KR100322641B1 - 류코트리엔생합성억제제로서의치환된아릴알키닐-및헤테로아릴알키닐-n-하이드록시우레아 - Google Patents

류코트리엔생합성억제제로서의치환된아릴알키닐-및헤테로아릴알키닐-n-하이드록시우레아 Download PDF

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Abstract

본 발명은 리폭시게나제 효소 활성을 억제하는 능력을 지닌 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 의학적 치료방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 류코트리엔 생합성을 억제하는 특정의 치환된 아릴알키닐- 및 ((헤테로아릴)알키닐)-N-하이드록시-우레아, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 류코트리엔 생합성을 억제하는 방법에 관한 것이다.

Description

류코트리엔 생합성 억제제로서의 치환된 아릴알키닐- 및 헤테로아릴알키닐-N-하이드록시우레아
관련 출원에 대한 전후-참조문헌
본 출원은 현재 미합중국 특허 제 호인, 공동 계류중인 1992년 11월 6일자 출원된 특허원 제07/973,100호의 부분연속출원이다.
본 발명은 리폭시게나제 효소 활성을 억제하는 작용을 갖는 화합물, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 의학적 치료방법에 관한 것이다. 보다 특히는, 본 발명은 류코트리엔 생합성을 억제하는 특정한 치환된 아릴알키닐- 및 ((헤테로아릴)알키닐)-N-하이드록시우레아, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 류코트리엔 생합성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
5-리폭시게나제는 류코트리엔의 생합성에 이르는 경로에서 첫번째로 작용하는 효소이다. 이 중요한 효소는, 대부분의 포유동물의 백혈구세포와 비만 세포(mast cell)에서 주로 발견된다는 점에서, 약간 제한된 분포를 갖는다. 정상적으로, 5-리폭시게나제는 세포내에서 불활성 형태로 존재한다. 그러나, 백혈구가 외부 자극에 대해 반응할때, 세포내 5-리폭시게나제가 신속하게 활성화될 수 있다. 이 효소는 시스,시스-1,4-펜타디엔 구조를 갖는 지방산에 분자상 산소의 첨가를 촉매하여, 이를 1-하이드로퍼옥시-트랜스,시스-2,4-펜타디엔으로 전환시킨다. 류코트리엔 생성물로 되는 5-리폭시게나제 기질인 아라키돈산은 포유동물 세포에서 대단히 낮은 농도로 발견되며, 세포외의 자극에 반응하여 포스포리파제의 작용을 통해 막 인지질로부터 먼저 가수분해되어야만 한다. 아라키도네이트에 대한 5-리폭시게나제 작용의 최초 생성물은 5-HPETE이며, 이는 5-HETE로 환원될 수 있거나 LTA4로 전환될 수 있다. 이 반응성 류코트리엔 중간체는 효소적으로 LTB4로 수화되거나 트리펩타이드 글루타티온에 접합되어 LTC4를 생성시킨다. LTA4는 또한 비효소적으로 가수분해되어 LTB4의 2가지 이성체를 형성한다. 연속적인 단백질 분해 단계는 LTC4를 LTD4및 LTE4로 전환시킨다. 추가의 산소화 단계로부터 수득되는 다른 생성물은 문헌에 기술된 바 있다. 5-리폴시게나제 다단계 반응의 생성물은 매우 강력한 물질로서, 이는 나노몰 농도 내지 피코몰 농도의 범위에서도 종종 광범위한 여러가지 생물학적 효과를 나타낸다.
5-리폭시게나제 경로 생성물의 현저한 작용력 및 다양성은 이들이 여러가지 질환에서 중요한 역할을 함을 암시한다. 류코트리엔 물질대사에서의 변화는 천식, 알레르기성 비염, 류마티스성 관절염 및 통풍, 건선, 성인성 호흡곤란증후군, 장염질환, 내독소 쇼크증후군, 아테롬성 동맥경화증, 허혈성 심근 손상 및 발작 또는 지망막하 출혈에 이은 류코트리엔 형성으로부터 초래되는 중추신경계 병리학을 포함하는 다수의 질환 상태에서 입증된 바 있다.
효소 5-리폭시게나제는 모든 류코트리엔의 생합성을 유도하는 첫번째 단계를 촉매하므로, 이 효소의 억제는 이와 같은 경로의 모든 생성물의 효과에 제한을 가하는 방법을 제공한다. 따라서, 5-리폭시게나제를 억제하는 화합물은 류코트리엔이 중요한 역할을 하는 상기 나열한 것과 같은 질환 상태의 치료에 유용하다.
미합중국 특히 제4,738,986호[Kneen, et al.]는 리폭시게나제와 사이클로옥시게나제 효소를 억제시키는데 유용한 N-(3-페녹시신남일)아세토하이드록삼산, 이의 염 및 관련 화합물을 기술 및 청구하고 있다.
유럽 특허원 제299,761호[Salmon, et al.]는 리폭시게나제와 사이클로옥시게나제 활성을 억제하는데 유용한 시약으로서 특정의 (치환된 페녹시)페닐알케닐 하이드록삼산 및 이의 염을 기술 및 청구하고 있다.
유럽 특허원[케이스 번호 제4824호; Brooks, et al.]는 리폭시게나제 억제활성을 지닌, 스페이서 그룹(spacer group)을 함유하지 않는, 특정의 치환된 알키닐 우레아 및 하이드록삼산을 기술 및 청구하고 있다.
발명의 요약
중요한 양태에서, 본 발명은 5-리폭시게나제 효소 활성을 억제함으로써 류코트리엔 생합성을 억제하며, 이 류코트리엔이 중요한 역할을 하는, 천식, 알레르기성 비염, 류마티스성 관절염 및 통풍, 건선, 성인성 호흡곤란증후군, 장염 질환, 내독소 쇼크증후군, 허혈성 심근 손상, 아테롬성 동맥경화증 및 발작 또는 지망막하 출혈에 이은 류코트리엔 형성으로부터 초래되는 중추신경계 병리학을 포함하는 알레르기 질환 및 염증 질환의 치료에 유용하다.
본 발명은 다음 일반식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
상기식에서,
M은 수소원자, 약제학적으로 허용되는 양이온 또는 약제학적으로 허용되는 물질대사적으로 분해가능한 그룹을 나타낸다.
B는 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄의 2가 알킬렌 그룹이다.
Z는 (a) 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 12의 알콕시 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐, (b) 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 할로알킬로 치환되거나 비치환된 푸릴, (c) 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 할로알킬로 치환되거나 비치환된 티에닐, (d) 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 할로알킬로 치환되거나 비치환된 티아졸릴 및 (e) 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 할로알킬로 치환되거나 비치환된 옥사졸릴로 이루어진 그룹으로 부터 선택된다.
L은 (a) 탄소수 1 내지 6의 알킬렌, (b) 탄소수 1 내지 6의 알케닐렌, (c)탄소수 1 내지 6의 알키닐렌, (d) 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, (e) >C=0 (f) >C=N-OR1(여기서, R1은 수소 또는 C1-C6알킬이다), (g) -(CHR1)n(CO)(CHR2)m[여기서, n 및 m은 독립적으로 1 내지 6의 정수로부터 선택되고, R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬로부터 선택된다], (h) -(CHR1)nC=NOR2, (i) -(CHR1)nON=CR2, (j) -(CHR1)n-O-(CHR2)m-, (k) -(CHR1)n-NR2(CHR3)m-(여기서, R3는 수소 또는 C1-C6-알킬로 부터 선택된다), (1) -(CHR1)n-S-(CHR2)m- 및 (m) -(CHR1)n-(SO2)-(CHR2)m-으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
A는 (a) (a-1) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (a-2) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (a-3) 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, (a-4) 탄소수 1 내지 12의 알콕시, (a-5) 2개의 알콕시 부분이 각각 독립적으로 1 내지 6개의 탄소원자를 함유할 수 있는 알콕시알콕실, (a-6) 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, (a-7) 하이드록시, (a-8)할로겐, (a-9) 시아노, (a-10) 아미노, (a-11) 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, (a-12) 2개의 알킬 그룹이 독립적으로 1 내지 6개의 탄소원자를 함유할 수 있는 디알킬아미노, (a-13) 탄소수 2 내지 8의 알카노일아미노, (a-14) 알카노일이 2 내지 8개의 탄소원자를 함유할 수 있고 알킬 그룹이 1 내지 6개의 탄소원자를 함유할 수 있는, N-알카노일-N-알킬아미노, (a-15) 탄소수 2 내지 8의 알킬아미노카보닐, (a-16) 2개의 알킬 그룹이 독립적으로 1 내지 6개의 탄소원자를 함유할 수 있는 디알킬아미노카보닐, (a-17) 카복실, (a-18) 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐, (a-19) 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐, (a-20) 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페녹시, (a-21) 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐티오, (a-22) 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 피리딜 또는 (a-23) 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 피리딜옥시로 치환되거나 비치환된 카보사이클릭 아릴;
(b) (b-1) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (b-2) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (b-3) 할로겐, (b-4) 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐, (b-5) 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페녹시, (b-6) 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐티오, (b-7) 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 피리딜 또는 (b-8) 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 피리딜옥시로 치환되거나 비치환된 푸릴;
(c) (c-1) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (c-2) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (c-3) 탄소수 1 내지 6의 알콕실, (c-4) 하이드록시 또는 (c-5) 할로겐으로 치환되거나 비치환된 벤조[b]푸릴;
(d) (d-1) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (d-2) 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐, (d-3) 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페녹시, (d-4) 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐티오, (d-5) 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 피리딜 또는 (d-6) 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 피리딜옥시로 치환되거나 비치환된 티에닐;
(e) (e-1) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (e-2) 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐, (e-3) 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페녹시, (e-4) 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐티오, (e-5) 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 피리딜 또는 (e-6) 탄소수 1내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 피리딜옥시로 치환되거나 비치환된 티아졸릴;
(f) (f-1) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (f-2) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (f-3) 탄소수 1 내지 6의 알콕실, (f-4) 하이드록시 또는 (f-5) 할로겐으로 치환되거나 비치환된 벤조[b]티에닐;
(g) (g-1) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (g-2) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (g-3) 탄소수 1 내지 6의 알콕실, (g-4) 하이드록시 또는 (g-5) 할로겐으로 치환되거나 비치환된 피리딜;
(h) (h-1) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (h-2) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (h-3) 탄소수 1 내지 6의 알콕실, (h-4) 하이드록시 또는 (h-5) 할로겐으로 치환되거나 비치환된 퀴놀릴;
(i) (i-1) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (i-2) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (i-3) 탄소수 1 내지 6의 알콕실, (i-4) 하이드록시 또는 (i-5) 할로겐으로 치환되거나 비치환된 인돌릴;
(j) (j-1) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (j-2) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (j-3) 탄소수 1 내지 6의 알콕실, (j-4) 하이드록시 또는 (j-5) 할로겐으로 치환되거나 비치환된 1,2-디하이드로-2-옥소퀴놀릴 및
(k) (k-1) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (k-2) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (k-3) 탄소수 1 내지 6의 알콕실, (k-4) 하이드록시 또는 (k-5) 할로겐으로 치환되거나 비치환된 2-피롤리디논-1-일로 이루어진 그룹으로 부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 상기 정의한 바와 같은 화합물 및 이와 배합된 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 상기 정의한 바와 같은 화합물을 치료를 필요로 하는 숙주 포유 동물에게 투여함을 포함하여, 상기 포유동물에서의 리폭시게나제 효소 활성을 억제시킴으로써 류코트리엔 생합성을 억제시키는 방법을 제공한다.
상세한 설명
본 명세서 및 청구범위를 통해 사용되는 바와 같이, 다음의 용어는 정의된 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은 하나의 수소원자를 제거하여 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소로부터 유래된 1가 그룹을 나타낸다. 예로 들 수 있는 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-및 이소-프로필, n-, 2급-, 이소- 및 3급-부틸 등이 있다.
용어 "알킬아미노"는 -NHR'의 구조를 갖는 그룹을 나타내며, 여기에서 R'는 앞서 정의한 바와 같은 알킬이며, 예로 들 수 있는 알킬아미노에는 메틸아미노, 에틸아미노, 이소-프로필아미노 등이 있다.
용어 "알킬아미노카보닐"은 카보닐 그룹을 통해 모(parent) 분자 잔기에 결합된, 상기 정의한 바와 같은 알킬아미노 그룹을 나타낸다. 알킬아미노카보닐의 예로는 메틸아미노-카보닐, 에틸아미노카보닐, 이소-프로필아미노카보닐 등이 있다.
용어 "알킬티오"는 황 원자를 통해 모분자 잔기에 결합된, 상기 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 말하며, 예로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, n-, 2급- 및 3급-부틸티오 등이 있다.
용어 "알카노일"은, 카보닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합된, 상기 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 말한다. 알카노일 그룹의 예에는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부타노일 등이 있다.
용어 "알카노일아미노"는 질소 원자를 통해 모분자 잔기에 결합된, 상기 정의한 바와 같은 알카노일 그룹을 말하며, 알카노일아미노의 예로는 포름아미도, 아세트아미도 등이 있다.
용어 "N-알카노일-N-알킬아미노"란, 아미노알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합된, 상기 정의한 바와 같은 알카노일 그룹을 말하며, N-알카노일-N-알킬아미노의 예로는 N-메틸포름아미도, N-메틸-아세트아미도 등이 있다.
용어 "알콕시" 또는 "알콕실"은, 산소 원자를 통해 모분자 잔기에 결합된, 상기 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다. 알콕시 그룹의 예로는 메톡실, 에톡실, 프로폭실, 부톡실 등이 있다.
용어 "알콕시알콕실"은 산소 원자를 통해, 상기한 바와 같이 알킬 그룹에 결합되고, 다시 산소 원자를 통해 상기한 바와 같이 모분자 잔기에 결합되는 알킬 그룹을 의미한다. 알콕시알콕실의 예로는 메톡시메톡실, 메톡시에톡실, 에톡시에톡실 등이 포함된다.
용어 "알콕시알킬"은 알킬렌 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되는, 상기 정의한 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다.
용어 "알콕시카보닐"은 카보닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합된 에스테르그룹; 즉 알콕시 그룹, 예를 들면 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 등을 나타낸다.
용어 "알케닐"이란, 단일 수소 원자의 제거에 의해 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 탄화수소로부터 유도되는 1가 그룹을 의미한다. 알케닐 그룹에는 예를 들면, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일 등이 포함된다.
용어 "알킬렌"은 2개의 수소 원자의 제거에 의해 직쇄 또는 측쇄의 포화된 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹, 예를 들면 메틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-에틸렌, 1,3-프로필렌, 2,2-디메틸-프로필렌 등을 나타낸다.
용어 "알케닐렌"이란 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹을 나타낸다. 알케닐렌의 예로는 -CH=CH-, -CH2CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH2CH=CHCH2- 등이 있다.
용어 "알키닐렌"은 탄소-탄소 3중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 아사이클릭 탄화수소 그룹으로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 유도되는 2가 그룹을 의미한다. 알키닐렌의 예로는 -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH(CH3)- 등이 포함된다.
용어 "카보사이클릭 아릴"은 "4n+2p 전자" 또는 "허클 방향성 법칙(Huckel aromaticity rule)"에 따라 모노사이클릭 또는 비사이클릭의 융합되거나 비-융합된 환 계로 부터 단일 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 1가 카보사이클릭 환 그룹을 나타낸다. 카보사이클릭 아릴 그룹의 예로는 페닐, 1- 및 2-나프틸, 비페닐릴,플루오레닐 등이 포함된다.
용어 "(카보사이클릭 아릴)알킬"은, 알킬렌 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합된, 상기 정의한 바와 같은 카보사이클릭 아릴 환 그룹을 의미한다. 대표적인 (카보사이클릭 아릴)알킬 그룹에는 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐프로필, 1-나프틸메틸 등이 포함된다.
용어 "카보사이클릭 아릴옥시알킬"이란, 상기한 바와 같이 산소 원자, 및 이후 알킬렌 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합된 카보사이클릭 아릴 그룹을 의미한다. 이러한 그룹은 페녹시메틸, 1- 및 2-나프틸옥시메틸, 페녹시에틸 등을 예로 들 수 있다.
용어 "(카보사이클릭 아릴)알콕시알킬"은 알콕시알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합된, 상기 정의한 바와 같은 카보사이클릭 아릴 그룹을 의미한다. 대표적인 (카보사이클릭 아릴)알콕시알킬 그룹에는 페닐메톡시메틸, 페닐에톡시메틸, 1-및 2-나프틸메톡시에틸 등이 포함된다.
