiltio contém um a seis átosnos ds carbonop alcanoilo com um a oito átosnos de carbonos alcaxicarbonilo com dois a oito átosnos de carbonop amxno: alquilamino com um a seis átomos de carbonos dialquilamino, no qual os grupos alquilo são se1eccionados, independentemente um do outro, de entre alquilo com usn a seis átomos de carbonop aminocarbonilo p alquilaminocarbonilo com dois a oito átomos de carbonop tíia1qui1aminocarboni1o, no qual os grupos alquilo são seiec-cionados? independentemente um do outro, de entre alquilo com um a seis átosnos de carbonop CN—alquil—N—alcanoil)amino com tr=s a dose átomos de carbono; (N—alqui1—N-alcoxicarboni1)amino com três a dose átomos de carbono ρ (N-alquil-IM-aminocarbonil)amino com dois a doze átomos de carbono p CN—alquil— Ν'— alquilasninocarbonil )amino com três a doze átomos de carbonos CN—alquil—N',N'—dialquilaminocarbonil)amino com tr§s a doze átosnos de carbonop hidroxip halogéneop e cianop 2-, 3— ou 4-piridilop 2-, 4- ou 5-pirimidilop 2- ou 3—furanilop 2- ou 3-pirroliio 2- ou 3-tienilop 2- ou 3-benzo[b]tienilop 71 9SS 4760.PG.0i aSB» — ti y.- O— ou 3-bsn zofurani1o; _ T_ ? - ou 4—quinolixop *?— ou 3-indoIiIo; OU 4-tiazolilo; 2- ou 3—benzotiasolilo imidazolilo.
    5ã« Processo de acordo com a reivindicação i5 caracterizado por se preparar um composto seleccionado do grupo consistindo am N—(i—cis(2—fsnilciclopropilJmetil)—N—hidroxiureia; M-( trans-C2-fsniiciclopropii )metil J-N-hidroxiureias Μ—(1—trans-(2— í< LfenilJciciopropil)metil)—N—hidroKÍureia| N— (1—trans— í 4· N—£1—trans—(2 isoprop-i lfenil Jciciopropil )metil}— N—hidroxiureiap (4— (2—metil—1—propil)fenil Jciciopropil)— metil }—M— —hidroxiureia: N—(1—trans—(2—(4—bifenililJciciopropil)metil)—U—hidroKiureia; N-{1-trans-(2-£2-trifluorometi1feni1}ciclopropi1)-meti1}-N— -hidroxiureia; N—C1—trans— C 2—{3—tri f1uorometi1feni1jciciopropil)—metiI—N— -hidroxiureia; N—(1—trans— C 2—(4—tri fluorometi1fen i1}ciclopropil}—meti1)—N— —hidroxiureia; N—£1—trans—(2—(355—bisCtrifluorometi1JfeniiJciciopropil)—metilJ--N—hidroKiureia; -íi- -£i- (i-i £1-(1--{ i - trans—(2—(4—f luorofenilJciciopropil}metilJ—N—hidroxiureia; trans—{2—(2„4—difluorofeni1JciciopropilJmetilJ—N— -hidroxiureia; trans—(2—(3,4—difluorofenilJciciopropilJmetilJ—N— —hidroKiureia; N—£ 1—trans—(2—£2—bromofenilJciciopropil}metil)—M—hidroKiureia§ N—(I—trans—(2—(3—bromofenilJciciopropilJmetilJ—N—hidroKiureia; M—(1—trans-(2-(4—bromofenilJciciopropil)metil>—N—hidroxiureia; trans-{2— C4—clorofeni1)ciclopropi1J meti1}—N—hidroxiureia; N— C1—trans· f r?