KR20060049144A - 알킬아릴설파이드 제조방법 및 새로운 설파이드 유도체 - Google Patents

알킬아릴설파이드 제조방법 및 새로운 설파이드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반식(I)의 아릴 할로겐 화합물을 알킬리튬 유기금속시약으로 치환 후, 황 및 일반식(II)의 화합물을 연속적으로 반응시키거나, 또는 일반식(I)의 아릴할로겐 화합물을 그리너드 시약과 반응시켜 수소-주게 치환기를 보호하고, 알킬리튬 유기금속시약과 반응시킨 후, 황 및 일반식(II)의 화합물을 연속적으로 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(III)의 알킬아릴설파이드의 제조방법을 개시한다. 본 발명의 반응은 다양한 아릴할로겐 화합물로부터 중간체를 분리 정제하는 과정을 거치지 않고, 단일 반응으로 일반식(III)의 알킬아릴설파이드를 짧은 반응시간에 고수율로 제조할 수 있다. 이 일반식(III)화합물 중 일부는 신규 화합물이다.
알킬아릴설파이드, 설파이드 유도체

Description

알킬아릴설파이드 제조방법 및 새로운 설파이드 유도체{PROCESS FOR ALKYL ARYL SULFIDE DERIVATIVES AND NEW SULFIDE COMPOUNDS}
본 발명은 다양한 전자-주게(electron-donating), 전자-받게(electron-withdrawing) 치환기나 수소-주게(hydrogen-donating) 치환기를 갖고 있는 아릴 할로겐 화합물로부터 단일 반응으로 설파이드 화합물을 제조하는 방법 및 이로부터 제조한 설파이드 유도체에 관한 것이다. 더 상세히는, 유기화학 및 의약화학 합성에 있어 중요한 기능을 하는 일반식(III)으로 표시되는 다양한 알킬아릴설파이드를 단일 반응으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
일반식(III)의 알킬아릴설파이드 화합물은 유기화학과 의약화학에 있어 그 활용도가 넓은 화합물이다. 따라서 이러한 설파이드 화합물을 합성하는 방법은 많은 연구자로부터 다양하게 개발되어져 왔다. 그중 가장 보편화된 방법은 하기 반응식(1)과 같이 알킬 또는 아릴티오알코올과 할로겐을 포함한 유기화합물을 강한 염기 하에서 반응시켜 설파이드를 합성하는 방법이다(Synthesis 1972, 101., 1977, 357., Chemical Reviews 1978, 78, 363.). 또 다른 합성법으로는 반응식(2)와 같이 팔라듐(Pd) 또는 구리(Cu)를 촉매제로 이용한 탄소-황 결합반응이 있다(J. Am. Chem . Soc . 1995, 117, 11598., J. Org. Chem . 1998, 63, 9606., 2001, 66, 8677., Aus . J. Chem . 1985, 38, 899., Org . Lett. 2000, 2, 2019., 2002, 4, 2803.). 또한, 고혈압, 고콜레스테롤 및 이들 질환으로 인한 심질환의 치료제로서 알려져 있는 GW501516의 합성에 있어서도 반응식(3)과(4)에서와 같이 설파이드 합성법이 중요한 단계로 특허화 되었다(PCT 공개공보 WO 01/00603 A1).
반응식(1)
Figure 112005059919530-PAT00001
반응식(2)
Figure 112005059919530-PAT00002
반응식(3)
Figure 112005059919530-PAT00003
반응식(4)
Figure 112005059919530-PAT00004
설파이드 유도체는 그의 유효성이 많음에도 불구하고, 제조 방법에 있어 다음과 같은 결점을 내포하고 있다.
1) 반응식(1)의 방법에 있어 티오페놀은 매우 자극적인 냄새로 취급상에 문 제가 있으며, 공기 중에서 불안정하여 원치 않는 아릴디설파이드(R-SS-R)가 쉽게 형성되고, 아릴할로겐 화합물에 비하여 판매되는 종류도 다양하지 못하며, 가격도 비싼 편이다.
2) 상기 반응식(2)의 방법은 최종 화합물의 수율은 높지만(80% 이상), 반응조건이 가혹하고(100℃ 이상), 반응시간도 10~24시간으로 매우 길다. 또한 불안정한 티올 화합물을 반응에서 사용하므로 반응식(1)에서와 같은 결점을 갖는다.
3) 상기 반응식(3)의 방법에서는 일반식(7)로 표시되는 화합물로부터 금속환원반응을 통해 일반식(8)의 티올을 얻게 된다. 그러나 일반식(8)의 물질은 디설파이드(disulfide) 화합물을 쉽게 형성하므로 보관상에 문제가 있어 합성 즉시 할로겐화합물과 무기염에서 반응해야 되는 문제가 있다. 또한 아릴유도체에서 염화술폰산에 의한 -SH기의 도입위치는 파라(para) 위치가 주로 생성되므로 다양한 설파이드를 제조하는 방법으로는 한계가 있다.
4) 반응식(3)에서 일반식(10)의 화합물을 만드는 방법은 반드시 상기 반응식에 의해 티올 화합물(8)을 제조 후, 분리 정제하고 반응시켜야 하는 번거로움이 있다.
5) 반응식(4)의 방법에서는 일반식(12)로 표시되는 화합물로부터 LiAlH4의 환원반응을 통해 일반식(13)의 티올을 제조한다. 그러나 이 공정 역시 디설파이드 화합물화 되기 쉽고, 환원반응에 사용되는 LiAlH4는 공기 중에서 불안정하여 대량생산에 문제가 있다.
따라서, 알킬아릴설파이드를 용이하고도 저렴하며, 신속하게 제조하는 방법의 출현이 요구되어 왔다.
본 발명의 목적은 보다 저렴하고, 다양한 아릴할로겐 화합물로부터 중간체를 분리 정제하는 과정을 거치지 않고 단일 반응으로 일반식(III)의 알킬아릴설파이드를 짧은 반응시간에 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 실상을 감안하여, 본 발명자들은 예의 연구한 결과, 하기 반응식에 나타난 바와 같이, 일반식(I)의 전자-주게(electron-donating) 또는 전자-받게(electron-withdrawing) 치환체를 갖고 있는 경우 아릴 할로겐 화합물로부터 할로겐을 알킬리튬 유기금속시약으로 치환 후, 황과 일반식(II)의 화합물을 연속적으로 반응시키거나 또는, 수소-주게 치환기(-OH, -NH2, -NRH, -COOH)를 포함한 일반식(I)의 아릴 할로겐 화합물은 알킬마그네슘 할라이드(그리너드 시약)와 반응시켜 수소-주게 치환기를 보호한 후, 할로겐을 알킬리튬 유기금속시약으로 치환하고 황과 일반식(II)의 화합물을 연속적으로 반응시키면 일반식(III)의 알킬아릴설파이드가 얻어짐을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
반응식
Figure 112005059919530-PAT00005
[식중, A는 CH 또는 질소원자를 나타내고,
X1은 할로겐원자를 나타내고,
X2는 할로겐 원자 또는 이탈기를 나타내고,
X3는 할로겐원자를 나타내고,
R1은 수소원자, 할로겐원자, C1-C7의 알킬기, C1-C7의 알킬옥시기, C1-C7의 알킬티오옥시기, 아릴기, 히드록시기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 아민기, 아미노메틸기, 아미노에틸기, 알킬아민기, 디알킬아민기, 카르복시기를 나타내며, 상기 알킬기는 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택되는 1종 이상이 더 치환될 수 있고,
R2는 C1-C10의 알킬기, 아릴기, C1-C10의 알킬에스테르기, C1-C10의 알킬케톤기, 아릴케톤기를 나타내고,
R3 및 R4는 서로 독립적으로 C1-C4의 알킬기를 나타내고,
n은 1~3의 정수를 나타낸다.]
즉, 본 발명은 일반식(I)로부터 공정A 또는 공정B를 거처 분리 정제의 과정 없이 단일반응으로 일반식(II)의 화합물과 반응시켜 일반식(III)의 다양한 알킬아릴설파이드 유도체를 손쉽고도 경제적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 상기 반응식 중 공정A 와 공정B로부터 생성되는 일반식(III)으로 표시되는 화합물 중, 2-(펜트-2-인닐설파닐)-4-플루오로페놀, 2-(5-페닐펜틸설파닐)-4-플루오로페놀, 2-(싸이클로헥실메틸설파닐)-4-플루오로페놀, 4-((2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸설파닐)페놀, 2-(2-히드록시헥스-5-엔일설파닐)-4-플루오로페놀, 4-((tert-부톡시카보닐)메틸설파닐)벤조산, 3-(2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸설파닐)벤조산, 3-(2-히드록시헥스-5-엔일설파닐)벤조산, 2-(4-(벤질설파닐)페닐)에탄올, 2-(3-(벤질설파닐)페닐)에탄올, 1-((4-(히드록시메틸)페닐)설파닐)헥스-5-엔-2-올, (4-(2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸설파닐)페닐)메탄올, tert-부틸 2-((4-(히드록시메틸)페닐)설파닐)아세테이트, (4-(펜트-2-인일설파닐)페닐)메탄올, 4-(벤질티오)-2-브로모벤젠아민, 4-(5-페닐펜틸티오)벤젠아민, 1-(4-아미노펜틸티오)헥-5-엔-2-올, 2-[4-(벤질티오)페닐]에탄아민, tert-부틸 2-[4-(2-아미노에틸)페닐티오]-2-메틸프로피오네이트, 벤질 2-트리플루오로메틸페닐 설파이드, 벤질 2-메톡시페닐설파이드, 2-브로모-6-(2-[1,3]디옥소란-2-일-에틸설파닐)피리딘, 5-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-3-메틸페닐설파닐]-4-메틸-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]티아졸, 4-벤질설파닐-2-메틸-페닐아민, tert-부틸 [4-(2-아미노에틸)페닐티오]아세테이트, 4-벤질설파닐-2,6-디메틸페놀, 4-벤질설파닐-2-클로로페놀, 4-벤질설파닐-4-플루오로 페놀, (4-벤질설파닐페닐)메탄올, tert-부틸(4-히드록시페닐설파닐)아세테이트, 2-메틸-4-[[[4-메틸-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-일]메틸]설파닐]페놀은 신규 화합물이다.