"카르사이클릭 아릴티오알킬"은 황 원자, 및 이후 알킬렌 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합된, 상기 정의한 바와 같은 카르사이클릭 아릴 그룹을 나타내고, 페닐티오메틸, 1- 및 2-나프틸티오에틸 등을 들 수 있다.
용어 "디알킬아미노"란 -NR'R" 구조를 갖는 그룹을 의미하며, 여기서 R' 및 R"은 독립적으로 상기 정의한 알킬로부터 선택된다. 추가로 R' 및 R"는 함께 임의로 -(CH2)KK-(이때,KK는 2 내지 6의 정수이다)일 수 있다. 디알킬아미노의 예로는디메틸아미노, 디에틸아미노카보닐, 메틸에틸아미노, 피페리디노 등이 포함된다.
용어 "할로알킬"은 상기한 바와 같이, 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자가 결합된 알킬 그룹을 나타내며, 클로로메틸, 브로모에틸, 트리플루오로메틸 등을 예로 들 수 있다.
용어 "하이드록시알킬"이란, 1 내지 3개의 하이드록실 그룹으로 치환된, 상기 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 나타내지만, 단 하나 이상의 하이드록시 그룹이 알킬 그룹의 단일 탄소 원자에 결합될 수는 없다.
용어 "페녹시"란 산소 원자를 통해 모분자 잔기에 결합된 페닐 그룹을 의미한다.
용어 "페닐티오"란 황 원자를 통해 모분자 잔기에 결합된 페닐 그룹을 의미한다.
용어 "피리딜옥시"란 산소 원자를 통해 모분자 잔기에 결합된 피리딜 그룹을 의미한다.
용어 "대사적으로 분해가능한 그룹"은 생체내에서 분해되어, M이 수소인 상기 구조식의 모분자를 생성시키는 그룹을 의미한다. 대사적으로 분해가능한 그룹의 예는 -COR, -COOR, -CONRR 및 -CH2OR 라디칼이 포함되는데, 여기서 R은 각각의 경우 알킬, 트리알킬실릴, 카보사이클릭 아릴, 또는 하나 이상의 C1-C4알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 카보사이클릭 아릴로부터 독립적으로 선택된다. 대사적으로 분해가능한 대표적인 그룹의 예에는 아세틸, 메톡시카보닐, 벤조일, 메톡시메틸 및 트리메틸실릴 그룹이 포함된다.
"약제학적으로 허용되는 염"이란, 의학적 판단의 측면에서, 부적절한 독성, 자극, 알레르기성 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 적당한 이득/위험 비로 균형잡힌 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염이란 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 에스.엠. 버지[S.M. Berge]등은 문헌[참조: J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19]에서 약제학적으로 허용되는 염을 상세히 기술하고 있다. 이 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 동일 반응계내에서 제조하거나, 자유 염기 작용기를 적합한 유기산과 반응시킴으로써 별도로 제조할 수 있다. 대표적인 산 부가염에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄퍼설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 라테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 포함된다. 대표적인알칼리 또는 알칼리 토금속 염에는 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하여, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 뿐만 아니라 무독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온이 포함되고, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 화합물내에 하나 이상의 비대칭 또는 키랄 중심의 존재에 의해 입체이성체성을 나타낼 수 있다. 본 발명은 다양한 입체이성체 및 이의 혼합물을 고려한다. 바람직한 에난티오머는 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 시판되는 키랄 출발 물질로 부터 키랄 합성에 의해 수득하거나, 공지된 기술을 사용하는 분해에 의해 에난티오머 혼합물로부터 수득할 수 있다.
본 발명의 범위내에 속하는 화합물에는 하기의 것이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
N-{3-[5-(4-플루오로페닐메틸)푸르-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아,
N-{3-[5-(4-플루오로아세틸)푸르-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아,
N-{3-[5-(2-페닐에티닐)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아,
N-{3-[5-(2-[3-피리딜]에테닐)푸르-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아,
N-[3-{5-[2-(4-플루오로페닐]에테닐)푸르-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아,
N-{3-[5-(2-페닐에테닐)푸르-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아,
N-{3-[5-(2-[2-피리딜]에테닐)푸르-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아,
N-[3-{5-[2-(4-플루오로페닐)에테닐]티엔-2-일}-1-메틸-2-프로피닐]-N-하이드록시우레아,
N-[3-{5-[2-(5-메틸페닐)에테닐)푸르-2-일}-3-부틸-2-일]-N-하이드록시우레아,
N-{3-[3-(0-벤질옥시카복스알독심)페닐]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아,
N-{3-[(3-페닐카보닐)페닐]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아,
N-{3-[5-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아,
(R)-N-{3-[5-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아,
N-{3-[5-(4-플루오로페닐카보닐)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아,
(R)-N-(3-(5-(4-플루오로페닐카보닐)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
N-{3-[5-(3-클로로피리드-3-일메틸)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아,
(R)-N-{3-[5-(3-클로로피리드-3-일메틸)푸르-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아,
(R)-N-{3-[5-(3-클로로피리드-3-일메틸)페닐]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아,
(R)-N-{3-[5-(4-클로로페닐메틸)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아,
(R)-N-{3-[5-(4-플루오로페닐메틸)티아조-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아,
(R)-N-(3-(5-(3-피리딜메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
(R)-N-(3-(5-(4-플루오로페닐메틸)-4-메틸티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
(R)-N-(3-(5-(티엔-2-일메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
(R)-N-(3-(5-(4-피리딜메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
(R)-N-(3-(5-(2-나프틸메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
(R)-N-(3-(5-(4-플루오로페닐하이드록시메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
(R)-N-(3-(5-(2-퀴놀릴메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
N-(3-(5-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일)-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
(R)-N-(3-(5-(4-플루오로페닐메틸)-3-클로로티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
(R)-N-(3-(5-(4-플루오로페녹시메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
(R)-N-(3-(5-(4-플루오로페닐에틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
(R)-N-(3-(5-(2-피리딜하이드록시메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
(R)-N-(3-(5-(4-플루오로페닐메톡시메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
(R)-N-(3-(5-(2-피리딜메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
(R)-N-(3-(3-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
(R)-N-(3-(4-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
(R)-N-(3-(5-피롤로딘-2-온-1-메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
(R)-N-(3-(3,4-비스-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
(R)-N-(3-(5-(4-플루오로페닐메틸)-5-메틸티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
(R)-N-(3-(5-(4-비페닐하이드록시메틸)-5-메틸티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
(R)-N-(3-(5-(4-비페닐메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
(R)-N-(3-(5-(티아조-4-일메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
(R)-N-(3-(5-(벤조(b)티엔-2-일하이드록시메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
(R)-N-(3-(5-(벤조(b)티엔-2-일메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
(R)-N-(3-(3-(4-플루오로페닐메톡시메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
(R)-N-(3-(5-(2-(4-클로로페닐)티아조-4-일메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
(R)-N-(3-(5-(1,2-디하이드로-1-메틸-2-옥소퀴놀린-6-일메톡시메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
(R)-N-(3-(5-(티아조-2-일메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
(R)-N-(3-(5-(4-플루오로페닐메틸)-2-브로모티엔-3-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
(R)-N-(3-(5-페닐메틸티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아 및
(R)-N-(3-(5-(4-플루오로페닐카보닐-0-메틸옥심)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아.
본 발명의 바람직한 화합물은 Z가 치환되거나 비치환된 티에닐인 화합물이다.
본 발명에 있어서 특히 바람직한 화합물은 (R,S)-N-{3-[5-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아, (R)-N-{3-[5-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아 및 (S)-N-{3-[5-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아이고, R-에난티오머가 가장 바람직하다.
(류코트리엔 생합성의 억제 측정)
류코트리엔의 생합성 억제는, 칼슘 이오노포어(ionophore)-유도된 LTB4생합성이 발현된 사람 전혈에 대한 검정으로 평가한다. 헤파린 처리된 사람 전혈을 시험 화합물 또는 비히클과 함께 15분간 37℃에서 예비 항온처리한후 칼슘 이오노포어 A23187로 챌린지(최종 농도 8.3μM)하고, 내부 회수 표준으로서 프로스타글란딘 B2를 함유하는 메탄올을 2배 용적으로 가하여 30분후 반응을 종결시킨다. 시판되는 방사면역검정을 사용하여 LTB4에 대해 메탄올 추출물을 분석한다.
본 발명의 화합물은, 표 1에 나타난 바와 같이, 류코트리엔 생합성을 억제한다.
표1
사람 전혈중 자극된 LTB4형성에 대한 시험관내 억제 효능
(생체내 류코트리엔 생합성의 억제)
화합물의 경구 투여후, 생체내 류코트리엔 생합성의 억제는 영(Young) 및 공동연구자의 문헌[참조: Young, P.R.: Dyer, R.D.: Carter, G. W., Fed. Proc., Fed Am. Soc. Exp. Biol. 1985. 44: 1185]에 기재된 바와 유사한 방식으로 래트의 복강 아나필락시 모델을 사용하여 측정한다. 이 모델에서는 래트에게 소 혈청 알부민(BSA)에 대한 토끼 항체를 복강내(ip) 주사하고, 3시간후 BSA를 복강내 주사하여 항원-항체 반응을 유발시킨다. 이러한 챌린지후 15분만에 래트를 희생시키고, 복강 체액을 수집하여 류코트리엔 수준을 분석한다. 시험 화합물은 항원 챌린지하기 1시간전에 섭식에 의해 투여한다. 억제율(%)은 대조군 그룹의 평균에 대해 처리 그룹을 비교함으로써 측정된다. 본 발명의 화합물은, 1 내지 200μmol/kg의 범위로 경구 투여한 경우 이 모델에서 류코트리엔 형성을 억제한다. 대표적인 활성은 표 2에 나타나 있다.
표2
본 발명의 화합물의 생체내 억제 효능
약제학적 조성물
본 발명은 또한, 무-독성의 약제학적으로 허유되는 하나 이상의 담체와 함께 제형화시킨 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 당해 약제학적 조성물은 고체형 또는 액체형의 경구투여용, 비경구 주사용 또는 직장투여용으로 특별히 제형화시킬 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 사람 및 기타 동물에게 경구, 직장, 비경구, 지망막하조내, 질내, 복강내, 국소적(산제, 연고제 또는 점적제에 의함) 또는 구강내 투여하거나, 이를 경구 또는 비내 분무제로서 투여할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "비경구" 투여란 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 형태를 지칭한다.
비경구 주사용의 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유액을 포함할 뿐만 아니라 사용하기 직전에 멸균 주사용 액제 또는 분산제로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 회석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성유(예: 올리브유) 및 주사용 유기 에스테르(예: 에틸 올레에이트)가있다. 예를 들면, 피복재료(예: 레시틴)를 사용함으로써, 분산제의 경우에는 요구되는 입자 크기를 유지시킴으로써, 및 계면활성제를 사용함으로써 적절한 유동성을 유지시킬 수 있다.
이들 조성물은 또한, 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수도 있다. 각종 항세균제 및 항진균제(예: 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등)를 혼입시킴으로써 미생물의 작용을 억제시킬 수 있다. 또한, 등장화제(예: 당, 염화나트륨 등)를 혼입시키는 것이 바람직할 수도 있다. 주사용 약제 형태의 지속적 흡수는 흡수를 지연시키는 시약(예: 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴)를 혼입시킴으로써 획득할 수 있다.
몇몇 경우에서, 약물의 효과를 연장시키기 위해서는, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 수용해도가 낮은 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성할 수도 있다. 이때, 약물의 흡수 속도는 궁극적으로는 결정 크기와 결정형에 따라 달라질 수도 있는 약물의 용해 속도에 의존한다. 또 다른 방법으로는, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다.
주사용 데포우 형태는 약물의 미소캡슐 매트릭스를 생분해가능한 중합체(예: 폴리락타이드-폴리글리콜라이드)내에 형성시킴으로써 제조된다. 중합체에 대한 약물의 비율 및 사용된 특정 중합체의 성질에 따라서, 약물 방출 속도를 조절할 수 있다. 기타 생분해가능한 중합제의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 있다. 데포우 주사용 제형은 또한, 생체 조직에 적합한 리포좀 또는 미세유액 중에 약물을 포획시킴으로써 제조된다.
주사용 제형은, 예를 들면, 세균 보유 여과기를 통한 여과에 의해 멸균시키거나, 사용하기 직전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사용 매질에 용해시키거나 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균시킬 수 있다.
경구 투여용의 고체 투여 형태로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 있다. 이러한 고체 투여 형태에 있어서, 활성 화합물은 약제학적으로 허용되는 불활성 부형제 또는 담체(예: 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘) 및/또는 a) 충진제 또는 증량제(예: 전분, 락토즈, 슈크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 실릭산), b) 결합제(예: 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈 및 아라비아 고무), c) 보습제(예: 글리세롤), d) 붕해제(예: 한천-한천, 탄산칼슘, 감자전분 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨), e) 용해 지연제(예: 파라핀), f) 흡수 촉진제(예: 4급 암모늄 화합물), g) 습윤제(예: 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트), h) 흡착제(예: 카올린 및 벤토나이트 점토) 및 i) 윤활제(예: 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물)중의 하나 이상과 혼합한다. 캅셀제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수도있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한, 락토즈 또는 유당과 같은 부형제 뿐만아니라 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀제 내의 충전제로서 사용될 수도 있다.
고체 투여 형태의 정제, 당의제, 캅셀제, 환제 및 과립제는 약제학적 제형화 기술 분야에서 널리 공지된 장용 피복물 및 기타 피복물과 같은 피복물과 쉘(shell)을 사용하여 제조할 수 있다. 이들 피복물은 임의로 유백화제를 함유할 수도 있고, 또한 활성 성분만을 또는 활성 성분을 우선적으로 장관의 특정 부분에서, 임의로 서방성으로 방출하는 조성물 형태일 수도 있다. 사용될 수 있는 봉매 조성물의 예로는 중합체성 물질과 왁스가 포함된다.
활성 화합물은 경우에 따라 하나 이상의 상기 언급된 부형제를 함유하는, 미세 봉입된 형태일 수도 있다.
경구 투여용 액제 투여형태로는 약제학적으로 허용되는 유제, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭시르제가 있다. 이러한 액체 투여형태는 활성 화합물 이외에도, 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제[예: 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물]를 함유할 수도 있다.
불활성 희석제 이외에도, 경구용 조성물은 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 풍미제 및 향료 등의 보조제를 함유할 수도 있다.
현탁제는 활성 화합물 이외에, 현탁제, 예를 들면 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스테르, 미세결정성 셀를로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸드 및 이들의 혼합물을 함유할 수도 있다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 상온에서는 고체이지만 체온에서는 액상이어서 직장 또는 질내에서 용융되어 활성 화합물을 방출시키는 좌제용 왁스와 혼합함으로써 제조할 수 있는 좌제이다.
본 발명의 화합물은 또한, 리포좀 형태로 투여할 수도 있다. 당해 분야에서 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유래된다. 리포좀은 수성 매질중에 분산되는 단층막 또는 다층막 수화 액정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성시킬 수 있는 생리학적으로 허용되고 대사가능한 모든 무-독성 지질이 사용될 수 있다. 리포좀 형태의 본 조성물은 본 발명의 화합물 이외에, 안정화제, 방부제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성의 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다.
리포좀을 형성시키는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다[참조: Prescott,Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y.(1976), p, 33 et seq.].
본 발명에 따르는 화합물의 국소 투여 형태에는 산제, 분무제, 연고제 및 흡입제가 포함된다. 활성 성분을 약제학적으로 허용되는 담체와 요구될 수도 있는 방부제, 완충제 또는 추진제와 멸균 조건하에서 혼합한다. 안과용 제형, 안과용 연고제, 산제 및 액제도 또한 본 발명의 범위내에 포함하는 것으로 간주한다.
본 발명의 약제학적 조성물중의 활성 성분의 실제 투여 용량을 변화시켜, 특정 환자, 조성 및 투여 방법에 대한 목적하는 치료학적 반응을 달성시키기에 유효한 활성 화합물(들)의 양을 수득할 수 있다. 선택된 투여 용량 범위는 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 치료하고자 하는 질환의 중증도 및 치료하고자 하는 환자의 상태 및 선행 병력에 좌우될 것이다. 그러나, 당해 분야의 숙련가들은 목적하는 치료효과를 성취하는데 요구되는 양보다 적은 용량의 화합물을 투여하기 시작해서 목적하는 치료 효과가 달성될 때까지 그 투여용량을 점차적으로 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 활성 화합물은 1일당 약 1 내지 약 50mg, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 20mg/체중 kg의 복용량으로 포유동물 환자에게 경구 투여한다. 경우에 따라, 1일 유효량은 투여를 위해 1일 수회, 예를 들면 1일 2회 내지 4회분으로 나눌 수도 있다.