—c 354-diclorofenilJciciopropilJmetil)-N- —hidroKiureia; M-(i—trans—(2—(3,5—diclorofenilJciciopropilJmetil)—N-—hidroxiureia? 71 90S 00 n η ΟΧ Ç- ·>· *y/ V/'------ —114— N-( 1-trans— (2-í3-cXcro-4—f luorofenil Jciclopropil Jmetil )-N-—hidroxiureia; N-íl-trans-(2-(4-metQxifenilJciclopropilJsiietilJ-N-hidroxiursias N—C1-trans-(2—(4—meti1tiofenilJciclopropi1)meti1)—N—hid rox iureia: N-(i“trans-{2-(4—dimetilafflino)fenilJciclopropilJmetil)-N-—hidroxiureia; N-(l-trans-(2-í3,4-dimetQxifenilJciclopropilJmetilJ-N-—hidroxiureia; N— C1—trans—{2—(3.5—dimetoxifenil}ciclopropi1}meti1)—M— —hidrox iureia; N—(i—trans—£2—(3,4,5—trimetaxifenilJciclopropilJmetil}—N— -hidroxiureia; N—(1—trans—<2—(3,4—dietoxifenilJciclopropilJmetil)—N— —hidroxiureia; N—í1—trans—(2—(3—etoxi—4—metoxifenilJciclopropilJmetil)—N— -hidroxiureia; N-Cl-trans-(3-bensiloxi-4-jnetaxifenil Jciclopropil Jmetil J-N-—hidroxiureia; N-{l-trans-í4-benziloxi-3-metoxifenilJciclopropilJmetilJ-M--hidroxiureia; N—(1—trans—(3,4—dibensiloxifenilJciclopropilJmetil)—N— -hidroxiureia· N—(1—trans—(2—£3,4—metilenodioxifenilJciclopropilJmetilJ—N— —hidroxiureia; N—{1—trans—(2— £ 3 j, 4—etilenodioxifeni1J ciclopropi1)meti1)—M— —hidroxiureia; N—(i—trans—(2—{4—metoxi—3—metilfenilJciclopropilJmetil)—N— -hidroxiureia; N—(l—trans—(2—(3—metoxi—4—metilfenilJciclopropilJmetil)—M— —hidroxiureia; N-C1-trans-{2-(2,3-dimoti1—4-metoxifeniljciclopropi1J-meti1)-N— —hidroxiureia; N-C1-trans-(2-{2-bromo-4 , 5-dimetoxifeni1Jciclopropi1J-meti1J-N--hidroxxureia; N-( 1—trans—£2—(3-brofflo—4,5—dimetcsxifeniX Jciclopropil J—metil J-N— —hidroxiureia; N—£1—trans—£2—£3—fluoro—4—metoxifenil Jciclopropil Jmetil )— W— 71 988
    4768.PG.01 .L lo —hidroxiureia| W~(l-trans-C2—(3—bromo-4—ssstoKifsnil }cic Iopropii Jmetii)—N-—hidroxiureia; N-(1-trans-(2-(4—etoxifenil }ciclopropil líiietil—N—hidroxiutreias N-(i-trans-(3—isopropoxifeni X )cicIopropii Jsnetil }-N-hidroxiureia; N-(1-trans-(2-(4—isopropoxifenil Jciclopropll Jmetil >-N-—hidroxIureia? N-{1—trans—(2—(3—bromG-4—isopropoxifenilJciclopropil>—metil)— N— —hidroxiureia| N-(l-trans-(2-(4-aliloxifenilJciclopropil)metil)-N-hidroxiureia| N-(i-trans-(2-(4-butoxifeni1 Jciclopropil)metiI-N-hidroxiureiap N- (1-trans- (2-(4-( 2-msti 1 oropoxi) f eni 1)cioIopropi1} meti 1) — N— -hidroxiureiai N— (1-trans- C 2— ( 2—fenileti 1 )cicIopropi 1) meti 1} — H— hidroxiureia | N-(i-trans-(2-C2-fenoxifeni1)ciciopropi1>metil)-N—hidroxiureiai N—(i—trans—(2—(3—fenoxifeni1)cic iopropi1)meti1)—N—hidroxiureia5 N-(1-trans-(2-(4—fenoxifenil)cicIopropi1)meti1)-N-hidroxiureia g N-(i—trans—(2—(3—(4—metiIfenoxi}fenil)ciclopropil>metil)-M— -hidrox