JPH08503200A

JPH08503200A - 置換アリールアルキニル−及びヘテロアリールアルキニル−ｎ−ヒドロキシ尿素であるロイコトリエン生合成阻害剤

Info

Publication number: JPH08503200A
Application number: JP6511496A
Authority: JP
Inventors: バーシヤ，アンワー; バーテイア，プラミラ; ブルツクス，デイー・ダブリユー; クレツグ，リチヤード・エイ; ラタジツク，ジエイムズ・デイ; ステユワート，アンドリユー・オー
Original assignee: アボツト・ラボラトリーズ
Priority date: 1992-11-06
Filing date: 1993-11-05
Publication date: 1996-04-09
Also published as: ATE178049T1; PH30162A; DE69324152T2; US5616596A; US5288751A; GR3030354T3; EP0667855A1; WO1994011342A1; IL107505A0; CA2136077A1; EP0667855B1; AU673040B2; DE69324152D1; AU5666094A; DK0667855T3; IL107505A; EP0667855A4; KR100322641B1; ES2131185T3; KR950702180A

Abstract

(57)【要約】本発明はリポキシゲナーゼ酵素活性を阻害する作用を有する化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、および投薬治療方法に関する。さらに詳細には、本発明は、ロイコトリエン生合成を阻害する、ある種のアリールアルキニルーおよび（（ヘテロアリール）−アルキル）−Ｎ−ヒドロキシーウレア置換体、これらの化合物の医薬組成物およびロイコトリエン生合成を阻害する方法に関係する。

Description

【発明の詳細な説明】置換アリールアルキニル−及びヘテロアリールアルキニル −Ｎ−ヒドロキシ尿素であるロイコトリエン生合成阻害剤技術分野本発明はリポキシゲナーゼ酵素活性を阻害する作用を有する化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、および投薬治療方法に関する。さらに詳細には、本発明は、ロイコトリエン生合成を阻害する、ある種のアリールアルキニル−および（（ヘテロアリール）−アルキニル）−Ｎ−ヒドロキシ−ウレア置換体、これらの化合物を含む医薬組成物およびロイコトリエン生合成を阻害する方法に関係する。発明の背景５−リポキシゲナーゼは、ロイコトリエン生合成に至る経路で最初に作用する酵素である。この重要な酵素はかなり制限された分布を示し、多くは哺乳動物の白血球および肥満細胞中に存在する。通常、５−リポキシゲナーゼは不活性型で細胞に存在するが、白血球が外部刺激に応答すると、細胞内５−リポキシゲナーゼが急速に活性化されることがある。この酵素はcis,cis−１，４−ペンタジエン構造を有する脂肪酸への分子酸素付加を触媒し、１−ヒドロペルオキシ−trans,cis−２，４ペンタジエンに変換する。アラキドン酸は、ロイコトリエン産物となる５−リポキシゲナーゼ基質であり、非常に低濃度で哺乳動物細胞に存在するため、細胞外刺激に応答して、ホスホリパーゼの作用により膜リン脂質から最初に加水分解されねばならない。アラキドン酸塩に対する５−リポキシゲナーゼ作用の最初の産物は５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＰＥＴＥ）で、これは５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）に還元されるかロイコトリエンＡ₄（ＬＴＡ₄ ）に変換される。この反応性ロイコトリエン中間物は、酵素的に水和されてロイコトリエンＢ₄（ＬＴＢ₄）になるか、トリペプチドグルタチオンに共役してロイコトリエンＣ₄（ＬＴＣ₄）を生じる。ＬＴＡ₄は非酵素的に加水分解されて２つのＬＴＢ₄異性体を生じることもある。それに続く蛋白分解開裂段階でＬＴＣ₄はＬＴＤ₄およびＬＴＥ₄に変換される。それ以上の酸素化段階により生じる他の産物も文献に記述されている。５−リポキシゲナーゼ・カスケードの産物は、多くの場合、ナノモルからピコモル濃度の範囲で広く様々な生物学的作用を示す極めて強力な物質である。５−リポキシゲナーゼ経路の産物の作用が著しく強力で多様なことから、これらの産物が様々な疾患で重要な役割を果たすことが示唆される。喘息、アレルギ −性鼻炎、慢性関節リウマチおよび通風、乾癬、成人型呼吸器切迫症候群、炎症性大腸疾患、エンドトキシンショック症候群、アテローム性動脈硬化症、虚血性心筋傷害、脳卒中またはクモ膜下出血後のロイコトリエン形成に起因する中枢神経系病理など多数の疾患状態で、ロイコトリエン代謝の変調が証明されている。酵素５−リポキシゲナーゼは、全てのロイコトリエン類の生合成に至る第一段階を触媒するため、当該酵素の阻害はこの経路の全産物の作用を制限することになる。したがって、５−リポキシゲナーゼを阻害する化合物は、ロイコトリエンが重要な役割を果たす上記のような疾患状態の治療に有用である。 Kneenらに対する米国特許第4,738,986号は、Ｎ−（３−フェノキシシンナミル）アセトヒドロキサム酸、その塩ならびにリポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ酵素の阻害に有用な関連化合物を開示し、請求している。 Salmonらに対する欧州特許出願第299761号は、リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ活性の阻害に有用な、ある種の（置換フェノキシ）フェニルアルケニルヒドロキサム酸、ならびにそれらの塩を開示し、請求している。 Brooksらに対する欧州特許出願（事件番号4824）は、スペーサー群を含有しない、リポキシゲナーゼ阻害作用を有するある種のアルキルウレアおよびヒドロキサム酸の置換体を開示し、請求している。発明の要約本発明は、その基本的実施態様で、５−リポキシゲナーゼ酵素活性、したがってロイコトリエン生合成を阻害し、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチおよび通風、乾癬、成人型呼吸器切迫症候群、炎症性大腸疾患、エンドトキシンショック症候群、虚血性心筋傷害、アテローム性動脈硬化症、脳卒中またはクモ膜下出血後のロイコトリエン形成に起因する中枢神経系病理など、ロイコトリエンが関与するアレルギー性疾患状態および炎症性疾患状態の治療に有用な、ある種のＮ−［（（置換）アリール）アルキニル］−およびＮ−［（（置換）ヘテロアリール）アルキニル］−Ｎ−ヒドロキシウレア化合物を提供する。本発明は、構造を有する化合物、もしくは薬学的に容認されるその塩を提供し、上式のＭは水素、薬学的に容認される陽イオン、または薬学的に容認される代謝的に開裂可能な基を示す。Ｂは炭素原子１〜１２個の、直鎖もしくは分岐鎖の二価アルキレン基である。Ｚは（ａ）炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜１２個のアルコキシ、またはハロゲンで任意に置換されたフェニル、（ｂ）炭素原子１〜６個のアルキル、または炭素原子１〜６個のハロアルキルで任意に置換されたフリル、（ｃ）炭素原子１〜６個のアルキル、または炭素原子１〜６個のハロアルキルで任意に置換されたチエニル、（ｄ）炭素原子１〜６個のアルキル、または炭素原子１〜６個のハロアルキルで任意に置換されたチアゾリル、および（ｅ）炭素原子１〜６個のアルキルまたは炭素原子１〜６個のハロアルキルで任意に置換されたオキサゾリルから成るグループから選択される。Ｌは（ａ）炭素原子１〜６個のアルキレン、（ｂ）炭素原子１〜６個のアルケニレン，（ｄ）炭素原子１〜６個のアルキニレン、（ｄ）炭素原子１〜６個のヒドロキシアルキル、（ｅ）＞Ｃ＝Ｏ、（ｆ）Ｒ₁が水素もしくはＣ₁−Ｃ₆アルキルである、＞Ｃ＝Ｎ−ＯＲ₁、（ｇ）ｎおよびｍが１〜６の整数から無関係に選択され、Ｒ₁およびＲ₂が水素もしくはＣ₁−Ｃアルキルから無関係に選択される、−（ＣＨＲ₁）_n（ＣＯ）（ＣＨＲ₂）_m、（ｈ）−（ＣＨＲ₁）_nＣ＝ＮＯＲ₂、（ｉ）−（ＣＨＲ₁）_nＯＮ＝ＣＲ₂、（ｊ）−（ＣＨＲ₁）_n−Ｏ−（ＣＨＲ₂）_m −、（ｋ）Ｒ₃が水素もしくはＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される、−（ＣＨＲ₁）_n −ＮＲ₂（ＣＨＲ₃）_m−、（１）−（ＣＨＲ₁）_n−Ｓ−（ＣＨＲ₂）_m−、および（ｍ）−（ＣＨＲ₁）_n−（ＳＯ₂）−（ＣＨＲ₂）_m−から成るグループから選択される。Ａは、以下の（ａ）〜（ｋ）から成るグループから選択される：（ａ）以下の（ａ−１）〜（ａ−２３）で任意に置換された炭素環アリール；（ａ−１）炭素原子１〜６個のアルキル、（ａ−２）炭素原子１〜６個のハロアルキル、（ａ− ３）炭素原子１〜６個のヒドロキシアルキル，（ａ−４）炭素原子１〜１２個のアルコキシ、（ａ−５）２つのアルコキシ部分が各々無関係に１〜６個の炭素原子を含有してもよいアルコキシアルコキシル、（ａ−６）炭素原子１〜６個のアルキルチオ、（ａ−７）ヒドロキシ、（ａ−８）ハロゲン、（ａ−９）シアノ、（ａ−１０）アミノ、（ａ−１１）炭素原子１〜６個のアルキルアミノ、（ａ−１２）２個のアルキル基が無関係に１〜６個の炭素原子を含有してもよいジアルキルアミノ、（ａ−１３）炭素原子２〜８個のアルカノイルアミノ、（ａ−１４）アルカノイルが２〜８個の炭素原子を含有してもよく、アルキル基が１〜６個の炭素原子を含有してもよい、Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキルアミノ、（ａ−１５）炭素原子２〜８個のアルキルアミノカルボニル、（ａ−１６）２個のアルキル基が無関係に１〜６個の炭素原子を含有してもよいジアルキルアミノカルボニル、（ａ−１７）カルボキシル、（ａ−１８）炭素原子２〜８個のアルコキシカルボニル、（ａ−１９）炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換されたフェニル、（ａ−２０）炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換されたフェノキシ、（ａ−２１）炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換されたフェニルチオ、（ａ−２２）炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換されたピリジル、（ａ− ２３）炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換されたピリジルオキシ：（ｂ）以下の（ｂ−１）〜（ｂ＝８）で任意に置換されたフリル；（ｂ−１）炭素原子１〜６個のアルキル、（ｂ−２）炭素原子１〜６個のハロアルキル、（ｂ−３）ハロゲン、（ｂ−４）炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換したフェニル、（ｂ−５）炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換したフェノキシ、（ｂ−６）炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換したフェニルチオ、（ｂ−７）炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換したピリジル、（ｂ− ８）炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換したピリジルオキシ：（ｃ）以下の（ｃ−１）〜（ｃ−５）で任意に置換されたベンゾ［ｂ］フリル；（ｃ−１）炭素原子１〜６個のアルキル、（ｃ−２）炭素原子１〜６個のハロアルキル、（ｃ−３）炭素原子１〜６個のアルコキシ、（ｃ−４）ヒドロキシ、または（ｃ−５）ハロゲン：（ｄ）以下の（ｄ−１）〜（ｄ−６）で任意に置換されたチエニル；（ｄ−１）炭素原子１〜６個のアルキル、（ｄ−２）炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシ、またはハロゲンで任意に置換されたフェニル、（ｄ −３）炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシ、またはハロゲンで任意に置換されたフェノキシ、（ｄ−４）炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシ、またはハロゲンで任意に置換されたフェニルチオ、（ｄ−５）炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシ、またはハロゲンで任意に置換されたピリジル、（ｄ−６）炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシ、またはハロゲンで任意に置換されたピリジルオキシ：（ｅ）以下の（ｅ−１）〜（ｅ−６）で任意に置換されたチアゾリル；（ｅ−１）炭素原子１〜６個のアルキル、（ｅ−２）炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシ、またはハロゲンで任意に置換されたフェニル、（ｅ−３）炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシ、またはハロゲンで任意に置換されたフェノキシ、（ｅ−４）炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換されたフェニルチオ、（ｅ− ５）炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシ、またはハロゲンで任意に置換されたピリジル、（ｅ−６）炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシ、またはハロゲンで任意に置換されたピリジルオキシ：（ｆ）以下の（ｆ−１）〜（ｆ−５）で任意に置換されたベンゾ［ｂ］チエニル；（ｆ−１）炭素原子１〜６個のアルキル、（ｆ−２）炭素原子１〜６個のハロアルキル、（ｆ−３）炭素原子１〜６個のアルコキシ、（ｆ−４）ヒドロキシ、または（ｆ−５）ハロゲン：（ｇ）以下の（ｇ−１）〜（ｇ−５）で任意に置換されたピリジル；（ｇ−１）炭素原子１〜６個のアルキル、（ｇ−２）炭素原子１〜６個のハロアルキル、（ｇ−３）炭素原子１〜６個のアルコキシ、（ｇ−４）ヒドロキシ、または（ｇ−５）ハロゲン：（ｈ）以下の（ｈ−１）〜（ｈ−５）で任意に置換されたキノリル；（ｈ−１）炭素原子１〜６個のアルキル、（ｈ−２）炭素原子１〜６個のハロアルキル、（ｈ−３）炭素原子１〜６個のアルコキシ、（ｈ−４）ヒドロキシ、または（ｈ−５）ハロゲン：（ｉ）以下の（ｉ−１）〜（ｉ−５）で任意に置換されたインドリル；（ｉ−１）炭素原子１〜６個のアルキル、（ｉ−２）炭素原子１〜６個のハロアルキル、（ｉ−３）炭素原子１〜６個のアルコキシ、（ｉ−４）ヒドロキシ、または（ｉ−５）ハロゲン：（ｊ）以下の（ｊ−１）〜（ｊ−５）で任意に置換された１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリル；（ｊ−１）炭素原子１〜６個のアルキル、（ｊ−２）炭素原子１〜６個のハロアルキル、（ｊ−３）炭素原子１〜６個のアルコキシ、（ｊ−４）ヒドロキシ、または（ｊ−５）ハロゲン：（ｋ）以下の（ｋ−１）〜（ｋ−５）で任意に置換された２−ピロリジノン−１−イル；（ｋ−１）炭素原子１〜６個のアルキル、（ｋ−２）炭素原子１〜６個のハロアルキル、（ｋ−３）炭素原子１〜６個のアルコキシ、（ｋ−４）ヒドロキシ、または（ｋ−５）ハロゲン。本発明は、別の実施態様で、薬学的に容認できる担体と組み合わせて、上述の化合物の治療的有効量を含む医薬組成物も提供する。さらに別の実施態様で、本発明はリポキシゲナーゼ酵素活性を阻害する方法、およびそれによって、そのような治療を要する哺乳動物に、上述の化合物の治療的有効量を、投与することを含む治療を要する宿主哺乳動物のロイコトリエン生合成を阻害する方法を提供する。詳細な説明本明細書および添付した特許請求の範囲を通して使用される以下の用語はここに示す意味を持つ。用語「アルキル」は、水素原子１個を除去することにより、直鎖または分岐鎖飽和炭化水素から誘導される一価の基のことを言う。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−および iso−プロピル、ｎ−、sec−、iso−およびiert−ブチル等により例示される。用語「アルキルアミノ」は、Ｒ’が前述のアルキルであることを特徴とする構造−ＮＨＲ’を有する基のことを言う。アルキルアミノの例としてはメチルアミノ、エチルアミノ、iso−プロピルアミノ等がある。用語「アルキルアミノカルボニル」は、カルボニル基により親分子部分に結びついた、前述のアルキルアミノ基のことを言う。アルキルアミノカルボニルの例としてはメチルアミノ−カルボニル、エチルアミノカルボニル、iso−プロピルアミノカルボニル等がある。用語「アルキルチオ」は、イオウ原子により親分子部分に結びついた、前述のアルキル基のことを言い、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ｎ−、sec −およびtert−ブチルチオ等の例がある。用語「アルカノイル」は、カルボニル基により親分子部分に結びついた、前述のアルキル基を表す。アルカノイル基はホルミル、アセチル、プロピノイル、ブタノイル等により例示される。用語「アルカノイルアミノ」は、窒素原子により親分子部分に結びついた、前述のアルカノイル基のことを言う。アルカノイルアミノの例としてはホルムアミド、アセトアミド等がある。用語「Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキルアミノ」は、アミノアルキル基により親分子部分に結びついた、前述のアルカノイル基のことを言う。Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキルアミノの例としてはＮ−メチルホルムアミド、Ｎ−メチル−アセトアミド等がある。用語「アルコキシ」または「アルコキシル」は酸素原子により親分子部分に結びついた、前述のアルキル基を示す。代表的アルコキシ基としてはメトキシル、エトキシル、プロポキシル、ブトキシル等がある。用語「アルコキシアルコキシル」は、酸素により前述のアルキル基に結びつき、さらに酸素により親分子部分に結びついた、前述のアルキル基のことをいう。アルコキシアルコキシルの例としはメトキシメトキシル、メトキシエトキシル、エトキシエトキシル等がある。用語「アルコキシアルキル」は、アルキレン基により親分子部分に結びついた、前述のアルコキシ基のことを言う。用語「アルコキシカルボニル」はエステル基、即ちメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のような、カルボニル基により親分子部分に結びついた、アルコキシ基を表す。用語「アルケニル」は、水素原子１個を除去することにより、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する炭化水素から誘導される一価の基を示す。アルケニル基には、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル等が含まれる。用語「アルキレン」は、水素原子２個を除去することにより、直鎖または分岐鎖飽和炭化水素から誘導される二価の基、例えばメチレン、１，２−エチレン、１，１−エチレン、１，３− プロピレン、２，２−ジメチルプロピレン等を示す。用語「アルケニレン」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素から誘導される二価の基を示す。アルケニレンの例としては−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ−、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂−等がある。用語「アルキニレン」は、炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖非環状炭化水素基から水素原子２個を除去することにより誘導される二価の基のことを言う。アルキニレンの例としては、−ＣＨＣＨ−、−ＣＨＣＨ−ＣＨ₂ −、−ＣＨＣＨ−ＣＨ（ＣＨ₃）−等がある。用語「炭素環アリール」は、水素原子１個を除去することにより、「４ｎ＋２ｐ電子」またはHuckel芳香族性の法則に従う単環または二環の、縮合または非縮合環系から誘導される一価の炭素環基を示す。炭素環アリールの例としては、フェニル、１−および２−ナフチル、ビフェニリル、フルオレニル等がある。用語「（炭素環アリール）アルキル」は、アルキレン基により親分子部分に結びついた、上述の炭素環アリール基のことを言う。代表的な（炭素環アリール）アルキル基としては、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、１−ナフチルメチル等がある。用語「炭素環アリールオキシアルキル」は、酸素原子により、それからアルキレン基により、親分子部分に結びついた上述の炭素環アリール基のことを言う。そのような基は、フェノキシメチル、１−および２−ナフチルオキシメチル、フェノキシエチル等により例示される。用語「（炭素環アリール）アルコキシアルキル」は、アルコキシアルキル基により親分子部分に結びついた、上述の炭素環アリール基を示す。代表的な（炭素環アリール）アルコキシアルキル基としては、フェニルメトキシメチル、フェニルエトキシメチル、１−および２−ナフチルメトキシエチル等がある。「炭素環アリールチオアルキル」はイオウ原子により、それからアルキレン基により、親分子部分に結びついた上述の炭素環アリール基を表し、フェニルチオメチル、１−および２−ナフチルチオエチル等により代表される。用語「ジアルキルアミノ」は、Ｒ’およびＲ”が前述のアルキルから無関係に選択されることを特徴とする、構造−ＮＲ’ Ｒ”を有する基のことを言う。加えてＲ’とＲ”が一緒になって、ｋｋが２〜６の整数である−（ＣＨ₂）ＫＫ−であってもよい。ジアルキルアミノの例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ピペリジノ等がある。用語「ハロアルキル」は、１、２または３個のハロゲン原子が結びついた、上述のアルキル基を示し、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチルなどの基により例示される。用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の炭素原子１個にはヒドロキシ基は１個しか結びつかないという条件で、１〜３個のヒドロキシル基により置換された、上述のアルキル基を表す。用語「フェノキシ」は、酸素原子により親分子部分に結びついたフェニル基のことを言う。用語「フェニルチオ」は、イオウ原子により親分子部分に結びついたフェニル基のことを言う。用語「ピリジルオキシ」は、酸素原子により親分子部分に結びついたピリジル基のことを言う。用語「代謝的に開裂可能な基」は、生体内で開裂して、Ｍが水素である上述の構造式の親分子を生じる基を示す。代謝的に開裂可能な基には、Ｒがアルキル、トリアルキルシリル、炭素環アリールまたは１個以上のＣ₁−Ｃ₄アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシで置換された炭素環アリールから、各々無関係に選択される、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲＲおよび−ＣＨ₂ＯＲラジカルが含まれる。代表的な代謝的に開裂可能な基の特定の例としては、アセチル、メトキシカルボニル、ベンゾイル、メトキシメチルおよびトリメチルシリル基がある。「薬学的に容認できる塩」は、信頼できる医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適し、甚だしい毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、また妥当な利益／リスク比に相応する塩を意味する。薬学的に容認できる塩は、技術上周知である。例えば、S.M.BergeらはJ．Pharmaceutical S cience,1977,66:1-19に薬学的に容認できる塩を詳細に記述している。塩は、本発明の化合物の最終的単離および精製中にその位置で、あるいは遊離塩基官能基を適当な有機酸と反応させることにより別個に、調製することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオネート、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、ペルオキソ二硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等がある。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等、ならびに非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、さらにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含むが、これに限られないアミン陽イオンがある。本発明の化合物は、化合物に１個以上の不斉もしくはキラル中心が存在することにより、立体異性を示すことがある。本発明は種々の立体異性体およびその混合物を企図する。望み通りの鏡像異性体は、技術上周知の方法による市販のキラル出発物質からのキラル合成で得られ、また鏡像混合物から既知の技法を使用する分割で得てもよい。発明の範囲内にある化合物としては下記のものがあるが、これに限られるものではない。Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロフェニルメチル）フル−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロフェニルアセチル）フル−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、Ｎ−｛３−［５−（２−フェニルエチニル）チエン−２−イル］−１−メチル− ２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、Ｎ−｛３−［５−（２−［３−ピリジル］エテニル）フル−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、Ｎ−｛３−［５−（２−［４−フルオロフェニル］エテニル）フル−２−イル］ −１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、Ｎ−｛３−［５−（２−フェニルエテニル）フル−２−イル］−１−メチル−２ −プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、Ｎ−｛３−［５−（２−［２−ピリジル］エテニル）フル−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、Ｎ−［３−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）エテニル］チエン−２−イル｝−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素、Ｎ−［３−｛５−［２−（５−メチルフェニル）エテニル］フル−２−イル｝− ３−ブチン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素、Ｎ−｛３−［３−（Ｏ−ベンジルオキシカルボキサルドキシム）フェニル］−１ −メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、Ｎ−｛３−［（３−フェニルカルボニル）フェニル］−１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル］ −１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロフェニルカルボニル）チエン−２−イル］−１ −メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロフェニルカルボニル）チエン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、Ｎ−｛３−［５−（３−クロロピリド−３−イルメチル）チエン−２−イル］− １−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−｛３−［５−（３−クロロピリド−３−イルメチル）フル−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−｛３−［５−（３−クロロピリド−３−イルメチル）フェニル］１ −メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−｛３−［５−（４−クロロフェニルメチル）チエン−２−イル］− １−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロフェニルメチル）チアゾ−２−イル］ −１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（３−ピリジルメチル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニルメチル）〜４−メチルチエン −２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（チエン−２−イルメチル）チエン−２−イル）−１ −メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−ピリジルメチル）チエン−２ −イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−ナフチルメチル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニルヒドロキシメチル）チエン− ２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−キノリルメチル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル）−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニルメチル）３−クロロチエン− ２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェノキシメチル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル） −１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−ピリジルヒドロキシメチル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニルメトキシメチル）チエン−２ −イル）−１−メチル−２−プロピニル）Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−ピリジルメチル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル） −１−メチル−２＝プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル） −１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（ピロリジン−２−オン−１−メチル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３，４−ビス−（４−フルオロフェニルメチル）チエン− ２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニルメチル）−５−メチルチエン −２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−ビフェニルヒドロキシメチル）−５−メチルチエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−ビフェニルメチル）チエン−２−イル）−１− メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（チアゾ−４−イルメチル）チエン−２−イル）−１ −メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（ベンゾ（ｂ）チエン−２−イルヒドロキシメチル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（ベンゾ（ｂ）チエン−２−イルメチル）チエン−２ −イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−（４−フルオロフェニルメトキシメチル）チエン−２ −イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−（４−クロロフェニル）チアゾ−４−イルメチル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−６−イルメトキシメチル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−チアゾ−２−イルメチル）チエン−２−イル）−１− メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニルメチル）−２−ブロモチエン −３−イル）−１−メチル−２−プロピニル）一Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−フェニルメチルチエン−２−イル）−１−メチル−２ −プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、及び（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニルカルボニル−Ｏ−メチルオキシム）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素。本発明の好ましい化合物は、Ｚが任意に置換されたチエニルのものである。本発明の特に好ましい化合物は（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシウレア；（Ｒ）−Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシウレア；および（Ｓ）−Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシウレアで、（Ｒ）−鏡像異性体が最も好ましい。ロイコトリエン生合成阻害測定カルシウムイオノフォア誘導性ＬＴＢ₄生合成が発現したヒト全血を含む検定で、ロイコトリエン生合成の阻害を評価した。ヘパリン処理したヒト全血を３７℃で１５分間、被験化合物もしくはベヒクルと予めインキュベートし、続いてカルシウムイオノフォアA23187を投与し（最終濃度 8.3μM）、２倍量のプロスタグランジンＢ₂含有メタノールを内部回収標準として加えることにより、３０分後に反応を停止した。市販のラジオイムノアッセイを使用して、メタノール抽出物のＬＴＢ₄を分析した。表１からわかるように、本発明の化合物はロイコトリエン生合成を阻害する。生体内におけるロイコトリエン生合成の阻害 Youngら（Young,P.R.；Dyer,R.D.；Carter,G.W.，Fed.Proc.Fed.Am.Soc.Exp.B iol,1985,44:1185）が記述しているものと類似した様式で、ラット腹膜アナフィラキシーモデルを使用し、化合物経口投与後の、生体内におけるロイコトリエン生合成の阻害を測定した。本モデルでは、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）に対するウサギ抗体をラットに腹腔内（ip）注射し、抗原−抗体反応を惹起するため、３時間後にＢＳＡを腹腔内注射した。この投与後１５分にラットを屠殺し、腹腔液を採取してロイコトリエン・レベルを分析した。抗原投与の１時間前にガバージュで被験化合物を投与した。投与群をコントロール群の平均値と比較することにより、パーセント阻害値を求めた。本モデルで、本発明の化合物は、１〜200 μmol/kgの範囲の経口投与後、ロイコトリエンの形成を防止した。代表的活性を表２に示す。医薬組成物本発明は、１つ以上の薬学的に容認できる非毒性担体と一緒に処方した本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。医薬組成物は、固体もしくは液体で経口投与用に、非経口注射用に、または直腸投与用に、特別に処方してもよい。本発明の医薬組成物はヒトおよび他の動物に経口的、直腸的、非経口的、槽内、膣内、腹腔内、局所的（散剤、軟膏剤または滴剤として）、頬側に、あるいは口腔または鼻スプレーとして投与することができる。本願で使用する用語「非経口的」投与は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内注射および注入等の投与様式のことを言う。非経口注射用の本発明の医薬組成物は、薬学的に容認できる無菌の水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液および乳液ならびに使用直前に無菌の注射可能な溶液もしくは分散液に戻すための無菌粉末を含む。適する水性担体および非水性担体、希釈剤、溶剤またはベヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、およびそれらの適する混合物、植物油（オリーブ油等）、およびオレイン酸エチル等の注射可能な有機エステルがある。例えば、レクチン等の被覆材の使用により、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持により、また界面活性剤の使用により、適切な流動性を維持することができる。これらの組成物は保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤等の佐剤を含有してもよい。例えばパラベン、クロロブタノール、ソルビン酸フェノール等の種々の抗菌薬や抗真菌薬を包含することにより、微生物の活動の防止を保証してもよい。糖、塩化ナトリウム等の等張剤を含めることも望ましい。一ステアリン酸アルミニウムやゼラチン等、吸収を遅らせる薬剤を含めることにより、注射可能な剤型の持続性吸収をもたらしてもよい。場合によっては、薬物の作用を持続させるために、皮下もしくは筋肉内注射からの薬物吸収を緩徐にすることが望ましい。これは、水に難溶性の結晶性物質もしくは無晶性物質の液状懸濁剤を使用することによって達成してもよい。その時の薬物吸収速度は、それ自体、結晶サイズおよび結晶形に左右されると考えられる溶解速度によって決まる。代わりに、油性ベヒクルに薬物を溶解または懸濁しても、非経口的に投与した剤型の吸収遅延が達成される。ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー内に薬物のマイクロエンカプセルマトリックスを形成することにより、注射可能な持続型が作られる。ポリマーに対する薬物の比率および使用した個々のポリマーの性質によって、薬物放出速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）がある。体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン内に薬物を捉えることにより、持続性注射製剤も調製される。例えば、細菌固定フィルターを通す濾過により、あるいは使用直前に、滅菌水もしくは他の無菌の注射可能媒質に溶解または分散できる無菌の固体組成物の形で殺菌剤を混合することにより、注射製剤を滅菌することができる。経口投与用固体剤型としては、カプセル剤、錠剤、ピル、散剤、および顆粒がある。そのような固体剤型では、有効化合物を、クエン酸ナトリウムやリン酸二カルシウム等、少なくとも１つの不活性な、薬学的に容認できる賦形剤または担体および／またはａ）でんぷん、乳糖、蔗糖、ブドウ糖、マンニトール、ケイ酸等の賦形剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖、アカシア等の結合剤、ｃ）グリセロール等の湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯デンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールや一ステアリン酸グリセロール等の湿潤剤、ｈ）カオリンやベントナイト粘土等の吸収剤、ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物等の湿潤剤と混合する。カプセル、錠剤およびピルの場合、本剤型は緩衝剤を含んでもよい。乳糖や高分子ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用した軟および硬充填ゼラチンカプセル内の賦形剤として、類似したタイプの固体組成物を使用してもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固体剤型は、腸溶コーティングや医薬製剤技術上周知の他のコーティング等、コーティングや殻と共に調製することができる。同剤型は不透明化剤を任意に含有してもよく、有効成分のみを、あるいは有効成分を優先的に、腸管のある部分で、任意に、遅延様式で、放出する組成であってもよい。使用できる包埋組成物の例としては、高重合体やワックスがある。有効化合物は、適切であれば、１つ以上の上述の賦形剤と共にマイクロカプセル型の中にあってもよい。経口投与用液体剤型としては、薬学的に容認できる乳剤、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤がある。液体剤型は、有効化合物に加えて、例えば水あるいはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物等、他の溶剤、可溶化剤および乳化剤のような、技術上よく使用される不活性な希釈剤を含有してもよい。経口組成物は、不活性な希釈剤の他に、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、および香料等の佐剤を含有することができる。懸濁液は、有効化合物に加えて、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントゴム、およびそれらの混合物のような懸濁剤を含有してもよい。直腸または膣投与用組成物は、環境温度では固体であるが体温では液体で、したがって直腸や膣腔で溶解し、有効化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは座薬ワックス等の適当な非刺激性賦形剤もしくは担体と本発明の化合物を混合することにより調製できる座薬が好ましい。本発明の化合物は、リポソームの形で投与することもできる。技術上周知のように、リポソームは一般にリン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体に分散される単層または多層水和液晶により形成される。リポソームを形成することができる、任意の、非毒性の、生理学的に容認される、しかも代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム型の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤、賦形剤等を含有することができる。好ましい脂質は、天然および合成の、リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は技術上周知である。例えば、Prescott,Ed.，Meth ods in CellBiology ，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y．（1976），p.33以下を参照されたい。本発明の化合物の局所投与用剤型としては散剤、スプレー、軟膏剤および吸入剤がある。有効化合物を無菌条件下で、薬学的に容認できる担体および任意の必要な保存剤、緩衝液、または必要に応じ噴射剤と混合する。眼科用製剤、眼軟膏剤、散剤および液剤も本発明の範囲内であると考えられる。個々の患者、組成物および投与様式ごとに、望ましい治療応答を達成するのに有効な有効化合物の量を得るために、本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与量を変えてもよい。選択される投与量は個々の化合物の活性、投与経路、治療する病気の重症度、治療する患者の状態および病歴によって決まる。しかし、望ましい治療効果の達成に必要な量より低い量で化合物の投与を開始し、望ましい効果が達成されるまで投与量を徐々に増加することは、技術の熟練の範囲内である。一般に１日当たり体重キログラム当たり約１〜約５０mg、更に好ましくは約５〜約２０mgの有効化合物を哺乳動物患者に経口投与する。要望があれば、例えば１日当たり２〜４回の分割投与のため、有効日用量を複数回投与に分割してもよい。本発明の化合物の調製本発明の化合物は、様々な合成経路で調製することができる。代表的な手順を以下に略述する。本発明の化合物に至る一般的経路を図式１に示す。中間物３（Ｙは＞Ｏ、＞Ｓおよび−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される）は、１ａ（ＸはＢrまたはＣlであり、Ｌは上述の通り）と２ａ（ＭはＬi、Ｎa、またはＭgである）、あるいは１ｂと２ｂのカップリングにより調製する。遷移金属触媒またはそれらの塩を加えることにより、この反応を触媒してもよい。次にアリール部分３を、アリールハロゲン化物４に変換し、これを触媒Ｐd（II）の存在下でアルキニル−Ｎ−ヒドロキシウレア５とカップリングすると、所望の産物６が得られる。適するパラジウム（ II）触媒としてはＰd（ＯＡc）₂、Ｐd（Ｐh₃Ｐ）₂Ｃl₂、Ｐd（ＣＨ₃ＣＮ）₂Ｃl₂ 等があり、Ｐd（ＣＨ₃ＣＮ）₂Ｃl₂が好ましい。図式２は本発明の化合物の代替経路を示す。中間物８は、上記のように１ａと７とのカップリングにより調製する。このジエチルアセタールを加水分解するとアルデヒド９を生じ、これを酸化すると中間物カルボン酸１０（例えばＤＭＳＯ中のＮaＣｌＯ₂およびＮaＨ₂ＰＯ₄水溶液を使用して）になる。ＮaＯＨ、Ｉ₂およびＫＩを使用して、このカルボン酸をヨード化合物１１に変換する。次に中間物１１を上記のようにアルキニル−Ｎ−ヒドロキシウレア５とカップリングすると６が得られる。本発明の化合物の別の経路を図式３に示す。３−ブチン−２−オールとのＰd 触媒カップリングによりアリールハロゲン化物４をブチノール１２に変換するか、その代わりに四臭化炭素、トリフェニルホスフィンおよび亜鉛で、続いてリチウムジイソプロピルアミドおよびアセトアルデヒドで処理することによりアリールアルデヒド９をブチノール置換体１２に変換する。Slewart,A.0.とBrooks,D.W ,J,Org.Chem.1992,57,5020の方法によるブチノール１２とトリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチルおよびＮ，Ｏ−ビスーフェノキシカルボニルヒドロキシアミンとの反応で１３を生じる。１３をアンモニアまたは水酸化アンモニウムで処理すると、所望のＮ−ヒドロキシウレアが得られる。本発明の最も好ましい化合物（Ｒ）−Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシウレアは、反応図式３Ａおよび３Ｂに記載した一般合成順序で調製するのが最善である。この過程にはパラジウムカップリング触媒の存在下における、５−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヨードチオフェンと、Ｎ−（３−ブチン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシウレアとのカップリン段階が含まれる。一般に、その過程には、１）最終産物のいわゆる「左側」の（置換フェニルアルキル）チエニルヨウ化物部分の合成、２）最終産物のいわゆる「右側」のＮ−ヒドロキシウレア部分の合成、および３）２つの前駆体半分ずつのカップリング、という３つの異なる相が含まれる。左側の（置換フェニル）アルキルチエニル前駆体は、反応図式３Ａに示されている反応順序で合成される。市販の塩化４−フルオロベンジルＣを、テトラヒドロフラン等の適する極性非プロトン性有機溶媒中のヨウ化ナトリウムとの反応により、対応するヨウ化４− フルオロベンジルＤに変換する。市販の２−ブロモチオフェンＡを、典型的なグリニャール反応条件下で、対応するグリニャール試薬Ｂに変換する。次に、ヨウ化４−フルオロベンジルＤを、カップリング触媒の役割をするリチウムテトラクロロ銅（II）の存在下で、テトラヒドロフラン中のチオフェニルグリニャール試薬と反応させると、所望の２−（４−フルオロベンジル）チオフェンＥを生じる。次に、２−（４−フルオロベンジル）チオフェンＥを、ＨＩＯ3および硫酸の存在下でヨウ素の作用によりヨウ素化すると、中間物５−（４−フルォロフェニル）メチル）−２−ヨードチオフェンＦを生じる。本発明の過程の最終産物の右側前駆体部分は、下記の構造のＮ−（３−ブチン −２−イル）−Ｎ−ヒドロキシウレアである。この構造の化合物には、メチル置換基を有する炭素原子にキラル中心がある。本発明は両鏡像異性体ならびに、ラセミ混合物を含め、両者の混合物を作る過程を企図する。右側前駆体を合成する好ましい方法を、下記の反応図式６に示す。本発明の好ましい化合物を作る好ましい方法の最終段階では、トリフェニルホスフィンの存在下、適当な溶媒中で、パラジウムカップリング触媒およびヨウ化銅（Ｉ）等の銅塩の作用により、分子のいわゆる「右側」および「左側」の部分をカップリングする。カップリング反応は、種々の溶媒中で実施してもよく、その成功率は同等である。溶媒の例としては酢酸イソプロピル、ＤＭＦ，ＣＨ₃ＣＮ、酢酸エチル、ＣＨ₂ＣlＩ₂、酢酸イソプロピル／水（２相性）があり、酢酸イソプロピルが好ましい。本反応に好ましいパラジウムカップリング触媒は、ビス（アセトニトリロ）パラジウム（II）クロライド、（ＣＨ₃ＣＮ）₂ＰdＣl₂である。この触媒は一般に、８０％を越える収率で所望の産物を生じる。適する代替パラジウム触媒としては、ＰdＣI₂、ＰdＯＡc₂ 、Ｐd（ＰＰh₃）₄およびポリマー支持Ｐd（０）があるが、これらの触媒は３０〜５５％の産物収率で、環状副産物を生じる。Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ブチン−２−イル）ウレア５の鏡像異性体の調製を、図式４〜６に示す。キラル誘導化およびジアステレオマーの分割による（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ブチン−２−イル）ウレアと（Ｓ）− （−）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ブチン−２−イル）ウレアの単離を、図式４に示す。図式３に記載した３−ブチン−１−オールとＮ，Ｏ−ビス（フェノキシカルボニル）ヒドロキシルアミン、トリフェニルホスフィン、およびアゾジカルボン酸ジエチルとの反応、および結果として生じるＮ，Ｏ−ビス（フェノキシカルボニル）誘導体のメタノール中ＮＨ₄ＯＨによる処理で、Ｎ−（１−ブチン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシフェニルカルバメート１４を生じる。１４の溶液を、無水ＣＨ₂Ｃl₂中、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン１５および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドで処理し、続いてシリカゲル（５％エーテル／トルエン）を用いるクロマトグラフィーにかけると、ジアステレオマ−１６（５４％、三重結合に隣接する立体中心がＳ配置）、および１７（４５％、三重結合に隣接する立体中心がＲ配置）を生じる。ジオキサン中ＮＨ₄ＯＨでキラル助剤を開裂し、続いて液体アンモニアでアミノリシスすると、（Ｓ）−（−）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ− （３−ブチン−２−イル）ウレア１９が１６から得られ、（Ｒ）−（＋）−Ｎ− ヒドロキシ−Ｎ−（３−ブチン−２−イル）ウレア２１が１７から得られる。化学合成による（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ブチン−２−イル）ウレアおよび（Ｓ）−（−）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ブチン−２−イル）ウレアの調製を、図式５に示す。（２Ｓ−trans）−オキシランメタノール誘導体２２を生成するため、Gao，Y，Hanson，R.M.，Klunder，J.M.， Soo，Y.K .，Masamune，H，およびSharpless，K.B.，j.Am.Chem.Soc，1987，109，5765．による記述通りに、Ｌ−（＋）−酒石酸ジイソプロピル、チタニウム（IV）イソプロポキシド、およびtert−ブチルヒドロペルオキシドでtrans−クロチルアルコールをエポキシ化し、続いて遊離ＯＨをスルホニル化した。ＴＨＦ中、−７０〜６０℃で、２２をｎ−ブチルリチウムで処理すると、アルキノール２３を生じる。トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在下で、２３をＮ，Ｏ−ジフェノキシカルボニルヒドロキシルアミンとカップリングすると、キラル中心の完全反転が起こり、２４を生じる。ＮＨ₃ でアミノリシスを行うと（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシウレア２１を生じる。Ｌ−（＋）−酒石酸ジイソプロピルをＤ−（−）−酒石酸ジイソプロピルに置きかえること以外は、上記のようにすると、（Ｓ）アセチレニックＮ−ヒドロキシウレア１９が得られる。（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ブチン−２−イル）ウレアの好ましい調製方法を図式６に略述する。（Ｓ）−３−ブチン−２−オール２７をＲＳＯ₂Ｃlおよびトリエチルアミンで処理するとスルホン酸塩２８を生じる。Ｒの代表値としては、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、ｐ−トリル、１，３，５−トリメトキシフェニル等があり、ｐ−トリルが好ましい。メタノール中５５％ヒドロキシルアミン水溶液が好ましいが、アルコール（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等）中で２８をヒドロキシルアミンと反応させると２９を生じ、これをシアン酸塩イオン、好ましくはＫＯＣＮで処理することにより（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ブチン−２−イル）ウレアに変換する。下記の実施例は、発明の例示により理解を助けるためであって、発明の概念の範囲を限定することを意図するものではない。以下の略語を使する：テトラヒドロフランはＴＨＦ、ｎ−ブチルリチウムはｎ−Ｂu Ｌi、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドはＤＭＦ、重水素化クロロホロムはＣＤＣl₃、重水素化ジメチルスルホキシドはＤＭＳＯ−ｄ₆、水素化ジイソブチルァルミニウムはＤＩＢＡＬＨ、水素化リチウムアルミニウムはＬＡＨ、リチウムジイソプロピルアミドはＬＤＡ、トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミンはＴＤＡ−１。実施例１Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロフェニルメチル）フル−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製ステップ１２−（４−フルオロフェニルメチル）フラン窒素条件下、無水エーテル（230mL）と無水ＴＨＦ（70mL）の混合液中で、フラン（13.6g、0.20mol）の０℃溶液に、ヘキサン中2.5Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（54.0mL、0.134mol）を加えた。混合液を０℃で１．５時間攪拌し、つぎに臭化４−フルオロベンジル（23.6g、0.125mol）と無水ＴＨＦ（200mL）中テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（1.25g、0.001mol）の攪拌した−７８ ℃溶液にカニューレでトランスファーを行った。