본 발명에 따르는 화합물의 제조
본 발명에 따르는 화합물은 각종 합성경로를 통하여 제조할 수 있다. 대표적인 방법이 다음에 나타나 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 일반적인 방법이 반응도식 1에 나타나 있다. 중간체(3)(여기서, Y는 >O, >S 및 -CH=CH-중에서 선택된다)은 화합물(1a)(여기서, X는 Br 또는 Cl이고, L은 상기 정의한 바와 같다)를 화합물(2a)(여기서, M은 Li, Na 또는 Mg이다)와 커플링시키거나, 화합물(1b)을 화합물(2b)와 커플링시켜 제조한다. 이러한 반응은 전이금속 촉매 또는 이들의 염을 첨가함으로써 촉매시킬 수 있다. 이어서, 아릴 잔기(3)를 아릴 할라이드(4)로 전환시키고, 이를 촉매 Pd(II)의 존재하에서 알키닐-N-하이드록시우레아(5)와 커플링시켜 목적하는 생성물(6)을 수득한다. 적합한 팔라듐(II) 촉매로는 Pd(OAC)2, Pd(Ph3P)2Cl2, Pd(CH3CN)2Cl2등이 있으며, 바람직하게는 Pd(CH3CN)2Cl2이다.
반응도식 1
반응도식 2는 본 발명의 화합물을 제조하는 또 다른 합성 경로를 예시해 준다. 중간체(8)는 위에서 언급한 바와 같이 화합물(la)을 화합물(7)과 커플링시켜 제조한다. 디에틸 아세탈을 가수분해시켜 알데히드(9)를 수득하고, 이를 중간체 카복실산(10)으로 산화시킨다(예를 들면, DMSO 및 수성 NaH2PO4중의 NaClO2를 사용함). 이 카복실산을 NaOH, Iz및 KI를 사용하여 요오도 화합물(11) 로 전환시킨다. 이어서, 중간체(11)을 위에서 언급한 바와 같이 알키닐-N-하이드록시우레아(5)와 커플링시켜 화합물(6)을 수득한다.
반응도식 2
본 발명의 화합물을 제조하는 또 다른 합성경로가 반응도식 3에 나타나 있다. 아릴 할라이드(4)를 Pd 촉매로 3-부틴-2-올과 커플링시킴으로써, 부틴올(12)로 전환시키거나, 또 다른 방법으로는 아릴 알데히드(9)를 사브롬화탄소, 트리페닐포스핀 및 아연으로 처리한 다음, 리튬 디이소프로필아미드 및 아세트알데히드로 처리함으로써 치환된 부틴올(12)로 전환시킨다. 문헌[참조: Stewart, A.0. 및 Brooks, D.W.J. Org, Chem, 1992, 57, 5020]의 방법에 따라, 부틴올(12)을 트리페닐포스핀, 디에틸 아조디카복실레이트 및 N,0-비스-페녹시카보닐하이드록실아민과 반응시켜 화합물(13)을 수득한다. 화합물(13)을 암모니아 또는 수산화암모늄으로 처리하여 목적하는 N-하이드록시우레아를 수득한다.
반응 도식 3
본 발명의 가장 바람직한 화합물인 (R)-N-{3-[5-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아는 반응도식 3A와 3B에 기재된 일반적인 합성 순서로 제조하는 것이 최상이다. 이러한 공정은 5-((4-플루오로페닐)메틸)-2-요오도티오펜을 팔라듐 커플링 촉매의 존재하에 N-(3-부틴-2-일)-N-하이드록시우레아와 커플링시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 이러한 공정은 3가지 별개의 단계, 즉
1) 최종 생성물의 소위 "좌측"(치환된 페닐알킬)티에닐 요오다이드 부분의 합성;
2) 최종 생성물의 소위 "우측" N-하이드록시우레아 부분의 합성 및
3) 두 전구체 절반들의 커플링 반응을 포함한다.
좌측(치환된 페닐)알킬티에닐 전구체는 다음 반응도식 3A에 도시된 반응순서로 합성된다.
반응도식 3A
시판용 4-플루오로벤질 클로라이드(C)는, 이를 적합한 극성 비양성자성 유기용매(예: 테트라하이드로푸란)중에서 요오드화나트륨과 반응시킴으로써, 상응하는 4-플루오로벤질 요오다이드(D)로 전환시킨다. 시판용 2-브로모티오펜(A)은 전형적인 그리그나드 반응 조건하에서 상응하는 그리그나드 시약(B)으로 전환시킨다.
이어서, 4-플루오로벤질 요오다이드(D)를 커플링 촉매로서 작용하는 리튬 테트라클로로구리(II)의 존재하에 테트라하이드로푸란중에서 티오페닐 그리그나드 시약과 반응시켜 목적하는 2-(4-플루오로벤질티오펜)(E)을 수득한다. 이어서, 2-(4-플루오로벤질티오펜)(E)을 HIO3및 황산의 존재하에 요오드를 작용시킴으로써 요오드화시켜 중간체인 5-(4-플루오로페닐)메틸)-2-요오도티오펜(F)을 수득한다.
본 발명의 방법중 최종-산물의 우측 전구체 부분은 하기 구조식의 N-(3-부틴-2-일)-N-하이드록시우레아이다.
상기 나타낸 구조의 화합물에서 메틸 치환체가 있는 탄소원자에 키랄 중심이 존재한다. 본 발명은 에난티오머와 라세믹 혼합물을 포함하는 2개의 혼합물 모두를 제조하는 방법에 관한 것이다.
우측 전구체를 합성하는 바람직한 방법은 하기 반응도식 6에 기술되어 있다.
본 발명의 바람직한 화합물을 제조하는 바람직한 방법중 마지막 단계에서, 소위 분자의 "우측" 및 "좌측" 부분은 트리페닐포스핀의 존재하에 적합한 용매중에서 팔라듐 커플링 촉매 및 요오드화제(I)구리와 같은 구리염의 작용에 의해 커플링된다. 커플링 반응은 다양한 용매중에서 동일한 성공율로 수행될 수 있다. 용매의 몇몇 예로는 이소프로필 아세테이트, DMF, CH3CN, EtOAc, CH2Cl2, 이소프로필 아세테이트/물(2상)이 있으며, 이소프로필 아세테이트가 바람직하다. 이 반응에 있어서 바람직한 팔라듐 커플링 촉매는 비스(아세토니트릴로)팔라듐(II)클로라이드, (CH3CN)2PdCl2이다. 이 촉매는 일반적으로 목적한 산물을 80% 이상의 수율로 생성시킨다. 적합한 다른 팔라듐 촉매는 PdCl2, PdOAc2, Pd(PPh3)4및 중합체 지지된 Pd(0)를 포함하나, 이 촉매들은 사이클릭 부산물과 함께 생성물을 30 내지 55% 수율로 제공한다.
N-하이드록시-N-(3-부틴-2-일)우레아(5)의 에난티오머의 제조과정은 반응도식 4 내지 6에 나타낸다. 키랄성 유도체화에 의한 (R)-(+)-N-하이드록시-N-(-3-부틴-2-일)우레아 및 (S)-(-)-N-하이드록시-N-(3-부틴-2-일)우레아의 분리 및 부분입체이성체의 분리는 반응도식 4에 나타낸다. 반응도식 3에 나타낸 바와 같은 3-부틴-1-올과 N,0-비스(페녹시카보닐)하이드록실아민, 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카복실레이트의 반응 및 메탄올중에서 NH4OH를 사용한 수득되는 N,0-비스(페녹시카보닐)유도체의 처리로 N-(1-부틴-3-일)-N-하이드록시페닐카바메이트(14)가 생성된다. N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-L-페닐알라닌(15) 및 1,3-디사이클로헥실카보디이미드를 사용하여 무수 CH2Cl2중의 화합물(14)의 용액을 처리한 후 실리카겔(5% 에테르/톨루엔)상에서 크로마토그래피하여 부분입체이성체(16)(54%, 3중 결합에 인접한 입체중심에서 S 배위), 및 (17)(45%, 3중 결합에 인접한 입체중심에서 R배위)을 수득한다. (S)-(-)-N-하이드록시-N-(3-부틴-2-일)우레아(19)는 화합물(16)으로부터 수득하고, (R)-(+)-N-하이드록시-N-(3-부틴-2-일)우레아(21)은 화합물(17)로 부터 키랄성 보조제를 디옥산중에서 NH4OH로 분해한 후, 액체 암모니아를 사용하여 아미노분해함으로써 수득한다.
반응도식 4
화학적 합성을 통한 (R)-(+)-N-하이드록시-N-(3-부틴-2-일)우레아 및 (S)-(-)-N-하이드록시-N-(3-부틴-2-일)우레아의 제조는 반응도식 5에 나타낸다. L-(+)-디이소프로필타르트레이트, 티타늄(IV) 이소프로폭사이드 및 3급-부틸 하이드로퍼옥사이드를 사용한 트랜스-크로틸 알콜의 에폭시화 및 이어서 유리 OH의 설포닐화로 (2S-트랜스)-옥시란메탄올 유도체(22)를 생성시키는 공정은 문헌[참조: Gao, Y, Hanson, R.M., Klunder, J.M., Soo, Y.K., Masamune, H, 및 Sharpless, K.B. J. Am. Chem. Soc, 1987, 109, 5765]에 기술된 바와 같이 수행한다. -70° 내지 -60℃에서 THF중 n-부틸리튬을 사용한 화합물(22)의 처리로 알킨올(23)이 생성된다. 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카복실레이트의 존재하에 N,O-디페녹시카보닐하이드록실아민과 화합물(23)의 커플링으로 키랄성 중심이 완전히 전도되어 화합물(24)가 형성된다. NH3를 사용한 아미노분해로 (R)-N-하이드록시우레아(21) 이 제공된다.(S)아세틸렌성 N-하이드록시우레아(19)는 L-(+)-디이소프로필타르트레이트를 D-(-)-디이소프로필타르트레이트로 치환하는 것 외에는, 상술한 바와 같이 수득한다.
반응도식 5
(R)-(+)-N-하이드록시-N-(3-부틴-2-일)우레아의 바람직한 제조방법을 반응도식 6에 나타낸다. RSO2Cl 및 트리에틸아민을 사용한 (S)-3-부틴-2-올(27)의 처리로 설포네이트(28)이 생성된다. R의 대표적인 예에는 메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, p-톨릴, 1,3,5-트리메톡시페닐 등이 포함되며, P-톨릴이 바람직하다. 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등)중 하이드록실아민, 바람직하게는 메탄올중 55%수성 하이드록실아민과 화합물(28)의 반응으로 화합물(29)가 수득되며, 이는 시아네이트 이온, 바람직하게는 KOCN을 사용한 처리에 의해 (R)-N-하이드록시-N-(3-부틴-2-일)우레아(21) 로 전환된다.
반응도식 6
상기 설명은 본 발명의 개념의 범주를 제한하려는 의도없이 설명용으로 제공된 다음의 실시예를 참고로 하여 보다 잘 이해될 것이다. 다음과 같은 약어들이 사용된다: THF: 테트라하이드로푸란, n-BuLi:n-부틸리튬, DMF:N,N-디메틸포름아미드, CDCl3:듀테로클로로포름, DMSO-d6:듀테로디메틸설폭사이드, DIBALH:디이소부틸 알루미늄 수소화물, LAH:리튬 알루미늄 수소화물, LDA:리튬 디이소프로필아미드 및 TDA-1:트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민.
실시예 1
N-{3-[5-(4-플루오로페닐메틸)푸르-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아의 제조
단계 1. 2-(4-플루오로페닐메틸)푸란
질소하 무수 에테르(230ml) 및 무수 THF(70ml)의 혼합물 중의 푸란(13.6g,0.20mol)의 0℃ 용액에 헥산(54.0ml, 0.134mol)중의 n-부틸리튬 2.5M 용액을 가한다. 이 혼합물을 1.5시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 무수 THF(200ml)중의 4-플루오로벤질 브로마이드(23.6g, 0.125mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.25g, 0.001 mol)의 교반된 -78℃ 용액으로 캐뉼라를 이용하여 이송한다. 이러한 이송은 30 내지 40분에 걸쳐 질소하에서 이루어진다. 반응 혼합물을 밤새 주위온도에서 교반하고, 염화암모늄 포화 수용액을 가하며, 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 층을 건조시키고(MgSO4), 진공 농축시키며, 잔사를 감압하에 증발시켜, 0.5 내지 0.7mmHg에서 비점이 57 내지 62℃인 무색 오일로서 2-(4-플루오로페닐메틸) 푸란(17.89g, 81%)을 수득한다.
단계 2. 2-브로모-5-(4-플루오로페닐메틸)푸란
무수 DMF(60 ml)중의 단계 1에서 제조된, 2-(4-플루오로페닐메틸)푸란(32.0g, 0.18mol)의 -30℃ 용액에 CH2Cl2(250 ml)중의 브롬(28.9g, 0.18mol)의 용액을 가한다. 혼합물을 -10℃에서 0.5시간 동안 교반하여 펜탄(1600mL)에 붓는다. 이어서, 펜탄을 암색 불용성 층으로 부터 경사분리한다. 펜탄을 증발시켜 조 생성물을 수득한 다음, 펜탄으로 용출시키면서 실리카겔상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 크림색 고체로서 2-브로모-5-(4-플루오로페닐메틸)푸란 8.87g(19.2%)을 수득한다.
단게 3. 4-(5-{4-플루오로페닐메틸}푸르-2-일)-3-부틴-2-올
피페리딘(125ml)중 단계 2에서 제조된, 2-브로모-5-(4-플루오로페닐메틸)푸란(23.65g, 92.7mmol) 및 D,L-3-부틴-2-올(8.19g, 117mmol)의 용액을 교반하고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.34g), 구리(I) 요오다이드(0.22g) 및 트리페닐포스핀(0.22g)으로 처리한다. 혼할물을 질소하에 교반하고 1.5시간 동안 가열 환류하고, 냉각시켜, 얼음, 포화된 NH4Cl 용액(300ml) 및 3N HCI(300ml)로 처리한다. 혼합물을 교반하여 CH2Cl2(2×400mL)로 추출한다. 합한 유기충을 세척물이 산성이 될때까지 추가의 3N HCI로 세척시키고, 건조시키며(MgSO4) 진공 농축시킨다. 생성된 잔사를 CH2Cl2로 용출시키면서 실리카상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(5-{4-플루오로페닐메틸}푸르-2-일)-3-부틴-2-올 17.0g(75%)을 수득한다.
단계 4. N,O-비스페녹시카보닐-N-4-(5-{4-플루오로페닐메틸}푸르-2-일)-1-메틸-2-프로피닐]하이드록실아민
무수 THF(800ml)중의, 단계 3에서 제조된 4-(5-{4-플루오로페닐메틸}푸르-2-일)-3-부틴-2-올(9.37g, 38.3mmol); 문헌[참조: Stewart, A.O. and Brooks, D.W J. Org. Chem. 1992, 57, 5020]의 방법에 따라 제조된 N,O-비스-페닐옥시카보닐하이드록실아민(12.6g, 46.1mmol) 및 트리페닐포스핀(13.1g, 49.9mmol)의 교반된 0℃ 용액에 무수 THF(400ml)중의 디이소프로필 아조디카복실레이트(10.1g, 49.9mmol)의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 주위온도로 가온하고, 45℃에서 진공 농축시키며, 잔사를 에테르-펜탄 1:1 혼합물(400ml)로 처리한 다음 -20℃에서 밤새 보관한다. 에테르-펜탄 용액을 고체로 부터 경사분리하여 진공중 다시 잔사로 농축시키며, 이를 2:1 CH2Cl2-펜탄으로 용출시키면서 실리카 겔에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 N,O-비스페녹시카보닐-N-4-(5-{4-플루오로페닐메틸}푸르-2-일)-1-메틸-2-프로피닐]하이드록실아민 7.55g(39%)을 수득한다.
단계 5. N-{3-[5-(4-플루오로페닐메틸)푸르-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아
메탄올(450ml)중의 단계 4에서 제조된 N,O-비스페녹시카보닐-N-4-(5-{4-플루오로페닐메틸}푸르-2-일)-1-메틸-2-프로피닐]하이드록실아민(13.53g, 27.0mmol)의 용액을 진한 수성 수산화암모늄(150ml)으로 처리하고 이 혼합물을 주위온도에서 밤새 마개를 씌워논 상태에서 교반한다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 잔사를 7% CH3OH-CH2Cl2로 용출시키면서 실리카상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고, 진공 농축시킨 다음 잔사를 CH2Cl2로 연마하여 융점이 154.5 내지 155.5℃인 백색 고체로서 N-{3-[5-(4-플루오로페닐메틸)푸르-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아 4.22g(52%)을 수득한다.