iureia; N—{1-trans—(2-(3—meti1—4—fenoxi)feniIcicIopropi1)metiI)—N— -hid rox iureiag N—(1-trans-(2-(4—meti 1—3—fenoxifenil) cic Iopropii )metil )—N— —hidroxiureiai N-{1-trans—(2-^3-(4-tsrc-butilfenoxi)feni1)ciclopropil)-metil)— hid rox iureia g N—(1—trans—(2— (3— (4-f luorofenoxi)feni 1 jciclopropil )ntetil )-N-—hidroxiureiai N— (1-trans- (2-(3-(3-trifluorometi 1 f enoxi ) feni 1) -cic Iopropi 1) me— ti 1J-N—hidroxiureia; N-(1—trans—(2-(3-(4-clorofenox i)fenil)ciclopropiI)meti i)—N— —hidroxiureiai N-(i-trans-(2—(3-(3,4-diclorofenoxi)fen11)c icIopropi1)-meti1)-M-—hidroxiureiai N-(1-trans-(2-(3-(35 3-diclorofenoxi)feniI}cicIopropi1 ϊ-meti1)—N— -hidroxiureiai M-(1-trans-(2-(4—metoxi—3—fenoxifenilJciclopropil)metil)-N-—hidroxiureia; 71 988 476S.PS.01 •cí ββ //. K' - /S. //ϊ. <///é: -/ •| rv_ .tr®" -116· N-(1-trans-(2-(3-(4-metox i fenox i}fenilJciclopropil)-meti1)—N— -hÍdrGXÍU.rSÍ5 5 M-(1—trans—(2—(3— C 4—faenz i1osifenoKi)fsn i1)cic1opropi1}—meti1)—N— -“hidroxiureia; N—(1—trans—(2—(4—(fenilmetoxi }fenil)ciclopropil)metil)—M— -hidroxiureia; N— {1-trans-(2-(4-(1-(4-(metoxif eniI}etoxi} fenil }-ciclopropil}sus— til)-N-hidroxiureia; N-(1-trans-(2-(4-(i-feniletoxi)fenil)c iclopropi1}meti1)-N— —hidroxiureia; N-(1-trans-(2-(é-metox i-2-nafti1)ciclopropilJmetil)—N— —hidroxiureia; N-(1-trans-(3.3-difluoro-2-fenilciclopropi1)meti1}-N--hidroxiureia; M-(1-trans-((353-dimetil)-2-(3-fenoxifenil)ciclopropi1)-metil)—N— —hidroxiureia; N—(1-cis—(-2-feni lcic lopropi 1 )etil }-N-hidroxiureia; N-(1-trans-(2-fenilciclopropi1)eti1}-N-hidroxiurexa; N—(2-trans-{2—fenilcic1opropi1} e t i 1}—N—hidrox iureia; N-£1-trans-(2-(4-meti1feni1)ciclopropi1}etil—N-hidroxiureia; N-(1-trans—(2-(4—(2-metil—1—propil}fenil)ciclopropi1)—etil)—M— —hidroxiureia; íM~ (1-trans- (2- (4-bromaf en i 1) cic 1 opropi 11 eti 1) -N-hidroxiursia; N-( i-trans— (2-(4-fuetoxifenil )ciclopropiI )stil l-m-hidroxiureia; N-(1-trans-(2-(3-fenoxifanil) ciclopropi1}etil}—N—hidroxiureia; N—(1-(2-trans-(4-fenoxifeni1)ciclopropi1}etil>-N-hidroxiureia; N—(1-trans-(2—(4-(fenilmatoxi)fenil}ciclcpropil}etii)—N— —hidroxiureia; N-(1-trans-(2-(4-(1—feniletoxi)fenil)ciclopropil)etil)—N— -hidroxiureia; W— <1—trans—((3S3—dimeti1—2—feniioiclopropi1)etil)—N—hidroxiureia; M-(1-trans-(2-(2-fenetil)ciclopropi1)etil-N-hidroxiureia; N-(l—trans—((2—naftilJciclopropil)etil)—N—hidroxiureia; N—(1—'trans—(2—(6—metoxi—2—naftil)ciclopropil)etil}—M— -hidroxiureia; N-(1-trans-(1—meti1-2—fen i1c ic1opropi1) e ti 1 >—N—hidroxiureia; N-(1-trans-((3?3-dimetil)-2-(4-(1-feniletoxi)fenil)-ciclopropil)- -117- 71 908 4768-PB.01 