窒素条件下で３０〜４０分にわたってトランスファーを行った。環境温で一晩、反応混合液を攪拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、混合液をエーテルで抽出した。エーテル層を乾燥し（Ｍg ＳＯ₄）、真空内で濃縮して残留物を減圧で蒸留すると、２−（４−フルオロフェニルメチル）フランが無色の油として得られた（17.89g、８１％）。 0.5〜0.7mm-Hgで沸点５７〜６２℃。ステップ２２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニルメチル）フラン無水ＤＭＦ（６０mL）中の、ステップ１で調製した２−（４−フルオロフェニルメチル）フラン（32.0g、0.18mol）の−３０℃溶液に、ＣＨ₂Ｃl₂（250mL）中の臭素（28.9g、0.18mol）溶液を加えた。混合液を−１０℃で0.5時間攪拌し、ペンタン（1600mL）に注いだ。次に暗色の不溶層からペンタンを傾瀉した。ペンタンを蒸発させると粗生成物を生じ、これを、シリカゲルを使用し、ペンタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、クリーム色の固体として、8.87g（19.2％）の２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニルメチル）フランが得られた。ステップ３４−（５−｛４−フルオロフェニルメチル｝フル−２−イル）−３−ブチン−２ −オールピペリジン（125mL）中のステップ２で調製した２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニルメチル）フラン（23.65g、92.7mmol）とＤ，Ｌ−３−ブチン−２− オール（8.19g、117mmol）の溶液を攪拌し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（0.34g）、ヨウ化銅（Ｉ）（0.22g）およびトリフェニルホスフィン（0.22g）で処理した。窒素条件下で混合液を攪拌し、加熱して1,5時間還流し、冷却して氷、飽和ＮＨ₄Ｃl溶液（300mL）および３ＮのＨＣl（300mL ）で処理した。混合液を振盪し、ＣＨ₂ Ｃl₂（２×400mL）で抽出した。更に３ＮのＨＣlで、洗浄液が酸性になるまで合併した有機層を洗浄し、乾燥し（Ｍg ＳＯ₄）、真空内で濃縮した。生じた残留物を、シリカゲルを使用し、ＣＨ₂Ｃl₂ で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、17.0g（７５％）の４−（５−｛４−フルオロフェニルメチル｝フル−２−イル）−３−ブチン− ２−オールが得られた。ステップ４Ｎ，Ｏ−ビスフェノキシカルボニル−Ｎ−４−（５−｛４−フルオロフェニルメチル｝フル−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル］ヒドロキシルアミン無水ＴＨＦ（800mL）中のステップ３で調製した４−（５−｛４−フルオロフェニルメチル｝フル−２−イル）−３−ブチン−２−オール（9.37g）38.3mmol ）、Stewart，A.0.とBrooks，D.W.J.Org.Chem，1992，57，5020の方法に従って調製したＮ，Ｏ−ビスフェニルオキシカルボニルヒドロキシルアミン（12.6g、4 6.1mmol）およびトリフェニルホスフィン（13.1g、49.9mmol）の攪拌した０℃溶液に、無水ＴＨＦ（400mL）のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（10.1g、 49,9mmol ）溶液を滴状で加えた。反応混合液を環境温まで温め、４５℃、真空内で濃縮し、残留物をエーテル−ペンタンの１：１混合物（400mL）で処理し、 −２０℃で一晩保存した。分離していた固体からエーテル−ペンタン溶液を傾瀉し、真空内で再び濃縮し、その残留物を、シリカゲルを使用し、２：１のＣＨ₂ Ｃl₂−ペンタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、7.55g（３９％）のＮ，０−ビスフェノキシカルボニル−Ｎ−４−（５−｛４−フルオロフェニルメチル｝フル−２−イル）−１−メチル−２−プルピニル］ヒドロキシルアミンが得られた。ステップ５Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロフェニルメチル）フル−２−イル］−１−メチル−２−プルピニル｝−Ｎ−ヒドロキシウレアメタノール（450mL）中の、ステップ４で調製したＮ，０−ビスフェノキシカルボニル−Ｎ−４−（５−｛４−フルオロフェニルメチル｝フル−２−イル）− １−メチル−２−プルピニル］ヒドロキシルアミン（13.53g、27.0mmol）を、濃水酸化アンモニウム水溶液（150mL）で処理し、その混合液に栓をして環境温で一晩攪拌した。反応混合液を真空内で濃縮し、その残留物を、シリカゲルを使用し、７％ＣＨ₃ＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空内で濃縮し、残留物をＣＨ₂Ｃl₂で摩砕すると、4,22g（５２％）のＮ−｛３−［５−（４−フルオロフェニルメチル）フル−２イル］−１−メチル −２−プルピニル｝−Ｎ−ヒドロキシウレアが白色の固体として得られた。融点 154.5〜155.5℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，300ＭＨz）δ1,33（ｄ，Ｊ＝６Ｈ z，３Ｈ），3.96（ｓ，２Ｈ），5.12（ｑ，Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ），6.19（ｄ，Ｊ＝３Ｈz，１Ｈ），6.52（ｓ，２Ｈ），6.61（ｄ，Ｊ＝３Ｈz，１Ｈ），7.10-7.17( ｍ，２Ｈ），7.22-7.30（ｍ，２１１），9.33（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃ ）ｍ／ｅ303（Ｍ＋Ｈ）⁺，320（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。Ｃ₁₆Ｈ₁₅ＦＮ₂０₃の分析計算値：Ｃ，63,57；Ｈ，5.00；Ｎ，9.27。実測値：Ｃ，63.32；Ｈ，5.01；Ｎ，9.14。実施例２Ｎ−［３−（５−｛４−フルオロフェニルアセチル）フル−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製臭化４−フルオロベンジルを塩化４−フルオロベンゾイルに置き換えること以外は、実施例１に記述した手順に従って、表題の化合物を調製した。融点154.5 −156℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，300ＭＨz）δ1.40（ｄ，Ｊ＝６Ｈz，３Ｈ），5.21（ｑ，Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ），6.60（ｓ，２Ｈ），7.01（ｄ，Ｊ＝３Ｈz，１Ｈ），36-7.46（ｍ，３Ｈ），7.95-8.03（ｍ，２Ｈ），9.47（ｓ，１Ｈ）。ＩＲ（ＫＢＲ）3420，1730，1595，1490cm^-1。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ317（Ｍ＋Ｈ）⁺，334（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。Ｃ₁₆Ｈ₁₃ＦＮ₂Ｏ₄の分析計算値：Ｃ，60.67；Ｈ，4,14；Ｎ，8.86。実測値：Ｃ，60.81；Ｈ，4.08；Ｎ，8.81。実施例３Ｎ−［３−（５−｛２−フェニルエチニル−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニルメチル）フランを２−ブロモ−５− ｛２−フェニルエチニル｝チオフェンに置き換えること以外は、実施例１に記述した手順に従って、表題の化合物を調製した。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，300 ＭＨz）δ1.46（ｄ，Ｊ＝６Ｈz，３Ｈ），5.17（ｑ，Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ），6.58 （ｂｓ，２Ｈ），7.25（ｄ，Ｊ＝３Ｈz，１Ｈ），7.35（ｄ，Ｊ＝３Ｈz，１Ｈ），7.45（ｍ，３Ｈ），7,57（ｍ，２Ｈ），9,41（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ311（Ｍ＋Ｈ）⁺，328（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₄Ｓの分析計算値：Ｃ，65.80；Ｈ，4,51：Ｎ，9.03。実測値：Ｃ，65,35：Ｈ， 4.53：Ｎ，8.92。実施例４Ｎ−［３−（５−｛２−［３＝ピリジル］エテニル｝フル−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製ステップ１Ｎ，Ｏ−ビス（フェノキシカルボニル）−Ｎ−（３−ブチン−２−イル）ヒドロキシルアミンＴＨＦ（200mL）中の３−ブチン−２−オール（3.00g、42.9mmol）、Ｎ，Ｏ− ビス（フェノキシカルボニル）ヒドロキシルアミン（11.7g）42.9mmol）、およびトリフェニルホスフィン（11.7g、42,9mmol）の０℃溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（7.40g、42.8mmol）を滴状で加えた。反応混合液を０〜５℃ で２時間攪拌し、次にほぼ乾燥するまで濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、固体を濾過除去し、濾液を真空内で濃縮した。シリカゲルを用いるクロマトグラフィー（５％酢酸エチル、ペンタン）で、Ｎ，Ｏ−ビス（フェノキシカルボニル）−Ｎ−（３−ブチン−２−イル）ヒドロキシルアミン（12.3g、８８％）が得られた。ステップ２Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ブチン−２−イル）ウレアＮ，Ｏ−ビス（フェノキシカルボニル）−Ｎ−（３−ブチン−２−イル）ヒドロキシルアミン（31.4g、9.7mmol）、メタノール（20mL）、および水酸化アンモニウム（20mL）の混合液を環境温で１７時間攪拌した。反応混合液を真空内で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、さらに濃縮した。シリカゲルを用いるクロマトグラフィー（２％メタノール、塩化メチレン）でＮ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ブチン−２−イル）ウレア（340mg、２８％）が得られた。₁ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，300ＭＨ z）δ1.25（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝7.5Ｈz），3.05（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝3.0Ｈz），4.85（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝7.5,3,0Ｈz），6.50（ｂｒｓ，１Ｈ），9.25（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ129（Ｍ＋Ｈ）⁺，146（Ｍ＋ＮＨ４）⁺。Ｃ₅Ｈ₈Ｎ₂ Ｏ₂の分析計算値：Ｃ，46.87；Ｈ，6.29：Ｎ，21.86。実測値：Ｃ，47.03；Ｈ， 6.27：Ｎ，21.98。ステップ３ジェチル３−ピリジルメチルホスホネート攪拌したＮaＨＣＯ₃飽和溶液に、塩化３−ピコリル塩酸（8.2g）50mmol）を加えた。ガス発生終了後、混合液をＣＨ₂Ｃl₂で抽出した。有機層を乾燥し（ＭgＳＯ₄）、真空内で濃縮した。生じた残留物にトリエチルホスファイト（8.3g、50m mol）を加え、ニート卜混合物を攪拌し、８５℃に一晩加熱した。混合物を冷却し、シリカゲルを使用し、５％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、黄色油として3.0gのジエチル３−ピリジルメチルホスホネートが得られた。ステップ４２−［２−｛３−ピリジル｝エテニル］フランＴＨＦ（50mL）中の、ステプ３で調製したジエチル３−ピリジルメチルホスホネート（3.0g、13mmol）の、攪拌した−７８℃溶液に、ｎ−ブチルリチウム（25 mL、55mmol、ヘキサン中2.5Ｍ）を加えた。冷反応混合液を０．５時間攪拌し、続いてフルフラルデヒド（1.24g、13mmol）をゆっくり加えた。反応混合液を− ７８℃で２時間攪拌し、氷浴を取り除いて環境温で一晩攪拌した。飽和ＮＨ₄Ｃl を加え、その混合液をエーテルで希釈した。有機槽を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｍg ＳＯ₄）、さらに真空内で濃縮した。生じた残留物を、シリカゲルを使用し、４０％酢酸エチルーヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製すると、1.1gの２− ［２−｛３−ピリジル｝エテニル］フランが得られた。ステップ５２−ヨード−５−［２−｛３−ピリジル｝エテニル］フランＴＨＦ（25mL）中の、ステップ４で調製した２−［２−｛３−ピリジル｝エテニル］フラン（0.95g、5,5mmol）の、攪拌した−７８℃溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（４mL、６mmol、ヘキサン中1.5Ｍ）を加えた。冷反応溶液を１時間攪拌し、続いてヨウ素（1.39g、5,5mmol）のＴＨＦ（３mL）溶液を加えた。氷浴を取り除いて環境温で一晩攪拌した。飽和ＮＨ₄Ｃlを加え、その混合液をエーテルで希釈した。有機槽を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭgＳＯ₄）、さらに真空内で濃縮した。生じた残留物を、シリカゲルを使用し、４０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製すると、1.1ｇの２−ヨード− ５−［２−｛３−ピリジル｝エテニル］フランが得られた。ステップ６Ｎ−［３−（５−｛２−［３−ピリジル］エテニル｝フル−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシウレアジエチルアミン（１０mL)中の、ステップ５で調製した２−ヨード−５−［２ −｛３−ピリジル｝エテニル］フラン（1.4g、4.7mmol）およびステップ２で調製したＮ−ヒドロキシ−Ｎ−（ブチン−２−イル）ウレア（0.64g、５mmol）の攪拌した溶液に、ジメチルホルムアミド（１mL）、トリフェニルホスフィン（0. 26g、0.1mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（５mg、２５mmol）およびビス（アセトニトリル）パラジウム（II）クロライド（１３mg、５０mmol）を加えた。混合液を環境温で一晩攪拌した。ＮＨ₄ＯＨ水溶液を加え、混合液をＣＨ₂Ｃl₂で完全に抽出した。合わせた有機槽を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭgＳＯ₄）、減圧条件下で蒸発させた。生じた残留物を、シリカゲルを使用し、５％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製すると、オフホワイトの固体が得られた。酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶で、530mgの表題化合物が得られた。融点166 ℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ₆，300ＭＨz）δ1.38（ｄ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ），5.19（ｑ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ），6,61（ｂｓ，２Ｈ），6.82（ｄ，Ｊ＝３Ｈz，１Ｈ），6.82（ｄ，Ｊ＝３Ｈz ，１Ｈ），7.09（ｄ，Ｊ＝１６Ｈz，１Ｈ），7.25（ｄ，Ｊ＝１６Ｈz，１Ｈ）， 7.39（ｍ，１Ｈ），7.77（ｍ，１Ｈ），8.03（ｍ，１Ｈ），8.45（ｍ，１Ｈ）， 8.77（ｍ，１Ｈ），9.43（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ298（Ｍ＋Ｈ）⁺。Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₃の分析計算値：Ｃ，64.63；Ｈ，5.08；Ｎ，14.13。実測値：Ｃ，64.01：Ｈ，5.09；Ｎ，14.06。実施例５Ｎ−［３−（５−｛２−［４−フルオロフェニル］エテニル｝フル−２−イル） −１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製塩化３−ピコリル塩酸を臭化４−フルオロベンジルに置き換えること以外は、実施例４に記述した手順に従って、表題の化合物を調製した。融点１７７℃。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，300ＭＨz）δ1.38（ｄ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ），5.18（ｑ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ），6.56（ｄ，Ｊ＝３Ｈz，１Ｈ），6.60（ｂｓ，２Ｈ）， 6.80（ｄ，Ｊ＝３Ｈz，１Ｈ），7.07（ｓ，２Ｈ），7,20 （ｍ，２Ｈ），7.65（ｍ，２Ｈ），9.42（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ315（Ｍ＋Ｈ）⁺，332（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＦＮ₂Ｏ₃の分析計算値：Ｃ，64.95；Ｈ，4,81；Ｎ，8.91。実測値：Ｃ，64.44；Ｈ，4.8 5；Ｎ，8.85。実施例６Ｎ−［３−（５−｛２−フェニルエテニル｝フル−２−イル）−１−メチル−２ −プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製塩化３−ピコリル塩酸を臭化ベンジルに置き換えること以外は、実施例４に記述した手順に従って、表題の化合物を調製した。融点１６８℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，300ＭＨz）δ1.38（ｄ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ），5.19（ｑ，Ｊ＝７Ｈ z，１Ｈ），6.59（ｍ，３Ｈ），6.80（ｄ，Ｊ＝３Ｈz，１Ｈ），7.08（ｍ，２Ｈ），7.24-7.42（ｍ，３Ｈ），7.59（ｍ，２Ｈ），9.42（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ297（Ｍ＋Ｈ）⁺，314（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₃の分析計算値：Ｃ，68.90；Ｈ，5.44；Ｎ，9.45。実測値：Ｃ，68,53；Ｈ，5,47；Ｎ，9.42。実施例７Ｎ−［３−（５−｛２−［２−ピリジル］エテニル｝フル−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製塩化３−ピコリル塩酸を塩化２−ピコリル塩酸に置き換える以外は、実施例４に記述した手順に従って、表題の化合物を調製した。融点１７５℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，300ＭＨｚ）δ1,39（ｄ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ），5.19（ｑ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ），6.61（ｂｓ，２Ｈ），6.74（ｄ，Ｊ＝３Ｈz，１Ｈ），6.82（ｄ，Ｊ＝３Ｈz，１Ｈ），7.12（ｄ，Ｊ＝１６Ｈz，１Ｈ），7.25（ｍ，１Ｈ）， 7.48（ｄ，Ｊ＝１６Ｈz，１Ｈ），7.54（ｄ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ），7.77（ｍ，１Ｈ），8.56（ｍ，１Ｈ），9.43（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ298 （Ｍ＋Ｈ）⁺。Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₃の分析計算値：Ｃ，64.63：Ｈ，5.08；Ｎ，14.13 。実測値：Ｃ，64.52；Ｈ，4,84；Ｎ，14.07。実施例８Ｎ−［３−（５−｛２−［４−フルオロフェニル］エテニル｝チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製塩化３−ピコリル塩酸を臭化４−フルオロベンジルに置き換え、フルフラルデヒドをチオフェン−２−カルボキサルデヒドに置き換えること以外は、実施例４に記述した手順に従って、表題の化合物を調製した。融点１７７℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，300ＭＨz）δ1.37（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），５．１７（ｑ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ），6.58（ｂｓ，２Ｈ），6.98（ｄ，Ｊ＝１６Ｈz，１Ｈ）， 7,10-7.26（ｍ，４Ｈ），7.37（ｄ，Ｊ＝１６Ｈz，１Ｈ），7.63（ｍ，２Ｈ）， 9.39（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ331（Ｍ＋Ｈ）⁺，348（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＦＮ₂Ｏ₂Ｓの分析計算値：Ｃ，61.81；Ｈ，4,57：Ｎ，8.48。実測値：Ｃ，61.61；Ｈ，4.59；Ｎ，8.47。実施例９Ｎ−［３−（５−｛２−［４−メチルフェニル］エテニル｝フル−２−イル）− １−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製塩化３−ピコリル塩酸を臭化４−メチルベンジルに置き換えること以外は、実施例４に記述した手順に従って、表題の化合物を調製した。融点１７４℃。¹ＨＮＭＲ（Ｄ₃ＣＯＤ，300ＭＨz）δ1.50（ｄ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ），2.33（ｓ，３Ｈ）， 5,26（ｑ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ），6.38（ｄ，Ｊ＝３Ｈz，１Ｈ），6,60（ｄ，Ｊ＝３Ｈz，１Ｈ），6.87（ｄ，Ｊ＝１６Ｈz，１Ｈ），7.03（ｄ，Ｊ＝１６Ｈz，１Ｈ），7.15（ｍ，２Ｈ），7.38（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ331 （Ｍ＋Ｈ）⁺，328（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏの分析計算値：Ｃ，69.65;Ｈ，5.84；Ｎ，9.02。実測値：Ｃ，69.50：Ｈ，5.74；Ｎ，8.96。実施例１０Ｎ−｛３−［３−（Ｏ−ベンジルオキシカルボキサルドキシム）フェニル］−３ −ブチン−２−イル｝］−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製ステップ１３−ブロモベンズアルデヒドジエチルアセタールエタノール（150mL）中３−ブロモベンズアルデヒド（22.8g、121mmol）の攪拌した溶液に、トリエチルオルトホルメート（27g、181mmol）および濃ＨＣl（0 .5mL）を加えた。混合液を加熱して３時間還流し、環境温まで冷却した。反応混合液を氷／Ｈ₂Ｏに注ぎ、ヘキサンで完全に抽出した。合併した有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）し、真空内で濃縮すると３４ｇの３− ブロモベンズアルデヒドジエチルアセタールが無色の液体として得られた。ステップ２３−ヨードベンズアルデヒドジエチルアセタールＴＨＦ（10mL）中の、ステップ１で調製した３−ブロモベンズアルデヒドジエチルアセタール（1.0g）3.8mmol）の攪拌した−７８℃溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2,5Ｍ、1.7mL、4.25mmol）を加えた。冷反応混合液を0.5時間攪拌し、続いてヨー素（1,09g、4.25mmol）のＴＨＦ（5mL）溶液を加えた。氷浴を取り除き、反応を環境温まで温めた。飽和ＮＨ₄Ｃlを加え、混合液をヘキサンで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）し、減圧条件下で濃縮すると残留物を生じ、これを、シリカゲルを使用し、５％酢酸エチル−ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製すると1.0gの３−ヨードベンズアルデヒドジエチルアセタールが得られた。ステップ３Ｎ−｛３−［３−（カルボキサルデヒドジエチルアセタール）フェニル］−１− メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシウレアジエチルアミン（5mL）中の、ステップ２で調製した３−ヨードベンズアルデヒドジエチルアセタール（1.0g、3,28mmol）、ならびに実施例４、ステップ１および２で調製したＮ−ヒドロキシ−Ｎ−（ブチン−２−イル）ウレア（0.42g、3.28mmol）の攪拌した溶液に、ジメチルホルムアミド（0,5mL）、トリフェニルホスフィン（84mg、0,32mmol）、ヨウ化銅（0.30g、0.16mmol）およびビス（アセトニトリル）パラジウム（II）クロライド（115mg、0.16mmol ）を加えた。混合液を環境温で一晩攪拌し、ＮＨ₄ＯＨ水溶液を加えた。混合液を酢酸エチルで完全に抽出し、合併した有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍ gＳＯ₄）し、減圧条件下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルを使用し、７％Ｍ eＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製すると0.34gのＮ −｛３−［３−（カルボキサルデヒドジエチルアセタール）フェニル］−１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシウレアが得られた。ステップ４Ｎ−｛４−［３−（Ｏ−ベンジルオキシカルボキサルドキシム）フェニル］−１ −メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシウレアステップ３で調製したＮ−｛４−［３−（カルボキサルデヒドジエチルアセタール）フェニル］−１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシウレア（0.26g、0,85mmol）をエタノール（8mL）および水（2mL）に溶解した。この攪拌した溶液に、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸（0.27g、1.7 mmol）を加えた。混合液を環境温で２時間攪拌し、水中に注いだ。混合液を酢酸エチルで完全に抽出し、合併した有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）、濾過し、さらに真空内で濃縮すると、放置した時に固化する濃厚な油を生じた。酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶で、0.21gのＮ−｛３−［３− （Ｏ−ベンジルオキシカルボキサルドキシム）フェニル］−１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシウレアが得られた。