C16H15FN2O3에 대한 원소분석:
계산치: C, 63,57; H, 5.00; N, 9,27.
실측치: C, 63.32; H, 5.01; N, 9.14.
실시예 2
N-[3-(5-{4-플루오로페닐아세틸}푸르-2-일)-1-메틸-2-프로피닐]-N-하이드록시우레아의 제조
표제 화합물을, 4-플루오로벤질 브로마이드 대신 4-플루오로벤조일 클로라이드를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바에 따라 제조한다.
융점 154.5-156℃
C16H13FN2O4에 대한 원소분석:
계산치: C, 60.67; H, 4.14; N, 8.86.
실측치: C, 60.81; H, 4.08; N, 8.81.
실시예 3
N-[3-(5-{2-페닐에티닐}티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐]-N-하이드록시우레아의 제조
표제화합물을, 2-브로모-5-(4-플루오로페닐메틸)푸란 대신 2-브로모-5-{2-페닐에티닐}티오펜을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조한다.
C17H14N2O4S에 대한 원소분석:
계산치: C, 65.80; H, 4.51; N, 9.03.
실측치: C, 65.35; H, 4.53: N, 8.92.
실시예 4
N-[3-(5-{2-[3-피리딜]에테닐}푸르-2-일)-1-메틸-2-프로피닐]-N-하이드록시우레아의 제조
단계 1. N,O-비스(페녹시카보닐)-N-(3-부틴-2-일)하이드록실아민
THF(200ml)중의 3-부틴-2-올(3.00g, 42.9mmol), N,O-비스(페녹시카보닐)하이드록실아민(11.7g, 42.9mmol) 및 트리페닐포스핀(11.7g, 42.9mmol)의 0℃ 용액에, 디에틸아조디카복실레이트(7.40g, 42.8mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 거의 건조될 때까지 농축시킨다. 잔사를 에틸아세테이트로 회석하고, 고체를 여과 제거하며, 여과물을 진공 농축시킨다. 실리카겔(5% 에틸 아세테이트, 펜탄)상에서 크로마토그래피하여 N,O-비스(페녹시카보닐)-N-(3-부틴-2-일)하이드록실아민(12.3g, 88%)을 수득한다.
단계 2. N-하이드록시-N-(3-부틴-2-일)우레아
N,O-비스(페녹시카보닐)-N-(3-부틴-2-일)하이드록실아민(3.14g, 9.7mmol),메탄올(20ml) 및 수산화 암모늄(20ml)의 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시킨다. 유기 용액을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과한 다음, 농축시킨다. 실리카겔(2% 메탄올, 메틸렌 클로라이드)상에서 크로마토그래피하여 N-하이드록시-N-(3-부틴-2-일)우레아(340mg, 28%)를 수득한다.
C5H8N2O2에 대한 원소분석:
계산치 : C, 46,87; H, 6.29; N, 21.86
실측치: C, 47.03; H, 6.27; N, 21,98
단계 3. 디에틸 3-피리딜메틸포스포네이트
포화 NaHCO3의 교반용액에 3-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드(8.2g, 50mmol)를 가한다. 가스 방출이 종결된 후, 혼합물을 CH2Cl2로 추출한다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 진공중에서 농축시킨다. 생성된 잔사에 트리에틸포스파이트(8.3g, 50mmol)를 가하고, 순수한 혼합물을 교반하고 85℃에서 밤새 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 5% MeOH-CH2Cl2로 용출시키면서 실리카겔상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 디에틸 3-피리딜메틸포스포네이트 3.0g을 수득한다.
단계 4. 2-[2-{3-피리딜]에테닐]푸란
THF(50 ml)중의, 단계 3에서 제조된 디에틸 3-피리딜메틸포스포네이트(3.0g, 13mmol)의 교반된 -78℃ 용액에 n-부틸리튬(25ml, 55mmol, 헥산중의 2.5M)을 가한다. 냉각 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음 푸르푸르알데히드(1.24g, 13mmol)를 서서히 가한다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 빙욕을 제거하며, 주위 온도에서 밤새 교반한다. 표화 NH4Cl을 가하고, 혼합물을 에테르로 희석시킨다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키며(MgSO4), 진공 농축시킨다. 생성된 잔사는 40% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시키면서 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[2-{3-피리딜}에테닐]푸란 1.1g을 수득한다.
단계 5. 2-요오드-5[2-{3-피리딜}에테닐]푸란
THF(25ml)중의, 단계 4에서 제조된 2-[2-{3-피리딜}에테닐]푸란(0.95g, 5.5mmol)의 교반된 -78℃ 용액에 리튬 디이소프로필아미드(4ml, 6mmol, 헥산중의 1.5M)를 가한다. 냉각된 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 요오드(1.39g, 5.5mmol)의 THF(3ml) 용액을 가한다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 주위온도에서 밤새 교반한다. 포화 NH4Cl을 가하고 혼합물을 에테르로 희석한다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키며(MgSO4), 진공중에 농축시킨다. 생성된 잔사를 40% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시키면서 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-요오도-5-[2-{3-피리딜}에테닐]푸란 1.1g을 수득한다.
단계 6. N-[3-(5-{2-[3-피리딜]에테닐}푸르-2-일)-1-메틸-2-프로피닐]-N-하이드록시우레아
디에틸아민(10ml)중의, 단계 5에서 제조된 2-요오도-5-[2-{3-피리딜}에테닐] 푸란(1.4g, 4.7mmol) 및 단계 2에서 제조된 N-하이드록시-N-(부틴-2-일)우레아 (0.64g, 5mmol)의 교반 용액에 디메틸포름아미드(1ml), 트리페닐포스핀(0.026g, 0.1mmol), 요오드화 제1구리(5mg, 25mmol) 및 비스(아세토니트릴) 팔라듐(II) 클로라이드(13mg, 50mmol)를 첨가한다. 혼합물을 주위온도에서 밤새 교반한다. 수성 NH4OH를 가하고 혼합물을 CH2Cl2로 철저하게 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키며(MgSO4) 감압하에 증발시킨다. 생성된 잔사를 5% MeOH-CH2Cl2로 용출시키면서 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체를 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 166℃인 표제 화합물 530mg을 수득한다.
C16H15N3O3에 대한 원소분석 :
계산치: C, 64.63; H, 5.08; N, 14.13
실측치: C, 64.01; H, 5.09; N, 14.06
실시예 5
N-[3-(5-{2-[4-플루오로페닐]에테닐}푸르-2-일)-1-메틸-2-프로피닐]-N-하이드록시우레아의 제조
표제 화합물을, 3-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드 대신 4-플루오로벤질브로마이드를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 4에서 기술한 방법에 따라 제조한다.
융점 177℃
C17H15FN2O3에 대한 원소분석:
계산치: C, 64.95; H, 4.81: N, 8.91
실측치: C, 64.44; H, 4.85: N, 8.85
실시예 6
N-[3-(5{2-페닐에테닐}푸르-2-일)-1-메틸-2-프로피닐]-N-하이드록시우레아의 제조
표제 화합물을, 3-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드 대신 벤질브로마이드를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 4에 기재된 방법에 따라 제조한다.
융점 168℃
C17H16N2O3에 대한 원소분석
계산치: C, 68.90; H, 5.44; N, 9.45
실측치: C, 68.53; H, 5.47; N, 9.42
실시예 7
N-[3-(5-{2-[2-피리딜]에테닐}푸르-2-일)-1-메틸-2-프로피닐]-N-하이드록시우레아의 제조
표제 화합물을, 3-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드 대신 2-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 4에서 기재된 방법에 따라 제조한다.
C16H15N3O3에 대한 원소분석 :
계산치: C, 64.63; H, 5,08; N, 14.13
실측치: C, 64.52; H, 4.84; N, 14.07
실시예 8
N-[3-(5-{2-[4-플루오로페닐]에테닐}티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐]-N-하이드록시우레아의 제조
표제 화합물을, 3-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드 대신 4-플루오로벤질브로마이드를 사용하고 푸르푸르알데히드 대신 티오펜-2-카복스알데히드를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 4에서 기재한 방법에 따라 제조한다.
융점 177℃
C17H15FN2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 61.81; H, 4.57; N, 8.48.
실측치: C, 61.61; H, 4,59; N, 8.47.
실시예 9
N-[3-(5-{2-[4-메틸페닐]에테닐}푸르-2-일)-1-메틸-2-프로피닐]-N-하이드록시우레아의 제조
표제 화합물을, 3-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드 대신 4-메틸벤질브로마이드를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 4에서 기재된 방법에 따라 제조한다.
융점 174℃
C18H18N2O3에 대한 원소분석:
계산치: C, 69.65; H, 5.84; N, 9.02
실측치: C, 69.50; H, 5.74; N, 8.96
실시예 10
N-{3-[3-(0-벤질옥시카복스알독심)페닐]-3-부틴-2-일}]-N-하이드록시우레아의 제조
단계 1. 3-브로모벤즈알데히드 디에틸 아세탈
에탄올(150ml)중의 3-브로모벤즈알데히드(22.38g, 121mmol)의 교반 용액에 트리에틸오르토포르메이트(27g, 181mmol) 및 농 HCl(0.5ml)를 가한다. 이 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시키고 주위온도로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 얼음/H2O에 붓고 헥산으로 철저하게 추출한다. 합한 유기 추출물을 물과 염수로 세척하고, 건조시키며(MgSO4) 진공중에 농축시켜 무색 액체로서 3-브로모벤즈알데히드 디에틸 아세탈 34g을 수득한다.
단계 2. 3-요오도벤즈알데히드 디에틸 아세탈
THF(10ml)중의, 단계 1에서 제조된 3-브로모벤즈알데히드 디에틸 아세탈(1.0g, 3.8mmol)의 교반된 -78℃ 용액에 n-부틸리튬(1.7ml, 4.25mmol, 헥산중의 2.5M)을 가한다. 냉 반응 혼합물을 0.5시간 교반한 후 요오드(1.09g, 4.25mmol)의 THF (5ml) 용액을 가한다. 빙욕을 제거하고 반응물을 주위온도로 가온한다. 포화 NH4Cl을 가하고 혼합물을 헥산으로 회석한다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시키며(MgSO4) 감압하에 농축시켜 잔사를 수득한 다음, 5% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시키면서 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-요오도벤즈알데히드 디에틸 아세탈 1.0g을 수득한다.
단계 3. N-{3-[3-(카복스알데히드 디에틸 아세탈)페닐]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아
디에틸아민(5ml)중의, 단계 2에서 제조된 3-요오도벤즈알데히드 디에틸 아세탈(1.0g, 3.28mmol) 및 실시예 4의 단계 1 및 2에서 제조된 N-하이드록시-N-(부틴-2-일)우레아(0.42g, 3.28mmol)의 교반 용액에 디메틸포름아미드(0.5ml), 트리페닐포스핀(84mg, 0.32mmol), 요오드화제1구리(0.30mg, 0.16mmol) 및 비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 클로라이드(115mg, 0.16mmol)을 가한다. 혼합물을 주위온도에서 밤새 교반하고 수성 NH4OH를 가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 철저하게 추출하며 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키며(MgSO4) 감압하에 증발시킨다. 잔사를 7% MeOH-CH2Cl2로 용출시키면서 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해정제하여 N-{3-[3-(카복스알데히드 디에틸 아세탈)페닐]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아 0.34g을 수득한다.
단계 4. N-{3-[3-(0-벤질옥시카복스알독심)페닐]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아
단계 3에서 제조된, N-{4-[3-카복스알데히드 디에틸 아세탈)페닐]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아(0.26g, 0.85mmol)을 에탄올(8ml) 및 물(2ml)중에 용해시킨다. 교반된 용액에 0-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.27g, 1.7mmol)을 가한다. 이 혼합물을 주위온도에서 2시간 동안 교반하고 물에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 철저하게 추출하고 합한 유기 추출물을 물과 염수로 세척하며, 건조시키고(MgSO4) 여과하며 진공농축시켜 정치상태에서 고화되는 농도가 짙은 오일을 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, N-{3-[3-(O-벤질옥시카복스알독심)페닐]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아 0.21g을 수득한다. 융점 146-148℃(분해).
실시예 11
N-{3-[(3-페닐카보닐)페닐]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아의 제조
표제 화합물을, 4-플루오로벤질브로마이드 대신 N-메톡시-N-메틸-3-브로모벤즈아미드를 사용하고, 리티오푸란 대신 페닐마그네슘브로마이드를 사용하는 점을제외하고는 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조한다.
실시예 12
N-{3-[5-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아의 제조
단계 1. 2-(4-플루오로페닐메틸)티오펜
무수 에테르(230ml) 및 무수 THF(70ml)의 혼합물 중의 티오펜(12.6g, 0.15mol)의 용액을 헥산(54.0ml, 0.134mol)중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액과 함께 0℃에서 적가 처리한다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음 무수 THF(200ml) 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.25g)을 함유하는 4-플루오로벤질 브로마이드(23.6g, 0.125mol)의 -78℃ 용액으로 카뉼라에 의해 이송한다. 반응 혼합물을 질소하에 주위온도에서 밤새 교반한 다음 NH4Cl 포화 용액(100ml)으로 켄칭시키고 에테르와 추가의 NH4Cl 용액에 분배한다. 에테르 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 농축시킨 후 잔사를 진공 증류시켜, 0.6 내지 0.7mm Hg에서 비점이 74 내지 83℃인 2-(4-플루오로페닐메틸)티오펜 19.4g(81%)을 수득한다.
단계 2. 2-브로모-5-(4-플루오로페닐메틸)티오펜
단계 1에서 제조된 2-(4-플루오로페닐메틸)티오펜(9.61g, 50.0mmol)을 CHCl3및 CH3COOH(1:1) 중의 N-브로모석신이미드(8.90g, 50.0mmol)로 브롬화시켜 2-브로모-5-(4-플루오로페닐메틸)티오펜 13.3g(98%)을 수득한다.
단계 3. 4-[5-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일]-3-부틴-2-올
4-[5-(4-플루오로페닐메틸)-2-티에닐]-3-부틴-2-올(9.16g, 71%)을, 2-브로모-5-(4-플루오로페닐메틸)푸란 대신 단계 2에서 제조된 2-브로모-5-(4-플루오로페닐메틸)티오펜(13.3g, 49.0mmol)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1의 단계 3의 방법에 따라 제조한다.
단계 4. N-{3-[5-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아
N-{3-[5-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아를, 4-[5-(4-플루오로페닐메틸)푸르-2-일]-3-부틴-2-올 대신 단계 3에서 제조된 4-[5-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일]-3-부틴-2-올을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1의 단계 4의 방법에 따라 33% 수율로 제조한다.
융점 141 내지 142℃(분해).
C16H15FN2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 60.36: H, 4.75; N, 8.80
실측치: C, 60.53: H, 4.68; N, 8.80
실시예 13
(R)-N-{3-[5-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아의 제조
단계 1. 2-(4-플루오로페닐메틸)티오펜
기계 교반기, 등압 부가 깔대기 및 N2주입구/배출구가 있는 환류 콘덴서가 장착되어 있는 500ml들이 3구 플라스크에 마그네슘 조각(14.2g, 0.58g 원자)를 가한다. 마그네슘을 N2스트림하에 열 총으로 건조시킨 후, 플라스크를 주위 온도로 냉각시키고, N2유동을 감소시키며, 무수 디에틸 에테르 200ml를 가한다. 디에틸에테르(50ml)중의 4-플루오로벤질 클로라이드(73g, 0.50mol)의 용액을 부가 깔대기 속에서 제조한다. 요오드 결정 약간과 당해 용액 5ml를 반응 플라스크에 가하면 반응이 즉시 개시된다. 나머지 용액을 1시간에 걸쳐 적가하고, 이어서 반응 혼합물을 30분 동안 환류 교반한다. 별개의 플라스크속에서 디에틸 에테르(150ml)중의 디클로로[1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]니켈(II)(0.25g, 0.50mmol) 및 2-브로모티오펜(82g, 0.5mmol)의 용액을 제조하여 빙욕속에서 냉각시킨다. 그리그나드 시약을 10분에 걸쳐 가하고 생성된 청명한 황갈색 용액을 주위 온도로 서서히 가온시킨다. 1시간 후 가벼운 발열이 나타나면, 반응물을 주위 온도에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 250ml로 희석시킨 다음, 14시간 동안 환류시키고, 빙욕속에서 냉각시키며, 2N 수성 HCl(250ml)로 조심스럽게 켄칭시킨다. 층을 분리하고 수성상을 에테르로 2회 추출한다. 합한 유기층을 H2O, 포화수성 NaHCO3및 H2O로 세척하고, MgSO4위에서 건조시킨 다음, 여과 및 진공중에서 농축시켜 2-(4-플루오로페닐메틸)티오펜 93g(수율 97%)을 수득하여, 이를 추가의 정제없이 사용한다.