stil)—N—hidroxiureia; N-Cl- -trans—(2—{3—(4—hidroxifenoxi) fenil Jciclopropil) metil }—N— —hidroxiureia; N— £ 1- -trans—(2—(3—(4—(2—hidroxietoxi ) fenoxi } fenil )-ciclopropil )ms— til)-N-hidroxiureia; N-Í2- -trans-£2-£3-£4~metilfenoxi}fenilJeiclopropil)-propil—N— —hid roxiureia; N—(1- -trans-£2—(3-(4-=toxifenoxi}fenilJciclopropil)-metil—N—hidro— xi-N'—ciclopropiIureia; N-(i- -trans-£2-{3-(4-eloxifenoxi)fenil jciclopropil )-snetil )-N—hidro-xiureia; W- (í- -trans—£2—£3—£4—propilfenoxi}fenilJciclopropí1)-metil)—N—hi— droxiureias N-£l- -trans— (2— £3— (2—(netilfenoxi) fenil Jcielopropil )-metil )—N—hi— droxiureia; W-£l- -trans—(2—(3— (3—nietilfenoxi } fenil Jcinlopropi! )- metil)— M—hidro· x i-N'-meti1ureia; w-(i- -trans—(2—(3—(3—«netilfenoxi ) fenil Jciciopropil )-metil ι — N—hidro-xiureia; N-(l- -trans-{2— í 3— £ 4-etiIfenoxi}fenil}cic1opropi1)- meti1}—N—hidro— xi-N'—metil-hidroxiureia; N-(l- -trans—£2—£3—(4—etilfenoxi)fenilJciclopropil)-metil)—N—hidro— xiureia; M- {1- -trans-(2— £ 3—(4—fluorofenoxi}fen i1} cie1opropi1)-meti1)-N—hi— droxi—N'—metiIureia; N-£ 1- -trans—£2—£3—(4—metiIfenoxi)fenil}ciclopropiI)- metilJHhl—hi— droxi—Ν'—metiIureia; e N— ¢1- -trans—£2—£3—£4—mètilfenoxi)fenilJciclopropil)-etil}—N—hidro— xiureia; N—(1- -trans—(2—{3—(2—piridiloxi)fenilJciclopropii>metil}—N—hidro— xiureia; N-Cl- -trans-(2-£3-(4-piridiloxi)fenilJciclopropil)metil)—N—hidra-xiureia; M—£ 1- -trans—£2—£4-£l-£4—piridilJetoxi)fenil)ciclopropil)-metilj—N— -hidroxiureia; N-£l- -trans—£2—£4—£ 1— £2—tienil Jetoxi) fenil Jciclopropil)—metilJ-N— -hidroxiureia; 71 988 4768.Ρ6.01
    -ΧΙΟ Ν- {l-trans-(2-(3-(2-tisni1oxi}fani1) ciclopropi1> metiI}-hS—hití ro-xiureia; N- (l-trans™ (2-(3-( 3-piridi lo;<i) f sni 1)ciolopropi 1) meti 1} —N—hidro-xiureia; N-(l-trans-(2-(3-(2-piridilaxi}fenil}cicIopropil>metiI}-N-inidro— xi-N'-metiIureia; N—(1—trans-í2-(3-(2-piridiloxi)fenil Jciclopropil )etil.—N—hidroxi— ureia; N-(l-trans-(2-(3-(2-tieni1 oxi)fenil}ciclopropil)metil)-N-hidro-xiureia; N-(l-trans-(2-C2-piridil}ciclopropi1)meti1)-N—hidroxiureia; N-(l-trans-(2-(3-pi rid i1)ciclopropi1}meti1)-N—hidroxiureia; N-(l-trans-(2-(4-piridi1)c iclopropi1)meti1}-N-hidroxiureia 5 N-(l-trans-(2-C6-metil-2-piridil)ciclopropi1)metil}-N—hidroxi-ureia; N-(l-trans-(2-(5-buti1-2-piridi1)c iclopropi1}meti1)—N-hidro-xiureia; N-(l—trans—(2-{5—bromo—3—piridil)ciclopropil)metil)-N-hidroxi-ureia; N-(l—trans—(2—(2s6-dicloro—4—piridil)ciclopropi1)metil}—N—hidroxiureia; N—(1—trans—(2—(N'—msti1—2—pirroli1> ciclopropi1}meti1)—N—hidroxi— ureia ; N—(1—trans—(2-(Ν' —metil—5—fenil—2—pirrolil)ciclopropil) —metil} — -N-hid rox