融点146-148℃（分解）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，300ＭＨz）δ1.36（ｄ，Ｊ＝６Ｈz，３Ｈ），5.13（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），5,18（ｓ，２Ｈ），6.57（ｂｓ，２Ｈ），7,29-7.47（ｍ，７Ｈ），7.57-7.65（ｍ，２Ｈ），9.36（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ355（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１１Ｎ−｛３−［（３−フェニルカルボニル）フェニル］−１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製表題の化合物は、臭化４−フルオロベンジルをＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３ −ブロモベンズアミドに、またリチオフランを臭化フェニルマグネシウムに置き換えること以外は、実施例１に記述した手順に従って調製される。実施例１２Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製ステップ１２−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェン０℃で、無水エーテル（230mL）および無水ＴＨＦ（70mL）の混合液中のチオフェン（12.6g、0.15mmol）溶液に、2.5Ｍのヘキサン中ｎ−ブチルリチウム溶液（54,0mL、0.134mol）を滴状で加えた。混合液を０℃で1.5時間攪拌した後、カニューレで、無水ＴＨＦ（200mL）中テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（1.25g）を含有する臭化４−フルオロベンジル（23.6g、0.125mm ol）の−７８℃溶液に移した。反応混合液を窒素条件下、環境温で一晩攪拌し、ＮＨ₄Ｃl飽和溶液（100mL）でクエンチさせ、エーテルと追加したＮＨ₄ Ｃl溶液との間で分配した。エーテル層をＭgＳＯ₄で乾燥し、真空内で濃縮し、残留物を真空蒸留すると、19.4g（81％）の２−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェンが得られた。0.6−0.7mmHgで沸点７４−８３℃。ステップ２２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェンステップ１で調製した２−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェン（9.61 g、50.0mmol）を、ＣＨＣl₃とＣＨ₃ＣＯＯＨ（１：１）中Ｎ−ブロモスクシンイミド（8.90g、50.0mmol）で臭素化すると、13.3g（９８％）の２−ブロモ−５− （４−フルオロフェニルメチル）チオフェンが得られた。ステップ３４−［５−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル］−３−ブチン− ２−オール２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニルメチル）フランを、ステップ２で調製した２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェン（13.3g、49. 0mmol）に置き換えること以外は、実施例１、ステップ３の方法に従って４−［５−（４−フルオロフェニルメチル）２−チエニル］−３−ブチン−２ −オール（9.16g、71％）を調製した。ステップ４Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシウレア４−［５−（４−フルオロフェニルメチル）フル−２−イル］−３−ブチン− ２−オールを、ステップ３で調製した４−［５−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル］−３−ブチン−２−オールに置き換えること以外は、実施例１、ステップ４の方法に従ってＮ−｛３−［５−４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシウレアを調製した。融点141-142℃（分解）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，300ＭＨz） δ1.32（ｄ，Ｊ＝6.0Ｈz，３Ｈ），4.10（ｓ，２Ｈ），5.10（ｑ，Ｊ＝6.0Ｈz，１Ｈ），6.50（ｓ，２Ｈ），6.80（ｄ，Ｊ＝3.0Ｈz，１Ｈ），7.05（ｄ，Ｊ＝3. 0Ｈz，１Ｈ），7.13（ｍ，２Ｈ），7,28（ｍ，２Ｈ），9.30（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ319（Ｍ＋Ｈ）⁺，336（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ₃）⁺、Ｃ₁₆Ｈ₁₅ＦＮ₂Ｏ₂Ｓの分析計算値：Ｃ，60.36；Ｈ，4.75；Ｎ，8.80。実測値：Ｃ，60.53；Ｈ，4,68；Ｎ，8.80。実施例１３（Ｒ）−Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル］ −１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製ステップ１２−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェン機械的攪拌器、圧力等化滴下漏斗、およびＮ₂流入口／流出口がある還流コンデンサーを備えた、500mL三首フラスコに、マグネシウム屑（14.2g、0.58g原子）を加えた。Ｎ₂気流下、熱線銃でマグネシウムを乾燥し、その後フラスコを環境温まで冷却し、Ｎ₂気流を減らし、200mLを無水ジエチルエーテル上に加えた。ジエチルエーテル（50mL）中の塩化４−フルオロベンジル（73g、0.50mol）溶液を滴下ロート内で調製した。ヨードの結晶２〜３個およびこの溶液5mLを反応フラスコに加えると、直ちに反応が開始した。残りの溶液を１時間にわたって滴状で加え、次に還流で反応混合液を３０分間攪拌した。別のフラスコに、ジエチルエーテル（150mL）中の、ジクロロ［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（II）（0.25g、N0.50mmol）、２−ブロモチオフェン（82g、0,50mmol）溶液を調製し、氷浴中で冷却した。１０分間にわたってグリニャール試薬を加え、生じた透明な溶液を環境温までゆっくり温めた。１時間後、軽度の発熱を生じ、その後、環境温で更に１時間、反応混合液を攪拌した。反応混合液を250mLのエーテルで希釈して14時間還流し、次に氷浴中で冷却し、２ＮのＨＣl水溶液（250mL）で用心深くクエンチさせた。層を分離し、水層をエーテルで２回抽出した。合併した有機層をＨ₂Ｏ、ＮaＨＣＯ₃飽和水溶液、およびＨ₂Ｏで洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥し、濾過し、さらに真空内で濃縮すると９３g（９７％収率）の２−（４− フルオロフェニルメチル）チオフェンが得られ、これを、それ以上精製せずに使用した。ステップ２２−ヨード−５−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェンステップ１で調製した２−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェン（１5g 、78mmol）、ＨＩＯ₃（2.8g、16mmol）、Ｉ₂（7,9g、1.2mmol）、酢酸（36mL）、濃硫酸（1.2mL）およびＨ₂Ｏ（9mL）の混合液を４０℃に２時間加熱し、その時点で全ての出発物質をＧＣ分析で消費された。反応混合液を環境温まで冷却し、Ｈ₂Ｏ（150mL）および酢酸イソプロピル（150mL）を加えた。水層を分離し、Ｋ₂ＣＯ₃飽和水溶液で中和し、酢酸イソプロピル（100mL）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ₂Ｏ（100mL）、ＮaＨＣＯ₃飽和水溶液（２×100m L）およびＮa₂Ｓ₂Ｏ₃飽和水溶液（２×100mL）で洗浄した。次に有機層を活性炭素で処理し、ＭgＳＯ₄で乾燥し、濾過し、さらに真空内で濃縮すると、定量収率の２−ヨード−５−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェンが、酢酸イソプロピル中の溶液として得られ、これを、それ以上精製せずに使用した。ステップ３（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ブチン−２−イル）ウレア塩化ｐ−トルエンスルホニルおよびトリエチルアミンを（Ｓ）−３−ブチン− ２−オールに加えて調製した、メタノール中（Ｓ）−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−３−ブチン−２−オール（11.2g、50.0mmol）溶液（100mL）に、５５％ヒドロキシルアミン水溶液（30mL、0.50mol）を加え、反応混合液を環境温で４０時間攪拌した。反応混合液を１０℃まで冷却し、濃ＨＣl（50mL）を滴状で加えた。反応混合液を真空内で濃縮し、残留物をＨ₂Ｏ（ 50mL）と酢酸エチル（200mL）の間で分配した。２相混合液を１０℃まで冷却し、５０％ＮaＯＨ水溶液（60mL）でp Ｈ８に調製した。１５分間攪拌した後、層を分離し、水層を200mLの酢酸エチルで２回抽出した。合併した酢酸エチル抽出物を１０℃まで冷却し、Ｈ₂Ｏ（30mL）中ＫＯＣＮ溶液（8.1g、0.10mmol）溶液を加え、続いて１１mLの濃ＨＣlを滴状で加え、反応混合液を３０分間攪拌した。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合併した有機層をＭgＳＯ₄で乾燥し、濾過し、さらに真空内で濃縮すると、5.9g（９２％収率）の（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ブチン−２−イル）ウレアが得られた。融点129℃。［α］_D ²⁴＝＋53.3゜（Ｃ＝0.58、ＣＨ₃ＯＨ）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄ₆，300ＭＨz）δ1.25（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈz），3.05（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝2.5 Ｈz），4.85（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝2.5，７Ｈz），6.50（ｂｒｓ，２Ｈ），9.24（ｓ，１Ｈ）。¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，75ＭＨz），d18.43、45.14、72.81、 83.87、161.51。ＩＲ（ＫＢＲ）3455、3330、3290、3215、1658、1637、1585cm^- ¹ 。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ 146（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺，163（Ｍ＋ＮＨ₄・ＮＨ₃）⁺、Ｃ₅Ｈ₈Ｎ₂Ｏ₂の分析計算値：Ｃ，46.87；Ｈ，6.29；Ｎ，21.86。実測値：Ｃ，46.78；Ｈ，6.34；Ｎ，21.72。ステップ４（Ｒ）−Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロフェニルメチル）チン−２−イル］− １−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製上記ステップ３で調製した（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ブチン−２− イル）ウレアに、酢酸イソプロピル中２−ヨード−５−（４フルオロフェニルメチル）チオフェン（45mmol）を、続いてジイソプロピルアミン（10mL、7.2g、71 mmol）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（II）クロライド（65mg、0,25mmol ）、ヨウ化銅（Ｉ）（95mg、0,50mmol）およびトリフェニルホスフィン（131mg 、0.50mmol）加え、反応混合液を窒素条件下、環境温で２時間攪拌した。反応混合液を２０％ＮＨ₄ＯＨ水溶液（200mL）中に注ぎ、２０分間攪拌した。ヘプタン（300mL）を加え、反応混合液を氷−水浴中で冷却し、１５分間攪拌した。固体を濾過除去し、Ｈ₂Ｏ，ヘプタン、２５％ＣＨ₂Ｃl₂／ヘプタンで洗浄し、真空内で乾燥すると10.2g（（Ｓ）− Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−３−ブチン−２−オールから６４％の収率）の（Ｒ）−Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル］− １−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシウレアが得られた（キラルＨＰＬＣで９８％ｅｅ）。融点135−136℃（分解）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，30 0ＭＨz）δ1,32（ｄ，Ｊ＝6,0Ｈz，３Ｈ），4,11（ｓ，２Ｈ），5.10（ｑ，Ｊ＝ 6.0Ｈz，１Ｈ），6.54（ｓ，２Ｈ），6.81（ｄ，Ｊ＝3.0Ｈz，１Ｈ），7.08（ｄ，Ｊ＝3.0Ｈz，１Ｈ），7.10-7.18（ｍ，２Ｈ），7.25−7,32（ｍ，２Ｈ），9.3 3（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ319（Ｍ＋Ｈ）⁺。［α］_D ²³＝＋47 .8゜（Ｃ＝１、ＭeＯＨ）。Ｃ₁₆Ｈ₁₅ＦＮ₂Ｏ₂Ｓの分析計算値：Ｃ，60.36；Ｈ， 4.75；Ｎ，8.80。実測値：Ｃ，60,31；Ｈ，4.79；Ｎ，8.50。実施例１３Ａ（Ｒ）−Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル］ −１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシウレアを調製する代替法ステップ１２−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェンの調製ＴＨＦ（50mL）中の、塩化４−フルオロベンジル（14,46g、0.1mol）とＮaＩ（18.0g、0.12mol）との混合液を６５℃〜７０℃に３時間加熱した（ＧＣ−ＭＳは、全ての塩化４−フルオロベンジルがヨウ化４−フルオロベンジルに変換したことを示した）。混合液を室温まで冷却し、次のステップで直ちに使用した。ＴＨＦ（40mL）中のＭg（3g、0,123mol）懸濁液に少量の固体Ｉ₂（20mg）を加えた。混合液を窒素条件下で加熱して還流した。次に混合液に２−ブロモチオフェン溶液（5mL）（40mLのＴＨＦ中に19.6gの２−ブロモチオフェン）を加えた。ヨウ素の色が消えた後で、還流を続けながら懸濁液に２−ブロモチオフェン溶液の残りを滴状で加えた。添加後、この混合液を還流条件下で２時間加熱し、次に室温まで冷却した。冷水浴を使用して温度を４０℃以下に保ちながら、この混合液にヨウ化４−フルオロベンジル（又は臭化４−フルオロベンジル）を、続いてＬｉ₂ＣuＣl₄（5ml）溶液を加えた。混合液を室温で２時間攪拌した。この混合液にＮＨ₄Ｃl飽和溶液（100mL）を加え、混合液を３０分環攪拌し、有機層を分離して１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（50mL）で、続いて蒸留水（100mL）で洗浄した。次に有機層をＭgＳＯ₄で乾燥し、濃縮すると19gの２−（４−フルオロベンジル）チオフェンが油として得られた。真空蒸留（110℃、5mmHg）で精製を完遂した。ステップ２５−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−ヨードチオフェンの調製２−（４−フルオロベンジル）チオフェン（8.4g、43.7mmol）、ＨＩＯ₃（1.8 6g、10.6mmol）、Ｉ₂（4.86g、19.2mmol）、酢酸イソプロピル（66mL）、酢酸（ 7.7mL）および濃Ｈ₂ＳＯ₄（0.79mL）の混合液を３５℃に一晩加熱した（ＧＣ− ＭＳは、全ての出発物質が５−（４−フルオロベンジル）−２−ヨードチオフェンに変換したことを示した）。反応混合液に食塩水（33mL）を加え、有機層を分離して、水酸化ナトリウム／チオ硫酸ナトリウム溶液（33mL）（ＮaＯＨ2.3g、Ｈ₂Ｏ27mL中Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃3.3gから調製する）で、続いて１０％ＮａＨＣＯ₃溶液（33mL）で洗浄した。有機層を濾過し、濾液を次のステップで直ちに使用した（定量収量を13.9g と仮定して）。ステップ３（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（３−ブチン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製機械的攪拌器、還流コンデンサーおよび滴下漏斗を備えた１Ｌの三首フラスコを、ＣＨ₂Ｃl₂（500mL）中のＳ−ブチノール（35.0g、0.5mmol）で満たした。混合液を５℃まで冷却し、トリエチルアミン（65.5g、90mL、0.65mol）を加えた。温度を１０℃以下に保ちながら、塩化メタンスルホニル（78.5g、46mL、0.6mol ）を滴状で加えた。反応混合液を５℃〜１０℃で1.5時間攪拌し、0.5ＮのＨＣl （300mL）を用心深く加えた。有機層を分離してＮaＣl飽和溶液（２×150mL）で洗浄した。次に乾燥し（ＭgＳＯ₄）、真空条件下で濃縮すると74.0g（〜100％）のメシル化物が淡黄色の液体として得られた。このメシル化物をメタノール（50 0mL）に溶解し、５０％Ｈ₂ＮＯＨ（300mL、5mol）を加えた。混合液を２３℃で１６時間攪拌し、次に真空条件下（４０℃以下）で350mLに濃縮し、４０％ＮaＯＨ溶液を使用して混合液のpＨをpＨ９に調整した。次に混合液を酢酸エチル（５ ×300mL）で抽出した。合併した酢酸エチル抽出物を５℃まで冷却し、水（150mL）中ＫＯＣＮ（81,0g， 1mol）用時調製液を加えた。温度を１０℃以下に保ちながら、濃ＨＣl（100mL）を滴状で加えた。混合液を３０分間攪拌し、有機層を分離し、水層を（５×400m L）酢酸エチルで抽出した。抽出物を有機層と合併し、乾燥し（ＭgＳＯ₄）、真空条件下で〜150mLに濃縮し、勢いよく攪拌しながらヘプタン（600mL）を加えた。固体を濾過し、ヘプタンで洗浄し、乾燥すると55.0g（８６％）の（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（３−ブチン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシウレアが淡黄色固体として得られた。ステップ４（Ｒ）−Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル］ −１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製機械的攪拌器および窒素流入口を備えた500mlの三首フラスコに、５−（（フルオロフェン）メチル）−２−ヨードチオフェン（31,8g、0,1mol）、Ｎ−（（３−ブチン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ）ウレア（12.8g、0.1mol）、（ＣＨ₃ ＣＮ）₂ＰdＣl₂（129mg、0,5mmol）、ＰＰh₃（262mg、 1.0mmol）、ＣuＩ（190mg、1.0mmol）および酢酸イソプロピル（200mL）を満たした。この混合液に、ジイソプロピルアミン（11,lg、15.4mL、0.11mol）を加え、２３℃で2.5時間攪拌した。水酸化アンモニウム溶液（２０％、150mL）を加え、混合液を３０分間攪拌した。ヘプタン（400mL）を加え、混合液を１５分間攪拌した。固体生成物を濾過し、水（２×100mL）、ヘプタン（２×100mL）で洗浄し、乾燥するとＡ−８５７６１（28,2g、88.7％）が淡黄色固体として得られた。粗生成物をＥtＯＡc／ヘプタンから再結晶した。実施例１４Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロフェニルカルボニル）チエン−２−イル］−１ −メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製ステップ１Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フルオロベンズアミドＣＨ₂ＣI₂（150mL）中の塩化４−フルオロベンゾイル（11,9g、75.0mmol）の０℃溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸（8.00g、82.0mmol）およびＣＨ₂Ｃl₂（25mL）中ピリジン（13.0g、164mmol）溶液を加えた。冷浴を取り除いて、反応混合液を環境温で２時間攪拌し、次に0.5ＮのＨＣl水溶液（３×100mL）、ＮaＨＣＯ₃飽和水溶液および食塩水で洗浄した。有機層をＭgＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮するとＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フルオロベンズアミド（13.3g、９７％）が油として得られた。ステップ２２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニルカルボニル）チオフェン無水ＴＨＦ（400mL）中２，５−ジブロモチオフェン（19.23g、75.5mmol）の溶液を、窒素条件下、−７８℃で、ヘキサン（30.0mL、75,5mmol）中2.5Ｍのｎ −ブチルリチウムで処理した。生じた溶液を−７８℃で４５分間攪拌し、次に攪拌しながら、無水ＴＨＦ（300mL）中の、ステップ１で調製したＮ−メトキシ− Ｎ−メチル−４−フルオロベンズアミド（12.57g、68.6mmol）の冷（−７８℃）溶液に、カニューレで移した。−７８℃で３０分後、反応をＮＨ₄Ｃl飽和溶液（ 15mL）を加えて反応を止め、１０％ＨＣl（140mL）を含有するエタノール（350m L）中に注いだ。混合液を食塩水と１：１エーテルおよびジクロロメタンの間で分配した。有機層をＮa₂ＳＯ₄で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をペンタンから再結晶すると、1 6.8g（８６％）の２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニルカルボニル）チオフェンが得られた。ステップ３Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロフェニルカルボニル）チエン−２−イル］−１ −メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシウレア２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニルメチル）フランを、ステップ２で調製した２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニルカルボニル）チオフェンと置き換えること以外は、実施例１、ステップ３−５の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。融点136.5−138℃（分解）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，300ＭＨz）δ1.38（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈz，３Ｈ），５．２１（ｑ，Ｊ＝6.0Ｈz，１Ｈ），6.62（ｓ，２Ｈ），7.36−7.45（ｍ，３Ｈ），7,65（ｄ，Ｊ＝3.0Ｈz，１Ｈ），7.90−7,97（ｍ，２Ｈ），9.46（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ33 3（Ｍ＋Ｈ）⁺。Ｃ₁₆Ｈ₁₃ＦＮ₂Ｏ₃Ｓの分析計算値：Ｃ，57.82；Ｈ，3.94；Ｎ，8 ,43。実測値：Ｃ，57.85；Ｈ，3.84；Ｎ，8.43。実施例１５（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニカルボニル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製２−ヨード−５−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェンを、実施例１４、ステップ２で調製した、２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニルカルボニル）チオフェンと置き換えること以外は、実施例１３の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。融点146−147℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ1.39（ｄ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ），5.21（ｑ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ），6.59（ｂs，２Ｈ），7.38 （ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ），7.41（ｍ，２Ｈ），7.65（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ）， 7.93（ｍ，２Ｈ），9.43（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ350（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺，333（Ｍ＋１）⁺，272。Ｃ₁₆Ｈ₁₃ＦＮ₂Ｏ₃Ｓの分析計算値：Ｃ，57.82 ；Ｈ，3.94；Ｎ，8.43。実測値：Ｃ，57.37；Ｈ，3.84；Ｎ，8.35。実施例１６（Ｒ）−Ｎ−｛３−［５−（３−クロロピリド−３−イルメチル）チエン−２− イル］−１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ −ヒドロキシウレアの調製２−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェンを、２−（３−クロロピリド −３−イルメチル）チオフェンと置き換えること以外は、実施例１３に記述されている手順を使用して、表題の化合物を調製する。実施例１７（Ｒ）−Ｎ−｛３−［５−（３−クロロピリド−３−イルメチル）フル−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製２−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェンを、２−（３−クロロピリド −３−イルメチル）フランと置き換えること以外は、実施例１３に記述されている手順を使用して、表題の化合物を調製する。実施例１８（Ｒ）−Ｎ−｛３−［５−（３−クロロピリド−３−イルメチル）フェニル］− １−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製２−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェンを、（３−クロロピリド−３ −イルメチル）ベンゼンと置き換えること以外は、実施例１３に記述されている手順を使用して、表題の化合物を調製する。