따라서 본 발명은 유용한 신규 화합물도 제공하는 것이다.
식 중, A는 공명구조를 갖고 있는 아릴 화합물에 포함된 CH나 질소 원자를 의미한다.
X1은 할로겐원자를 의미한다. 할로겐 원자로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자 등을 들 수 있다. 이중에서 특히 브롬원자와 요오드원자가 바람직하다.
X2는 이탈기를 의미한다. 이탈기로서는 통상 사용되는 것이 좋고, 구체적으로는 할로겐원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 여기서 할로겐 원자로서는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자를 들 수 있다. 이중에서 할로겐원자가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자이다.
X3은 그리너드(Grignard) 시약의 할로겐원자로서는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 의미한다.
R1은 수소원자, 할로겐원자, C1-C7의 알킬기, C1-C7의 알킬옥시기, C1-C7의 알킬티오옥시기, 아릴기, 히드록시기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 아민기, 아미노메틸기, 아미노에틸기, 알킬아민기, 디알킬아민기, 카르복시기를 나타내며, 상 기 알킬기는 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택되는 1종 이상이 더 치환될 수 있다. 각각의 치환체 R1의 위치는 할로겐 원자(X1)를 기준으로 오르토(ortho)-, 메타(meta)-, 파라(para)-의 위치이며, 치환기의 수(n)은 1~3개를 의미한다.
R2는 C1-C10의 알킬기, 아릴기, C1-C10의 알킬에스테르기, C1-C10의 알킬케톤기, 아릴케톤기를 들 수 있다.
R3과 R4는 서로 독립적으로 C1-C4의 알킬기로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 tert-부틸 등의 알킬기를 들 수 있다
본 발명의 제법에 있어서, 원료로서 사용되는 일반식(I)의 화합물은 공지의 화합물로서 용이하게 입수 가능한 것이다.
이하, 본 발명의 제조법에 대하여 상세하게 설명한다.
[공정A] 전자-주게 또는 전자-받게 치환기를 갖는 일반식(III)으로 표시되는 알킬아릴설파이드 화합물의 제조
일반식(III)으로 표시되는 알킬아릴설파이드 화합물은 일반식(I)으로 표시되는 화합물과 알킬리튬 유기금속시약, 황을 반응시킨 후, 일반식(II)으로 표시되는 화합물과 반응시켜 얻는다.
이 공정에서 사용되는 무수 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 헥산, 헵탄 등의 단일 용매와 두 가지 이상의 용매를 배합한 혼합용매를 사용한다. 이중에서도 가장 바람직한 용매는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 와 테트라히드로푸란의 혼합용매이다.
할로겐-금속 치환반응에 사용되어지는 알킬리튬 유기금속시약으로는 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등을 들 수 있다. 사용되어지는 알킬리튬 유기금속시약의 양은 일반식(I)의 화합물에 대하여 통상 1~3당량을 사용하며, 가장 바람직하기로는 n-부틸리튬, sec-부틸리튬인 경우는 1~1.2당량을, tert-부틸리튬인 경우는 2~2.2당량을 사용하는 것이 좋다.
이 공정에서 사용되는 황은 담황색의 고체 분말형태이고, 사용되는 황의 양은 일반식(I)의 화합물에 대하여 통상 1~3당량을 사용하며, 바람직하기로는 1~1.2당량이 가장 좋다.
반응 온도는 사용되어지는 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 -100~25℃이고, 바람직하게는 할로겐-금속 치환반응과 황 도입반응은 -75℃에서 실시하고, 일반식(II)의 화합물과 반응은 실온(25℃)에서 반응한다. 반응시간은 반응 온도와 사용하는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상 30분에서 6시간, 바람직하기로는 1시간 이하에서 반응한다.
[공정B] 수소-주게 치환기를 갖는 일반식(III)으로 표시되는 알킬아릴설파이드 화합물의 제조
일반식(III)으로 표시되는 알킬아릴설파이드 화합물을 제조하는데 있어 일반식(I)으로 표시되는 화합물의 치환기가 수소-주게 치환기(-OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -NH2, -NRH, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -COOH)인 경우에는 우선 그리너드 시약으로 수소-주게 치환기를 보호하고 이를 알킬리튬 유기금속시약, 황으로 반응시킨 후, 일반식(II)으로 표시되는 화합물과 반응시켜 일반식(III)의 화합물을 얻는다.
이 공정에서 사용되는 무수 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 헥산, 헵탄 등의 단일 용매와 두 가지 이상의 용매를 배합한 혼합용매를 사용한다. 이중에서도 가장 바람직한 용매는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르와 테트라히드로푸란의 혼합용매이다.
수소-주게 치환기(-OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -NH2, -NRH, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -COOH)를 보호하는 그리너드 시약으로는 CH3MgCl, CH3MgBr, CH3MgI, CH3CH2MgCl, CH3CH2MgBr, CH3CH2MgI, CH3CH2CH2MgCl, CH3CH2CH2MgBr, CH3CH2CH2MgI, (CH3)2CHMgCl, (CH3)2CHMgBr, (CH3)2CHMgI, CH3CH2CH2CH2MgCl, CH3CH2CH2CH2MgBr, CH3CH2CH2CH2MgI, C2H5CHCH3MgCl, C2H5CHCH3MgBr, C2H5CHCH3MgI, (CH3)3CMgCl, (CH3)3CMgBr, (CH3)3CMgI 등을 들 수 있다. 이중에서도 R3MgCl과 R3MgBr이 바람직하고, 더욱 바람직하기로는(CH3)2CHMgCl과 CH3CH2CH2CH2MgCl이 좋다.
할로겐-금속 치환반응에 사용되어지는 알킬리튬 유기금속시약으로는 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등을 들 수 있다. 사용되어지는 알킬리튬 유기금속시약의 양은 일반식(I)의 화합물에 대하여 통상 1~3당량을 사용하며, 가장 바람직하기로는 n-부틸리튬, sec-부틸리튬인 경우는 1~1.2당량을, tert-부틸리튬인 경우는 2~2.2당량을 사용하는 것이 좋다.
이 공정에서 사용되는 황은 담황색의 고체 분말형태이고, 사용되는 황의 양은 일반식(I)의 화합물에 대하여 통상 1~3당량을 사용하며, 바람직하기로는 1~1.2당량이 가장 좋다.
반응 온도는 사용되어지는 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 -100~25℃이고, 바람직하게는 수소-주게 치환기 보호반응은 0~25℃에서, 할로겐-금속 치환반응과 황 도입반응은 -75℃에서 실시하고, 일반식(II)의 화합물과 반응은 실온(25℃)에서 반응한다. 반응시간은 반응 온도와 사용하는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상 30분에서 6시간, 바람직하기로는 2시간 이하에서 반응한다.
이렇게 하여 얻어진 일반식(III)의 알킬아릴설파이드 화합물과 이를 제조하는 방법에 관한 본 발명은 유기화학 반응의 중요한 중간체나 질병치료제 중 알킬아릴설파이드를 기능기로 포함하는 치료제의 생산 공정에서 매우 중요한 것이다.
이하, 실시예를 들어 본 발명의 방법을 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 벤질 2-트리플루오로메틸페닐설파이드의 제조
Figure 112005059919530-PAT00006
질소 분위기하에서 1-브로모-2-(트리플루오로메틸)-벤젠 271 ㎕ (2 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 15 ㎖에 넣어 잘 녹이고, 이를 -78 ℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬 1.25 ㎖ (1.6 M-헥산용액, 1.0당량)를 1분간 천천히 부가한다. 10분간 더 교반한 후, 같은 온도에서 황분말 64 mg (2 mmol, 1.0당량)를 한번에 부가한다. 같은 온도에서 10분간 혼합물을 교반시켜 황이 완전히 녹은 후, 벤질브로마이드 236 ㎕ (2 mmol, 1.0당량)를 천천히 부가한다. 전체 혼합 반응물의 온도가 20분 동안에 실온으로 올라가게 반응시킨다. TLC로 반응을 확인하고, 반응이 끝나면 염화암모늄 수용액 15 ㎖를 부가하여 반응을 종결시키고 에틸아세테이트를 사용하여 유기 층을 추출한다. 황산마그네슘으로 유기 층의 수분을 제거하고, 여과 후 용매를 감압 증류한다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 440 mg(수율: 82 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.63(d, 1H, J=7.6Hz), 7.38(d, 2H, J=3.4Hz), 7.32~7.23(m, 6H), 4.15(s, 2H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 136.8, 136.2, 132.3, 132.2, 129.9, 129.4, 128.9, 127.2(q, J=3.7Hz), 123.3, 39.7.
[실시예 2] 벤질 3-트리플루오로메틸페닐설파이드의 제조
Figure 112005059919530-PAT00007
1-브로모-2-(트리플루오로메틸)-벤젠을 1-브로모-3-(트리플루오로메틸)-벤젠 276 ㎕ (2 mmol)으로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 381 mg (수율: 71 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.51(br s, 1H), 7.39(t, 2H), 7.33(d, 1H), 7.28(m, 5H), 4.13(s, 2H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 138.3, 137.0, 133.0, 131.6(q, J=32Hz), 129.5, 129.2, 129.0, 128.9, 127.9, 126.5(q, J=3.7Hz), 123.3, 39.1.