iureia| N—(1—trans—(2—N'-meti1—2—indoli1Jciclopropil)metil}—N—hidroxi— ureia; N—(1—trans—(2—(4—quinolinil)ciclopropi1)metil)—N—hidroxiureia; N—(1—trans—(2—(3—furanil}ciclopropii)metil)-N-hidroxiureia; N—(l—trans—(2—(5—etil—2—furanil)ciclopropil)metil)—N—hidroxiureia ; N-(l-trans-(2-(5—etoximeti1-2-furani1}ciclopropiI)metil)—N—hi— droxiureia; N-(1—trans-(2—(5—(2—fen ileten i1)—2—furanil}ciclopropiI)—metil}— -N—hidroxiureia; N—(1—trans—(2—(5—benzxloximetil—2—furanilJciclopropil)—metil)—N— —hidroxiureia; -119- 71 988 4768.PG.01 N-(1-trans-(2- - (5-feni1-2—f urani1)clc1opropi1}metil)-N-hidroxi- ureiaj N-(1-trans-(2- -(5-(2,4-difluorofenil)fenil-2-furani1}-c iclopro- pil Jinstil )-N-hidroxiureias W-(l-tran5-(2-(5-bromo-2-furanil)ciclopropil)metil)—N—hidroxi— * ureia; N-(1-trans-(2- -(2-benzofuranil }ciclopropi1 )metil )—H—hidroxiureiag N-(1-trans-(2- -(3-benzof urani I}ciclopropi1)metil)—N—hidraxiureia; N— í1-trans-í2~ -(benzoEbltien—2—ilJciclopropii}metil)—N—hidroxi— ureia; N-(1-trans-(2- -(2-furanilJciclopropil}etil)—N-hidroxiureia; N—(1-trans-(2- - (5—meti1furan—2—i1)cic1opropi13 eti1)—N—hidroxi— ureia; M-(1-trans—(2- -(5—(3—piridil—2-furanil)ciclopropil)snetil)—W—hidro· xiureia: Γ4— (1—trans— ( 2- -(5-(3-piridiI—2-tieni1)ciclopropi1)metil—N—hidroxi· ureia? N-(1-trans-(2- -(benzo[b]tien-2-il)ciclopropi1)etil}-N-hidroxi- ureia? N-(1-trans-(2- -(2-tieni1}ciclopropi1)metil3—N—hidroxlureis ); N-(1-trans-(2- -(3—tienil)ciclopropil)metil)—M—hidraxiureias N—(1—trans—(2- -(3-metil—2—tienil)ciclopropil>metil)—N—hidroxi— ureiap M-(1-trans-(2- -(5-msiii—2-tienil3ciclopropi1)metil)-N-hidroxi- ureias N-(1-trans-(2- - (4-bromo-2-tieni1)ciclopropil)metil)-N—hidroxi- ureia; N—(1—trans—(2-ureias -(5-bromo—2—tienil)ciclopropilJmatil)-N-hid roxi— M—(1—trans—(2- -(5—cloro-2—tienil}c±clopropil)metil)—N—hidroxi— ureia s N-(1-trans-(2- -(5-etaxiinetil-2-tienil )ciclopropil Imetil droxiureias N-(1-trans-<2— ( 5-feni1—2-tieni1} cic1opropi1)meti1}-N-hidroxi— ureia; M— (1—trans— ( 2—benzoEhj tien—3— i 1)ciclopropi 1} meti 1) —N—hidroxi— ureia; 71 8Ε 4768, ffíl // 18 . PS - 01 -120- Ν- Cl- -trans—(2-(4-(benzo£b3tien—3—il)oxi jciclopropiljmetil}-N--hidroxiureia? N-tl- -trans—(2—(5—(5—metii—2—tienil)— 2—tienil jciclopropil}—meti I )—N—hid rox iureia ; N— £1- -trans“(2-(2-tiazDlil jciclopropil jmetil j-N—hidroxiureia?