実施例１９（Ｒ）−Ｎ−｛３−［５−（４−クロロフェニルメチル）チエン−２−イル］− １−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製ステップ１臭化４−クロロベンジル環境温の、ＣＨ₂Ｃl₂（40mL）中４−クロロベンジルアルコール（14.26g）100 mmol）の懸濁液に、ＣＨ₂Ｃl₂中ＰＢｒ₃の溶液（1.0Ｍ、32mL、32mmol）を滴状で加えた。反応混合液を環境温で７２時間攪拌し、次に氷上にゆっくり注いだ。層を分離し、有機層ＭgＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮すると、臭化４− クロロベンジル（19,76g）が無色の固体として得られた。ステップ２２−（４−クロロフェニルメチル）チオフェン臭化４−フルオロベンジルを、ステップ１で調製した臭化４−クロロベンジルに置き換え、エーテル／ＴＨＦ混合液の代わりにＴＨＦを使用すること以外は、実施例１２、ステップ１の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。ステップ３２−ヨード−５−（４−クロロフェニルメチル）チオフェンＮ−ブロモスクシンイミドをＮ−ヨードスクシンイミドに置き換え、２−（４ −フロロフェニルメチル）チオフェンをステップ２で調製した２−（４−クロロフェニルメチル）チオフェンに置き換えること以外は、実施例１２、ステップ２の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。ステップ４（Ｒ）−Ｎ−｛３−［５−（４−クロロフェニルメチル）チエン−２−イル］− １−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシウレア２−ヨード−５−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェンを、ステップ３で調製した２−ヨード−５−（４−クロロフェニルメチル）チオフェンに置き換えること以外は、実施例１３、ステップ４に記述されている手順を使用して、表題の化合物を調製した。融点132-134℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ1.33（ｄ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈz），4.12（ｓ，２Ｈ）， 5.11（ｑ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ），6.50（ｂs，２Ｈ），6.82（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ），7.08（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），7.28（ｍ，２Ｈ），7.37（ｍ，２Ｈ）， 9.30（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ352（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺，335（Ｍ＋Ｈ）⁺，259。Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｎ₂Ｏ₂Ｓの分析計算値：Ｃ，57.40；Ｈ，4.52；Ｎ，8.37 。実測値：Ｃ，57.46；Ｈ，4.26；Ｎ，8.40。実施例２０（Ｒ）−Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロフェニルメチル）チアゾ−２−イル］ −１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製２−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェンを、５−（４−フルオロフェニルメチル）チアゾールと置き換えること以外は、実施例１３に記述されている手順を使用して、表題の化合物を調製する。実施例２１（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（３−ピリジルメチル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製ステップ１２−（３−ピリジルヒドロキシメチル）チオフェン −７８℃の、ＴＨＦ中３−ピリジンカルボキサルデヒド（5.0mL、53mmol）の溶液に、２−チエニルリチウム（ＴＨＦ中1.0Ｍ、64mL、64mmol）を加え、反応混合液を−７８℃で２時間攪拌した。反応混合液をＮＨ₄Ｃl飽和水溶液で停止させ、エーテルで抽出した。有機層をＭgＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。シリカゲルを使用するクロマトグラフィー（５％、次に１０％メタノール／ＣＨＣl₃）で、２−（３−ピリジルヒドロキシメチル）チオフェン（6.30g、収率６２％）が得られた。ステップ２２−（３−ピリジルメチル）チオフェン酢酸（50mL）中の、ステップ１で調製した２−（３−ピリジルヒドロキシメチル）チオフェン溶液（8.82g，46,2mmol）に、塩化スズ（II）ジハイドレート（2 2.9g、101mmol）を加え、約１０分間、反応混合液を通過させてＨＣlガスを泡立たせた。反応混合液を環境温で約1.5時間攪拌し、液体を傾瀉し、約１０mlの量まで真空内で濃縮し、Ｈ₂Ｏ中に注いだ。ＮaＨＣＯ₃飽和水溶液をゆっくり加えて水溶液を塩基性にし、酢酸エチル／エーテルで抽出した。有機層をＭgＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。シリカゲルを使用するクロマトグラフィー（５％メタノール／ＣＨＣ l₃）で、２−（３−ピリジルメチル）チオフェン（2.63g）が得られた。ステップ３（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（３−ピリジルメチル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレア２−（４−クロロフェニルメチル）チオフェンを２−（３−ピリジルメチル）チオフェンに置き換えること以外は、実施例１９、ステップ３および４の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。融点108-110℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ₆）δ1.32（ｄ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ），4.17（ｓ，２Ｈ），5.10（ｑ，Ｊ＝７Ｈ z，１Ｈ），6.54（ｓ，２Ｈ），6.83（ｄ，Ｊ＝4.0Ｈz，１Ｈ），7.08（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ），7.34（ｍ，１Ｈ），7,67（ｍ，１Ｈ），8.44（ｍ，１Ｈ），8 .52（ｍ，１Ｈ），9.32（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ319（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺，302（Ｍ＋Ｈ）⁺，259。Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂Ｓの分析計算値：Ｃ，5.78；Ｈ，5.02；Ｎ，13.94。実測値：Ｃ，59.81；Ｈ，4.86；Ｎ，13.81。実施例２２（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニルメチル）−４−メチルチエン −２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製ステップ１２−（４−フルオロフェニルメチル）−３−メチルチオフェンチオフェンを２−ブロモ−３−メチルチオフェンに置き換え、エーテル／ＴＨＦ混合液の代わりにＴＨＦを使用すること以外は、実施例１２、ステップ１の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。ステップ２（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニルメチル）−４−メチルチエン −２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレア２−（４−クロロフェニルメチル）チオフェンを、ステップ１で調製した２− （４−フルオロフェニルメチル）−３−メチルチオフェンに置き換えること以外は、実施例１９、ステップ３および４の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。融点136-137℃（分解）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ1,31（ｄ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ），2.09（ｓ，３Ｈ），4,03（ｓ，２Ｈ），5.09（ｑ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ），6 .53（ｂｓ，２Ｈ），6.98（ｓ，１Ｈ），7.12（ｍ，２Ｈ），7.24（ｍ，２Ｈ），9.31（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ333（Ｍ＋Ｎ）⁺，257。実施例２３（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（チエン−２−イルメチル）チエン−２−イル）−１ −メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製２−（４−クロロフェニルメチル）チオフェンを２−（チエン−２−イルメチル）チオフェンに置き換えること以外は、実施例１９、ステップ３および４の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。融点127-128℃（分解）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ1,33（ｄ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ），4,35（ｓ，２Ｈ），5.11（ｑ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ），6.54（ｂｓ，２Ｈ），6,86（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ）， 6.96（ｍ，２Ｈ），7.08（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ），7.38（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈz，２Ｈz，１Ｈ），9.34（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ324（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺，307（Ｍ＋Ｈ）⁺，231。実施例２４（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−ピリジルメチル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製ステップ１２−ヨード−５−（４−ピリジルヒドロキシメチル）チオフェン −７８℃のＴＨＦ中のＬＤＡ（11mmol）溶液に、２−ヨードチオフェン（2.1g 、10mmol）を加えた。−７８℃で0.5時間攪拌した後、ＴＨＦ（10mL）中の４− ピリジンカルボキシアルデヒド（1.07g、10mmol）溶液を滴加し、反応混合液を環境温度までゆっくり加温し、さらに１６時間攪拌した。ＮＨ₄Ｃl飽和水溶液で反応を止め、Ｈ₂Ｏで希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合併した有機層をＭg ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／ヘキサン）で、２−ヨード−５−（４−ピリジルヒドロキシメチル）チオフェン（1,39g、収率４０％）が黄褐色の固体として得られた。ステップ２２−ヨード−５−（４−ピリジルメチル）チオフェン酢酸（5mL）中の２−ヨード−５−（４−ピリジルヒドロキシメチル）チオフェン（0.65g、2.05mmol）および塩化スズ（II）二水和物（1,01g、4,51mmol）の懸濁液をＨＣlガスで１０分間処理し、環境温度で２時間攪拌した。反応混合液をＨ₂Ｏ中に注ぎ、１０％ＮaＯＨ水溶液で中和し、酢酸エチルで２回抽出した。合併した有機層をＨ₂Ｏで洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで、２−ヨード−５−（４−ピリジルメチル）チオフェン（0,22g、収率３６％）が白色の固体として得られた。ステップ３（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−ピリジルメチル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレア２−ヨード−５−（４−フルオロフェニルチオフェン）を、ステップ２で調製した２−ヨード−５−（４−ピリジルメチル）チオフェンに置き換えること以外は、実施例１３、ステップ４の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。融点154−156℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳ０−ｄ₆）δ1.32（ｄ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ），4.17（ｓ，２Ｈ），5.11（ｑ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ），6.54（ｂｓ，２Ｈ），6.87（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ），７，１０（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ），7,25（ｍ，２Ｈ），8,49（ｍ，２Ｈ），9.3 2（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ302（Ｍ＋Ｈ）⁺，259,243。Ｃ₁₅Ｈ₁₅ Ｎ₃Ｏ₂Ｓの計算値：Ｃ，59.78；Ｈ，5.02；Ｎ，13,94，実測値：Ｃ，59.40；Ｈ，4.97；Ｎ，13.73。実施例２５（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−ナフチルメチル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製ステップ１２−ヨード−５−（２−ナフチルメチル）チオフェン４−ピリジンカルボキシアルデヒドを２−（ブロモメチル）ナフチレンに置き換えること以外は、実施例２４、ステップ１の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。ステップ２（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−ナフチルメチル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレア２−ヨード−５−（フルオロフェニルメチル）チオフェンを、ステップ１で調製した２−ヨード−５−（２−ナフチルメチル）チオフェンに置き換えること以外は、実施例１３、ステップ４の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。融点134.5−135℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ1.31（ｄ，Ｊ＝7.5Ｈz，３Ｈ），4.30（ｓ，２Ｈ），5.11（ｑ，Ｊ＝7.5Ｈz，１Ｈ），6,53（ｓ，２Ｈ），6. 88（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ），7.09（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ），7.41（ｍ，１Ｈ），7.49（ｍ，２Ｈ），7.77（ｓ，１Ｈ），7.87（ｍ，３Ｈ），9,31（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ368（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺，351（Ｍ＋Ｈ）⁺。Ｃ₂₀Ｈ₁₈ Ｎ₂Ｏ₂Ｓの計算値：Ｃ，68.54；Ｈ，5.18；Ｎ，7.99，実測値：Ｃ，68.44；Ｈ， 4.99；Ｎ，7.92。実施例２６（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニルヒドロキシメチル）チエン− ２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製２−（ブロモメチル）ナフチレンを４−フルオロベンズアルデヒドに置き換えること以外は、実施例２５の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ1.33（ｄ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ），5.11（ｑ，Ｊ＝７Ｈ z，１Ｈ），6.41（ｄ，Ｊ＝５Ｈz，１Ｈ），6.55（ｓ，２Ｈ），6.76（ｄ，Ｊ＝５Ｈz，１Ｈ），7.05（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ），7.05（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ），7.17（ｍ，２Ｈ），7.43（ｍ，２Ｈ），9.32（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ352（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺，335（Ｍ＋Ｈ）⁺，274,259。Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｎ₂Ｏ₃Ｓの計算値：Ｃ，57,47；Ｈ，4.52；Ｎ，8.38，実測値：Ｃ，56,94；Ｈ，4,48；Ｎ，8.29。実施例２７（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−キノリルメチル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製４−ピリジンカルボキシアルデヒドを２−キノリンカルボキシアルデヒドに置き換えること以外は、実施例２４の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ1,33（ｄ，Ｊ＝7,5Ｈz，３Ｈ），4.87（ｓ，２Ｈ），5,10（ｑ，Ｊ＝7.5Ｈz，１Ｈ），6.54（ｂｓ，２［Ｉ），6.94（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ），7.09（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ），7.49（ｄ，Ｊ＝９Ｈz，１Ｈ），7.58（ｍ，４Ｈ），7.76（ｍ，１Ｈ），7,97（ｍ，１Ｈ），8,33（ｄ，Ｊ＝９Ｈz，１Ｈ），9,32（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ352（Ｍ＋Ｈ）⁺ ，293。Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂Ｓの計算値：Ｃ，64.94；Ｈ，4.88；Ｎ，11.96，実測値：Ｃ，64.58；Ｈ，4,89；Ｎ，11.62。実施例２８Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル）−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製ステップ１Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−プロピニル）ウレア３−ブチン−２−オールをプロパルギルアルコールに置き換えること以外は、実施例４、ステップ１および２の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。ステップ２Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル）−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレア（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ブチン−２−イル）ウレアを、ステップ１で調製したＮ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−プロピニル）ウレアに置き換えること以外は、実施例１３、ステップ４の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ4.12（ｓ，２Ｈ），4.31（ｓ，２Ｈ），6.53（ｓ，２Ｈ），6,82（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ），7.11（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ）， 7.14（ｍ，２Ｈ），7.29（ｍ，２Ｈ），9.58（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃ ）ｍ／ｅ322（Ｍ＋ＮＨ₄），305（Ｍ＋Ｈ）⁺，244。実施例２９（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニルメチル）−３−クロロチエン −２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製ステップ１２−ヨード−３−クロロチオフェン２−（４−クロロフェニルメチル）チオフェンを３−クロロチオフェンに置き換えること以外は、実施例１９、ステップ３の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。ステップ２２−ヨード−３−クロロ−５−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェン２−ヨードチオフェンを、ステップ１で調製した２−ヨード−３−クロロチオフェンに置き換えることと、４−ピリジンカルボキシアルデヒドを臭化４−フルオロベンジルに置き換えること以外は、実施例２４、ステップ１の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。ステップ３（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニルメチル）−３−クロロチエン −２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレア２−ヨード−５−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェンを、ステップ２で調製した２−ヨード−３−クロロ−５−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェンに置き換えること以外は、実施例１３、ステップ４の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。融点131-132℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄ₆）δ1.33（ｄ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ），4.10（ｓ，２Ｈ），5,12（ｑ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ），6,57（ｂｓ，２Ｈ），7.10−7.34（ｍ，５Ｈ），9,36（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣI／ＮＨ₃）ｍ／ｅ353（Ｍ＋Ｈ）⁺，292,277。Ｃ₁₆Ｈ₁₄ＣlＦＮ₂ Ｏ₂Ｓの計算値：Ｃ，54.47；Ｈ，4.00；Ｎ，7.94，実測値：Ｃ，54.42；Ｈ，3.8 0；Ｎ，7.83。実施例３０（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェノキシメチル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製ステップ１メタンスルホン酸２−チエニルメチルＣＨ₂Ｃl₂（25mL）中の２−チオフェンメタノール（2.80g、24.5mmol）とトリエチルアミン（5.10mL、36.8mmol）の０℃混合液に、塩化メタンスルホニル（2. 09mL、27.0mmol）を加え、反応混合液を２時間攪拌した。反応混合液をＨ₂Ｏ中に注ぐと、層が分離した。有機層を冷たい１ＮのＨＣl（×３）、ＮaＨＣＯ₃飽和水溶液、および塩水で洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で、メタンスルホン酸２−チエニルメチル（1.78g、収率３８％）が得られた。ステップ２２−（４−フルオロフェノキシメチル）チオフェンＤＭＳＯ中の、ステップ１で調製したメタンスルホン酸２−チエニルメチル（ 1.78g、9.27mmol）溶液に、ＮaＨ（鉱油中８０％分散液、306mg、10,2mmol）を加え、続いて４−フルオロフェノール（1,04g、9,27mmol）を加えることにより、望み通りの化合物を調製した。ステップ３（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェノキシメチル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレア２−（４−クロロフェニルメチル）チオフェンを、ステップ２で調製した２− （４−フルオロフェノキシメチル）チオフェンに置き換えること以外は、実施例１９、ステップ３及び４の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ1,35（ｄ，Ｊ＝7.5Ｈz，３Ｈ），5.13（ｑ，Ｊ＝7.5Ｈ z，１Ｈ），5.25（ｓ，２Ｈ），6.57（ｂｓ，２Ｈ）， 7.02（ｍ，２Ｈ），7,12（ｍ，４Ｈ），9.35（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃ ）ｍ／ｅ352（Ｍ＋ＮＨ₄），335（Ｍ＋Ｈ）⁺。Ｃ₁₆Ｈ₁₅ＦＮ₂Ｏ₃Ｓの計算値：Ｃ，57.47；Ｈ，4.52；Ｎ，8.38，実測値：Ｃ，57.30；Ｈ，4.57；Ｎ，8.55。実施例３１（Ｒ）−Ｎ＝（３−（５−（４−フルオロフェニルエチル）チエン−２−イル） −１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製４−クロロベンジルアルコールを４−フルオロフェネチルアルコールに置き換えること以外は、実施例１９の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。融点126−128℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ1.33（ｄ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ），2 .90（ｍ，２Ｈ），3,07（ｍ，２Ｈ），5.12（ｑ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ），6.54（ｓ，２Ｈ），6.73（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ），7.03（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ），7.09 （ｍ，２Ｈ），7.24（ｍ，２Ｈ），9.34（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ350（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺，332（Ｍ＋Ｈ）⁺，257。Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＦＮ₂Ｏ₃Ｓの計算値：Ｃ，61.43；Ｈ，5.16；Ｎ，8.43，実測値：Ｃ，61.36；Ｈ，5.10；Ｎ，8.42。実施例３２（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−ピリジルヒドロキシメチル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製４−フルオロベンズアルデヒドを２−ピリジンカルボキシアルデヒドに置き換えること以外は、実施例２６の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ1.37（ｄ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ），5.15（ｑ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ），5.92（ｄ，Ｊ＝５Ｈz，１Ｈ），6.58（ｍ，３Ｈ），6.87（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ），7.08（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ），7.32（ｍ，１Ｈ），7.59（ｄ，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ），7.85（ｍ，１Ｈ），8.53（ｍ，１Ｈ），9.37（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ318（Ｍ＋Ｈ）⁺，275。Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₃Ｓの計算値：Ｃ，56,77；Ｈ，4,76；Ｎ，13.24，実測値：Ｃ，56.40；Ｈ，４．６９；Ｎ，12,78。実施例３３（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニルメトキシメチル）チエン−２ −イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製ステップ１２−（４−フルオロフェニルメトキシメチル）チオフェンＤＭＳＯ（30mL）中の、臭化４−フルオロベンジル（3.27mL、26.3mmol）、２ −チオフェンメタノール（3.00mL、31.7mmol）、および塩化ベンジルトリメチルアンモニウム（244mg、1.31mmol）の溶液に、ＮaＯＨ（6.31g、159mmol）を加え、反応混合液を環境温度で１７時間攪拌した。反応混合液を塩水中に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を１ＮのＨ₃ＰＯ₄水溶液（×３）、Ｈ₂Ｏ（×３）、Ｎa ＨＣＯ₃飽和水溶液（×２）、および塩水で洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で、２−（４−フルオロフェニルメトキシメチル）チオフェン（5.03g 、収率８６％）が得られた。ステップ２（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニルメトキシメチル）チエン−２ −イル）−１−メチル−２−プロピニル） −Ｎ−ヒドロキシウレア２−（４−クロロフェニルメチル）チオフェンを、ステップ１で調製した２− （４−フルオロフェニルメトキシメチル）チオフェンに置き換えること以外は、実施例１９、ステップ３及び４の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。融点90−９１℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ1,35（ｄ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ），4.50（ｓ，２Ｈ），4,67（ｓ，２Ｈ），5.1 4（ｑ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ），6.56（ｓ，２Ｈ），6.98（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ），7.13（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ），7,18（ｍ，２Ｈ），7.38（ｍ，２Ｈ），9.36 （ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ366（Ｍ＋ＮＨ₄），349（Ｍ＋Ｈ）⁺ 。Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＦＮ₂Ｏ₃Ｓの計算値：Ｃ，58.60；Ｈ，4,92；Ｎ，8.04，実測値：Ｃ，58.17；Ｈ，4.89；Ｎ，8.11。実施例３４（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−ピリジルメチル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製ステップ１２−（２−ピリジルメチル）チオフェン４−ピリジンカルボキシアルデヒドを、２−ピリジンカルボキシアルデヒドに置き換えること以外は、実施例２４、ステップ１および２の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。ステップ２（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−ピリジルメチル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレア２−（４−クロロフェニルメチル）チオフェンを、ステップ１で調製した２− （２−ピリジルメチル）チオフェンに置き換えること以外は、実施例１９、ステップ３および４の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。融点62−65℃。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ1,33（ｄ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ），4.25（ｓ，２Ｈ），5.11（ｑ，Ｊ＝7.5Ｈz，１Ｈ），6.53（ｂｓ，２Ｈ），6.85（ｄ，Ｊ＝４Ｈ z，１Ｈ），7.06（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ），7.25（ｍ，１Ｈ），7,32（ｍ，１Ｈ），7,73（ｍ，１Ｈ），8.51（ｍ，１Ｈ），9.32（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ319（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺，302（Ｍ＋Ｈ）⁺，２４１。Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂Ｓの計算値：Ｃ，59.78；Ｈ，5.02；Ｎ，13.94，実測値：Ｃ，59.64；Ｈ，4.95；Ｎ，13.13。実施例３５（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル） −１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製ステップ１３−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェン２−ブロモチオフェンを、３−ブロモチオフェンに置き換えること以外は、実施例１３、ステップ１の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。ステップ２（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル） −１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレア２−（４−クロロフェニルメチル）チオフェンを、ステップ１で調製した３− （４−フルオロフェニルメチル）チオフェンに置き換えること以外は、実施例１９、ステップ３および４の¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ1.38（ｄ，Ｊ＝7,5Ｈz ，３Ｈ），3,92（ｓ，２Ｈ），5,18（ｑ，Ｊ＝7.5Ｈz，１Ｈ）， 6.61（ｓ，２Ｈ），6.97（ｄ，Ｊ＝4.5Ｈz，１Ｈ），7,10（ｍ，２Ｈ），7.33（ｍ，２Ｈ），7.43（ｄ，Ｊ＝4.5Ｈz，１Ｈ），9.38（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ336（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺，319（Ｍ＋Ｈ）⁺Ｃ₁₆Ｈ₁₅ＦＮ₂Ｏ₂Ｓの計算値：Ｃ，60,36；Ｈ，4.75；Ｎ，8.80，実測値：Ｃ，60.23；Ｈ，4.64；Ｎ，8.63 。実施例３６（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル） −１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製ステップ１２−ヨード−４−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェン −７８℃のＴＨＦ中のＬＤＡ（3.67mmol）の溶液に、実施例３５、ステップ１で調製した３−（４−フルオロフェニルメチル）チオフエン（640mg、3,33mmol ）の溶液を加え、反応混合液を２５分間攪拌した。ＴＨＦ中のＩ₂（1.01g、4.00 mmol））溶液を加えた。冷却浴を取り除いた。反応混合液を環境温度まで温め、ＮＨ₄Ｃl飽和水溶液で反応を止め、エーテルで抽出した。有機層を１ＮのＨ₃ＰＯ₄水溶液、Ｎ_aＨＣＯ₃飽和水溶液、Ｎa₂Ｓ₂Ｏ₃飽和水溶液、および塩水で洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、928mgの２−ヨード−４−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェン）が得られ、これを、それ以上精製せずに使用した。ステップ２（Ｒ）−Ｎ＝（３−（４−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル） −１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレア２−ヨード−５−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェンを、ステップ１で調製した２−ヨード−４−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェンに置き換えること以外は、実施例１３、ステップ４の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。融点105−108℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ＝ｄ₆）δ1.32（ｄ，Ｊ＝7. 5Ｈz，３Ｈ），3.87（ｓ，２Ｈ），5.11（ｑ，Ｊ＝7.5Ｈz，１Ｈ），6.54（ｓ，２Ｈ），7.11（ｍ，３Ｈ），7.24（ｍ，３Ｈ），9.34（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣ l／ＮＨ₃）ｍ／ｅ336（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺，319（Ｍ＋Ｈ）⁺。Ｃ₁₆Ｈ₁₅ＦＮ₂Ｏ₂Ｓの計算値：Ｃ，60.36；Ｈ，4.75；Ｎ，8,80，実測値：Ｃ，60.09；Ｈ，4.43；Ｎ， 8.72。実施例３７（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（ピロロジン−２−オン−１−メチル）チエン−２− イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製ステップ１２−（ピロロジン−２−オン−１−イルメチル）チオフェンベンゼン（100ml）中の、エチル４−ブロモブチレート（5.85g、30.0mmol）、２−チオフェンメチルアミン（13.6g、120mmol）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（3.88g、30,0mmol）の混合液をＮ₂下、還流下で２時間攪拌した。反応混合液を環境温度まで冷却し、濾過した。残留物を真空下で濃縮し、エーテルに溶解し、２ＮのＨＣ水溶液で２回および塩水で１回洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、２−（ピロロジン−２−オン−１−イルメチル）チオフェン（2,59g）が油状物として得られた。ステップ２（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（ピロロジン−２−オン−１−メチル）チエン−２− イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレア２−（４−クロロフェニルメチル）チオフェンを、ステップ１で調製した２− （ピロロジン−２−オン−１−イルメチル）チオフェンに置き換えること以外は、実施例１９、ステップ３および４の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。融点156−158℃。¹HNMR（ＤＭＳＯ−ｄ）δ1.34（ｄ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ）， 1.91（ｍ，２Ｈ），2.25（ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ），3.27（ｄ，Ｊ＝８Ｈz，２Ｈ），4.50（ｓ，２Ｈ），5,12（ｑ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ），6,55（ｓ，２Ｈ），6.9 2（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ），6.99（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ），9.35（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ308（Ｍ＋Ｈ）⁺。Ｃ₁₄Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₃Ｓの計算値：Ｃ，54.71；Ｈ，5.57；Ｎ，13,67，実測値：Ｃ，54.08；Ｈ，5.54；Ｎ，13,48。実施例３８（Ｒ）−Ｎ−（３−（３，４−ビス−（４−フルオロフェニルメチル）チエン− ２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製ステップ１３，４−ビスー（４−フルオロフェニルメチル）チオフェン２−ブロモチオフェンを３，４−ジブロモチオフェンに置き換えること以外は、実施例１３、ステップ１の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。ステップ２（Ｒ）−Ｎ−（３−（３，４−ビス−（４−フルオロフェニルメチル）チエン− ２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレア３−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェンを、ステップ１で調製した３，４−ビス−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェンに置き換え、ＬＤＡの代わりにｎ−ブチルリチウムを使用すること以外は、実施例３６の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。融点128−130℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ1.34（ｄ，Ｊ＝7.5Ｈz，３Ｈ），3.75（ｓ，２Ｈ），3.87（ｓ，２Ｈ），5.13 （ｑ，Ｊ＝７Ｈz，ＩＨ），6.87（ｓ，２Ｈ）7.05（ｍ，７Ｈ），7.16（ｍ，２Ｈ），9.34（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣlＮＨ₃）ｍ／ｅ444（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺，427（Ｍ＋Ｈ）⁺。Ｃ₂₃Ｈ₂₀ＦＮ₂Ｏ₂Ｓの計算値：Ｃ，64,77；Ｈ，4,73；Ｎ，6.57，実測値：Ｃ，65.19；Ｈ，4.65；Ｎ，6.15。実施例３９（Ｒ）−Ｎ−（３＝（５−（４−フルオロフェニルメチル）−５−メチルチエン −２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製ステップ１２−ヨード−３−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェン１：１ＣＨＣl₃／メタノール中の、３−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェン（1,16g、6.04mmol）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（1.70g、7.53 mmol）を加えた。反応混合液を３時間攪拌し、次にＣＨ₂Ｃl₂で希釈した。有機層をＮaＨＣＯ₃飽和水溶液および塩水で洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、1.83gの２−ヨード−３−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェンが得られ、これを、それ以上精製せずに使用した。ステップ２２−メチル−３−（４ −フルオロフェニルメチル）チオフェンステップ１で調製した２−ヨード−３−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェンをエーテル中に取り上げ、臭化メチルマグネシウム（エーテル中3.0Ｍ、2 .42.ml、7.26mmol）およびジクロロ［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（II）（164mg、0.302mmol）を加え、反応混合液を環境温度で１７時間攪拌した。反応混合液をＮＨ₄Ｃl飽和水溶液でクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ＮのＨ₃ＰＯ₄水溶液、ＮaＨＣＯ₃飽和水溶液、Ｎａ₂ＳＯ₃飽和水溶液、および塩水で洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で、２−メチル−３−（４ −フルオロフェニルメチル）チオフェン（602mg、収率４８％）が得られた。ステップ３（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニルメチル）−５−メチルチエン −２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレア２−（４−クロロフェニルメチル）チオフェンを、ステップ２で調製した２− メチル−３−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェンに置き換えること以外は、実施例１９、ステップ３および４の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ1.31（ｄ，Ｊ＝7.5Ｈz，３Ｈ）， 2.33（ｓ，３Ｈ），3,80（ｓ，２Ｈ），5.09（ｑ，Ｊ＝7.5Ｈz，１Ｈ），6.52（ｂｓ，２Ｈ），6,93（ｓ，１Ｈ），7.10（ｍ，２Ｈ），7.21（ｍ，２Ｈ），9.31 （ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ350（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺，333（Ｍ＋Ｈ）⁺ 。Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＦＮ₂Ｏ₂Ｓの計算値：Ｃ，61.43；Ｈ，5.15；Ｎ，8.43，実測値：Ｃ，62.09；Ｈ，5.19；Ｎ，7.74。実施例４０（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−ビフェニルヒドロキシメチル）−５−メチルチエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製４−フルオロベンズアルデヒドを、４−ビフェニルカルボキシアルデヒドに置き換えること以外は、実施例２６の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。融点120−122℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ1.32（ｄ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ），5.11（ｑ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ），6.39（ｄ，Ｊ＝4.2Ｈz，１Ｈ），6,54（ｓ，２Ｈ），6.82（ｄｄ，Ｊ＝3.7Ｈz，Ｊ＝0.7Ｈz，１Ｈ），7.06（ｄ，Ｊ＝3,7 Ｈz，１Ｈ），7.35（ｍ，１Ｈ），7.46（ｍ，４Ｈ），7.65（ｍ，４Ｈ），9.32 （ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ410（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺，393（Ｍ＋Ｈ）⁺。Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｎ₂０₃Ｓの計算値：Ｃ，67.33；Ｈ，5.14；Ｎ，7,14，実測値：Ｃ，67.07；Ｈ，5.11；Ｎ，6,98。実施例４１（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−ビフェニルメチル）チエン−２−イル）−１− メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製ステップ１２−ヨード−５−（４−ビフェニルヒドロキシメチル）チオフェン４−ピリジンカルボキシアルデヒドを、４−ビフェニルカルボキシアルデヒドに置き換えること以外は、実施例２４、ステップ１の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。ステップ２２−ヨード−５−（４−ビフェニルメチル）チオフェンジクロロエタン（30ml）中の、ステップ１で調製した２−ヨード−５−（４− ビフェニルヒドロキシメチル）チオフェン（1.96g、5.0mmol）の溶液に、シアノホウ水素化物（2.2g、35mmol）およびＺnＩ₂（2.g、6.3mmol）を加えた。反応混合液を環境温度で６時間攪拌し、次にセライト・パッドを通過させて濾過した。濾過ケークをＣＨ₂Ｃｌ₂およびヘキサンで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３％酢酸エチル／ヘキサン）およびヘキサン／酢酸エチルからの再結晶化で、純粋な２−ヨード−５−（４−ビフェニルメチル）チオフェン（1.7ｇ）が得られた。ステップ３（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−ビフェニルメチル）チエン−２−イル）−１− メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレア２−ヨード−５−（４−フルオロメチル）チオフェンを、ステップ２で調製した２−ヨード−５−（４−ビフェニルメチル）チオフェンに置き換えること以外は、実施例１３、ステップ４の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。融点152−153℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ1.32（ｄ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ），4 .17（ｓ，２Ｈ），5.11（ｑ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ），6.53（ｓ，２Ｈ），6.86（ｄ，Ｊ＝3.7Ｈz，１Ｈ），7.09（ｄ，Ｊ＝3.7Ｈz，１Ｈ），7.36（ｍ，３Ｈ），7. 46（ｍ，２Ｈ），7.63（ｍ，４Ｈ），9.32（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（DCl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ394（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺，377（Ｍ＋Ｈ）⁺。Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂Ｓの計算値：Ｃ，70.19：Ｈ，5,35：Ｎ，7.44，実測値：Ｃ，70, 10；Ｈ，5.27；Ｎ，7.31。実施例４２（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（チアゾ−４−イルメチル）チエン−２−イル）−１ −メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製ステップ１２−（チアゾ−４−イルメチル）チオフェンＴＨＦ（50ml）中の４−クロロメチルチアゾール塩酸塩（3.41g、20.0mmol）の懸濁液に、トリエトルアミン（3.40g、30.0mmol）を一度に加え、懸濁液を環境温度で２時間攪拌した。次に固体を濾過して除去し、ＴＨＦで洗浄した。合併した濾液を−７８℃まで冷却した。実施例１２、ステップ１で調製したＴＨＦ中の２−チエニルリチウム溶液（20.0mmol）を、１０分間にわたって加えた。反応混合液を−７８℃で１時間、次に室温で１７時間攪拌した。反応をＮＨ₄Ｃl飽和水溶液で止め、エーテルで希釈した。有機層を分離し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、栗色の油状物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィーで、２−（チアゾ−４−イルメチル）チオフェン（0.325g）が得られた。ステップ２（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（チアゾ−４−イルメチル）チエン−２−イル）−１ −メチル＝２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレア２−（４−クロロフェニルメチル）チオフェンを、２−（チアゾ−４−イルメチル）チオフェンに置き換えること以外は、実施例１９、ステップ３及び４の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。融点119.5−124℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ1.33（ｄ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ），4.30（ｓ，２Ｈ），5.11（ｑ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ），6.50（ｂｓ，２Ｈ），6.83（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ），7.06 （ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ），7.45（ｄ，Ｊ＝２Ｈz，１Ｈ），9.10（ｄ，Ｊ＝２Ｈ z，１Ｈ），9.31（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ325（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ ，308（Ｍ＋Ｈ）⁺，265。