PT99619A - Processo para preparacao de beta-hidroxietil-aminas com um radical ciclopropilo 1,1-dissubstituido e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo para preparacao de beta-hidroxietil-aminas com um radical ciclopropilo 1,1-dissubstituido e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

Info

Publication number
PT99619A
PT99619A PT99619A PT9961991A PT99619A PT 99619 A PT99619 A PT 99619A PT 99619 A PT99619 A PT 99619A PT 9961991 A PT9961991 A PT 9961991A PT 99619 A PT99619 A PT 99619A
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
alkyl
unsubstituted
straight
phenyl
substituted
Prior art date
Application number
PT99619A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz Haenel
Reinhard Kirsch
Hariolf Kottmann
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of PT99619A publication Critical patent/PT99619A/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/30—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Descrição referente â patente de invenção de HOECHST ΑΚΤIEMSESELLSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em 0-6230 Frankfurt sm iiain 80, República Federal Alemã, (inventores; Dr„ Heinz l-llnel , Dr. Reinhard Kirsch s Dr Hariolf Kottmann, residentes na República
Federal Alemã), para "PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE B-HIDRÓXIE-T1L-AMINA5 CPH UM RADICAL CICLQPROP1LO__________1,1-DISSUBSTI- mmu DESCRI çm A presente i nvenção reiera- -se a B- -h i dr ók i et i1-ami nas com um radical ciclopropilo 1,1- —dissubstituído, à sua preparação e à utilização de B~ —hidrÓKieti1-aminas com um radical ciclopropilo 1,1- -dlssubstituído e de composições farmac@uti.cas contendo tais compostos como medicamentos, em especial coma inibidores do crescimento da fase patogénica de células amorfas de leveduras, como anti-micóticos e como protectores vegetais, p=s» fungicidas s reguladores do crescimento, sendo a utilização de
tais compostos possível tanto em profilaxia como na ter-apâutica.
De algumas J3-hidróxietil-aminas que são utilizadas como betabloqueadores, sabe-se que possuem no entanto um efeito reduzido sobre a inibição da fosfolipase Ai liposomal (ver K.Y. Hostetler et. al., Biochemical Pharmacology 34, 521-524 (1985)). A eficácia e tolerância destes compostos não é, porém, satisfatória (são exemplos p.e. o propanolol ou metoprolol).
as β-hidróxieti1-aminas com um radical ciclopropil i,i--dissubstituído, constituem, em função da estrutura dos respectivos substituintes, inibidores dos exoenzimas de fungos, que possuem um efeito anti-micótico e que representam em especial excelentes inibidores do crescimento da fase patogénica de células de levedura dimorfas. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral I, à sua preparação e utilização como fungicidas, como anti-micóticos, e ainda como inibidores do crescimento da fase patogénica de células de levedura dimorfas. A presente invenção refere-se ainda a composições farmacêuticas contendo estes compostos:
XR(3)