· N-(l- -trans—(2—(2—benzotiazoliljciclopropil)mstil}—N—hidroxi— ureia\ N-(l- -trans—(2—(3—(6—metil—2—piridiloxi)fenil) ciclopropil)meti 1 )—N—hidroxiureia? N— (1- -trans—(2—(3—(3—quinaiiloxijfeniljciclopropil> metii)—N— —hid roxiureia. N-(l- -trans—(2—(3—(2—tiazoliloxi)feniljciclopropilj metiij—N— —hidroxxurexa? N—(1- -trans—(2—(5—metii-2—tieniljciclopropil)etil) —N—hidroxi—N'— —metiIureia| N- (I- -trans—£2—£5—metii—2—tieniljciclopropiljetil)—M—hidroxi— ureia- N-(l- -trans—(2—(2—furanil}ciclopropiljetil>—N—hidroxi—N'—metii— ureia? N— C1" -trans—(2—(5—metii—2—furaniljciclopropil)etilj—N—hidroxi—Ν’— -metiIureia? N—( i- -trans—(2—(3—furaniljciclopropil)metiij—N—hidroxi—Ν'—metii— ureia. N—{1- -trans—(2—(3—tieniljciclopropilJetil)—N—hidroxi-N'—metii— ureia? N— (1- -trans-(2-(3-tieniljciclopropil)metiij—N—hidroxi-N'-metil-ursia? N-(l- -trans—(2—(3—tieniljciclopropil)metii)-N—hidroxiureia? M-Cl- -trans—(2—(3—tieniljciclopropiljetilj—N—hxdroxxurexa? N— (1- -trans—(2—(3—furaniljciclopropiljetilj—N—hidroxi—Ν'—metii— ureia? N—(1- -trans—(2—(3—furaniljciclopropiljetil)—N—hidroxiureia? N-(l- -trans-(2-(3—furaniljciclopropil)metii)—N—hidroxiureia? N—{1- -trans—(2—(2—tieniljciclopropil)metii)—N—hidroxiureiai Ν-Ϊ1- -trans-C 2-(2—tien i1)c ic1opropiI)eti1)—N—hidrox iureia j N— C1- -trans—(2—(2—fur auxi juxcloprupxl jímsliI J—N—hxdruxxureia? N— {1- -trans-(2-(2-(4-clorofenoxi j —5—tiazol11)cic1opropi1} meti1j- 71 988 476S-PS-01 -121- 71 9SS 4760«Ρ6.01 —Ν—hidroxiureiap s N—(l—trans—(2-(2--(5-í4—fluorofenoKi)furanil Jciclopropil ) metil J — -N-hidraxiureia x 6H Processo de preparação de uma composição fgrfnaciuiica para uso na inibição da 5-lipoKigenases caracterizado por se associar uma quantidade eficaz de um composto definido como na reivindicação ls com um portador farmacsuticamente aceitável= Lisboa, 2L ‘‘
PT96379A 1989-12-28 1990-12-27 Processo de preparacao de ciclopropil-n-hidroxi-ureias,-carboxamidas e n-acil-n-hidroxiaminas substituidas e de composicoes farmaceuticas PT96379B (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/458,067 US5037853A (en) 1989-12-28 1989-12-28 Cyclopropyl derivative lipoxygenase inhibitors
US07/621,104 US5120752A (en) 1989-12-28 1990-12-06 Cyclopropyl derivative lipoxygenase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT96379A PT96379A (pt) 1991-10-15
PT96379B true PT96379B (pt) 1998-06-30

Family

ID=27038846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT96379A PT96379B (pt) 1989-12-28 1990-12-27 Processo de preparacao de ciclopropil-n-hidroxi-ureias,-carboxamidas e n-acil-n-hidroxiaminas substituidas e de composicoes farmaceuticas

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5120752A (pt)
EP (1) EP0436199B1 (pt)
JP (1) JPH06306038A (pt)
KR (1) KR910011769A (pt)
AT (1) ATE109459T1 (pt)
AU (1) AU638303B2 (pt)
CA (1) CA2032251A1 (pt)
DE (1) DE69011305T2 (pt)