Ｃ₁₃Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₂Ｓ₂の計算値：Ｃ，50,80；Ｈ，4.26；Ｎ，13,67，実測値：Ｃ，48.52；Ｈ，4.19；Ｎ，13.22。実施例４３（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルヒドロキシメチル）チエン−２−イル）−１−メチル２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製４−フルオロベンズアルデヒドを、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアルデヒドに置き換えること以外は、実施例２６の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。融点65−70℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ1.34（ｄ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ），5.12（ｑ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ），6.28（ｄ，Ｊ＝５Ｈz，１Ｈ），6.51（ｂｓ，２Ｈ）6.84（ｄ，Ｊ＝５Ｈz，１Ｈ），6.95（ｍ，１Ｈ），7.09 （ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ），7.27-7.39（ｍ，３Ｈ）、178（ｍ，１Ｈ），7.90（ｍ，１Ｈ），9.32（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ（＋））ｍ／ｅ373（Ｍ＋１），1 54。Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂の計算値：Ｃ，58.05：Ｈ，4.33；Ｎ，7.52，実測値：Ｃ，57.87；Ｈ，4.06；Ｎ，7.38。実施例４４（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルメチル）チエン−２ −イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製２−ヨード−５−（４−ビフェニルヒドロキシメチル）チオフェンを、実施例４３で調製した２−ヨード−５−（ベンゾ［ｂ］チェン−２−イルヒドロキシメチル）チオフェンに置き換えること以外は、実施例４１、ステップ２および３の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。融点157−159℃。₁ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ1.33（ｄ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ），4,97（ｓ，２Ｈ），5.12（ｑ，Ｊ＝７z，１Ｈ），6,50（ｓ，２Ｈ），6.95（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ），7.11（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，Ｈ），7.25（ｍ，１Ｈ），7.32（ｍ，２Ｈ），7.77（ｍ，１Ｈ），7.87（ｍ，１Ｈ），9.32（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ（＋））ｍ／ｅ357（Ｍ＋１），281,147。Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｎ₂ＯＳ₂の計算値：Ｃ，60,65；H,4.52；N,7.86，実測値：Ｃ，60.72；Ｈ，4.39；Ｎ，7.82。実施例４５（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−（４−フルオロフェニルメトキシメチル）チエン−２ −イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製２−チオフェンメタノールを、３−チオフェンメタノールに置き換えること以外は、実施例３３の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。融点94−95℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ1.34（ｄ，Ｊ＝7.5Ｈz，３Ｈ），4.48（ｓ，２Ｈ），4.52（ｓ，２Ｈ），5.15（ｑ，Ｊ＝7, 5Ｈｚ，１Ｈ），6.59（ｓ，２Ｈ），7.10（ｄ，Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ），7,18（ｍ，２Ｈ），7.39（ｍ，２Ｈ），7.52（ｄ，Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ），9.38（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ366（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺，349（Ｍ＋Ｈ）⁺。Ｃ₁₇Ｈ₁₇ ＦＮ₂Ｏ₃Ｓの計算値：Ｃ，58,60；Ｈ，4,92；Ｎ，8.04，実測値：Ｃ，58.81；Ｈ，4.72；Ｎ，7.99。実施例４６（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−（４−クロロフェニル）チアゾ−４−イルメチル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製臭化４−フルオロベンジルを、４−クロロメチル−２−（４−クロロフェニル）チアゾール（ニューハンプシャー州ウィンハム、Lancaster Synthesis Inc．）に置き換えること以外は、実施例３３の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。融点127−128℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ1.35（ｄ，Ｊ＝7.5Ｈz ，３Ｈ），4.65（ｓ，２Ｈ），4.75（ｓ，２Ｈ），5.13（ｑ，Ｊ＝7.5Ｈz，１Ｈ），6.55（ｂｓ，２Ｈ），7.03 （ｄ，Ｊ＝4.5Ｈz，１Ｈ），7.13（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ），7.57（ｍ，２Ｈ），7.69（ｓ，１Ｈ），7.95（ｍ，２Ｈ），9.38（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ448（Ｍ＋Ｈ）⁺，405。Ｃ₂₀Ｈ₁₈ＣlＮ₃Ｏ₃Ｓ₂の分析計算値：Ｃ，53 .62；Ｈ，4.05：Ｎ9.38，実測値：Ｃ，53.88；Ｈ，4.21；Ｎ，9.09。実施例４７（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−６−イルメトキシメチル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製臭化４−フルオロベンジルを、１、２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ− ６−ブロモメチルキノリン（イリノイ州シカゴChicago Technology Park、Medic hem Research,Inc.）に置き換えること以外は、実施例３３の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ1.36（ｄ，Ｊ＝7.5 Ｈz，３Ｈ），3.62（ｓ，２Ｈ），4.58（ｓ，２Ｈ），5.14（ｑ，Ｊ＝7.5Ｈz，１Ｈ），6.57（ｂｓ，２Ｈ），6.63（ｄ，Ｊ＝９Ｈz，１Ｈ），7.00（ｄ，Ｊ＝4 ,5Ｈz，１Ｈ）， 7,14（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），7.53（ｄ，Ｊ＝９Ｈz，１Ｈ），7.59（ｄｄ，Ｊ＝9,2Ｈz，１Ｈ），7.68（ｄ，Ｊ＝２Ｈz，１Ｈ），7.92（ｄ，Ｊ＝９Ｈz，１Ｈ），9.38（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ412（Ｍ＋Ｈ），369。Ｃ₂₁ Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄Ｓの計算値：Ｃ，61.30；Ｈ，5.14；Ｎ10.21，実測値：Ｃ，61.10 ；Ｈ，5.22；Ｎ，9.96。実施例４８（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（チアゾ−２−イルメチル）チエン−２−イル）−１ −メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製ステップ１２−チオフェンアセトアミド濃ＮＨ₄ＯＨ（100mL）と氷の混合液に、塩化２−チオフェンアセチル（13.0g 、80,9mmol）を加えた。望み通りの化合物が、反応混合液から晶出した。温水からの再結晶で、２−チオフェンアセトアミド（8,08g、６４％収率）が白色結晶として得られた。融点146−147℃。ステップ２２−チオフェンチオアセトアミドＴＨＦ（200mL）中の、ステップ１で調製した２−チオフェンアセトアミド（4 .04g、28.6mmol）溶液にＰ₄Ｓ₁₀（12.7g、28.6mmol）を加え、勢いよく攪拌した反応液をBransonic 221槽に入れ、超音波を３０分間照射した。反応混合液を濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＣＨ₂Ｃl₂中に取り上げ、固体残留物から傾瀉して取り出した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃl₂）で、純粋な２−チオフェンチオアセトアミド（2.45g、５４％収率）が得られた。ステップ３２−（チアゾ−２−イルメチル）チオフェンベンゼン（125mL）中の２−チオフェンチオアセトアミド（3.35g、21.3mmol）溶液を還流下で加熱し、その間に５０％クロロアセトアルデヒド（6.62g、42.0m mol）水溶液を滴加した。反応混合液を還流下で２時間加熱し、−２０℃で１７時間放置した。還流するまで加温し、更に１時間加熱した後、反応混合液を環境温度まで冷却すると、層が分離した。有機層を真空下で濃縮すると3.08gの暗色の油状物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ₂ＣI₂）で、２−（チアゾ−２−イルメチル）チオフェン（1.24g）が得られた。水層を脱色炭で処理し、濾過した。６ＮのＮaＯＨ水溶液で濾液を pＨ11に調整し、エーテルで２回抽出した。合併したエーテル層をＫＯＨで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、更に1.02gの２−（チアゾ −２−イルメチル）チオフェン（総収量2.26g 、５８％）が得られた。ステップ４（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（チアゾ−２−イルメチル）チエン−２−イル）−１ −メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレア２−（４−クロロフェニルメチル）チオフェンを、ステップ３で調製した２− （チアゾ−２−イルメチル）チオフェンに置き換えること以外は、実施例１９、ステプ３および４の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。融点126−131 ℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ1,34（ｄ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ），4,56（ｓ，２Ｈ），5.13（ｑ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ），6.51（ｂｓ，２Ｈ），6.95（ｍ，１Ｈ），7.10（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ），7.62（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ），7.74（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ）， 9,32（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ325（Ｍ＋NH₄），308（Ｍ＋Ｈ）⁺，265。Ｃ₁₃Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₂Ｓ₂の計算値：Ｃ，50.80；Ｈ，4.26；Ｎ13.67，実測値：Ｃ，51.91；Ｈ，4,32；Ｎ，12.53。実施例４９（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニルメチル）−２−ブロモチエン −３−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製ステップ１２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェンＴＨＦ中ＬＤＡ（19.3mmol）の−７８℃溶液に、２−ブロモチオフェン（3,00 g、18,4mmol）を加え、反応混合液を１５分間攪拌した。ＴＨＦ（1mL）中の臭化４−フルオロベンジル（3,65g、19,3mmol）溶液を滴加し、反応混合液を環境温度までゆっくり温め、７０時間攪拌した。反応混合液を0.5ＮのＨＣI水溶液に注ぎ、エーテルで２回抽出した。合併した有機層をＮaＨＣＯ₃飽和水溶液（２×）および塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン、次に３％エーテル／ヘキサン）で、２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェン（2,25g ）収率４５％）が得られた。ステップ２（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニルメチル）−２−ブロモチエン −３−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレア３−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェンを、ステップ１で調製した２ −ブロモ−５−（４−フルオロフェニルメチル）チオフェンに置き換えること以外は、実施例３６の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ1.36（ｄ，Ｊ＝7.5Ｈz，３Ｈ），4.12（ｓ，２Ｈ），5,12（ｑ，Ｊ＝7.5Ｈz，１Ｈ），6.56（ｓ，２Ｈ），6.96（ｓ，１Ｈ），7.15（ｍ，２Ｈ），7.32（ｍ，２Ｈ），9.34（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ414 （Ｍ＋ＮＨ₄），397（Ｍ＋Ｈ）⁺，265。Ｃ₁₆Ｈ₁₅ＢrＦＮ₂Ｏ₂Ｓの計算値：Ｃ，4 8.3７；Ｈ，3.55：N7,05，実測値：Ｃ，48,56：Ｈ，3.52；Ｎ，7.05。実施例５０（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−フェニルメチルチエン−２−イル）−１−メチル−２ −プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製２−ブロモ−３−メチルチオフェンをチオフェンに置き換え、臭化４−フルオロベンジルを臭化ベンジルに置き換えること以外は、実施例２２の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。融点140−142℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ1.32（ｄ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ），5.11（ｑ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ），4,12（ｓ，２Ｈ），6.50（ｂｓ，２Ｈ），6.81（ｍ，１Ｈ），7.06（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ），7.19−7,36（ｍ，５Ｈ），9.31（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl₃／ＮＨ₃）ｍ／ｅ3 18（Ｍ＋ＮＨ₄），301（Ｍ＋Ｈ）⁺，225。Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂Ｓの分析計算値：Ｃ， 63.98；Ｈ，5.37；Ｎ9.33，実測値：Ｃ，63.74；Ｈ，5.14；Ｎ，9.14。実施例５１Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニルカルボニル−Ｏ−メチルオキシム）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製実施例１４で調製したＮ−（３−（５−（４−フルオロフェニルカルボニル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレア（ 100mg、0.30mmol）と、メタノール（6ml）中の酢酸ナトリウム三水和物（410mg ）3.0mmol）の混合液を、Ｎ₂条件下、環境温度で２８時間攪拌した。その間に、塩酸メトキシルアミンと酢酸ナトリウム三水和物（各々1.5mL）を加えた。メタノールを真空下で除去し、残留物を酢酸エチルとＮaＨＣＯ₃飽和水溶液の間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２％ＭeＯＨ／ＣＨ₂Ｃl₂）で、Ｎ−（３− （５−（４−フルオロフェニルカルボニル−Ｏ−メチルオキシム）チエン−２− イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシウレア（58.6mg）が油状物として得られた。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ1.36（ｄ，Ｊ＝７Ｈz，0.7 5），1.36（ｄ，Ｊ＝７Ｈz，2.25Ｈ），3.87（ｓ，0.75Ｈ），4.07（ｓ，2.25Ｈ），5.11（重なり合ったｑ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ），6,50（ｂｓ，２Ｈ），6.68（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，0.25Ｈ），6.99（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，0.75Ｈ），7.13（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，0.75Ｈ），7,22（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，0.25Ｈ），7.32 （ｍ，２Ｈ），7.43（ｍ，0.5Ｈ），7.53（ｍ，1.5Ｈ），9.39（ｓ，0.25Ｈ）， 9,41（ｓ，0.75Ｈ）。ＭＳ（ＤＣl／ＮＨ₃）ｍ／ｅ379（Ｍ＋ＮＨ₄），362（Ｍ＋Ｈ）⁺，319。実施例５２分割による（Ｓ）−（−）−Ｎ−（１−ブチン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製ステップ１Ｎ−（１−ブチン−３−イル）−Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｏ−［Ｎ−（９− フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル］ヒドロキシルアミン室温下、無水塩化メチレン（100mL）中の、図式３に示した３−ブチン−１− オールと、Ｎ，Ｏ−ビス（フェノキシカルボニル）ヒドロキシルアミン、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレ一卜との反応、ならびにその結果生じたＮ，Ｏ−ビス（フェノキカルボニル）誘導体のメタノール中ＮＨ₄ ＯＨによる処理により調製した、dl-Ｎ−（１−ブチン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシフェニルカルバメート（2.30g、11.2mmol）溶液を、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン（5,18g、13.4mmol）で処理し、続いて１５分間にわたり、無水塩化メチレン（35mL）中の１，３−ジクロロヘキシルカルボジイミド（2.76g、13.4mmol）溶液を滴加した。混合液を窒素条件下、室温で一晩攪拌し、エーテル（200mL）で希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、ジアステレオマーを分離するため、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％エーテル−トルエン）で精製した。速く溶離したジアステレオマー（三重結合に隣接する立体中心がＳ立体配置）の精製収量は1.76 g（５４％）、ゆっくり溶離したジアステレオマー（三重結合に隣接する立体中心がＲ立体配置）は1.47g（４５％）であった。ステップ２（Ｓ）−（−）−Ｎ−（１−ブチン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシフェニルカルバメートジオキサン（35mL）中の、上記ステップ１からのＳジアステレオマー（1.54g 、2.68mg）を、濃アンモニア水（3.4mL、51.0mmol）で処理し、栓をした混合液を室温で３０分間攪拌した。その結果得られた懸濁液を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと５％塩酸の間に分配した。混合液を濾過し、濾過ケークを新鮮な酢酸エチルで洗浄した。有機層を塩水で１回洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃl₂から５％エーテル／ＣＨ₂Ｃl₂）で精製すると、放置しておくと固化する、重い無色の油状物として456mg（８３％）の（Ｓ）−（−）−Ｎ−（１−ブチン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシフェニルカルバメートが得られた。融点75−76℃（エーテル−ヘキサンから）。［α］_D−96.7゜（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃl₂）。ステップ３（Ｓ）−（−）−Ｎ−（１−ブチン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシウレア −７８℃、液体アンモニア（5.0mL）中の、ステップ２で調製した（Ｓ）−（ −）−Ｎ−（１−ブチン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシフェニルカルバメートを、圧力管に封入し、室温で一晩攪拌した。圧力管の内容物を−７８℃に再び冷却し、管をあけてアンモニアを蒸発させた。残留物をエーテル−ヘキサンの１：１混合物で摩砕し、集めて酢酸エチル−ヘキサンから再結晶すると、182mg（６６％）の（Ｓ）−（−）−Ｎ−（１−ブチン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシウレアが得られた。融点126.5−128.5℃。［α］_D−50,96゜（ｃ＝1.04，ＣＨ₃ ＯＨ）。実施例５３分割による（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−ブチン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製ステップ１（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−ブチン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシフェニルカルバメート上記実施例５２、ステップ１からの（Ｒ）ジアステレオマー（1,47g、2,55mmo l）を、実施例、ステップ２に記述されているように、アンモニア水で処理し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃl₂から５％エーテル／ＣＨ₂Ｃl₂）およびエーテル−ヘキサンからの２回の再結晶後に、214mg（４１％）の（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−ブチン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシフェニルカルバメートが得られた。融点75−76℃。［α］_D＋76,1゜（ｃ＝１，ＣＨ₂ Ｃl₂）。ステップ２（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−ブチン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシウレアステップ１で調製した（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−ブチン−３−イル）−Ｎ− ヒドロキシフェニルカルバメート（314mg、153mmol）を、実施例５２、ステップ３と同様にしてアンモノリシスし、次いで酢酸エチルーヘキサンからの２回の再結晶後に、98.8mg（５０％）の（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−ブチン−３−イル） −Ｎ−ヒドロキシウレアが得られた。融点120−123℃。［α］_D＋49.17°（ｃ＝１，ＣＨ₃ＯＨ）。実施例５４（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−ブチン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシウレアの調製ステップ１（２Ｓ−トランス）−３−メチルオキシランメタノール４−メチルベンゼンスルホネート trans−クロチルアルコールのＴＢＨＰおよび（＋）−ＤＩＰＴによるエポキシ化、ならびに、その結果得られたエポキシドのスルホニル化を、正確に Gao, Y.，Hanson，R.M.，Klunder，J.M.，Ko，S.Y.，Masamune，H.，Sharpless，K.B. ，J．Am．Chem．Soc．1987,109,5765-5780に記述されている通りに実施した。取り上げ操作後、溶離剤として塩化メチレン−酢酸エチル（９９：１）を用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィで粗生成物を精製し、最後にエチルエーテル／ヘキサンからの再結晶で、（２Ｓ−トランス）−３− メチルオキシランメタノール４−メチルベンゼンスルホネート（２２％収率）が得られた。融点６３−６４℃。［α］_D＝−32.900゜（ｃ＝2，ＣＨＣl₃）。ステップ２（Ｒ）−Ｎ，Ｏ−ビス（フェノキシカルボニル）−Ｎ−（３−ブチン−２−イル）ヒドロキシルアミン乾燥ＴＨＦ（20ml）中の、ステップ１で調製した（２Ｓ−トランス）−３−メチルオキシランメタノール４−メチルベンゼンスルホネート（484mg、2mmol）の溶液を、窒素下、−７０℃〜−６０℃でｎ−ＢuＬi（1.6Ｍ／ヘキサン、7.5mL 、12mmol）で処理した。全てのトシレートを消費した後（ＴＬＣでモニターした）、氷酢酸（1mL）を加えた。１５分後、炭酸水素ナトリウム（600mg）を加え、反応混合液を室温まで温めた。Celiteを通過させる濾過の後、Ｎ，Ｏ−ジフェノキシカルボニルヒドロキシルアミン（550mg、2.00mmol））およびトリフェニルホスフィン（786mg、3.00mmol）を濾液に加えた。その結果得られた混合液を、反応温度が環境温度以上に上昇しないように注意しながら、ＤＥＡＤ（0.5ml、3.0mmol）で処理した。反応混合液を室温で１６時間攪拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、（Ｒ）−Ｎ，０−ビス（フェノキシカルボニル）−Ｎ−（３−ブチン−２−イル）ヒドロキシルアミンが得られた（フェノールが夾雑している）。ステップ３（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−ブチン−３−イル）−Ｎ−ドロキシウレア上記ステップ２で調製したメタル（20mL）中の（Ｒ）−Ｎ，Ｏ−ビス（フェノキシカルボニル）−Ｎ−（３−ブチン−２−イル）ヒドロキシルアミンの溶液に、濃アンモニア水（80mL）を加えた。混合液を室温で４８時間攪拌した。反応混合液を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％エタノール／ＣＨ₂Ｃl₂）で、結晶性の（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−ブチン−３−イル）−Ｎ− ヒドロキシウレアが、全収率２９％で得られた。融点127−8℃。［α］_D＝＋52. 80゜（ｃ＝１，ＭeＯＨ）。実施例５５ステップ１（Ｓ）−Ｎ，Ｏ−ビス（フェノキシカルボニル）−Ｎ−（３−ブチン−２−イル）ヒドロキシルアミン実施例５４ステップ１に記述されているエポキシ化を、ＴＢＨＰおよびＤ（− ）−ＤＩＰＴを用いて実施すること以外は、実施例５４、ステップ１の方法に従って、望み通りの化合物を調製した。融点59−60℃（文献１））融点61−62℃）。［α］_D＝＋32.93゜（ｃ＝3，ＣＨ₃Ｃl₃）。ステップ２（Ｓ）−（−）−（１−ブチン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシウレア（Ｒ）−Ｎ，Ｏ−ビス（フェノキシカルボニル）−Ｎ−（３−ブチン−２−イル）ヒドロキシルアミンを、ステップ１で調製した（Ｓ）−Ｎ，Ｏ−ビス（フェノキシカルボニル）−Ｎ−（３−ブチン−２−イル）ヒドロキシルアミンと置き換えること以外は、実施例５４、ステップ３の方法に従って、２３％の全収率で、望み通りの化合物を調製した。融点126−7℃［α］_D＝−51.62゜（ｃ＝0,96，ＭeＯＨ）。前述の実施例は単に本発明の例示であって、本発明を記載した化合物に限定するものではない。当業者には自明な変形や変更は、添付した請求の範囲に定義した本発明の範囲および思想の範囲内である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/44 ＡＢＦ 9454−4ＣＡＢＭ 9454−4ＣＡＢＮ 9454−4ＣＡＢＸ 9454−4ＣＡＤＡ 9454−4ＣＣ０７Ｃ 273/18 9451−4ＨＣ０７Ｄ 277/28 9283−4Ｃ 333/20 9455−4Ｃ 333/22 9455−4Ｃ 409/04 ２０７ 7602−4Ｃ２１３ 7602−4Ｃ２１７ 7602−4Ｃ 417/04 ３３３ 7602−4Ｃ (72)発明者ブルツクス，デイー・ダブリユーアメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバテイビル、ブランデイワイン・ロード・ 1334 (72)発明者クレツグ，リチヤード・エイアメリカ合衆国、ウイスコンシン・53404、ラシーン、フオツクス・ドライブ・3212 (72)発明者ラタジツク，ジエイムズ・デイアメリカ合衆国、イリノイ・60085、ウオークガン、パルマー・プレイス・1034 (72)発明者ステユワート，アンドリユー・オーアメリカ合衆国、イリノイ・60030、ワイルドウツド、ノース・シアーズ・ブルバード・33422