단계 2. 2-요오도-5-(4-플루오로페닐메틸)티오펜
단계 1에서 제조된 2-(4-플루오로페닐메틸)티오펜(15g, 78mmol), HIO3(2.8g, 16mmol), I2(7.9g, 1.2mmol), 아세트산(36ml), 농 황산(1.2ml) 및 H2O(9ml)의 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열하면, 그 시점에 모든 출발 물질이 소비된다는 것을 GC 분석에 의해 알 수 있다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, H2O(150ml)와 이소프로필 아세테이트(150ml)를 가한다. 수성층을 분리하고, 포화 수성 K2CO3로 중화시킨 다음, 이소프로필 아세테이트(100ml)로 추출한다, 유기층을 합하고 H2O(100ml), 포화 수성 NaHCO3(2X100ml) 및 포화 수성 Na2S2O3(2X 100ml)로 세척한다. 이어서, 유기상을 활성 탄소로 처리하고, MgSO4로 건조시키며, 여과한 다음, 진공중에서 농축시켜 적량의 2-요오도-5-(4-플루오로페닐메틸)티오펜을 이소프로필 아세테이트중의 용액으로서 수득하여, 이를 추가의 정제없이 사용한다.
단계 3. (R)-N-하이드록시-N-(3-부틴-2-일)우레아
(S)-3-부틴-2-올에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 및 트리에틸아민을 가하여 제조한, 메탄올(100ml)중의 (S)-O-p-톨루엔설포닐-3-부틴-2-올(11.2g, 50.0mmol)의 용액에 55% 수성 하이드록실아민(30ml, 0.50mol)을 가한 다음, 반응 혼합물을 주위 온도에서 40시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시킨 다음, 농HCl(50ml)을 적가한다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔사를 H2O(50ml)와 에틸 아세테이트(200ml) 사이에 분배시킨다. 2-상 혼합물을 10℃로 냉각시킨 다음, 50% 수성 NaOH 용액(60ml)을 사용하여 pH를 8로 조절한다. 15분 동안 교만한후 충을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 200ml로 2회 추출한다. 합한 에틸아세테이트 추출물을 10℃로 냉각시키고 H2O(30ml)중의 KOCN(8.1g, 0.10mmol)의 용액을 가하며, 농 HCl 11ml를 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한다. 에틸아세테이트 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공중에서 농축시켜 (R)-N-하이드록시-N-(3-부틴-2-일)우레아 5.9g(수율 92%)을 수득한다.
융점 129℃.
C5H8N2O2에 대한 원소분석:
계산치: C, 46.87; H, 6.29; N, 21.86.
실측치: C, 46.78, H, 6.34; N, 21.72
단계 4. (R)-N-{3-[5-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아
상기한 단계 3에서 제조한 (R)-N-하이드록시-N-(3-부틴-2-일)우레아에 이소프로필아세테이트중의 2-요오도-5-(4-플루오로페닐메틸)티오펜(45mmol )의 용액을 가하고, 이어서 디이소프로필아민(10ml, 7.2g, 71mmol), 비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 클로라이드(65mg, 0.25mmol), 요오드화구리(I)(95mg, 0.50mmol) 및 트리페닐포스핀(131mg, 0.50mmol)을 가한 다음, 반응 혼합물을 질소하에 주위온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 20% 수성 NH4OH(200ml)에 붓고 20분 동안 교반한다. 헵탄(300ml)을 가하고 혼합물을 빙수욕중에서 냉각시키며 15분 동안 교반한다. 고체를 여과하고, H2O, 헵탄 및 25% CH2Cl2/헵탄으로 세척하고 진공 건조시켜, (R)-N-{3-[5-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아(키랄성 HPLC에 의해 98% ee) 10.2g[(S)-0-p-톨루엔설포닐-3-부틴-2-올로부터의 수율 64%]을 수득한다. 융점 135-136℃(분해)
C16H15FN2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 60.36 H, 4.75; N, 8.80
실측치: C, 60. 31; H, 4.79; N, 8.50
실시예 13A
(R)-N-{3-[5-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아의 다른 제조방법
단계 1. 2-(4-플루오로페닐메틸)티오펜의 제조
THF(50ml)중의 4-플루오로벤질 클로라이드(14.46g, 0.1mol) 및 NaI(18.0g, 0.12mol)의 혼합물을 3시간 동안 65 내지 70℃로 가열한다(GC-MS는 모든 4-플루오로벤질 클로라이드가 4-플루오로벤질 요오다이드로 전환됨을 보여준다). 혼합물을 실온으로 냉각시켜 다음 단계에 직접 사용한다.
THF(40ml)중의 Mg(3g, 0.123mol)의 현탁액에 소량(20mg)의 고체 I2를 가한다. 혼합물을 질소하에 가열 환류한다. 이어서, 혼합물에 2-브로모티오펜 용액(5ml)(THF 40ml중의 2-브로모티오펜 19.6g)을 가한다. 요오드의 색이 사라지면, 환류시키면서 현탁액에 나머지 2-브로모티오펜 용액을 적가한다. 가한후, 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시킨다. 당해 혼합물에 4-플루오로벤질 요오다이드(또는 4-플루오로벤질 브로마이드)를 가하고, 이어서 차거운 수욕을 사용하여 온도를 40℃ 이하로 유지하면서 Li2CuCl4(5ml) 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물에 NH4Cl 포화 용액(100ml)을 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하며, 유기층을 분리하고 10% 티오황산나트륨 용액(50ml)으로 세척한 다음, 다시 증류수(100ml)로 세척한다. 이어서, 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 농축시켜 2-(4-플루오로벤질)티오펜 19g을 오일로서 수득한다. 진공 증류(110℃, 5mmHg)에 의해 정제시킨다.
단계 2. 5-((4-플루오로페닐)메틸)-2-요오도티오펜의 제조
2-(4-플루오로벤질)티오펜(8.4g, 43.7mmol), HIO3(1.86g, 10.6mmol), I2(4.86g, 19.2mmol), 이소-프로필 아세테이트(66ml), 아세트산(7.7ml) 및 농H2SO4(0.79ml)의 혼합물을 35℃에서 밤새 가열한다[GC-MS는 모든 출발 물질이 5-(4-플루오로벤질)-2-(요오도티오펜)으로 전환됨을 보여준다]. 반응 혼합물에 염수 용액(33ml)을 가하고, 유기층을 분리하며, 수산화나트륨/티오황산나트륨 용액(33ml)(H2O 27ml중의 NaOH 2.3g 및 Na2S2O33.3g으로부터 제조함) 및 이어서 NaHCO310% 용액(33ml)으로 세척한다. 유기층을 여과하고, 여액을 다음 단계에 직접 사용한다(추정되는 정량 수율 13.9g).
단계 3. R-(+)-N-(3-부틴-2-일)-N-하이드록시우레아의 제조
기계 교반기, 환류 콘덴서 및 적가 깔대기가 장착되어 있는 1ℓ들이 3구 플라스크에 CH2Cl2(500ml)중의 S-부티놀(35.0g, 0.5mol)을 충전시킨다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고 트리에틸아민(65.5g, 90ml, 0.65mol)을 가한다. 메탄설포닐 클로라이드(78.5g, 46ml, 0.6mol)를 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 적가한다. 반응 혼합물을 5 내지 10℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음 0.5N HCl(300ml)를 조심스럽게 가한다. 유기층을 분리하고, NaCl 포화 용액(2X150ml)으로 세척한다. 이어서,건조(MgSO4)시킨 다음 진공 농축시켜 메실레이트 74.0g(∼100%)을 담황색 액체로서 수득한다. 메실레이트를 메탄올(500ml)에 용해시키고 50% 수성 H2NOH(300ml, 5mol)를 가한다. 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공(40℃ 이하)하에서 350ml로 농축시키고 40% NaOH 용액을 사용하여 혼합물의 pH를 9로 조절한다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(5×300ml)로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 5℃로 냉각시키고 물(150ml)중의 새로 제조한 KOCN(81.0g, 1mol)의 용액을 가한다. 온도를 10℃ 이하로 유지시키면서, HCl(100ml)을 적가한다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 유기층을 분리하며 수성층을 에틸 아세테이트(5×400ml)로 추출한다. 추출물을 유기층과 합하여, 건조(MgSO4)시킨 다음, 진공중에서 약 150ml로 농축시키고, 격렬하게 교반하면서 헵탄(600ml)을 가한다. 고체를 여과하고, 헵탄으로 세척한 다음 건조시켜 R-(+)-N-(3-부틴-2-일)-N-하이드록시우레아 55.0g(86%)을 담황색 고체로서 수득한다.
단계 4. (R)-N-{3-[5-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아의 제조
기계 교반기 및 질소 주입구가 장착되어 있는 500ml들이 3구 플라스크에 5-((플루오로펜)메틸)-2-요오도티오펜(31.8g, 0.1mol), N-((3-부틴-2-일)-N-하이드록시)우레아(12.8g, 0.1mol), (CH3CN)2PdCl2(129mg, 0.5mmol), PPh3(262mg, 1.0mmol), CuI(l90mg, 1.0mmol) 및 이소프로필 아세테이트(200ml)를 충전시킨다. 당해 혼합물에 디-이소프로필아민(11.1g, 15.4ml, 0.11mol)을 가하고 23℃에서 2.5시간 동안교반한다. 수산화암모늄 용액(20%, 150ml)을 가하고 혼합물을 30분동안 교반한다. 헵탄(400ml)을 가하고 혼합물을 15분 동안 교반한다. 고체 생성물을 여과하고, 물(2X100ml) 및 헵탄(2X100ml)으로 세척한 다음 건조시켜 A-85761(28.2g, 88.7%)을 담황색 고체로서 수득한다. 조 생성물을 EtOAc/헵탄으로부터 재결정화시킨다.
실시예 14
N-{3-[5-(4-플루오로페닐카보닐)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아의 제조
단계 1. N-메톡시-N-메틸-4-플루오로벤즈아미드
CH2Cl2(150ml)중의 4-플루오로벤조일 클로라이드(11.9g, 75.0mmol)의 0℃ 용액에 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(8.00g, 82.0mmol) 및 CH2Cl2(25ml)중의 피리딘(13.0g, 164mmol)의 용액을 가한다. 냉욕을 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하며, 0.5N 수성 HCl(3×100ml), 포화수성 NaHCO3및 염수로 세척한다. 유기상을 MgSO4위에서 건조시키고, 여과한 다음 진공중에서 농축시켜 N-메톡시-N-메틸-4-플루오로벤즈아미드(13.3g, 97%)를 오일로서 수득한다.
단계 2. 2-브로모-5-(4-플루오로페닐카보닐)티오펜
무수 THF(400ml)중의 2,5-디브로모티오펜(19.23g, 75.5mmol)의 용액을 질소하에 -78℃에서 헥산(30.0ml, 75.5mmol)중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액으로 처리한다. 생성된 용액을 -78℃에서 45분 동안 교반한 다음, 무수 THF(300ml)중의 단계 1에서 제조한 N-메톡시-N-메틸-4-플루오로벤즈아미드(12.57g, 68.6mmol)의 냉(-78℃) 용액속으로 교반하면서 캐뉼라를 이용하여 이송한다. -78℃에서 30분후, NH4Cl 포화 용액(15ml)을 가하여 반응물을 켄칭시키고 10% HCl(l40ml)을 함유하는 에탄올(350ml)속으로 붓는다. 혼합물을 염수와 1:1 에테르 및 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 다음 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 펜탄으로부터 결정화시켜 2-브로모-5-(4-플루오로페닐-카보닐)티오펜 16.8g(86%)을 수득한다.
단계 3. N-{3-[5-(4-플루오로페닐카보닐)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아
2-브로모-5-(4-플루오로페닐메틸)푸란 대신 단계 2에서 제조한 2-브로모-5-(4-플루오로페닐카보닐)터오펜을 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3 내지 5의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다. 융점 136.5-138℃(분해).
C16H13FN2O3S에 대한 원소분석:
계산치: C, 57.82: H, 3.94; N, 8.43.
실측치: C, 57.85; H, 3.84; N, 8.43
실시예 15
(R)-N-(3-(5-(4-플루오로페닐카보닐)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아의 제조
2-요오도-5-(4-플루오로페닐메틸)티오펜 대신 실시예 14의 단계 2에서 제조한 2-브로모-5-(4-플루오로페닐카보닐)티오펜을 사용한다는 점을 제외하고는, 실시예 13의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다. 융점 146-147℃
C16H13FN2O3S에 대한 원소분석:
계산치: C, 57.82; H, 3.94; N, 8.43.
실측치: C, 57.37; H, 3.84; N, 8.35.
실시예 16
(R)-N-{3-[5-(3-클로로피리드-3-일메틸)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아의 제조
2-(4-플루오로페닐메틸)티오펜 대신 2-(3-클로로피리드-3-일메틸)티오펜을 사용한다는 점을 제외하고는, 실시예 13에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
실시예 17
(R)-N-{3-[5-(3-클로로피리드-3-일메틸)푸르-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아의 제조
2-(4-플루오로페닐메틸)티오펜 대신 2-(3-클로로피리드-3-일메틸)푸란을 사용한다는 점을 제외하고는, 실시예 13에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
실시예 18
(R)-N-{3-[5-(3-클로로피리드-3-일메틸)페닐]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아의 제조
2-(4-플루오로페닐메틸)티오펜 대신 (3-클로로피리드-3-일메틸)벤젠을 사용한다는 점을 제외하고는, 실시예 13에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
실시예 19
(R)-N-{3-[5-(4-클로로페닐메틸)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아의 제조
단계 1. 4-클로로벤질 브로마이드
주위 온도에서 CH2Cl2(40ml)중의 4-클로로벤질 알콜(14.26g, 100mmol)의 현탁액에 CH2Cl2(1.0M, 32ml, 32mmol)중의 PBr3용액을 적가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반한 다음, 얼음위로 서서히 붓는다. 층을 분리하고 유기상을 MgSO4위에서 건조시키고 여과한 다음, 진공 농축시켜 4-클로로벤질 브로마이드(19.76g)를 무색 고체로서 수득한다.
단계 2. 2-(4-클로로페닐메틸)티오펜
4-플루오로벤질 브로마이드 대신 단계 1에서 제조한 4-클로로벤질 브로마이드를 사용하고 에테르/THF 혼합물 대신 THF를 사용한다는 점을 제외하고는, 실시예 12의 단계 1의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
단계 3. 2-요오도-5-(4-클로로페닐메틸)티오펜
N-브로모석신이미드 대신 N-요오도석신이미드를 사용하고 2-(4-플루오로페닐메틸)티오펜 대신 단계 2에서 제조한 2-(4-클로로페닐메틸)티오펜을 사용한다는 점을 제외하고는, 실시예 12의 단계 2의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
단계 4. (R)-N-{3-[5-(4-클로로페닐메틸)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아
2-요오도-5-(4-플루오로페닐메틸)티오펜 대신 단계 3에서 제조한 2-요오도-5-(4-클로로페닐메틸)티오펜을 사용한다는 점을 제외하고는, 실시예 13의 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다. 융점 132-134℃
C16H15N2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 57.40; H, 4.52; N, 8.37
실측치: C, 57.46, H, 4,26; N, 8.40.
실시예 20
(R)-N-{3-[5-(4-플루오로페닐메틸)티아조-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아의 제조
2-(4-플루오로페닐메틸)티오펜 대신 5-(4-플루오로페닐메틸)티아졸을 사용한다는 점을 제외하고는, 실시예 13에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
실시예 21
(R)-N-(3-(5-(3-피리딜메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아의 제조
단계 1. 2-(3-피리딜하이드록시메틸)티오펜
-78℃에서 THF중의 3-피리딘카복스알데히드(5.0ml, 53mmol)의 용액에 2-티에닐리튬(THF중의 1.0M, 64ml, 64mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시킨 다음, 에테르로 추출한다. 유기상을 MgSO4위에서 건조시키고, 여과한 다음 진공 농축시킨다. 실리카겔상에서 크로마토그래피(5%, 이어서 10% 메탄올/CHCl3)하여 2-(3-피리딜하이드록시메틸)티오펜 (6.30g, 수율 62%)을 수득한다.