DK (1) DK0436199T3 (pt)
ES (1) ES2060918T3 (pt)
IE (1) IE64484B1 (pt)
IL (1) IL96702A (pt)
PT (1) PT96379B (pt)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9025514D0 (en) * 1990-11-23 1991-01-09 Wellcome Found Anti-inflammatory compounds
JP3007138B2 (ja) * 1990-11-27 2000-02-07 ファイザー製薬株式会社 新規なヒドロキサム酸とｎ―ヒドロキシ尿素誘導体およびそれらの組成物
JPH05163229A (ja) * 1991-12-13 1993-06-29 Pfizer Pharmaceut Co Ltd 新規なシクロプロピル誘導体
US5521212A (en) * 1991-12-13 1996-05-28 Pfizer Inc. Cyclopropyl N-hydroxyurea and N-hydroxyacetamides which inhibit lipoxygenase
US5187192A (en) * 1992-03-13 1993-02-16 Abbott Laboratories Cyclobutyl derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
JPH05294921A (ja) * 1992-04-17 1993-11-09 Pfizer Pharmaceut Co Ltd 新規なフェニル置換シクロアルキル尿素誘導体および組成物
ATE167180T1 (de) * 1993-04-07 1998-06-15 Pfizer Cycloalkylhydroxyharnstoffe und ihre verwendung als lipoxy-genase-inhibitoren
TW418089B (en) * 1993-08-19 2001-01-11 Pfizer Pharmaceutical composition comprising phenoxyphenyl cyclopentenyl hydroxyureas (the dextrorotary isomers)
ES2164564B1 (es) * 1999-10-18 2003-02-16 Menarini Lab Bencenos trisustituidos unidos a amidas, esteres y acidos carboxilicos como nuevos inhibidores de la ciclooxigenasa ii.
PE20030701A1 (es) * 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US8013006B2 (en) 2004-07-14 2011-09-06 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
MX2007000762A (es) 2004-07-22 2007-04-02 Ptc Therapeutics Inc Tienopiridinas para tratamientode hepatitis c.
EP1942104A1 (en) 2006-12-20 2008-07-09 sanofi-aventis Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals
WO2011011277A1 (en) * 2009-07-23 2011-01-27 State Of Oregon Acting By & Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Inhibitor(s) of transporters or uptake of monoaminergic neurotransmitters
US8357635B2 (en) 2009-10-16 2013-01-22 Syngenta Crop Protection Llc Microbiocides
CA2926950C (en) 2013-10-10 2022-10-11 Eastern Virginia Medical School 4-((2-hydroxy-3-methoxybenzyl)amino) benzenesulfonamide derivatives as potent and selective inhibitors of 12-lipoxygenase

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4299778A (en) * 1980-07-21 1981-11-10 Shell Oil Company N'Cyclopropyl-N-(fluorophenyl)-N-hydroxyureas
US4724235A (en) * 1981-05-20 1988-02-09 A. H. Robins Company, Incorporated N-(arylthioalkyl)-N'-(aminoalkyl)ureas useful in the treatment of arrhythmia
US4897422A (en) * 1987-02-10 1990-01-30 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
ES2059408T3 (es) * 1987-02-10 1994-11-16 Abbott Lab Un proceso para la preparacion de un compuesto.