[실시예 3] 벤질 4-트리플루오로메틸페닐설파이드의 제조
Figure 112005059919530-PAT00008
1-브로모-2-(트리플루오로메틸)-벤젠을 1-브로모-4-(트리플루오로메틸)-벤젠 276 ㎕ (2 mmol)으로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 515 mg (수율: 96 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.48(d, 2H, J=8.2Hz), 7.36~7.25(m, 7H), 4.19(s, 2H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 142.5, 136.7, 129.1, 129.0, 128.3, 127.9, 126.0(q, J=3.9Hz), 38.1.
[실시예 4] 벤질 2-메톡시페닐설파이드의 제조
Figure 112005059919530-PAT00009
1-브로모-2-(트리플루오로메틸)-벤젠을 2-브로모아니졸 248 ㎕ (2 mmol)로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 350 mg (수율: 76 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.30~7.18(m, 7H), 6.84(m, 2H, J=7.8Hz), 4.09(s, 2H), 3.88(s, 3H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 157.9, 137.9, 130.8, 129.3, 128.8, 128.0, 127.4, 124.8, 121.4, 110.9, 56.2, 37.7.
[실시예 5] 벤질 3-메톡시페닐설파이드의 제조
Figure 112005059919530-PAT00010
1-브로모-2-(트리플루오로메틸)-벤젠을 3-브로모아니졸 251 ㎕ (2 mmol)로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응 후, 정제 하여 표제화합물 332 mg (수율: 72 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.32~7.24(m, 5H), 7.16(t, 1H), 6.86(d, 1H), 6.82(t, 1H), 6.65(dd, 1H), 4.11(s, 2H), 3.73(s, 3H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 160.1, 138.1, 137.8, 130.0, 129.2, 128.9, 127.6, 122.1, 115.2, 112.6, 55.6, 39.2.
[실시예 6] 벤질 4-메톡시페닐설파이드의 제조
Figure 112005059919530-PAT00011
1-브로모-2-(트리플루오로메틸)-벤젠을 4-브로모아니졸 250 ㎕ (2 mmol)로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 424 mg (수율: 92 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.28~7.16(m, 7H), 6.77(d, 2H, J=8.6Hz), 3.97(s, 2H), 3.76(s, 3H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 159.6, 138.5, 134.5, 129.8, 129.3, 128.8, 127.3, 114.8, 55.7, 41.6.
[실시예 7] 벤질 4-바이페닐설파이드의 제조
Figure 112005059919530-PAT00012
1-브로모-2-(트리플루오로메틸)-벤젠을 4-브로모바이페닐 468 mg (2 mmol)로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 514 mg (수율: 93 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.70~7.20(m, 14H), 4.15(s, 2H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 140.8, 139.6, 137.8, 135.9, 131.8, 130.4, 129.3, 129.2, 128.9, 128.3, 127.9, 127.7, 127.6, 127.4, 127.3, 39.5.
[실시예 8] tert-부틸 4-메톡시페닐설파닐아세테이트의 제조
Figure 112005059919530-PAT00013
질소 분위기하에서 4-브로모아니졸 374 mg (2 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 15 ㎖에 넣어 잘 녹이고, 이를 -78℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬 1.25 ㎖ (1.6 M-헥산용액, 1.0당량)를 1분간 천천히 부가한다. 10분간 더 교반한 후, 같은 온도에서 황분말 64 mg (2 mmol, 1.0당량)를 한번에 부가한다. 같은 온도에서 5분간 혼 합물을 교반시켜 황이 완전히 녹은 후, tert-부틸 브로모아세테이트 295 ㎕ (2 mmol, 1.0당량)를 천천히 부가한다. 곧바로 -78 ℃의 냉각 탕을 제거하고, 전체 혼합 반응물을 실온까지 서서히 온도를 올리면서 반응시킨다. 20분 후, 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트와 소금 수용액을 사용하여 유기층을 추출한다. 황산마그네슘으로 유기 층의 수분을 제거하고, 여과 후 용매를 감압 증류한다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 488 mg (수율: 96 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.42(d, 2H, J=8.8Hz), 6.83(d, 2H, J=8.8Hz), 3.79(s, 3H), 3.43(s, 2H), 1.39(s, 9H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 169.4, 159.9, 134.3, 125.7, 114.9, 81.9, 55.7, 40.0, 28.3.
[실시예 9] 1-알릴 4-메톡시페닐설파이드의 제조
Figure 112005059919530-PAT00014
tert-부틸 브로모아세테이트을 알릴브로마이드 173 ㎕ (2 mmol)으로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 8과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 328 mg (수율: 91 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.33(d, 2H, J=9.8Hz), 6.82(d, 2H, J=9.8Hz), 5.82(m, 1H), 5.01(s, 1H), 4.97(dd, 1H, J=8.0 and 1.3Hz), 3.78(s, 3H), 3.42(d, 2H, J=7Hz).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 159.5, 134.4, 134.3, 126.2, 117.6, 114.8, 55.7, 39.7, 30.7.
[실시예 10] 1-부틸-4-메톡시페닐설파이드의 제조
Figure 112005059919530-PAT00015
별도의 부틸할라이드를 부가하지 않고, 중간생성물인 1-브로모부탄을 이용하여 상기 실시예 8과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 295 mg (수율: 75 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.32(d, 2H, J=8.8Hz), 6.83(d, 2H, J=8.7Hz), 3.79(s, 3H), 2.82(t, 2H), 1.55(m, 2H), 1.40(m, 2H), 0.89(t, 3H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 159.1, 133.3, 127.3, 114.9, 55.7, 35.9, 31.8, 22.2, 14.0.
[실시예 11] 1-(4-메톡시페닐설파닐)-프로판-2-온의 제조
Figure 112005059919530-PAT00016
tert-부틸 브로모아세테이트를 클로로아세톤 159 ㎕ (2 mmol) 으로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 8과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 357 mg (수율: 91 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.35(d, 2H, J=8.8Hz), 6.83(d, 2H, J=8.8Hz), 3.79(s, 3H), 3.54(s, 2H), 2.26(s, 3H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 204.0, 160.0, 134.0, 125.0, 115.2, 55.7, 46.9, 28.4.
[실시예 12] 2-(4-메톡시페닐설파닐)-1-페닐에탄온의 제조
Figure 112005059919530-PAT00017
tert-부틸 브로모아세테이트를 2-브로모아세토페논 398 mg (2 mmol)로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 8과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 486 mg (수율: 94 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.90(d, 2H, J=7.2Hz), 7.55(t, 1H), 7.43(t, 2H), 7.34(d, 2H, J=8.8Hz), 6.80(d, 2H, J=6.8Hz), 4.12(s, 2H), 3.76(s, 3H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 194.7, 160.1, 135.9, 135.0, 133.7, 129.1, 129.0, 125.0, 115.1, 55.7, 43.2.
[실시예 13] 2-브로모-6-(2-[1,3]디옥소란-2-일-에틸설파닐)피리딘의 제조
Figure 112005059919530-PAT00018
질소 분위기하에서 2,6-디브로모피리딘 476 mg (2 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 15 ㎖에 넣어 잘 녹이고, 이를 -78 ℃로 냉각시킨다. 부틸리튬 1.25 ㎖ (1.6 M-헥산용액, 1.0당량)를 1분간 천천히 부가한다. 10분간 더 교반한 후, 같은 온도에서 황분말 64 mg (2 mmol, 1.0당량)를 한번에 부가한다. 같은 온도에서 5분간 혼합물을 교반시켜 황이 완전히 녹은 후, 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥소란 261 ㎕ (2 mmol, 1.0당량)를 천천히 부가한다. 곧바로 -78 ℃의 냉각 탕을 제거하고, 전체 혼합 반응물을 실온까지 서서히 온도를 올리면서 반응시킨다. 20분 후, 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트와 소금 수용액을 사용하여 유기 층을 추출한다. 황산마그네슘으로 유기 층의 수분을 제거하고, 여과 후 용매를 감압 증류한다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 459 mg (수율: 79 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.35~7.11(m, 3H), 5.05(t, 1H), 4.02(m, 2H), 3.91(m, 2H), 3.27(t, 2H), 2.11(m, 2H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 160.7, 142.0, 138.3, 123.5, 121.0, 103.6, 65.3, 33.7, 25.3.
[실시예 14] 4-(4-브로모벤질설파닐)벤조산의 제조
Figure 112005059919530-PAT00019
질소 분위기하에서 4-브로모벤조산 402 mg (2 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 15 ㎖에 넣어 잘 녹이고, 이를 -78 ℃로 냉각시킨다. 부틸리튬 2.5 ㎖ (1.6 M-헥산용액, 2.0당량)를 1분간 천천히 부가한다. 10분간 더 교반한 후, 같은 온도에서 황분말 64 mg (2 mmol, 1.0당량)를 한번에 부가한다. 같은 온도에서 5분간 혼합물을 교반시켜 황이 완전히 녹은 후, 4-브로모벤질 브로마이드 250 mg (2 mmol, 1.0당량)를 천천히 부가한다. 곧바로 -78 ℃의 냉각 탕을 제거하고, 전체 혼합 반응물을 실온까지 서서히 온도를 올리면서 반응시킨다. 20분 후, 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트와 소금 수용액을 사용하여 유기층을 추출한다. 황산마그네슘으로 유기 층의 수분을 제거하고, 여과 후 용매를 감압 증류한다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 575 mg (수율: 89 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.9(br s, 1H), 7.82(d, 2H, J=8.4Hz), 7.50(d, 2H, J=8.4Hz), 7.40(d, 2H, J=11.8Hz), 7.37(d, 2H, J=11.8Hz), 4.33(s, 2H).
13C-NMR(75.5 MHz, DMSO-d 6) δ: 167.7, 143.3, 137.4, 132.2, 131.8, 130.5, 128.4, 127.5, 121.1, 35.4.