단계 2. 2-(3-피리딜메틸)티오펜
아세트산(50ml)중의 단계 1에서 제조한 2-(3-피리딜하이드록시메틸)티오펜(8.82g, 46.2mmol)의 용액에 염화주석(II) 이수화물(22.9g, 101mmol)을 가한 다음, HCl 기체를 약 10분동안 반응 혼합물을 통해 발포시킨다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하고, 액체를 경사분리한 다음, 진공중에서 약 10ml 용적으로 농축시켜 H2O에 붓는다. 포화 수성 NaHCO3를 서서히 가하여 수용액을 염기성으로 만든 다음, 에틸 아세테이트/에테르로 추출한다. 유기상을 MgSO4위에서 건조시키고, 여과한 다음 진공 농축시킨다. 실리카겔상에서 크로마토그래피(5% 메탄올/CHCl3)하여 2-(3-피리딜메틸)티오펜(2.63g)을 수득한다.
단계 3. (R)-N-(3-(5-(3-피리딜메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아
2-(4-클로로페닐메틸)티오펜 대신 2-(3-피리딜메틸)티오펜을 사용한다는 점을 제외하고는, 실시예 19의 단계 3과 4의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 108-110℃
C15H15N3O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 59.78; H, 5.02; N, 13.94.
실측치: C, 59.81; H, 4.86; N, 13.81.
실시예 22
(R)-N-(3-(5-(4-플루오로페닐메틸)-4-메틸티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아의 제조
단계 1. 2-(4-플루오로페닐메틸)-3-메틸티오펜
티오펜 대신 2-브로모-3-메틸티오펜을 사용하고 에테르/THF 혼합물 대신 THF를 사용한다는 점을 제외하고는, 실시예 12의 단계 1의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
단계 2. (R)-N-(3-(5-(4-플루오로페닐메틸)-4-메틸티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아
2-(4-클로로페닐메틸)티오펜 대신 단계 1에서 제조한 2-(4-플루오로페닐메틸)-3-메틸티오펜을 사용한다는 점을 제외하고는, 실시예 19의 단계 3과 4의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다. 융점 136-137℃(분해)
실시예 23
(R)-N-(3-(5-(티엔-2-일메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아의 제조
2-(4-클로로페닐메틸)티오펜 대신 2-(티엔-2-일메틸)티오펜을 사용한다는 점을 제외하고는, 실시예 19의 단계 3과 4의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
융점 127-128℃(분해)
실시예 24
(R)-N-(3-(5-(4-피리딜메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아의 제조
단계 1. 2-요오도-5-(4-피리딜하이드록시메틸)티오펜
-78℃에서 THF중의 LDA(11mmol)의 용액에 2-요오도티오펜(2.1g, 10mmol)을 가한다. -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, THF(10ml)중의 4-피리딘카복스알데히드(1.07g, 10mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 서서히 가온시킨 다음, 추가로 16시간 동안 교반한다. 포화 수성 NH4Cl로 반응물을 켄칭시키고, H2O로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과한 다음, 진공 농축시킨다. 실리카겔상에서 크로마토그래피(80% 에틸 아세테이트/헥산)하여 2-요오도-5-(4-피리딜하이드록시메틸)티오펜(1.39g, 수율 40%)을 황갈색 고체로서 수득한다.
단게 2. 2-요오도-5-(4-피리딜메틸)티오펜
아세트산(5ml)중의 2-요오도-5-(4-피리딜하이드록시메틸)티오펜(0.65g, 2.05mmol) 및 염화주석(II) 이수화물(1.01g, 4.51mmol)의 현탁액을 10분 동안 HCl기체로 처리하고 주위온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 H2O내로 붓고 10% 수성 NaOH로 중화시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 혼합된 유기층을 H2O로 세척하고, MgSO4위에서 건조하고 여과하여 진공 농축한다. 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서의 2-요오도-5-(4-피리딜메틸)티오펜(0.22g, 36%수율)을 수득한다.
단계 3. (R)-N-(3-(5-(4-피리딜메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아
2-요오도-5-(4-플루오로페닐메틸)티오펜 대신 단계 2에서 제조한 2-요오도-(4-피리딜메틸)티오펜을 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 13의 단계 4에 따라 목적하는 화합물을 제조한다. 융점 154 내지 156℃
C15H15N3O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 59.78, H, 5.02; N, 13.94.
실측치: C, 59.40; H, 4.97; N, 13.73.
실시예 25
(R)-N-(3-(5-(2-나프틸메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아의 제조
단계 1. 2-요오도-5-(2-나프틸메틸)티오펜
4-피리딜카복스알데히드 대신 2-(브로모메틸)나프틸렌을 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 24의 단계 1의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조한다.
단계 2. (R)-N-(3-(5-(2-나프틸메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아
2-요오도-5-(4-플루오로페닐메틸)티오펜 대신 단계 1에서 제조한 2-요오도-5-(2-나프틸메틸)티오펜을 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 13의 단계 4의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조한다. 융점 134.5 내지 135℃
C20H18N2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 68.54; H, 5.18; N, 7.99.
실측치: C, 68.44; H, 4.99; N, 7.92
실시예 26
(R)-N-(3-(5-(4-플루오로페닐하이드록시메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아의 제조
2-(브로모메틸)나프틸렌 대신 4-플루오로벤즈알데히드를 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 25의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조한다.
C16N15N2O3S에 대한 원소분석:
계산치: C, 57.47; H, 4.52; N, 8.38.
실측치: C, 56.94; H, 4.48; N, 8.29.
실시예 27
(R)-N-(3-(5-(2-퀴놀릴메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아의 제조
4-피리딘카복스알데히드 대신 2-퀴놀린카복스알데히드를 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 24의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조한다.
C19H17N3O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 64.94; H, 4.88; N, 11.96.
실측치: C, 64.58; H, 4.89; N, 11.62.
실시예 28
N-3-(5-4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일)-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아의 제조
단계 1. N-하이드록시-N-(2-프로피닐)우레아
3-부틴-2-올 대신 프로파르길알콜을 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 4의 단계 1 및 2의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조한다.
단계 2. N-(3-(5-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일)-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아
(R)-N-하이드록시-N-(3-부틴-2-일)우레아 대신 단계 1에서 제조한 N-하이드록시-N-(2-프로피닐)우레아를 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 13의 단계 4의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조한다.
융점 145 내지 146℃(분해)
실시예 29
(R)-N-(3-(5-(4-플루오로페닐메틸)-3-클로로티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아의 제조
단계 1. 2-요오드-3-클로로티오펜
2-(4-클로로페닐메틸)티오펜 대신 3-클로로티오펜을 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 19의 단계 3의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조한다.
단계 2. 2-요오도-3-클로로-5-(4-플루오로페닐메틸)티오펜
2-요오도티오펜 대신 단계 1에서 제조한 2-요오도-3-클로로티오펜을 사용하고, 4-피리딘카복스알데히드 대신 4-플루오로벤질 브로마이드를 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 24의 단계 1의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조한다.
단계 3. (R)-N-(3-(5-(4-플루오로페닐메틸)-3-클로로티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아
2-요오도-5-(4-플루오로페닐메틸)티오펜 대신 단계 2에서 제조한 2-요오도-3-클로로-5-(4-플루오로페닐메틸)티오펜을 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 13의 단계 4의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조한다. 융점 131 내지 132℃
C16H14ClFN2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 54.47; H, 4.00; N, 7.94.
실측치: C, 54.42; H, 3,80; N, 7.83.
실시예 30
(R)-N-(3-(5-(4-플루오로페녹시메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아의 제조
단계 1. 2-티에닐메틸 메탄설포네이트
CH2Cl2(25ml)중의 2-티오펜메탄올(2.80g, 24.5mmol) 및트리에틸아민(5.10ml, 36.8mmol)의 0℃ 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(2.09ml, 27.0mmol)을 가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 H2O내로 붓고 층을 분리한다. 유기상을 차가운 1N HCl(3회), 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고, MgSO4위에서 건조하고 여과하여 진공중에 농축한다. 실리카겔(20% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 크로마토그래피하여 2-티에닐메틸 메탄설포네이트(1.78g, 38%)를 수득한다.
단게 2. 2-(4-플루오로페녹시메틸)티오펜
단계 1에서 제조한 2-티에닐메틸 메탄설포네이트(1.78g, 9.27mmol)의 DMSO중의 용액에 NaH(미네랄 오일중의 80% 분산액, 306mg, 10.2mmol)을 가하고 4-플루오로페놀(1.04g, 9.27mmol)을 가하여 목적하는 화합물(1.86g)을 제조한다.
단계 3. (R)-N-(3-(5-(4-플루오로페녹시메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아
2-(4-클로로페닐메틸)티오펜 대신 단계 2에서 제조한 2-(4-플루오로페녹시메틸)티오펜을 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 19의 단계 3 및 4의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조한다.
C16H15FN2O3S에 대한 원소분석:
계산치: C, 57.47; H, 4.52; N, 8.38.
실측치: C, 57.30; H, 4.57; N, 8.55.
실시예 31
(R)-N-(3-(5-(4-플루오로페닐에틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아의 제조
4-클로로벤질알콜 대신 4-플루오로펜에틸 알콜을 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 19의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조한다. 융점 126 내지 128℃
C17H17FN2O3S에 대한 원소분석:
계산치: C, 61.43; H, 5.16; N, 8.43.
실측치: C, 61.36; H, 5.10; N, 8.42.
실시예 32
(R)-N-(3-(5-(2-피리딜하이드록시메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐-N-하이드록시우레아의 제조
4-플루오로벤즈알데히드 대신 2-피리딘카복스알데히드를 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 26의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조한다.
C15H15N3O3S에 대한 원소분석:
계산치: C, 56.77; H, 4.76, N, 13.24.
실측치: C, 56.40; H, 4.69; N, 12.78.
실시예 33
(R)-N-(3-(5-(4-플루오로페닐메톡시메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아의 제조
단계 1. 2-(4-플루오로페닐메톡시메틸)티오펜
4-플루오로벤질 브로마이드(3.27ml, 26.3mmol), 2-티오펜메탄올(3.00ml, 31.7mmol) 및 벤질트리메틸암모늄 클로라이드(244mg, 1.31mmol)의 DMSO(30ml)중의 용액에 NaOH(6.31g, 159mmol)을 가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안교반한다. 반응 혼합물을 염수내로 붓고 에테르로 추출한다. 유기상을 1N수성 H3PO4(3회), H2O(3회), 포화 수성 NaHCO3(2회) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고 여과하여 진공중에서 농축한다. 실리카겔상에서 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 2-(4-플루오로페닐메톡시메틸)티오펜을 수득한다(5.03g, 86%).
단계 2. (R)-N-(3-(5-(4-플루오로페닐메톡시메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐-N-하이드록시우레아
2-(4-클로로페닐메틸)티오펜 대신 단계 l에서 제조한 2-(4-플루오로페닐메톡시메틸)티오펜을 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 19의 단계 3과 4의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조한다. 융점 90 내지 91℃
C17H17N2O3S에 대한 원소분석:
계산치: C, 58.60; H, 4.92; N, 8.04.
실측치: C, 58.17; H, 4.89; N, 8.11.
실시예 34
(R)-N-(3-(5-(2-피리딜메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아의 제조
단계 1. 2-(2-피리딜메틸)티오펜
4-피리딘카복스알데히드 대신 2-피리딘카복스알데히드를 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 24의 단계 1 및 2의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조한다.
단계 2. (R)-N-(3-(5-(2-피리딜메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아
2-(4-클로로페닐메틸)티오펜 대신 단계 1에서 제조한 2-(2-피리딜메틸)티오펜을 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 19의 단계 3 및 4의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조한다. 융점 62 내지 65℃
C15H15N3O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 59.78; H, 5.02; N, 13.94.
실측치: C, 59.64; H, 4.95; N, 13.13.
실시예 35
(R)-N-(3-(3-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아의 제조
단계 1. 3-(4-플루오로페닐메틸)티오펜
2-브로모티오펜 대신 3-브로모티오펜을 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 13의 단계 1의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조한다.
단계 2. (R)-N-(3-(3-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아
2-(4-클로로페닐메틸)티오펜 대신 단계 1에서 제조한 3-(4-플루오로페닐메틸)티오펜을 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 19의 단계 3 및 4의 방법에 따라목적하는 화합물을 제조한다. 융점 99 내지 100℃
C16H15FN2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 60.36; H, 4.75; N, 8.80.
실측치: C, 60.23; H, 4.64; N, 8.63.
실시예 36
(R)-N-(3-(4-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아의 제조
단계 1. 2-요오도-4-(4-플루오로페닐메틸)티오펜
THF중의 LDA 용액(3.67mmol)에 -78℃에서 실시예 35의 단계 1에서 제조한 3-(4-플루오로페닐메틸)티오펜 용액(640mg, 3.33mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 25분 동안 교반한다. THF중의 I2(1.01g, 4.00mmol) 용액을 가하고 냉욕을 제거한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 승온시키고 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고 에테르로 추출한다. 유기상을 1N 수성 H3PO4, 포화 수성 NaHCO3, 포화 수성 Na2S2O3및 염수로 세척하고, MgSO4위에서 건조하고 여과하고 진공중에서 농축하여 928mg의 2-요오도-4-(4-플루오로페닐메틸)티오펜을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다.
단계 2. (R)-N-(3-(4-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아
2-요오도-5-(4-플루오로페닐메틸)티오펜 대신 단계 1에서 제조한 2-요오도-4-(4-플루오로페닐메틸)티오펜을 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 13의 단계 4의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조한다.
융점 105 내지 108℃
C16H15FN2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 60.36; H, 4.75; N, 8.80.
실측치: C, 60.09; H, 4.43; N, 8.72.
실시예 37
(R)-N-(3-(5-(피롤로딘-2-온-1-메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아의 제조
단계 1. 2-(피롤로딘-2-온-1-일메틸)티오펜
벤젠(100ml)중의 에틸 4-브로모부티레이트(5.85g, 30.0mmol), 2-티오펜메틸아민(13.6g, 120mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.88g, 30.0mmol)의 혼합물을 환류 N2하에 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 여과한다. 잔사를 진공중에 농축하고, 에테르에 용해시키고 2N 수성 HCl로 2회 및 염수로 1회세척하고 MgSO4위에서 건조하고 여과한 후, 진공중에서 농축하여 오일로서 2-(피롤로딘-2-온-1-일메틸)티오펜(2.59g)을 수득한다.
단계 2 (R)-N-(3-(5-(피롤로딘-2-온-1-메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아
2-(4-클로로페닐메틸)티오펜 대신 단계 1에서 제조한 2-(피롤로딘-2-온-1-일메틸)티오펜을 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 19의 단계 3 및 4의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조한다. 융점 156 내지 158℃
C14H17N3O3S에 대한 원소분석:
계산치: C, 54.71; H, 5.57; N, 13.67.
실측치: C, 54.08; H, 5.54; N, 13.48.
실시예 38
(R)-N-(3-(3,4-비스-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아의 제조
단계 1. 3,4-비스-(4-플루오로페닐메틸)티오펜
2-브로모티오펜 대신 3,4-디브로모티오펜을 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 13의 단계 1의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조한다.
단계 2. (R)-N-(3-(3,4-비스-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아
3-(4-플루오로페닐메틸)티오펜 대신 단계 1에서 제조한 3,4-비스-(4-플루오로페닐메틸)티오펜을 사용하고 LDA 대신 n-부틸리튬을 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 36의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조한다.
융점 128 내지 130℃
C23H20FN2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 64.77: H, 4.73; N, 6.57.
실측치: C, 65.19; H, 4.65; N, 6.15.
실시예 39
(R)-N-(3-(5-(4-플루오로페닐메틸)-5-메틸티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아의 제조
단계 1. 2-요오도-3-(4-플루오로페닐메틸)티오펜
1:1 CHCl3/메탄올 중의 3-(4-플루오로페닐메틸)티오펜(1.16g, 6.04mmol) 용액에 N-요오도석신이미드(1.70g, 7.53mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, CH2Cl2로 희석한다. 유기상을 포화 수성 NaHCO3및 염수로 추출하고 MgSO4로 건조하고 여과한 후, 진공중에서 농축하여 2-요오도-3-(4-플루오로페닐메틸)티오펜 1.83g을 수득하고 추가의 정제없이 사용한다.
단게 2. 2-메틸-3-94-플루오로페닐메틸)티오펜
단계 1에서 제조한 2-요오도-3-(4-플루오로페닐메틸)티오펜을 에테르 및 메틸마그네슘 브로마이드(에테르중 3.0M, 2.42ml, 7.26mmol)에 용해시키고 디클로로[1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]니켈(II)(l64mg, 0.302mmol)을 가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 1N 수성 H3PO4, 포화 수성 NaHCO3, 포화 수성 Na2S2O3및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고 여과한 후, 진공중에서 농축한다. 실리카겔상에서 크로마토그래피(10% 에틸아세테이트/헥산)하여 2-메틸-3-(4-플루오로페닐메틸)티오펜(602mg, 48%)을 수득한다.