Na -fórmula geral Is R(l) representa t-butilo, bifenililo, fenóxi-fenilo, benzil--fenilo, benzilóxi-fenilo, fenil-tiofenilo, fenil--sulfinilfenilo, -fenil-sul-fonil-fenilo, na-ftilo, 1,2,3,4--tetrahidro-nafti lo, indanilo, ,-f luoreni lo, tienilo, furilo, piridilo, isoxazolilo, pirasolilo, benzo—furi lo, benzo-tienilo podendo os sistemas cíclicos referidos ser não substituídos ou substituídos com 1-3 substituintes que podem ser iguais ou diferentes, que podem ser F, Cl, Br, J, alquilo com (Cí-Ci®) (de cadeia linear ou ramificada, e não substituído ou substituído com 1-9 átomos de F ou Cl), ciclo-alquilo com <C3~Ci®) Emano-, bi-ou multi-cíclica não substituído ou substituído 1 ou 2 vezes com alquilo com (Ci-Qq.) (de cadeia linear ou ramificada), alcóxi com (Ci-C^) (de cadeia linear ou ramificada), CF®, F, Cl, Br, OH, como p.e. norbornilo, adamantilo, decahidro-naftilo!, Y-alquilo com (Ci-C,.®) (de cadeia linear ou ramificada), Y-ciclo-alquilo com (C3-Cie) Emano-, bi- ou muiti-cíclico não substituído ou substituído como acima indicado!, alcenilo com (Ca-Ci®) (de cadeia linear ou ramificada, uma ou mais vezes insaturado), Y-fenilo, Y-alqui1-fenilo com (C^-C^) no radical alquilo, fenilo-alquilo com (Ci-C·*) no radical alquilo, fenilo, CN, NOa, COzZ (com Z=fenilo, alquilo com ÍCi-Ci»), alcenilo com (Ca-Ci®), podendo os radicais alquilo e acenilo referidos ser de cadeia linear ou ramificada, e em que fenilo pode ser não substituído ou apresentar 1-3 substituintes da série F, Cl, CF3, e OH), com Y = oxigénio, enxofre, sulfinilo ou sulfonilo; R(2) representa OH, F, Cl, Br, alquil-carbonilóxi com (Ci-Cio) no radical alquilo (de cadeia linear ou ramificada), alquil-óxi com (C4-Cio) no radical alquilo (de cadeia linear ou ramificada), benzilóxi (não substituído ou substituído 1—3 vezes com F, Cl, Bre, CF», QCH®), fenil— 3
-carbonilóxi, podendo a radical fenilo ser não substituído ou substituído com 1-3 substituintes da série F, Cl, Br, CF3, alquilo com (Ci-C*) (de cadeia linear ou ramificada); R(3) representa alquilo (Ci-Cie*) (de cadeia linear ou ramificada, e não substituído ou substitído 1-9 vezes com F, Cl, Br, j e/ou OCH3), alcenilo com (Cs—Cia.) (de cadeia linear ou ramificada, uma ou mais vezes insaturado, sob a forma dos diastereómeros E ou Z puros ou da mistura dos diastereómeros E/Z, não substituído ou substituído 1-9 vezes com F, Cl, Br, J e/ou OCH3), alcinilo com (Csa-Ciz) (de cadeia linear ou ramificada, uma ou mais ligações triplas, não substituído ou substituído 1-9 vezes com F, Cl, Br, j e/ou OCH3) , alceninilo com (C.3-Ci2) (de cadeia linear ou ramificada, contendo uma ou mais ligações duplas e/ou triplas, sob a forma dos diastereámeros E ou Z puros ou de mistura dos diastereómeros E/Z, não substituído ou substituído 1-9 vezes com F, Cl, Br, J, e/ou OCHa), ciclo--alquilo com (C3-C1K) (não substituído ou substituído 1-9 vezes com F, Cl, Br, J, e/ou CH3) , ciclo-alquil-alquilo com (C3-Cia> no radical ciclo-alqui lo e (Ca.-C.-s> no radical alquilo (não substituído ou substituído 1-9 vezes com F, Cl, Br, Jí, e/ou CH3), fenilo, benzilo, fenil-alquilo com (Ca-Qa.) , fenóxi-fenilo, feni 1-tiofenilo, fenil- -sulfinilfenilo, fenil-sulfonilfenilo, fenóxi-fenilalquilo com (Ci-C^.) no radical alquilo, f eni 1-tiof eni 1-alqui lo com (Ca-C4) no radical alquilo, naftilo, naftil-alquilo com (Ci-C4> no radical alquilo, bifenilo, bifenil-alquilo com (Cí-Ca.) , hetero-arilo, hetero-ari 1-alqui 1 o com (Ci-Csa) (com hetro-arilo = tiofenilo, furano, piridina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirrol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, pirimidina, pirazina, benzo-tiofurano, benzo-tiazol, benzoxazol, indol, quinolina e isoquinolina), podendo os sistemas cíclicos aromáticos e hetero—aromáticos citados ser não substituído ou substituído 1-3 vezes com F, Cl, Br, CF3, alquilo com (Ci~ 4