[실시예 15] 2-(벤질설파닐)벤조산의 제조
Figure 112005059919530-PAT00020
질소 분위기하에서 2-브로모벤조산 402 mg (2 mmol)을 무수 테트라히드로퓨란 15 ㎖에 넣어 잘 녹이고, 0 ℃로 온도를 내린다. 같은 온도에서 이소프로필마그네슘 클로라이드 1.0 ㎖ (2.0 mmol, 2.0 M-에테르 용액, 1.0당량)를 서서히 부가한다. 10분간 반응 후, 반응물을 -78 ℃로 냉각시키고 tert-부틸리튬 2.35 ㎖ (4.0 mmol, 1.7 M-펜탄용액, 2.0 당량)를 1분간 천천히 부가한다. 같은 온도에서 30분간 더 반응을 진행시키고, 황 64 mg (2.0 mmol)을 무수 테트라히드로퓨란 3.0 ㎖에 녹인 용액을 부가한다. 혼합반응물의 온도를 30분에 걸쳐 실온까지 올려 반응시키고, 다시 온도를 0℃로 낮춘 뒤 벤질브로마이드 238 ㎕ (2 mmol, 1.0 당량)를 천천히 부가한다. 실온에서 20분간 반응 후, 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트와 5% 염산수용액으로 산성화 한 후 유기 층을 추출 한다. 마그네슘설페이트로 유기 층의 수분을 제거하고, 여과 후 용매를 감압 증류한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 429 mg (수율: 88 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 13.00 (s, 1H) 7.89-7.86 (m, 1H), 7.49-7.20 (m, 8H), 4.19 (s, 2H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ: 168.27, 142.07, 137.49, 133.18, 131.77, 130.02, 129.33, 128.58, 128.01, 126.59, 124.85, 36.57
[실시예 16] 3-(벤질설파닐)벤조산의 제조
Figure 112005059919530-PAT00021
2-브로모벤조산을 3-브로모벤조산 402 mg (2 mmol)으로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 15와 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 473 mg (수율: 97 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 13.04 (s, 1H), 8.12-7.21 (m, 9H), 4.28 (s, 2H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ: 167.63, 137.96, 137.79, 133.22, 132.34, 130.11, 130.06, 129.69, 129.48, 129.41, 129.26, 128.01, 127.54, 37.36.
[실시예 17] 4-(벤질설파닐)벤조산의 제조
Figure 112005059919530-PAT00022
2-브로모벤조산을 4-브로모벤조산 402 mg (2 mmol)으로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 15와 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 449 mg (수율: 92 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.85 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.41-7.20 (m, 7H), 4.33 (s, 2H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ: 167.77, 143.90, 137.64, 130.56, 129.71, 129.33, 128.29, 128.09, 127.30, 36.2.
[실시예 18] 4-((tert-부톡시카보닐)메틸설파닐)벤조산의 제조
Figure 112005059919530-PAT00023
2-브로모벤조산과 벤질브로마이드를 각각 4-브로모벤조산 402 mg (2 mmol)와 tert -부틸 브로모아세테이트 295 ㎕ (2 mmol, 1.0 당량)로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 15와 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 472mg(수율: 88%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.40 (br, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.43 (s, 9H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ: 172.28, 168.54,144.25, 130.95, 127.21, 126.89, 82.97, 36.30, 28.
[실시예 19] 3-(2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸설파닐)벤조산 의 제조
Figure 112005059919530-PAT00024
2-브로모벤조산과 벤질브로마이드를 각각 3-브로모벤조산 402 mg (2 mmol)과 2-(2-브로모메틸)-1,3-디옥솔란 235 ㎕ (2 mmol, 1.0 당량)으로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 15와 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 416 mg(수율: 82 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.95 (br, 1H), 8.07-8.06 (m, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 5.03-5.00 (m, 1H), 4.02- 3.85 (m, 4H), 3.11-3.06 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ: 172.01, 137.99, 134.14, 130.60, 130.51, 129.37, 127.90, 103.32, 65.41, 33.70, 27.
[실시예 20] 3-(2-히드록시헥스-5-엔일설파닐)벤조산 의 제조
Figure 112005059919530-PAT00025
2-브로모벤조산과 벤질브로마이드를 각각 3-브로모벤조산 402 mg (2 mmol)과 1.2-에폭시-5-헥센 228 ㎕ (2 mmol, 1.0 당량)으로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 15과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 418 mg(수율: 83 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.09-8.10 (m, 1H), 7.92-7.94 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 5.76-5.82 (m, 1H). 4.95-5.07 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 1H), 2.91-2.99 (m, 1H), 2.17-2.24 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, 1H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ: 171.12, 138.27, 137.10, 135.00, 131.16, 130.62, 129.54, 128.50, 115.59, 69.50, 42.09, 35.58, 30.29.
[실시예 21] 벤질 4-브로모페닐설파이드의 제조
Figure 112005059919530-PAT00026
질소 분위기하에서 1,4-디브로모벤젠 256 ㎕ (2 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 15 ㎖에 넣어 잘 녹이고, 이를 -78 ℃로 냉각시킨다. 부틸리튬 1.25 ㎖ (1.6 M-헥산용액, 2.0당량)를 1분간 천천히 부가한다. 10분간 더 교반한 후, 같은 온도에서 황분말 64 mg (2 mmol, 1.0당량)를 한번에 부가한다. 같은 온도에서 5분간 혼합물을 교반시켜 황이 완전히 녹은 후, 벤질브로마이드 236 ㎕(2 mmol, 1.0당량)를 천천히 부가한다. 곧바로 -78 ℃의 냉각 탕을 제거하고, 전체 혼합 반응물을 실온까지 서서히 온도를 올리면서 반응시킨다. 20분 후, 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트와 소금 수용액을 사용하여 유기 층을 추출한다. 황산마그네슘으로 유기 층의 수분을 제거하고, 여과 후 용매를 감압 증류한다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 491 mg(수율: 88 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.36(d, 2H, J=8.6Hz), 7.28(m, 5H), 7.14(d, 2H, J=8.6Hz), 4.08(s, 2H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 137.4, 135.8, 132.2, 131.9, 128.9, 127.7, 120.7, 39.5.
[실시예 22] 1-페닐-2-(2,4,6-트리메틸페닐설파닐)에탄온의 제조.
Figure 112005059919530-PAT00027
질소 분위기하에서 메시틸 브로마이드 300 ㎕ (2 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 15 ㎖에 넣어 잘 녹이고, 이를 -78 ℃로 냉각시킨다. 부틸리튬 1.25 ㎖ (1.6 M-헥산용액, 2.0당량)를 1분간 천천히 부가한다. 10분간 더 교반한 후, 같은 온도에서 황분말 64 mg (2 mmol, 1.0당량)를 한번에 부가한다. 같은 온도에서 5분간 혼합물을 교반시켜 황이 완전히 녹은 후, 페나실 브로마이드 398 mg (2 mmol, 1.0당량)를 천천히 부가한다. 곧바로 -78 ℃의 냉각 탕을 제거하고, 전체 혼합 반응물을 실온까지 서서히 온도를 올리면서 반응시킨다. 20분 후, 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트와 소금 수용액을 사용하여 유기 층을 추출한다. 황산마그네슘으로 유기 층의 수분을 제거하고, 여과 후 용매를 감압 증류한다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 498 mg(수율: 92 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.87(d, 2H, J=6.3Hz), 7.55(t, 1H, J=7.4Hz), 7.42(t. 2H, J=6.6Hz), 6.89(s, 2H), 3.92(s, 2H), 2.38(s, 6H), 2.25(s, 3H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 194.9, 143.5, 142.2, 139.2, 135.9, 133.6, 129.5, 129.1, 128.9, 41.2, 22.1, 21.4.
[실시예 23] 2-벤질설파닐페닐아민의 제조.
Figure 112005059919530-PAT00028
질소 분위기하에서 2-요오도아닐린 438 mg (2 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 15㎖에 넣어 잘 녹이고, 이소프로필마그네슘 클로라이드 2.0 ㎖ (2 M-에테르 용액, 2.0당량)을 0 ℃에서 서서히 가한다. 실온에서 10분간 더 반응을 한 후, 반응용액을 -78 ℃로 냉각시킨다. tert-부틸리튬 1.18 ㎖ (1.7 M-펜탄 용액, 1.0당량)를 1분간 천천히 부가한다. 10분간 더 교반한 후, 같은 온도에서 황분말 64 mg (2 mmol, 1.0당량)를 한번에 부가하고 반응온도를 서서히 실온으로 25분간 올리면서 반응시킨다. 0 ℃에서 벤질브로마이드 236 ㎕(2 mmol, 1.0당량)를 천천히 부가하고 전체 혼합 반응물을 실온에서 20분간 더 반응시킨다. 반응이 완결되면 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트와 소금 수용액을 사용하여 유기 층을 추출한다. 황산마그네슘으로 유기 층의 수분을 제거하고, 여과 후 용매를 감압 증류한다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 254 mg (수율: 59 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.23~7.12(m, 7H), 6.68(d, 1H, J=9.2Hz), 6.58(t, 1H, J=17.4 and 8.8Hz), 4.23(br s, 2H), 3.89(s, 2H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 148.8, 138.5, 136.7, 130.2, 129.1, 128.6, 127.2, 118.7, 115.1, 39.8.
[실시예 24] 3-벤질설파닐페닐아민의 제조.
Figure 112005059919530-PAT00029
2-요오도아닐린을 3-요오도아닐린 241 ㎕ (2 mmol)로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 23과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 284 mg (수율: 66 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.29(m, 5H), 7.03(t, 1H, J=15.7 and 7.9Hz), 7.55(d, 1H, J=8.5Hz), 6.61(t, 1H, J=2Hz), 6.45(dd, 1H, J=8.8 and 1.8Hz), 4.09(s, 2H), 3.60(br s, 2H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 146.9, 137.7, 137.6, 129.8, 129.0, 128.7, 127.3, 119.7, 115.9, 113.4, 38.9.