EP0292699B1 (en) * 1987-04-24 1994-03-23 Abbott Laboratories Urea based lipoxygenase inhibiting compounds
US5068251A (en) * 1988-12-16 1991-11-26 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
ES2060015T3 (es) * 1989-02-03 1994-11-16 Wellcome Found Derivados arilicos anti-inflamatorios.
EP0588785A1 (en) * 1989-03-30 1994-03-30 Abbott Laboratories Urea based lipoxygenase inhibiting compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR910011769A (ko) 1991-08-07
DK0436199T3 (da) 1994-11-28
AU6838590A (en) 1991-07-04
IE64484B1 (en) 1995-08-09
JPH06306038A (ja) 1994-11-01
ES2060918T3 (es) 1994-12-01
DE69011305D1 (de) 1994-09-08
PT96379A (pt) 1991-10-15
US5120752A (en) 1992-06-09
AU638303B2 (en) 1993-06-24
IL96702A0 (en) 1991-09-16
IL96702A (en) 1994-07-31
DE69011305T2 (de) 1994-12-08
EP0436199B1 (en) 1994-08-03
CA2032251A1 (en) 1991-06-29
ATE109459T1 (de) 1994-08-15
IE904523A1 (en) 1991-07-03
EP0436199A1 (en) 1991-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT96379B (pt) Processo de preparacao de ciclopropil-n-hidroxi-ureias,-carboxamidas e n-acil-n-hidroxiaminas substituidas e de composicoes farmaceuticas
JP4068802B2 (ja) Ｃｏｘ−２インヒビターとしての（メチルスルホニル）フェニル−２−（５ｈ）−フラノン類
US6020343A (en) (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
DE60007267T2 (de) 4,5-diaryl-3(2h)-furanon derivate als cyclooxygenase-2 inhibitoren
SK284114B6 (sk) Fenylheterocyklické deriváty, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom
CA2015032A1 (en) Naphthalenylalkyl-3h-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides useful as antihyperglycemic agents
CA2050597A1 (en) Urea based lipoxygenase inhibiting compounds
US5037853A (en) Cyclopropyl derivative lipoxygenase inhibitors
JP2002531553A (ja) 新規化合物
MXPA04006203A (es) Moduladores aromaticos del receptor x de higado de tioeter.
AU8414291A (en) Acetylenic urea derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
US4857543A (en) Thiophene derivative and process for preparing the same
RU2404966C2 (ru) Замещенное акриламидное производное и фармацевтическая композиция на его основе
EP0395768A1 (en) Substituted allylamine derivatives, process for their preparation and their use
JP2000505421A (ja) Ｃｏｘ―２阻害剤のプロドラッグとしてのアルキル化スチレン
WO1993003719A1 (en) Arylalkylether and arylalkylthioether inhibitors of lipoxygenase enzyme activity
US5185363A (en) Urea based lipoxygenase inhibiting compounds
EP1894911A1 (en) Vitamin d-like compound
CA2022812A1 (en) Chalcone derivatives
JPH07173143A (ja) 新規２−チオキソ−４−チアゾリジノン誘導体及び医薬
EP1841729B1 (en) 2-cyclopenten-1-one oxime derivatives inhibiting production of tnf-alpha
JPH07173120A (ja) 置換芳香族カルボン酸誘導体
KR20060049144A (ko) 알킬아릴설파이드 제조방법 및 새로운 설파이드 유도체
JPH10251224A (ja) 新規なチオカルバミン酸誘導体
MXPA97004733A (en) Monographers of ciclohesan-1-ona 4,4-dissolved and related compounds

Legal Events

Date Code Title Description
BB1A Laying open of patent application

Effective date: 19910531

FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19980327

MM3A Annulment or lapse

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 19990930