단계 3. (R)-N-(3-(5-(4-플루오로페닐메틸)-5-메틸티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아
2-(4-클로로페닐메틸)티오펜 대신 단계 2에서 제조한 2-메틸-3-(4-플루오로페닐메틸)티오펜을 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 19의 단계 3 및 4의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조한다.
C17H17FN2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 61.43; H, 5.15; N, 8.43.
실측치: C, 62.09; H, 5.19; N, 7.74.
실시예 40
(R)-N-(3-(5-(4-비페닐하이드록시메틸)-5-메틸티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아의 제조
4-플루오로벤즈알데히드 대신 4-비페닐카복스알데히드를 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 26의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조한다.
융점 120 내지 122℃
C22H2ON2O3S에 대한 원소분석:
계산치: C, 67.33; H, 5.14; N, 7.14.
실측치: C, 67.07; H, 5.11; N, 6.98.
실시예 41
(R)-N-(3-(5-(4-비페닐메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아의 제조
단계 1. 2-요오도-5-(4-비페닐하이드록시메틸)티오펜
4-피리딘카복스알데히드 대신 4-비페닐카복스알데히드를 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 24의 단계 1의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조한다.
단계 2. 2-요오도-5-(4-비페닐메틸)티오펜
디클로로에탄(30ml)중의 단계 1에서 제조한 2-요오도-5-(4-비페닐하이드록시메틸)티오펜(1.96g, 5.0mmol)용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(2.2g, 35mmol)및 ZnI2(2.0g, 6.3mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반한 후 셀라이트 패드(celite pad)를 통해 여과한다. 여과 케이크를 CH2Cl2및 헥산으로 세정하고 여액을 진공 농축한다. 실리카겔상에서 크로마토그래피(3% 에틸 아세테이트/헥산) 및 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 순수한 2-요오도-5-(4-비페닐메틸)티오펜(1.7g)을 수득한다.
단계 3. (R)-N-(3-(5-(4-비페닐메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아
2-요오도-5-(4-플루오로페닐메틸)티오펜 대신 단계 2에서 제조한 2-요오도-5-(4-비페닐메틸)티오펜을 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 13의 단계 4의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조한다.
융점 152 내지 153℃
C22H20N2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 70.19; H, 5.35; N, 7.44.
실측치: C, 70.10; H, 5.27; N, 7.31.
실시예 42
(R)-N-(3-(5-(티아조-4-일메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아의 제조
단계 1. 2-(티아조-4-일메틸)티오펜
THF(50ml)중의 4-클로로메틸티아졸 하이드로클로라이드(3.41g, 20.0mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(3.04g, 30.0mmol)을 한번에 가하고, 현탁액을 주위온도에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 고체를 여과하고 THF로 세정한다. 합한 여액 및 세척액을 -78℃로 냉각시키고 실시예 12의 단계 1에서 제조한 THF중의 2-티에닐리튬 용액(20.0mmol)을 10분에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 주위 온도에서 17시간 동안 교반한다. 반응을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 에테르로 희석시킨다. 유기상을 분리하고, MgSO4를 통해 건조시키고 여과하고, 진공중에서 농축시켜 적갈색 오일을 수득한다. 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 2-(티아조-4-일메틸)티오펜(0.325g)을 수득한다.
단계 2. (R)-N-(3-(5-(티아조-4-일메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아
2-(4-클로로페닐메틸)티오펜 대신에 2-(티아조-4-일메틸)티오펜을 사용하는점을 제외하고는, 실시예 19의 단계 3 및 4의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조
C13H13N3O2S2에 대한 원소분석:
계산치: C, 50.80; H, 4.26; N, 13.67
실측치: C, 48.52; H, 4.19; N, 13.22
실시예 43
(R)-N-(3-(5-(벤조[b]티엔-2-일하이드록시메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아의 제조
4-플루오로벤즈알데히드 대신에 벤조[b]티오펜-2-카복스알데하이드를 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 26의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조한다. 융점 65 내지 70℃
C18H16N2O3S2에 대한 원소분석:
계산치: C, 58.05 ; H, 4.33; N, 7.52.
실측치: C, 57.87; H, 4.06; N, 7.38.
실시예 44
(R)-N-(3-(5-(벤조[b]티엔-2-일메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아의 제조
2-요오도-5-(4-비페닐하이드록시메틸)티오펜 대신 실시예 43에서 제조된 2-요오도-5-(벤조[b]티엔-2-일하이드록시메틸)티오펜을 사용하는 점을 제외하고는, 실시에 41의 단계 2 및 3의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조한다. 융점 157 내지 159℃
C18H16N2O2S2에 대한 원소분석:
계산치: C, 60.65; H, 4.52; N, 7.86
실측치: C, 60.72; H, 4.39; N, 7.82.
실시예 45
(R)-N-(3-(3-(4-플루오로페닐메톡시메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아의 제조
2-티오펜메탄올 대신 3-티오펜메탄올을 사용하는 점을 제외하고는, 실시예33의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조한다. 융점 94 내지 95℃
C17H17FN2O3S에 대한 원소분석:
계산치: C, 58.60; H, 4.92; N, 8.04.
실측치: C, 58.81; H, 4.72; N, 7.99.
실시예 46
(R)-N-(3-(5-(2-클로로페닐)티아조-4-일메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아의 제조
4-플루오로벤질 브로마이드 대신 4-클로로메틸-2-(4-클로로페닐)티아졸(Lancaster Synthesis, Inc., Windham, N.H.)을 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 33의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조한다. 융점 127 내지 128℃
C20H18ClN3O3S2에 대한 원소분석:
계산치: C, 53.62; H, 4.05; N, 9.38.
실측치: C, 53.88; H, 4.21; N, 9.09.
실시예 47
(R)-N-(3-(5-(1,2-디하이드로-1-메틸-2-옥소퀴놀린-6-일메톡시메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아의 제조
4-플루오로벤질 브로마이드 대신 1,2-디하이드로-1-메틸-2-옥소-6-브로모메틸퀴놀린(Medichem Research, Inc., Chicago Technology Park, Chicago, IL)을 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 33의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조한다.
C21H21N3O4S에 대한 원소분석:
계산치: C, 61.30; H, 5.14; N, 10.21.
실측치: C, 61.10; H, 5.22; N, 9.96.
실시예 48
(R)-N-(3-(5-(티아조-2-일메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아의 제조
단계 1. 2-티오펜아세트아미드
농 NH4OH(100ml)와 얼음의 혼합물에 2-티오펜아세틸 클로라이드(13.0g, 80.9mmol)를 가한다. 목적한 화합물이 반응 혼합물로부터 결정화된다. 온수로부터재결정화하여 백색 결정으로서 2-티오펜아세트아미드(8.08g, 수율 64%)를 수득한다.
융점 146 내지 147℃
단계 2. 2-티오펜티오아세트아미드
단계 1에서 제조된 THF(200ml)중의 2-티오펜아세트아미드(4.04g, 28.6mmol)의 용액에, P4S10(12.7g, 28.6mmol)를 가하고 강력하게 교반된 반응 혼합물을 브랜소닉(Bransonic) 221 욕에 넣고 30분동안 초음파 처리한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공중에서 농축시킨다. 조 생성물을 CH2Cl2에 용해시키고, 고체 잔사로부터 경사분리한다. 실리카겔(CH2l2)상에서 크로마토그래피하여 순수한 2-티오펜티오 아세트아미드(2.45g, 수율 54%)를 수득한다.
단계 3. 2-(티아조-2-일메틸)티오펜
벤젠(125ml)중의 2-티오펜티오아세트아미드(3.35g, 21.3mmol)의 용액을 환류하에서 가열하면서 50% 수성 클로로아세트알데하이드(6.62g, 42.0mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 환류하에서 2.5시간 동안 가열한 후 -20℃에서 17시간 동안 방치한다. 환류시까지 가온하고 추가로 1시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 층을 분리한다. 유기층을 진공중에서 농축시켜 암색 오일 3.08g을 수득한다. 실리카겔상에서 크로마토그래피(CH2Cl2)하여 2-(티아조-2-일메틸)티오펜(1.24g)을 수득한다. 수성상을 탈색화 탄소로 처리하고 여과한다. 여액을 6N 수성 NaOH를 사용하여 pH 11이 되도록 하고, 에테르로 2회 추출한다. 합한 에테르 층을 KOH로 건조시키고, 여과한 후, 진공중에서 농축시켜 추가로 2-(티아조-2-일메틸)티오펜 1.02g(총 수율 2.26g, 58%)을 수득한다.
단계 4. (R)-N-(3-(5-(티아조-2-일메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아
2-(4-클로로페닐메틸)티오펜 대신 단계 3에서 제조된 2-(티아조-2-일메틸)티오펜을 사용하는 점을 제외하고는, 목적 화합물을 실시예 19의 단계 3 및 4의 방법에 따라 제조한다. 융점 126 내지 131℃
C13H13N3O2S2에 대한 원소분석:
계산치: C, 50.80; H, 4.26; N, 13.67.
실측치: C, 51.91; H, 4.32; N, 12.53.
실시예 49
(R)-N-(3-(5-(4-플루오로페닐메틸)-2-브로모티엔-3-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아의 제조
단계 1. 2-브로모-5-(4-플루오로페닐메틸)티오펜
THF중의 LDA(19.3mmol)의 -78℃ 용액에 2-브로모티오펜(3.00g, 18.4mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 15분동안 교반한다. THF(1ml)중의 4-플루오로벤질 브로마이드(3.65g, 19.3mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 주위온도로 서서히 가온하고 70시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 0.5N HCl 수용액에 붓고 에테르로 2회 추출한다. 합한 유기충을 포화된 NaHCO3수용액(2X) 및 염수로 세척하고, MgSO4위에서 건조시킨 후, 여과시키고, 진공중에서 농축시킨다. 실리카겔상에서 크로마토그래피(헥산, 이어서 3% 에테르/헥산)하여 2-브로모-5-(4-플루오로페닐메틸)티오펜(2.25g, 45%)을 수득한다.
단계 2. (R)-N-(3-(5-(4-플루오로페닐메틸)-2-브로모티엔-3-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아
3-(4-플루오로페닐메틸)티오펜 대신 단계 1에서 제조된 2-브로모-5-(4-플루오로페닐메틸)티오펜을 사용하는 점을 제외하고는, 목적 화합물을 실시예 36의 방법에 따라 제조한다.
C16H15BrFN2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 48.37, H, 3.55; N, 7.05.
실측치: C, 48.56; H, 3.52; N, 7.05,
실시예 50
(R)-N-(3-(5-페닐메틸티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아의제조
2-브로모-3-메틸티오펜 대신 티오펜을 사용하고 4-플루오로벤질 브로마이드 대신 벤질 브로마이드를 사용하는 점을 제외하고는, 목적 화합물을 실시예 22의 방법에 따라 제조한다. 융점 140 내지 142℃.
C16H16N2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 63.98; H, 5.37; N, 9.33.
실측치: C, 63.74, H, 5.14; N, 9.14.
실시예 51
N-(3-(5-(4-플루오로페닐카보닐-0-메틸옥심)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아의 제조
메탄올(6ml)중의, 실시예 14에서와 같이 제조된 N-(3-(5-(4-플루오로페닐카보닐)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아(100mg, 0.30mmol), 메톡실아민 하이드로클로라이드(250mg, 3.0mmol) 및 나트륨 아세테이트 삼수화물(410mg, 3.0mmol)의 혼합물을 28시간 동안 주위온도에서 N2하에 교반한다. 이 동안에 메톡실아민 하이드로클로라이드 및 나트륨 아세테이트 삼수화물을 각기 1.5mmol씩 가한다. 메탄올을 진공중에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트와NaHCO3포화 수용액 사이에 분배시킨다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4위에서 건조시키고, 여과시킨후, 진공중에서 농축시킨다. 실리카겔상에서 크로마토그래피(2% MeOH/CH2Cl2)하여 N-(3-(5-(4-플루오로페닐카보닐-O-메틸옥심)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아(58.6mg)를 오일로서 수득한다.
실시예 52
분해를 통한 (S)-(-)-N-(1-부틴-3-일)-N-하이드록시우레아의 제조
단계 1. N-(1-부틴-3-일)-N-페녹시카보닐-O-[N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-L-페닐알라닐]하이드록실아민
반응도식 3에 기술된 바와 같이 3-부틴-1-올을 N,O-비스(페녹시카보닐)하이드록실아민, 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카복실레이트와 반응시키고 생성된 N,O-비스(페녹시카보닐) 유도체를 메탄올중의 NH4OH로 처리하여 제조된, 무수 메틸렌 클로라이드(100ml)중의 dl-N-(1-부틴-3-일)-N-하이드록시페닐카바메이트(2.30g, 11.2mmol)의 용액을 실온에서 N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-L-페닐알라닌(5.18g, 13.4mmol)로 처리한 후 15분에 걸쳐 무수 메틸렌 클로라이드(35ml)중의 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(2.76g, 13.4mmol)의 용액을 적가한다. 혼합물을 질소하에 실온에서 밤새 교반시키고, 에테르(200ml)로 희석시킨 후, 여과시킨다. 여액을 진공중에서 농축시키고, 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 5% 에테르-톨루엔)로 정제하여 부분입체이성체를 분리시킨다. 정제를 통해, 보다 빠르게 용출하는 부분 입체이성체(삼중 결합에 인접한 입체 중심에서 S 배위) 1.76g(54%) 및 보다 느리게 용출하는 부분입체이성체(삼중 결합에 인접한 입체 중심에서 R 배위) 1.47g(45%)을 수득한다.
단계 2. (S)-(-)-N-(1-부틴-3-일)-N-하이드록시페닐카바메이트
디옥산(35ml)중의 상기 단계 1로부터의 S 부분입체이성체(1.54g, 2.68mmol)의 용액을 농 수산화암모늄(3.4ml, 51.0mmol)으로 처리하고, 마개를 한 상태의 혼합물을 30분동안 실온에서 교반한다. 생성된 현탁액을 진공중에서 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 5% 염산 사이에 분배시킨다. 혼합물을 여과시키고, 여과케이크를 새로운 에틸 아세테이트로 세척한다. 유기층을 염수로 1회 세척하고, MgSO4위에서 건조시킨후, 여과시키고, 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2내지 5% 에테르/CH2Cl2)로 정제하여 무색 중유로서 (S)-(-)-N-(1-부틴-3-일)-N-하이드록시페닐카바메이트 456mg(83%)을 수득하며, 이는 정치시 고형화된다.