[실시예 25] 3-벤질설파닐페닐아민의 제조.
Figure 112005059919530-PAT00030
2-요오도아닐린을 3-브로모아닐린 218 ㎕ (2 mmol)로 대체하여 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 23과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 198 mg (수율: 46 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.29(m, 5H), 7.03(t, 1H, J=15.7 and 7.9Hz), 7.55(d, 1H, J=8.5Hz), 6.61(t, 1H, J=2Hz), 6.45(dd, 1H, J=8.8 and 1.8Hz), 4.09(s, 2H), 3.60(br s, 2H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 146.9, 137.7, 137.6, 129.8, 129.0, 128.7, 127.3, 119.7, 115.9, 113.4, 38.9.
[실시예 26] 4-벤질설파닐페닐아민의 제조.
Figure 112005059919530-PAT00031
2-요오도아닐린을 4-요오도아닐린 438 mg (2 mmol)으로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 23과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 396 mg (수율: 92 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.21(m, 5H), 7.11(d, 2H, J=8.6Hz), 6.54(d, 2H, J=8.6Hz), 3.92(s, 2H), 3.66(br s, 2H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 146.4, 138.6, 134.9, 129.1, 128.5, 127.0, 123.1, 115.6, 41.9.
[실시예 27] 4-벤질설파닐-2-메틸-페닐아민의 제조.
Figure 112005059919530-PAT00032
2-요오도아닐린을 4-요오도-2-메틸아닐린 466 mg (2 mmol)으로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 23과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 381 mg (수율: 83 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.23(m, 5H), 7.03(s, 1H), 7.01(d, 1H, J=8.1Hz), 6.53(d, 1H, J=8.1Hz), 3.93(s, 2H), 3.61(br s, 2H), 2.07(s, 3H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 144.6, 138.7, 135.7, 132.3, 129.1, 128.4, 127.0, 123.1, 122.9, 115.4, 41.9, 17.3.
[실시예 28] 4-(벤질티오)-2-브로모벤젠아민의 제조.
Figure 112005059919530-PAT00033
2-요오도아닐린을 2,4-디브로모벤젠아민 502 mg (2 mmol)으로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 23과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화 합물 435 mg (수율: 74 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, 1H), 7.29~7.12 (m, 5H), 7.04 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.11 (bs, 2H), 3.93 (s, 2H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ 144.2, 138.4, 137.6, 134.0, 129.4, 128.8, 127.5, 124.5, 116.0, 109.3, 42.1.
[실시예 29] 4-[(4-아미노페닐티오)메틸]벤조니트릴의 제조.
Figure 112005059919530-PAT00034
2-요오도아닐린과 벤질브로마이드를 각각 4-아이오도벤젠아민 438 mg (2 mmol)과 4-(브로모메틸)벤조니트릴 392 mg (2 mmol)으로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 23과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 428 mg (수율: 89 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.50 (dt, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.05 (dt, 2H), 6.54 (dt, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.75 (bs, 2H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ 147.0, 144.5, 135.6, 132.2, 129.8, 121.3, 119.1, 115.6, 110.7, 41.8.
[실시예 30] 4-(2-메틸알릴티오)벤젠아민의 제조.
Figure 112005059919530-PAT00035
2-요오도아닐린과 벤질브로마이드를 각각 4-아이오도벤젠아민 438 mg (2 mmol)과 3-브로모-2-메틸프롭-1-엔(3-bromo-2-methylprop-1-ene) 270 mg (2 mmol)으로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 23과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 333 mg (수율: 93 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.21 (dt, 2H), 6.59 (dt, 2H), 4.67 (m, 2H), 3.65 (bs, 2H), 3.35(s, 2H), 1.83 (s, 3H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ 146.2, 141.6, 134.7, 123.5, 115.6, 113.8, 44.8, 21.1. HRMS (EI)Calcd for C10H13NS (M+) 179.0769, found 179.0768.
[실시예 31] 2-(4-아미노페닐티오)-1-페닐에탄온의 제조.
Figure 112005059919530-PAT00036
2-요오도아닐린과 벤질브로마이드를 각각 4-아이오도벤젠아민 438 mg (2 mmol)와 2-브로모-1-페닐에탄온 498 mg (2 mmol)으로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 23과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 448 mg (수율: 92 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.91 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.22 (dt, 2H), 6.57 (dt, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.76 (bs, 2H).
13C-NMR(75.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 194.7, 147.1, 135.8, 135.5, 133.4, 129.0, 128.8, 121.5, 115.8, 43.5.
[실시예 32] t-부틸 2-(아미노페닐티오)아세테이트의 제조.
Figure 112005059919530-PAT00037
2-요오도아닐린과 벤질브로마이드를 각각 4-아이오도벤젠아민 438 mg (2 mmol)와 t-부틸 2-브로모아세테이트 390 mg (2 mmol)으로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 23과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 454 mg (수율: 95 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.29 (dt, 2H), 6.60 (dt, 2H), 3.74 (bs, 2H), 3.37 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).
13C-NMR(75.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 169.7, 147.0, 135.0, 122.5, 115.8, 81.8, 40.6, 28.3.
[실시예 33] 4-(5-페닐펜틸티오)벤젠아민의 제조.
Figure 112005059919530-PAT00038
2-요오도아닐린과 벤질브로마이드를 각각 4-아이오도벤젠아민 438 mg (2 mmol)과 1-(5-브로모펜틸)벤젠 454 mg (2 mmol)으로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 23과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 456 mg (수율: 84 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.29~7.11 (m, 7H), 6.60 (dt, 2H), 3.50 (bs, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 1.62~1.53 (m, 4H), 1.47~1.39 (m, 2H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ 145.9, 142.8, 134.0, 129.5, 128.6, 128.4, 125.8, 115.8, 36.5, 36.0, 31.2, 29.5, 28.5.
[실시예 34] 4-(씨클로헥실메틸티오)벤젠아민의 제조.
Figure 112005059919530-PAT00039
2-요오도아닐린과 벤질브로마이드를 각각 4-아이오도벤젠아민 438 mg (2 mmol)과 (브로모메틸)씨클로헥산 354 mg (2 mmol)으로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 23과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 359 mg (수율: 81 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.21 (dt, 2H), 6.60 (dt, 2H), 3.66 (bs, 2H), 2.67 (d, 2H), 1.86 (d, 2H), 1.76~1.57 (m, 3H), 1.54~1.36 (m, 1H), 1.30~1.08 (m, 3H), 1.02~0.85 (m, 2H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ 145.7, 139.0, 133.5, 115.8, 115.1, 44.1, 37.7, 32.9, 26.6, 26.3.
[실시예 35] 1-(4-아미노펜틸티오)헥-5-엔-2-올의 제조.
Figure 112005059919530-PAT00040
2-요오도아닐린과 벤질브로마이드를 각각 4-아이오도벤젠아민 438 mg (2 mmol)과 2-(붙-3-에닐)옥시란 (2-but-3-enyl)oxiran) 196 mg (2 mmol)으로 대체하 여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 23과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 389 mg (수율: 87 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.26 (dt, 2H), 6.61 (dt, 2H), 5.79 (m, 1H), 4.98 (m, 2H), 3.73 (bs, 2H), 3.59 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.59 (bs, 1H), 2.24～2.05 (m, 2H), 1.66～1.50 (m, 3H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ 146.6, 138.4, 134.6, 122.1, 115.9, 115.0, 68.7, 44.9, 35.2, 30.2.
[실시예 36] 4-벤질설파닐-벤질아민의 제조.
Figure 112005059919530-PAT00041
질소 조건하에서 4-브로모벤질아민 445 mg (2 mmol)을 무수 테트라히드로퓨란 20 ㎖에 넣어 섞고, 이소프로필마그네슘 클로라이드 3.0 ㎖ (2 M-에테르 용액, 3.0 당량)을 0 ℃에서 서서히 가한다. 실온에서 10분간 더 반응을 한 뒤, 반응용액을 -78 ℃로 냉각시킨다. tert-부틸리튬 1.18 ㎖ (1.7 M-펜탄용액, 1.0 당량)를 1분간 천천히 부가한다. 10분간 더 교반 후 같은 온도에서 황분말 64 mg (2 mmol, 1.0 당량)를 한번에 부가하고 반응온도를 서서히 실온으로 25분간 올리면서 반응시킨다. 0 ℃에서 벤질브로마이드 236 ㎕ (2 mmol, 1.0 당량)를 천천히 부가하고 전 체 혼합 반응물을 실온에서 20분간 더 반응시킨다. 반응이 완결되면 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트와 소금 수용액을 사용하여 유기 층을 추출 한다. 마그네슘설페이트로 유기 층의 수분을 제거하고, 여과 후 용매를 감압 증류한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 440 mg (수율: 96 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.28∼7.18 (m, 9H), 4.09 (s, 2H), 3.82 (s, 2H).
[실시예 37] 2-[4-(벤질티오)페닐]에탄아민의 제조.
Figure 112005059919530-PAT00042
4-브로모벤질아민을 2-(4-브로모페닐)에탄아민 400 mg (2 mmol)으로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 36과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 477 mg (수율: 98 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.28~7.21 (m, 7H), 7.09 (d, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.75 (bs, 2H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ 138.4, 137.8, 134.0, 130.7, 129.6, 129.0, 128.7, 127.3, 43.5, 39.7, 29.9.
[실시예 38] t-부틸 [4-(2-아미노에틸)페닐티오]아세테이트의 제조.