Claims

【特許請求の範囲】１．下記の式の化合物または薬学的に容認できるその塩：［式中、Ｍは、水素、薬学的に容認できる陽イオン、および薬学的に容認できる代謝的に開裂できる基から成るグループから選択され；Ｂは、炭素原子１〜１２個の直鎖もしくは分岐鎖の二価のアルキレン基であり；Ｚは下記から成るグループから選択され：（ａ）下記のもので任意に置換されたフェニル、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、またはハロゲン、（ｂ）下記のもので任意に置換されたフリル炭素原子１〜６個のアルキル、または炭素原子１〜６個のハロアルキル、（ｃ）下記のもので任意に置換されたチエニル炭素原子１〜６個のアルキル、または炭素原子１〜６個のハロアルキル、（ｄ）下記のもので任意に置換されたチアゾリル炭素原子１〜６個のアルキル、または炭素原子１〜６個のハロアルキル、および（ｅ）下記のもので任意に置換されたオキサゾリル炭素原子１〜６個のアルキル、または炭素原子１〜６個のハロアルキル；Ｌは、下記から成るグループから選択され：（ａ）炭素原子１〜６個のアルキレン、（ｂ）炭素原子２〜６個のアルケニレン、（ｃ）炭素原子２〜６個のアルキニレン、（ｄ）炭素原子１〜６個のヒドロキシルアルキル、（ｅ）＞Ｃ＝Ｏ、（ｆ）Ｒ₁が水素もしくはＣ₁−Ｃ₆アルキルである、＞Ｃ＝Ｎ−ＯＲ₁、（ｇ）ｎおよびｍが１〜６の整数から無関係に選択され、Ｒ₁およびＲ₂が水素およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから無関係に選択される、−（ＣＨＲ₁）_n（ＣＯ）（ＣＨＲ₂）_m、（ｈ）Ｒ₁、Ｒ₂およびｎが、上記のように定義されている−（ＣＨＲ₁）_nＣ＝ＮＯＲ（ｉ）Ｒ₁、Ｒ₂およびｎが、上記のように定義されている−（ＣＨＲ₁）_nＯＮ＝ＣＲ₂，（ｊ）Ｒ₁、Ｒ₂、ｎおよびｍが、上記のように限定されている−（ＣＨＲ₁）_n −Ｏ−（ＣＨＲ₂）_m、（ｋ）Ｒ₁、Ｒ₂、ｎおよびｍが、上記のように定義されＲ₃が水素およびＣ₁− Ｃ₆アルキルから選択される−（ＣＨＲ₁）_n−ＮＲ₂（ＣＨＲ₃）_m、（ｌ）Ｒ₁、Ｒ₂、ｎおよびｍが、上記のように定義されている−（ＣＨＲ₁）_n −Ｓ−（ＣＨＲ₂）_m、および（ｍ）Ｒ₁、Ｒ₂、ｎ、およびｍが、上記のように定義されている−（ＣＨＲ₁ ）_n−（ＳＯ₂）−（ＣＨＲ₂）_m；Ａは、下記のものから成るグループから選択される：（ａ）下記のもので任意に置換された炭素環式アリール、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個ハロアルキル、炭素原子１〜６個のヒドロキシアルキル、炭素原子１〜１２個アルコキシ、２個のアルコキシ部分が各々無関係に１〜６個の炭素を含有してもよいアルコキシアルコキシ、炭素原子１〜６個のアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、炭素原子１〜６個のアルキルアミノ、２個のアルキル基が無関係に１〜６個の炭素原子を含有してもよいジアルキルアミノ、炭素原子２〜８個のアルカノイルアミノ、アルカノイルが２〜８個の炭素原子のもので、アルキル基が１〜６個の炭素原子のものであるＮ−アルカノイル−Ｎ−アルキルアミノ、炭素原子２〜８個のアルキルアミノカルボニル、２個のアルキル基が無関係に１〜６個の炭素原子を含有してもよいジアルキルアミノカルボニル、カルボキシル、炭素原子２〜８個のアルコキシカルボニル、下記のもので任意に置換されたフェニル、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、下記のもので任意に置換されたフェノキシ炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、下記のもので任意に置換されたフェニルチオ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、下記のもので任意に置換されたピリジル炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、下記のもので任意に置換されたピリジルオキシ炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、（ｂ）下記のもので任意に置換されたフリル、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、ハロゲン、下記のもので任意に置換されたフェニル、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、下記のもので任意に置換されたフェノキシ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、下記のもので任意に置換されたフェニルチオ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、下記のもので任意に置換されたピリジル、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、下記のもので任意に置換されたピリジルオキシ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、（ｃ）下記のもので任意に置換されたベンゾ（ｂ）フリル、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、（ｄ）下記のもので任意に置換されたチエニル、炭素原子１〜６個のアルキル、下記のもので任意に置換されたフェニル、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、下記のもので任意に置換されたフェノキシ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、下記のもので任意に置換されたフェニルチオ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、下記のもので任意に置換されたピリジル、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、下記のもので任意に置換されたピリジルオキシ、（ｅ）下記のもので任意に置換されたチアゾリル、炭素原子１〜６個のアルキル、下記のもので任意に置換されたフェニル、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、下記のもので任意に置換されたフェノキシ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、下記のもので任意に置換されたフェニルチオ炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、下記のもので任意に置換されたピリジル、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、下記のもので任意に置換されたピリジルオキシ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、（ｆ）下記のもので任意に置換されたベンゾ［ｂ］チエニル、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、（ｇ）下記のもので任意に置換されたピリジル、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、（ｈ）下記のもので任意に置換されたキノリル、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、（ｉ）下記のもので任意に置換されたインドリル、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、（ｊ）下記のもので任意に置換された１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリル、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、（ｋ）下記のもので任意に置換された、２−ピロリジノン−ｌ−イル、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン］。２．Ｚが下記のもので任意に置換されたフェニルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物または薬学的に容認されるその塩：炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、または炭素原子１〜１２個のアルコキシ、または、ハロゲン。３．Ｚが下記のもので任意に置換されたフリルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物または薬学的に容認されるその塩：炭素原子１〜６個のアルキル、または、炭素原子１〜６個のハロアルキル。４．Ｚが下記のもので任意に置換されたチエニルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物または薬学的に容認されるその塩：炭素原子１〜６個のアルキル、または、炭素原子１〜６個のハロアルキル。５．Ｚが下記のもので任意に置換されたチアゾリル、またはオキサゾリルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物または薬学的に容認されるその塩：炭素原子１〜６個のアルキル、または、炭素原子１〜６個のハロアルキル。６．Ａが下記のもので任意に置換された炭素環アリールであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物または薬学的に容認されるその塩：炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個ハロアルキル、炭素原子１〜６個のヒドロキシアルキル、炭素原子１〜１２個アルコキシ、２個のアルコキシ部分が各々無関係に１〜６個の炭素を含有してもよいアルコキシアルコキシ、炭素原子１〜６個のアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、炭素原子１〜６個のアルキルアミノ、２個のアルキル基が無関係に１〜６個の炭素原子を含有してもよいジアルキルアミノ、炭素原子２〜８個のアルカノイルアミノ、アルカノイルが２〜８個の炭素原子のもので、アルキル基が１〜６個の炭素原子のものであるＮ−アルカノイル−Ｎ−アルキルアミノ、炭素原子２〜８個のアルキルアミノカルボニル、２個のアルキル基が無関係に１〜６個の炭素原子を含有してもよいジアルキルアミノカルボニル、カルボキシル、炭素原子２〜８個のアルコキシカルボニル、下記のもので任意に置換されたフェニル、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、下記のもので任意に置換されたフェノキシ炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、下記のもので任意に置換されたフェニルチオ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、下記のもので任意に置換されたピリジル炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、下記のもので任意に置換されたピリジルオキシ炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン。７．Ａが下記のものから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に容認されるその塩：下記のもので任意に置換されたフリル炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個ハロアルキル、ハロゲン、下記のもので任意に置換されたフェニル炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、下記のもので任意に置換されたフェノキシ炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、下記のもので任意に置換されたフェニルチオ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、下記のもので任意に置換されたピリジル炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、下記のもので任意に置換されたピリジルオキシ炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、下記のもので任意に置換されたチエニル炭素原子１〜６個のアルキル、下記のもので任意に置換されたフェニル、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、下記のもので任意に置換されたフェノキシ炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、下記のもので任意に置換されたフェニルチオ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、下記のもので任意に置換されたピリジル炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、下記のもので任意に置換されたピリジルオキシ炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン。８．Ａが下記のものから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に容認されるその塩：下記のもので任意に置換されたベンゾ［ｂ］フリル、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、ヒドロキシまたはハロゲン、下記のもので任意に置換されたベンゾ［ｂ］チエニル炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、および下記のもので任意に置換されたインドリル炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン。９．Ａが下記のものから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に容認されるその塩：下記のもので任意に置換されたピリジル、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、および下記のもので任意に置換されたキノリル炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン。１０．Ａが下記のものから成るグループから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に容認されるその塩：Ｎ−｛３−［５＝（４−フルオロフェニルメチル）フル−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロフェニルアセチル）フル−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、Ｎ−｛３−［５−（２−フェニルエチニル）チエン−２−イル］−１−メチル− ２＝プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、Ｎ−｛３−［５−（２−［３−ピリジル］エテニル）フル−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、Ｎ−｛３−［５−（２−［４−フルオロフェニル］エテニル）フル−２−イル］ −１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、Ｎ−｛３−［５−（２−フェニルエテニル）フル−２−イル］−１−メチル−２ −プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、Ｎ−｛３−［５−（２−［２−ピリジル］エテニル）フル−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、Ｎ−［３−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）エテニル］チエン−２−イル｝−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素、Ｎ−［３−｛５−［２−（５−メチルフェニル）エテニル］フル−２−イル｝− ３−ブチン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素、Ｎ−｛３−［３−（Ｏ−ベンジルオキシカルボキサルドキシム）フェニル］−１ −メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、Ｎ−｛３−［（３−フェニルカルボニル）フェニル］−１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル］ −１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロフェニルカルボニル）チエン−２−イル］−１ −メチル−２＝プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロフェニルカルボニル）チエン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、Ｎ−｛３−［５−（３−クロロピリド−３−イルメチル）チエン−２−イル］− １−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−｛３−［５−（３−クロロピリド−３−イルメチル）フル−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−｛３−［５−（３−クロロピリド−３−イルメチル）フェニル］− １−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−｛３−［５−（４−クロロフェニルメチル）チエン−２−イル］− １−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロフェニルメチル）チアゾ−２−イル］ −１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（３−ピリジルメチル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニルメチル）−４−メチルチエン −２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（チエン−２−イルメチル）チエン−２−イル）−１ −メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−ピリジルメチル）チエン−２ −イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−ナフチルメチル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニルヒドロキシメチル）チエン− ２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−キノリルメチル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル）−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニルメチル）−３−クロロチエン −２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェノキシメチル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル） −１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−ピリジルヒドロキシメチル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニルメトキシメチル）チエン−２ −イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−ピリジルメチル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル） −１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル） −１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（ピロリジン−２−オン−１−メチル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３，４−ビス−（４−フルオロフェニルメチル）チエン− ２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニルメチル）−５−メチルチエン −２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−ビフェニルヒドロキシメチル）−５−メチルチエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−ビフェニルメチル）チエン−２−イル）−１− メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（チアゾ−４−イルメチル）チエン−２−イル）−１ −メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ＝（３−（５−（ベンゾ（ｂ）チエン−２−イルヒドロキシメチル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３− ５−（ベンゾ（ｂ）チエン−２−イルメチル）チエン−２ −イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−（４−フルオロフェニルメトキシメチル）チエン−２ −イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−（４−クロロフェニル）チアゾ−４−イルメチル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−６−イルメトキシメチル）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−チアゾ−２−イルメチル）チエン−２−イル）−１− メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニルメチル）−２−ブロモチエン −３−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−フェニルメチルチエン−２−イル）−１−メチル−２ −プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、及び（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（４−フルオロフェニルカルボニル−Ｏ−メチルオキシム）チエン−２−イル）−１−メチル−２−プロピニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素。１１．下記のものから成るグループから選択される化合物または薬学的に容認できるその塩：（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２− イル］−１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシウレア、（Ｒ）−Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシウレア、および（Ｓ）−Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロフェニルメチル）チエン−２−イル］−１−メチル−２−プロピニル｝−Ｎ−ヒドロキシウレア。１２．薬学的に容認できる担体と組み合わせて、請求項１に記載の化合物を含む、ロイコトリエンの生合成を阻害する組成物。１３．下記のものから成るグループから選択される化合物（Ｒ，Ｓ）−１−メチル−２−プロピニル−Ｎ−ヒドロキシウレア、（Ｒ）−１−メチル−２−プロピニル−Ｎ−ヒドロキシウレア、および（Ｓ）−１−メチル−２−プロピニル−Ｎ−ヒドロキシウレア。