융점: 75 내지 76℃(에테르-헥산에 적용시)
[α]D-96.7℃ (C=1, CH2Cl2)
단계 3. (S)-(-)-N-(1-부틴-3-일)-N-하이드록시우레아
단계 2에서 제조한 -78℃의 액체 암모니아(5.0ml)중 (S)-(-)-N-(1-부틴-3-일)-N-하이드록시페닐카바메이트(440mg, 2.15mmol)의 용액을 가압 튜브내에서 밀봉시키고 실온에서 밤새 교반한다. 가압 튜브의 내용물을 다시 -78℃에서 냉각시키고 튜브를 개봉하고 암모니아를 증발시킨다. 잔사를 1:1의 에테르-헥산 혼합물로 연마하고 수집하고 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 (S)-(-)-N-(1-부틴-3-일)-N-하이드록시우레아 182mg(66%)를 수득한다. 융점: 126.5 내지 128.5℃, [α]D=-50.96° (C=1.04, CH3OH)
실시예 53
분해를 통한 (R)-(+)-(N)-(1-부틴-3-일)-N-하이드록시우레아의 제조
단계 1. (R)-(+)-(N)-(1-부틴-3-일)-N-하이드록시페닐카바메이트
상기 실시예 52의 단계 1의 R 부분입체이성체(1.47g, 2.55mmol)를 실시예 52의 단계 2에서 기술한 수산화암모늄으로 처리하여, 섬광 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2내지 5% 에테르-CH2CH2)하고 에테르-헥산으로 2회 재결정화하여 (R)-(+)-(N)-(1-부틴-3-일)-N-하이드록시페닐카바메이트 214mg(41%)을 수득한다: 융점: 75 내지 76℃, [α]D=+76.1° (c=1, CH2Cl2)
단계 2. (R)-(+)-(N)-(1-부틴-3-일)-N-하이드록시우레아
단계 1과 같이 제조한 (R)-(+)-(N)-(1-부틴-3-일)-N-하이드록시페닐카바메이트(314mg, 1.53mmol)를 실시예 52의 단계 3에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 가 암모니아분해 반응시킨 후, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 2회 재결정화하여 (R)-(+)-(N)-(1-부틴-3-일)-N-하이드록시우레아 98.8mg(50%)을 수득한다: 융점 : 120 내지 123℃, [α]D=+49.17° (c=1, CH3OH)
실시예 54
(R)-(+)-(N)-(1-부틴-3-일)-N-하이드록시우레아의 제조
단계 1. (2S-트랜스)-3-메틸옥시란메탄올 4-메틸벤젠설포네이트
트랜스-크로틸 알콜을 TBHP 및 L(+)-DIPT로 에폭시드화하고 생성된 에폭시드를 문헌[참조: Gao, Y., Hanson, R.M., Klunder, J.M., Ko, S.Y., Masamune, H., Sharpless, K.B., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5765-5780]에 기술된 방법과 동일하게 설포닐화한다. 후처리한 후, 조 생성물을 용출액으로서 메틸렌 클로라이드-에틸 아세테이트(99:1)를 사용하여 실리카-겔 컬럼상에서 정제하고, 최종적으로 에틸 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 (2S-트랜스)-3-메틸옥시란메탄올 4-메틸벤젠설포네이트(22% 수율)를 수득한다: 융점: 63 내지 64℃, [α]D=-32.90° (c=2, CHCl3)
단계 2. (R)-N,O-비스(페녹시카보닐)-N-(3-부틴-2-일)하이드록실아민
단계 1에서 제조한 무수 THF(20ml)중 (2S-트랜스)-3-메틸옥시란메탄올 4-메틸벤젠설포네이트 용액(484mg; 2mmol)을 질소 대기하에 n-BuLi(헥산중 1.6M, 7.5ml, 12mmol)로 -70℃ 내지 -60℃에서 처리한다. 모든 토실레이트가 소모(TLC로 모니터링)된 후 빙초산(1ml)을 가한다. 15분 후, 중탄산나트륨(600mg)을 가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온한다. 셀라이트를 통해 여과한 후, N,O-디페녹시카보닐하이드록실아민(550mg, 2.00mmol) 및 트리페닐포스핀(786mg, 3.00mmol)을 여액에가한다. 생성된 혼합물을 DEAD(0.5ml, 3.0mmol)로 처리하면서, 반응 온도가 주위 온도보다 높아지지 않도록 주의한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 실리카겔(10% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 크로마토그래피로 정제하여 (R)-N,O-비스(페녹시카보닐)-N-(3-부틴-2-일)하이드록실아민(페놀로 오염됨)을 수득한다.
단계 3. (R)-(+)-(N)-(1-부틴-3-일)-N-하이드록시우레안
상기 단계 2에서 제조한 메탄올(20ml)중 (R)-N,O-비스(페녹시카보닐)-N-(3-부틴-2-일)하이드록실아민 용액에 농 수산화암모늄(80ml)을 가한다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고 실리카겔(10% 에탄올/CH2Cl2)상에서 크로마토그래피로 정제하여 결정성 R-(+)-N-(1-부틴-3-일)-N-하이드록시우레아를 총 29%의 수율로 수득한다: 융점: 127 내지 128℃, [α]D=+52.80° (c=1.2, MeOH)
실시예 55
단계 1. (S)-N,O-비스(페녹시카보닐)-N-(3-부틴-2-일)-하이드록실아민
실시예 54의 단계 1에 기술된 에폭시드화 반응을 TBHP 및 D(-)-DIPT를 사용하여 수행하는 점을 제외하고는, 목적 화합물을 실시예 54의 단계 1 및 2의 방법에 따라 제조한다. 융점: 59 내지 60℃(lit.1), 61 내지 62℃, [α]D=+32.93° (c=3, CHCl3).
단계 2. S-(-)-N-(1-부틴-3-일)-N-하이드록시우레아
(R)-N,O-비스(페녹시카보닐)-N-(3-부틴-2-일)하이드록실아민 대신 (S)-N,O-비스(페녹시카보닐)-N-(3-부틴-2-일)하이드록실아민을 사용하는 점을 제외하고는, 목적 화합물을 실시예 54의 단계 3의 방법에 따라 총 23%의 수율로 제조한다. 융점: 126 내지 127℃, [α]D=-51.62° (c=0.96, MeOH).
전술한 실시예는 본 발명을 단순히 예증하기 위함이며, 본 발명을 기술된 화합물로 제한하려 함은 아니다. 첨부된 특허청구의 범위로 한정된 본 발명의 범위 및 특성내에서의 변경 및 변화는 당해 기술분야의 숙련인들에게는 명백하다.

Claims (8)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서,
    M은 수소, 약제학적으로 허용되는 양이온 및 약제학적으로 허용되는 대사적으로 분해가능한 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    B는 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄 2가 알킬렌 그룹이며;
    Z는 (a) 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 12의 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페닐,
    (b) 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 할로알킬에 의해 치환되거나 비치환된 푸릴,
    (c) 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 할로알킬에 의해 치환되거나 비치환된 티에닐,
    (d) 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 할로알킬에 의해 치환되거나 비치환된 티아졸릴 및
    (e) 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 할로알킬에 의해 치환되거나 비치환된 옥사졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    L은 (a) 탄소수 1 내지 6의 알킬렌,
    (b) 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌,
    (c) 탄소수 2 내지 6의 알키닐렌,
    (d) 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬,
    (e) >C=0,
    (f) >C=N-OR1(여기서, R1은 수소 또는 C1-C6알킬이다),
    (g) -(CHR1)n(CO)(CHR2)m(여기서, n 및 m은 독립적으로 1 내지 6의 정수로부터 선택되고, R1및 R2는 독립적으로 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택된다),
    (h) -(CHR1)nC=NOR2(여기서, R1,R2및 n은 상기 정의한 바와 같다),
    (i) -(CHR1)nON=CR2(여기서, R1,R2및 n은 상기 정의한 바와 같다),
    (j) -(CHR1)n-O-(CHR2)m-(여기서, R1,R2, n 및 m은 상기 정의한 바와 같다),
    (k) -(CHR1)n- NR2(CHR3)m-(여기서, R1,R2, n 및 m은 상기 정의한 바와 같고, R3는 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택된다),
    (l) -(CHR1)n-S-(CHR2)m-(여기서, R1, R2, n 및 m은 상기 정의한 바와 같다) 및
    (m) -(CHR1)n-(SO2)-(CHR2)m-(여기서, R1, R2, n 및 m은 상기 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    A는 (a) 탄소수 1 내지 6의 알킬(a-1);
    탄소수 1 내지 6의 할로알킬(a-2);
    탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬(a-3);
    탄소수 1 내지 12의 알콕시(a-4);
    알콕시알콕실(여기서, 2개의 알콕시 부분은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있다)(a-5);
    탄소수 1 내지 6의 알킬티오(a-6);
    하이드록시 (a-7);
    할로겐(a-8) ;
    시아노(a-9) ;
    아미노(a-10) ;
    탄소수 1 내지 6의 알킬아미노(a-11);
    디알킬아미노(여기서, 2개의 알킬 그룹은 독립적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있다)(a-12);
    탄소수 2 내지 8의 알카노일아미노(a-13);
    N-알카노일-N-알킬아미노(여기서, 알카노일의 탄소수는 2 내지 8이고, 알킬그룹의 탄소수는 1 내지 6이다)(a-14);
    탄소수 2 내지 8의 알킬아미노카보닐(a-15);
    디알킬아미노카보닐(여기서, 2개의 알킬 그룹의 탄소수는 독립적으로 1 내지6이다)(a-16) ;
    카복실(a-17) ;
    탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐(a-18);
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페닐(a-19);
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페녹시(a-20);
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페닐티오(a-21);
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 피리딜(a-22) 또는
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 피리딜옥시(a-23)에 의해 치환되거나 비치환된 카보사이클릭 아릴,
    (b) 탄소수 1 내지 6의 알킬(b-1);
    탄소수 1 내지 6의 할로알킬(b-2);
    할로겐(b-3) ;
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페닐(b-4);
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페녹시(b-5);
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페닐티오(b-6);
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 피리딜(b-7) 또는
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 피리딜옥시(b-8)에 의해 치환되거나 비치환된 푸릴,
    (c) 탄소수 1 내지 6의 알킬(c-1),
    탄소수 1 내지 6의 할로알킬(c-2),
    탄소수 1 내지 6의 알콕실(c-3),
    하이드록시(c-4) 또는
    할로겐(c-5)에 의해 치환되거나 비치환된 벤조[b]푸릴,
    (d) 탄소수 1 내지 6의 알킬(d-1);
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페닐(d-2);
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페녹시(d-3);
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페닐티오(d-4);
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 피리딜(d-5) 또는
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 피리딜옥시(d-6)에 의해 치환되거나 비치환된 티에닐,
    (e) 탄소수 1 내지 6의 알킬(e-1);
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페닐(e-2);
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페녹시(e-3);
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페닐티오(e-4);
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 피리딜(e-5) 또는
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 피리딜옥시(e-6)에 의해 치환되거나 비치환된 티아졸릴,
    (f) 탄소수 1 내지 6의 알킬(f-1),
    탄소수 1 내지 6의 할로알킬(f-2),
    탄소수 1 내지 6의 알콕실(f-3),
    하이드록시(f-4) 또는
    할로겐(f-5)에 의해 치환되거나 비치환된 벤조[b]티에닐,
    (g) 탄소수 1 내지 6의 알킬(g-1),
    탄소수 1 내지 6의 할로알킬(g-2),
    탄소수 1 내지 6의 알콕실(g-3),
    하이드록시(g-4) 또는
    할로겐(g-5)에 의해 치환되거나 비치환된 피리딜,
    (h) 탄소수 1 내지 6의 알킬(h-1),
    탄소수 1 내지 6의 할로알킬(h-2),
    탄소수 1 내지 6의 알콕실(h-3),
    하이드록시(h-4) 또는
    할로겐(h-5)에 의해 치환되거나 비치환된 퀴놀릴,
    (i) 탄소수 1 내지 6의 알킬(i-1),
    탄소수 1 내지 6의 할로알킬(i-2),
    탄소수 1 내지 6의 알콕실(i-3),
    하이드록시(i-4) 또는
    할로겐(i-5)에 의해 치환되거나 비치환된 인돌릴,
    (j) 탄소수 1 내지 6의 알킬(j-1),
    탄소수 1 내지 6의 할로알킬(j-2),
    탄소수 1 내지 6의 알콕실(j-3),
    하이드록시(j-4) 또는
    할로겐(j-5)에 의해 치환되거나 비치환된 1,2-디하이드로-2-옥소퀴놀릴 및
    (k) 탄소수 1 내지 6의 알킬(k-1),
    탄소수 1 내지 6의 할로알킬(k-2),
    탄소수 1 내지 6의 알콕실(k-3),
    하이드록시(k-4) 또는
    할로겐(k-5)에 의해 치환되거나 비치환된 2-피롤리디논-1-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, Z가 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 12의 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페닐인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, Z가 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 할로알킬에 의해 치환되거나 비치환된 푸릴인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, Z가 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 할로알킬에 의해 치환되거나 비치환된 티에닐인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, A가 탄소수 1 내지 6의 알킬(a-1);
    탄소수 1 내지 6의 할로알킬(a-2);
    탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬(a-3);
    탄소수 1 내지 12의 알콕시(a-4);
    알콕시알콕실(여기서, 2개의 알콕시 부분은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있다)(a-5),
    탄소수 1 내지 6의 알킬티오(a-6);
    하이드록시(a-7) ;
    할로겐(a-8);
    시아노(a-9);
    아미노(a-10);
    탄소수 1 내지 6의 알킬아미노(a-11);
    디알킬아미노(여기서, 2개의 알킬 그룹은 독립적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있다)(a-12);
    탄소수 2 내지 8의 알카노일아미노(a-13);
    N-알카노일-N-알킬아미노(여기서, 알카노일의 탄소수는 2 내지 8이고, 알킬 그룹의 탄소수는 1 내지 6이다)(a-14);
    탄소수 2 내지 8의 알킬아미노카보닐(a-15);
    디알킬아미노카보닐(여기서, 2개의 알킬 그룹의 탄소수는 독립적으로 1 내지6이다)(a-16);
    카복실(a-17);
    탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐(a-18);
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페닐(a-19);
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페녹시(a-20);
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페닐티오(a-21);
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 피리딜(a-22) 및
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 피리딜옥시(a-23)에 의해 치환되거나 비치환된 카보사이클릭 아릴인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, A가 (b) 탄소수 1 내지 6의 알킬(b-1);
    탄소수 1 내지 6의 할로알킬(b-2);
    할로겐(b-3);
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페닐(b-4);
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페녹시(b-5);
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페닐티오(b-6);
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 피리딜(b-7) 또는
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 피리딜옥시(b-8)에 의해 치환되거나 비치환된 푸릴 및
    (d) 탄소수 1 내지 6의 알킬(d-1);
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페닐(d-2);
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페녹시(d-3);
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페닐티오(d-4);
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 피리딜(d-5) 또는
    탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 피리딜옥시(d-6)에의해 치환되거나 비치환된 티에닐로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서,
    N-{3-[5-(4-플루오로페닐메틸)푸르-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아,
    N-{3-[5-(4-플루오로페닐아세틸)푸르-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아,
    N-{3-[5-(2-페닐에티닐)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아,
    N-{3-[5-(2-[3-피리딜]에테닐)푸르-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아,
    N-[3-{5-[2-(4-플루오로페닐]에테닐)푸르-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아,
    N-{3-[5-(2-페닐에테닐)푸르-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아,
    N-{3-[5-(2-[2-피리딜]에테닐)푸르-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아,
    N-[3-{5-[2-(4-플루오로페닐)에테닐]티엔-2-일}-1-메틸-2-프로피닐]-N-하이드록시우레아,
    N-[3-{5-[2-(5-메틸페닐)에테닐]푸르-2-일}-3-부틴-2-일]-N-하이드록시우레아,
    N-{3-[3-(0-벤질옥시카복스알독심)페닐]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아,
    N-{3-[5-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아,
    (R)-N-{3-[5-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아,
    N-{3-[5-(4-플루오로페닐카보닐)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아,
    (R)-N-(3-(5-(4-플루오로페닐카보닐)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
    (R)-N-{3-[5-(4-클로로페닐메틸)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아,
    (R)-N-(3-(5-(3-피리딜메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
    (R)-N-(3-(5-(4-플루오로페닐메틸)-4-메틸티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
    (R)-N-(3-(5-(티엔-2-일메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
    (R)-N-(3-(5-(4-피리딜메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
    (R)-N-(3-(5-(2-나프틸메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
    (R)-N-(3-(5-(4-플루오로페닐하이드록시메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
    (R)-N-(3-(5-(2-퀴놀릴메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
    N-(3-(5-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일)-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
    (R)-N-(3-(5-(4-플루오로페닐메틸)-3-클로로티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
    (R)-N-(3-(5-(4-플루오로페녹시메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
    (R)-N-(3-(5-(4-플루오로페닐에틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
    (R)-N-(3-(5-(2-피리딜하이드록시메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
    (R)-N-(3-(5-(4-플루오로페닐메톡시메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
    (R)-N-(3-(5-(2-피리딜메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
    (R)-N-(3-(3-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
    (R)-N-(3-(4-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
    (R)-N-(3-(5-(피롤로딘-2-온-1-메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
    (R)-N-(3-(3,4-비스-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
    (R)-N-(3-(5-(4-플루오로페닐메틸)-5-메틸티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
    (R)-N-(3-(5-(4-비페닐하이드록시메틸)-5-메틸티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
    (R)-N-(3-(5-(4-비페닐메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
    (R)-N-(3-(5-(티아조-4-일메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
    (R)-N-(3-(5-(벤조(b)티엔-2-일하이드록시메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
    (R)-N-(3-(5-(벤조(b)티엔-2-일메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
    (R)-N-(3-(3-(4-플루오로페닐메톡시메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
    (R)-N-(3-(5-(2-(4-클로로페닐)티아조-4-일메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
    (R)-N-(3-(5-(1,2-디하이드로-1-메틸-2-옥소퀴놀린-6-일메톡시메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
    (R)-N-(3-(5-(티아조-2-일메틸)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
    (R)-N-(3-(5-(4-플루오로페닐메틸)-2-브로모티엔-3-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아,
    (R)-N-(3-(5-페닐메틸티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아 및
    (R)-N-(3-(5-(4-플루오로페닐카보닐-O-메틸옥심)티엔-2-일)-1-메틸-2-프로피닐)-N-하이드록시우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. (R,S)-N-{3-[5-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아,
    (R)-N-{3-[5-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아 및
    (S)-N-{3-[5-(4-플루오로페닐메틸)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐}-N-하이드록시우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
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