Figure 112005059919530-PAT00043
질소 분위기하에서 4-브로모펜에틸아민 400 mg (2.0 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 20 ㎖에 잘 녹이고 0 ℃로 온도를 내린다. 같은 온도에서 이소프로필마그네슘 클로라이드 2.0 ㎖(4.0 mmol, 2.0 M-에테르 용액, 2.0당량)를 서서히 부가한다. 15분간 반응 후, 반응물을 -78 ℃로 냉각시키고 tert-부틸리튬 2.35 ㎖(4.0 mmol, 1.7 M-펜탄 용액, 2.0당량)를 1분간 천천히 부가한다. 같은 온도에서 30분간 더 반응을 진행시키고, 황 64 mg (2.0 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 3.0 ㎖에 녹인 용액을 부가한다. 혼합반응물의 온도를 1시간에 걸쳐 실온까지 올려 반응시키고, 다시 온도를 0 ℃로 낮춘 후, tert-부틸 브로모아세테이트 296 ㎕ (2.0 mmol)를 부가한다. 실온에서 20분간 동안 더 반응시키고, 용매를 감압 제거 후, 염화암모늄 수용액 (20 ㎖)과 에틸아세테이트 (3 × 20 ㎖)를 사용하여 추출한다. 유기 층을 모아 황산마그네슘으로 수분을 제거하고, 여과 후 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 3 % 암모니아수와 10 % 메탄올을 포함한 디클로로메탄 용매로 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제하여 표제화합물 504 mg (수율: 94 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.36(d, 2H, J=8.1Hz), 7.13(d, 2H, J=8.1Hz), 3.53(s, 2H), 2.95(t, 2H, J=6.9Hz), 2.71(t, 2H, J=6.9Hz), 1.40(s, 9H), 1.31(br s, 2H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 169.3, 139.2, 130.9, 129.8, 120.4, 82.2, 43.9, 40.1, 38.5, 28.3.
[실시예 39] t-부틸 2-[4-(2-아미노에틸)페닐티오]-2-메틸프로피오네이트의 제조.
Figure 112005059919530-PAT00044
질소 분위기하에서 4-브로모펜에틸아민 397 mg (2.0 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 20 ㎖에 잘 녹이고 0 ℃로 온도를 내린다. 같은 온도에서 이소프로필마그네슘 브로마이드 2.0 ㎖ (4.0 mmol, 2.0 M-에테르 용액, 2.0당량)를 서서히 부가한다. 15분간 반응 후, 반응물을 -78 ℃로 냉각시키고 tert-부틸리튬 2.35 ㎖ (4.0 mmol, 1.7 M-펜탄 용액, 2.0당량)를 1분간 천천히 부가한다. 같은 온도에서 30분간 더 반응을 진행시키고, 황 64 mg (2.0 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 3.0 ㎖에 녹인 용액을 부가한다. 혼합반응물의 온도를 실온으로 서서히 올리면서 반응을 한다. 1시간 후, 모든 용매를 감압 제거하고, 다시 에탄올 20 ㎖를 가하여 녹이고, 수산화칼슘 108 mg (2.0 mmol)과 t-부틸-2-브로모이소부티레이트 373 ㎕ (2.0 mmol)를 차례로 부가한다. 반응물을 80 ℃로 1시간 동안 가열 환류 하여 반응시키고, 다시 실온으로 온도를 낮춘 후, 용매를 감압 제거하고, 염화암모늄 수용액 (20 ㎖)과 에틸아세테이트 (3 × 20 ㎖)를 사용하여 추출하여 황산마그네슘으로 유기 층의 수분을 제거한다. 여과 후 용매를 감압 증류하고, 잔사를 3 % 암모니아수와 10 % 메탄올을 포함한 디클로로메탄 용매로 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제하여 표제화합물 545 m g(수율: 92 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.45(d, 2H, J=8.0Hz), 7.16(d, 2H, J=8.0Hz), 2.97(t, 2H, J=7.0Hz), 2.76(t, 2H, J=7.0Hz), 1.44(s, 6H), 1.43(s, 9H), 1.32(br s, 2H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 173.5, 141.5, 137.4, 129.8, 129.4, 129.2, 128.9, 81.3, 51.7, 43.8, 40.2, 28.3, 26.5.
HREIMS: C16H25NO2S
계산치 295.1606,
실측치 295.1605.
[실시예 40] 2-벤질설파닐페놀의 제조.
Figure 112005059919530-PAT00045
질소 분위기하에서 2-브로모페놀 232 ㎕ (2.0 mmol)를 무수 테트라히드로푸 란 15 ㎖에 잘 녹이고 0 ℃로 온도를 내린다. 같은 온도에서 이소프로필마그네슘 클로라이드 1.0 ㎖ (2.0 mmol, 2.0 M-에테르 용액, 2.0당량)을 서서히 부가한다. 10분간 반응 후, 반응물을 -78 ℃로 냉각시키고 tert-부틸리튬 2.35 ㎖ (4.0 mmol, 1.7 M-펜탄 용액, 2.0당량)를 1분간 천천히 부가한다. 같은 온도에서 30분간 더 반응을 진행시키고, 황 64 mg (2.0 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 3.0 ㎖ 에 녹인 용액을 부가한다. 혼합반응물의 온도를 30분에 걸쳐 실온까지 올려 반응시키고, 다시 온도를 0℃로 낮춘 후, 벤질브로마이드 236 ㎕ (2 mmol, 1.0당량)를 천천히 부가한다. 실온에서 20분간 더 반응을 시킨다. 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트와 소금 수용액을 사용하여 유기 층을 추출한다. 황산마그네슘으로 유기 층의 수분을 제거하고, 여과 후 용매를 감압 증류한다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 504 mg (수율: 94 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.23(m, 5H), 7.08(m, 2H), 6.92(d, 1H, J=7.8Hz), 6.79(t, 1H, J=15.1 and 7.6Hz), 6.54(br s, 1H), 3.84(br s, 2H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 157.3, 137.8, 136.6, 132.2, 131.6, 129.4, 128.9, 128.7, 127.6, 122.0, 120.8, 118.4, 116.4, 114.9, 41.6.
[실시예 41] 3-벤질설파닐페놀의 제조.
Figure 112005059919530-PAT00046
2-브로모페놀을 3-브로모페놀 346 mg (2 mmol)으로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 40과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 338 mg (수율: 78 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.26(m, 5H), 7.10(t, 1H, J=16.0 and 8.0Hz) 6.85(d, 1H, J=7.8Hz), 6.77(t, 1H, J=3.9 and 1.9Hz), 6.63(dd, 1H, J=8.1 and 2.4Hz), 5.46(br s, 1H), 4.09(s, 2H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 155.9, 138.2, 137.4, 130.1, 129.0, 128.7, 127.4, 121.8, 116.2, 113.6, 38.7.
[실시예 42] 4-벤질설파닐페놀의 제조.
Figure 112005059919530-PAT00047
2-브로모페놀을 4-브로모페놀 346 mg (2 mmol)으로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 40과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 372 mg (수율: 86 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.26~7.16(m, 7H), 6.69(d, 2H, J=8.4Hz), 5.29(br s, 1H), 3.97(s, 2H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 155.4, 138.2, 134.5, 129.1, 128.6, 127.2, 126.3, 116.1, 41.4.
[실시예 43] 4-벤질설파닐-2,6-디메틸페놀의 제조.
Figure 112005059919530-PAT00048
2-브로모페놀을 4-브로모-2,6-디메틸페놀 402 mg (2 mmol)으로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 40과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 303 mg (수율: 62 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.29~7.21(m, 7H), 6.90(s, 1H), 3.98(s, 2H), 2.18(s, 6H).
[실시예 44] 4-벤질설파닐-2-클로로페놀의 제조.
Figure 112005059919530-PAT00049
2-브로모페놀을 4-브로모-2-클로로페놀 415 mg (2 mmol)으로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 40과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 411 mg (수율: 82 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.28∼7.19(m, 6H), 7.12(dd, 1H, J=8.5 and 2.2Hz), 6.89(d, 1H, J=8.5Hz) 5.53(br s, 1H), 3.99(s, 2H).
[실시예 45] 4-벤질설파닐-4-플루오로페놀의 제조.
Figure 112005059919530-PAT00050
2-브로모페놀을 4-브로모-2-클로로페놀 415 mg (2 mmol)으로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 40과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 244 mg (수율: 52 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.25(m, 3H), 7.08(m, 2H), 6.97∼6.86(m, 3H), 6.27(s, 1H), 3.85(s, 2H).
[실시예 46] 2-(펜트-2-인닐설파닐)-4-플루오로페놀의 제조
Figure 112005059919530-PAT00051
2-브로모페놀과 벤질브로마이드를 각각 2-브로모-4-플루오로페놀 382 mg (2 mmol)과 1-브로모-2-펜틴 204 ㎕ (2 mmol, 1.0 당량)로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 40과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 374 mg (수율: 89 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.24-7.28 (m, 1H), 6.91-7.04 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 3.40 (t, 2H, J = 2.34 Hz), 2.16 (m, 2H), 1.07 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 157.99, 154.80, 154.18, 154.15, 122.62, 122.32. 119.02, 118.91, 118.72, 115.97, 115.87, 87.40, 74.67, 25.82, 14.02, 12.82
[실시예 47] 2-(5-페닐펜틸설파닐)-4-플루오로페놀의 제조
Figure 112005059919530-PAT00052
2-브로모페놀과 벤질브로마이드를 각각 2-브로모-4-플루오로페놀 382 mg (2 mmol)과 5-페닐펜틸 브로마이드 375 ㎕ (2 mmol, 1.0 당량)로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 40과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 482 mg (수율: 83 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.11-7.25 (m, 6H), 6.90-6.94 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 2.67(t, 2H, J = 7.27 Hz), 2.56 (t. 2H, J = 7.45 Hz), 1.51-1.63 (m, 4H), 1.32-1.43 (m, 2H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 158.17, 154.98, 153.57, 153.54, 142.71, 128.82, 128.76, 126.20, 121.81, 121.51, 120.49, 120.39, 118.18, 117.88, 115.83, 115.73, 37.01, 36.15, 31.31, 29.92, 28.57
[실시예 48] 2-(싸이클로헥실메틸설파닐)-4-플루오로페놀의 제조
Figure 112005059919530-PAT00053
2-브로모페놀과 벤질브로마이드를 각각 2-브로모-4-플루오로페놀 382 mg (2 mmol)과 브로모메틸 싸이글로헥산 277 ㎕ (2 mmol, 1.0 당량)로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 40과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 389 mg (수율: 81 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.16-7.20 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 2.64 (d, 2H, J = 6.89 Hz), 1.85-1.89 (m, 2H), 1.66-1.77 (m, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.17-1.28 (m, 3H), 0.95-0.99 (m, 2H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 158.15, 154.97, 153.26, 153.23, 121.52, 121.41, 121.30, 121.21, 117.85, 115.75, 115.64, 44.77, 38.09, 32.91, 26.65, 26.31.
[실시예 49] 4-((2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸설파닐)페놀의 제조
Figure 112005059919530-PAT00054
2-브로모페놀과 벤질브로마이드를 각각 4-브로모페놀 346 mg (2 mmol)과 2-(2-브로모메틸)-1,3-디옥솔란 235 ㎕ (2 mmol, 1.0 당량)로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 40과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 353 mg (수율: 78 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.26-7.40 (m, 2H), 6.71-6.77 (m, 2H), 5.60 (br, 1H), 4.97-5.00 (m, 1H), 3.84-4.02 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 1.93 (m, 2H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 155.60, 134.06, 126.15, 116.47, 103.58, 65.36, 34.04, 30.52.
[실시예 50] 2-(2-히드록시헥스-5-엔일설파닐)-4-플루오로페놀의 제조
Figure 112005059919530-PAT00055
2-브로모페놀과 벤질브로마이드를 각각 2-브로모-4-플루오로페놀 382 mg (2 mmol)과 1,2-에폭시-5-헥센 228 ㎕ (2 mmol, 1.0 당량)로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 40과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 411 mg (수율: 85 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.39 (br, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.89-7.00 (m, 2H), 5.73-5.82 (m, 1H), 4.96-5.05 (m, 2H), 3.70 (br, 1H), 3.05 (br, 1H), 2.93-2.99 (m, 1H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 2H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 158.06, 154.87, 153.88, 153.85, 138.06, 122.16, 121.86, 120.43, 120.32, 118.34, 118.04, 116.73, 116.62, 115.85, 70.02, 44.19, 35.59, 30.3.
[실시예 51] (2-(벤질설파닐)페닐)메탄올의 제조
Figure 112005059919530-PAT00056
2-브로모페놀을 2-브로모-벤질알코올 374 mg (2 mmol)로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 40과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 432 mg (수율: 94 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.15-7.34 (m, 9H), 4.58 (s, 2H), 4.01 (s, 1H), 2.29 (br, 1H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 142.09, 137.85, 134.51, 132.11, 129.25, 128.98, 128.75, 128.66, 127.97, 127.75, 63.87, 40.24, 31.62.
[실시예 52] (3-(벤질설파닐)페닐)메탄올의 제조
Figure 112005059919530-PAT00057
2-브로모페놀을 3-브로모-벤질알코올 374 mg (2 mmol)로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 40과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 409 mg (수율: 89 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.10-7.26 (m, 9H), 4.54 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.05 (br, 1H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 142.04, 137.75, 137.14, 129.43, 129.31, 129.11, 128.93, 128.43, 127.64, 125.27, 65.28, 39.25.
[실시예 53] (4-벤질설파닐-페닐)메탄올의 제조.
Figure 112005059919530-PAT00058
2-브로모페놀을 4-브로모-벤질알코올 374 mg (2 mmol)로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 40과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 426 mg (수율: 92 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.29-7.20 (m, 9H), 4.60 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 1.87 (br, 1H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 139.49, 137.80, 135.99, 130.39, 129.22, 128.97, 128.92, 127.92, 127.62, 65.25, 39.4.
[실시예 54] (4-(펜트-2-인일설파닐)페닐)메탄올의 제조
Figure 112005059919530-PAT00059
2-브로모페놀과 벤질브로마이드를 각각 4-브로모-벤질알코올 374 mg (2 mmol)과 1-브로모-2-펜틴 204 ㎕ (2 mmol, 1.0 당량)로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 40과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 375 mg(수율: 91 %)을 얻었다
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.26-7.42 (m, 4H), 4.63 (s, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.02 (br, 1H), 1.08 (t, 3H, J = 7.44 Hz).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 139.79, 135.30, 130.49, 127.88, 86.00, 75.25, 65.21, 23.63, 14.22, 12.90.
[실시예 55] tert-부틸 2-((4-(히드록시메틸)페닐)설파닐)아세테이트의 제조
Figure 112005059919530-PAT00060
2-브로모페놀과 벤질브로마이드를 각각 4-브로모-벤질알코올 374 mg (2 mmol)과 t-부틸 브로모아세테이트 296 ㎕ (2.0 mmol)로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 40과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 452 mg ( 수율: 89 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.23-7.41 (m, 4H), 4.59 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.63 (br, 1H), 1.39 (s, 9H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 169.31, 140.15, 134.65, 130.39, 127.88, 82.41, 64.90, 38.19, 28.27.
[실시예 56] (4-(2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸설파닐)페닐)메탄올의 제조
Figure 112005059919530-PAT00061
2-브로모페놀과 벤질브로마이드를 각각 4-브로모-벤질알코올 374 mg (2 mmol)과 2-(2-브로모메틸)-1,3-디옥솔란 235 ㎕ (2 mmol, 1.0 당량)로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 40과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 360 mg (수율: 75 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.19-7.36 (m, 4H), 4.96 (t, 1H, J = 4.46 Hz), 4.60 (s, 2H), 3.81-3.97 (m, 4H), 2.97-3.02 (m, 2H), 2.29 (br, 1H), 1.97 (m, 1H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 139.22, 135.79, 129.70, 128.02, 103.42, 65.38, 65.14, 33.86, 28.28.
[실시예 57] 1-((4-(히드록시메틸)페닐)설파닐)헥스-5-엔-2-올의 제조
Figure 112005059919530-PAT00062
2-브로모페놀과 벤질브로마이드를 각각 4-브로모-벤질알코올 374 mg (2 mmol)과 1,2-에폭시-5-헥센 228 ㎕ (2 mmol, 1.0 당량)로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 40과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 395 mg (수율: 83 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.22-7.34 (m, 4H), 5.78 (m, 1H), 4.94-5.05 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.06-3.12 (m, 1H), 2.81-2.88 (m, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.60 (m, 2H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 139.81, 138.40, 134.91, 130.40, 128.08, 115.45, 69.44, 64.88, 42.39, 35.53, 30.28.
[실시예 58] 2-(2-(벤질설파닐)페닐)에탄올의 제조
Figure 112005059919530-PAT00063
2-브로모페놀을 2-브로모-펜에틸알코올 402 mg (2 mmol)로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 40과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 444 mg (수율: 91 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.13-7.36 (m, 9H), 4.08 (s, 2H), 3.77 (dd, 2H, J = 6.66 Hz, 6.69 Hz), 2.96 (dd, 2H, J = 6.66 Hz, 6.69 Hz), 1.36 (br, 1H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 138.85, 137.36, 135.84, 130.56, 130.42, 129.00, 128.64, 127.40, 127.37, 126.74, 62.80, 39.44, 37.32.
[실시예 59] 2-(3-(벤질설파닐)페닐)에탄올의 제조
Figure 112005059919530-PAT00064
2-브로모페놀을 3-브로모-펜에틸알코올 402 mg (2 mmol)로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 40과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 439 mg (수율: 90 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.03-7.28 (m, 9H), 4.10 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 2.78 (t, 2H, J = 6.49 Hz), 1.34 (br, 1H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 139.41, 137.52, 136.55, 130.48, 129.48, 129.10, 128.96, 128.63, 128.56, 127.88, 127.29, 127.24, 63.47, 39.07, 39.00.
[실시예 60] 2-(4-(벤질설파닐)페닐)에탄올의 제조
Figure 112005059919530-PAT00065
2-브로모페놀을 4-브로모-펜에틸알코올 402 mg (2 mmol)로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 40과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 439 mg (수율: 90 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.10-7.28 (m, 9H), 4.09 (s, 2H), 3.83 (m, 2H), 2.82 (t, 2H, J = 6.51 Hz), 1.37 (br, 1H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 137.94, 137.33, 134.58, 130.77, 129.95, 129.22, 128.88, 127.56, 63.91, 39.73, 39.10.
[실시예 61] 6-벤질설파닐-나프탈렌-2-올의 제조.
Figure 112005059919530-PAT00066
2-브로모페놀을 6-브로모-2-나프톨 446 mg (2 mmol)로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 40과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 490 mg (수율: 92 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.67(d, 1H, J=1.6Hz), 7.60(d, 1H, J=9.3Hz), 7.55(d, 1H, J=8.7Hz), 5.13(br s, 1H), 4.15(s, 2H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 153.7, 137.8, 133.5, 130.9, 129.5, 129.4, 129.1, 128.7, 127.4, 127.1, 118.5, 109.7, 39.9.
[실시예 62] t-부틸(4-하이드록시페닐설파닐)아세테이트의 제조
Figure 112005059919530-PAT00067
2-브로모페놀과 벤질브로마이드를 각각 4-브로모페놀 346 mg (2 mmol)과 tert-부틸 브로모아세테이트 295 ㎕ (2 mmol, 1.0당량)로 대체하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 40과 동일한 방법으로 반응 후, 정제하여 표제화합물 447 mg (수율: 93 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.31(d, 2H, J=8.8Hz), 6.67(d, 2H, J=8.8Hz), 6.33(br s, 1H), 3.39(s, 2H), 1.39(s, 9H).
[실시예 63] 5-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-3-메틸-페닐설파닐]-4-메틸-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]티아졸의 제조.
Figure 112005059919530-PAT00068
질소 분위기하에서 4-요오드-2-메틸-펜옥시-tert-부틸디메틸 실란 500 mg (1.74 mmol)과 무수 테트라히드로푸란 40 ㎖를 넣어 잘 녹이고 이를 -78 ℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬 1.09 ㎖ (1.6 M-헥산용액, 1.0당량)를 1분간 천천히 부가한다. 10분간 더 교반한 후, 같은 온도에서 황분말 55.7 mg (1.74 mmol, 1.0당량)를 한번에 부가한다. 10분간 혼합물을 교반시켜 황이 완전히 녹은 후, 5-클로로메틸-4-메틸-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]티아졸 420 mg (1.74 mmol, 1.0당량)를 한번에 부가한다. 전체 혼합 반응물을 실온까지 서서히 온도를 올리면서 1시간 반응시킨 후, 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트와 소금 수용액을 사용하여 유기 용매를 추출 후, 황산마그네슘으로 유기 층의 수분을 제거한다. 여과 후 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 730 mg (수율 : 84.6 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.97(d, 2H, J=8.0Hz), 7.65(d, 2H, J=8.2Hz), 7.17(d, 1H, J=1.8Hz), 7.07(dd, 1H, J=8.2 and 2.3Hz), 6.67(d, 1H, J=8.3Hz), 4.10(s, 2H), 2.20(s, 3H), 2.15(s, 3H), 1.00(s, 9H), 0.20(s, 6H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 163.4, 154.9, 151.8, 136.8, 132.6, 130.4, 129.6(q, J=32Hz), 126.8, 126.2(q, J=4Hz), 125.2, 119.6, 33.0, 26.1, 18.7, 17.1, 15.2, -3.9.
[실시예 64] 2-메틸-4-[[[4-메틸-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-일]메틸]설파닐]페놀의 제조.
Figure 112005059919530-PAT00069
질소 분위기하에서 4-요오드-2-메틸페놀 11.7 g(50.0 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 400 ㎖에 녹이고, 온도를 0 ℃로 유지시킨다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 27.5 ㎖ (2 M-에테르용액, 1.1당량)를 서서히 부가하고 10분간 반응시킨다. 반응 용액을 -78 ℃로 충분히 냉각 후, tert-부틸리튬 64.7 ㎖ (1.7 M-펜탄 용액, 2.2당량)을 천천히 적가하고, 20분간 더 반응시킨다. 황 1.60 g (50 mmol, 1.0당량)을 무수 THF 50 ㎖에 녹인 용액을 천천히 부가하고, 이 반응물의 온도가 0 ℃가 될 때까지 반응을 시킨다. 60분 후, 반응물의 온도를 0 ℃로 맞추고, 5-클로로메틸-4-메틸-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]티아졸 13.1 g (45.0 mmol, 0.9당량)을 무수 THF 40 ㎖에 녹여 천천히 부가한다. 30분 가량 반응을 더 시키고, 염화암모늄 수용액 500 ㎖를 가하여 반응을 종결시킨다. 유기 층을 분리하여 황산마그네슘으로 수분을 제거하고, 여과 후 용매를 감압 증류하여 제거한다. 잔사를 헥산/에틸아세테 이트(v/v = 3/1)에서 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 16.2 g (수율: 91 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.96(d, 2H, J=8.2Hz), 7.64(d, 2H, J=8.3Hz), 7.20(d, 1H, J=1.8Hz), 6.97(dd, 1H, J=8.2 and 2.2Hz), 6.59(d, 1H, J=8.2Hz), 5.52(br s, 1H), 4.06(s, 2H), 2.19(s, 3H), 2.09(s, 3H).
13C-NMR(75.5 MHz, CDCl3) δ: 164.1, 155.5, 151.7, 137.4, 136.8, 133.6, 131.9(q, J=33Hz), 131.8, 131.6, 126.9, 126.4(q, J=4Hz), 125.9, 123.8, 115.7, 33.2, 16.2, 14.8.
상술한 바와 같이, 본 발명의 방법에 의하면, 상기 반응식으로부터 일반식(III)으로 표시되는 알킬아릴설파이드 유도체를 간단하고도 높은 수율로 제조할 수 있다.

Claims (5)

  1. 하기 일반식(I)의 아릴 할로겐 화합물의 할로겐을 일반식(IV)의 알킬리튬으로 치환 후, 황 및 일반식(II)의 화합물을 연속적으로 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(III)의 알킬아릴설파이드의 제조방법.
    Figure 112005059919530-PAT00070
    [식중, A는 CH 또는 질소원자를 나타내고,
    X1은 할로겐원자를 나타내고,
    X2는 할로겐 원자 또는 이탈기를 나타내고,
    R1은 수소원자, 할로겐원자, C1-C7의 알킬기, C1-C7의 알킬옥시기, C1-C7의 알킬티오옥시기 또는 아릴기이며, 상기 알킬기는 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택되는 1종 이상이 더 치환될 수 있고,
    R2는 C1-C10의 알킬기, 아릴기, C1-C10의 알킬에스테르기, C1-C10의 알킬케톤 기, 아릴케톤기를 나타내고,
    R4는 C1-C4의 알킬기를 나타내고,
    n은 1～3의 정수를 나타낸다.]
  2. 하기 일반식(I)의 아릴할로겐 화합물을 하기 일반식(V)의 알킬마그네슘 할라이드와 반응시켜 수소-주게 치환기를 보호한 후, 할로겐을 일반식(IV)의 알킬리튬으로 치환하고, 황 및 일반식(II)의 화합물을 연속적으로 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(III)의 알킬아릴설파이드의 제조방법.
    Figure 112005059919530-PAT00071
    [식중, A는 CH 또는 질소원자를 나타내고,
    X1은 할로겐원자를 나타내고,
    X2는 할로겐 원자 또는 이탈기를 나타내고,
    X3는 할로겐원자를 나타내고,
    R1은 히드록시기, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 아민기, 아미노메틸, 아미노에틸, 알킬아민, 디알킬아민, 카르복시기, 할로겐원자, C1-C4의 알킬기를 나타내고,
    R2는 탄소수 C1-C10의 알킬기, 아릴기, C1-C10의 알킬에스테르기, C1-C10의 알킬케톤기 또는 아릴케톤기를 나타내고,
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 C1-C4의 알킬기를 나타내고,
    n은 1～3의 정수를 나타낸다.]
  3. 제 2항에 있어서, 알킬마그네슘 할라이드가 CH3MgCl, CH3MgBr, CH3MgI, CH3CH2MgCl, CH3CH2MgBr, CH3CH2MgI, CH3CH2CH2MgCl, CH3CH2CH2MgBr, CH3CH2CH2MgI, (CH3)2CHMgCl, (CH3)2CHMgBr, (CH3)2CHMgI, CH3CH2CH2CH2MgCl, CH3CH2CH2CH2MgBr, CH3CH2CH2CH2MgI, C2H5CHCH3MgCl, C2H5CHCH3MgBr, C2H5CHCH3MgI, (CH3)3CMgCl, (CH3)3CMgBr, (CH3)3CMgI으로 이루어진 군에서 선택된 1종임을 특징으로 하는 일반식(III)의 알킬아릴설파이드의 제조방법.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 사용되는 알킬리튬이 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬이고, 그의 사용량이 일반식(I)의 화합물에 대하여 1~3당량임을 특징으로 하는 일반식(III)의 알킬아릴설파이드의 제조방법.
  5. 하기의 화합물로부터 선택되는 알킬아릴설파이드.
    벤질 2-트리플루오로메틸페닐 설파이드
    벤질 2-메톡시페닐설파이드
    2-브로모-6-(2-[1,3]디옥소란-2-일-에틸설파닐)피리딘
    5-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-3-메틸페닐설파닐]-4-메틸-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]티아졸
    4-벤질설파닐-2-메틸-페닐아민
    tert-부틸 [4-(2-아미노에틸)페닐티오]아세테이트
    4-벤질설파닐-2,6-디메틸페놀
    4-벤질설파닐-2-클로로페놀
    4-벤질설파닐-4-플루오로페놀
    (4-벤질설파닐페닐)메탄올
    tert-부틸(4-히드록시페닐설파닐)아세테이트
    2-메틸-4-[[[4-메틸-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-일]메틸]설파닐]페놀
    2-(펜트-2-인닐설파닐)-4-플루오로페놀
    2-(5-페닐펜틸설파닐)-4-플루오로페놀
    2-(싸이클로헥실메틸설파닐)-4-플루오로페놀
    4-((2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸설파닐)페놀
    2-(2-히드록시헥스-5-엔일설파닐)-4-플루오로페놀
    4-((tert-부톡시카보닐)메틸설파닐)벤조산
    3-(2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸설파닐)벤조산
    3-(2-히드록시헥스-5-엔일설파닐)벤조산
    2-(4-(벤질설파닐)페닐)에탄올
    2-(3-(벤질설파닐)페닐)에탄올
    1-((4-(히드록시메틸)페닐)설파닐)헥스-5-엔-2-올
    (4-(2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸설파닐)페닐)메탄올
    tert-부틸 2-((4-(히드록시메틸)페닐)설파닐)아세테이트
    (4-(펜트-2-인일설파닐)페닐)메탄올
    4-(벤질티오)-2-브로모벤젠아민
    4-(5-페닐펜틸티오)벤젠아민
    1-(4-아미노펜틸티오)헥-5-엔-2-올
    2-[4-(벤질티오)페닐]에탄아민
    tert-부틸 2-[4-(2-아미노에틸)페닐티오]-2-메틸프로피오네이트
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