-Ο**) (de cadeia linear- ou rami-ficada, não substituído ou substituído 1-3 veses com F, Cl, e/au OCH-s) , ciclo-alquilo com (Ca-C*) (não substituído), ou podendo os sistemas cíclicos aromáticas e hetera-aromáticas citados ser substituídos com fenilo (não substituído ou substituído i--3 vezes com F, Cl, OCH3), CN, OH, NHs», NR(6)R(7), tMOs, Z'R<6>, em que R(6) representa alquilo com (C^-Cio) (de cadeia linear ou rami-ficada, não substituído ou substituído 1-9 vezes com F, Cl e/ou OCH3), e 1' r.epr.esenta oxigénio ou enxofre, R(é>) repr-esenta alcenilo com (Car-Gis:) (de cadeia linear ou rami-ficada, uma ou mais vezes insaturado, não substituído ou substituído 1-3 vezes com F, Cl, e/ou QCHa), ou R(6) representa benzilo, bi-fenilil-metilo, naf ti 1-meti lo, fenilo, tienil-metilo, tienilo, alqui1-carbonilo com (C±-Cio) no radical alquilo (de cadeia linear ou ramificada) ou feni1-carbonilo, podendo os sistemas cíclicos aqui mencionados par-a R(6) ser por seu lado ser não substituído ou substituído 1-3 vezes com F, Cl, CF3, alquilo com (C^-C.*) e/ou alcóxi com (Ci-C*)* e R(7) representa hidrogénio ou tem as definições indicadas para R(ó), podendo R(ó> e R(7) ser iguais ou diferentes; R<4) representa H, alquilo com (C^-Ci©) (de cadeia linear ou ramificada), alcenilo com (Cffi-Cio) (de cadeia linear ou ramificada, uma ou mais vezes insaturado), benzilo (não substituído ou substituído uma ou mais vezes com F, Cl, Br, CF3), alquilo com (Ci-C4> <de cadeia linear ou ramifiçada), OCH3, O-fenilo ou fenilo); R(5) representa H, alquilo com <Ct-Ci©) (de cadeia linear ou ramif içada) , alcenilo com (Css-C*.©) (de cadeia linear ou ramificada, uma ou mais vezes insaturado), ciclo-alquilo com (Ca-Cj.as) (mono-, bi- ou tricíclico, como p.e. ciclohexilo, norbornilo ou adamantilo), alquilóxi-alquilo tendo o radical alquilóxi (C^-C©) e o radical alquilo (Cas--Cio), feni1-alquilo tendo o radical alquilo (Ci-C*) (de 5 cadeia linear· ou ramificada) , fenilóxi-alquilo tendo o radical alquilo (Cj,-C6) , -feni 1 tio-alqui 1 o tendo o radical alquila (Ci-C^,) , -f eni 1-aceni lo tendo o radical alcenilo (Ca-Cí,) (de cadeia linear ou rami-ficada, uma ou mais vezes insaturado), di-feni 1-alqui lo tendo o radical alquilo <Ci~ “Ca) (de cadeia linear ou rami-ficada) , tienilo, tienil-metilo, fenilo, podendo os sistemas fenilo e tienilo re-feridos para R(5) ser não substituídos, ou substituídos 1-3 vezes com substituintes do grupo F, Cl, Br, alquilo com (Cf-Cio) (de cadeia linear ou rami-Fiçada) , ciclo--alquilo com (C3-C©) , OH, SH, alcóxi com (Ci-Ci0) (de cadeia linear ou rami-ficada) , -fenilo, benzilo, -fenetilo, tio-fenilo, com a ~ 1-6), -0-(CHa) ou R(5) representa um radical piperidina-4-ilo, não substituído ou substituído com 1 a 4 grupos metilop ou R(5) representa um radical indol-3-i1-alquilo com (Ci-C«.) (de cadeia linear ou rami-ficada) , ou R(4) e R(5) formam uma cadeia de unidades (CHja)m com m = 4-6, que pode ser interrompida com átomos de oxigénio, enxofre ou azoto, tendo o azoto como terceiro parceiro de ligação um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, fenilo, benzi lo ou fenetilo, sendo o heterociclo assim formado a partir de unidades CHS não substituído ou apresentando 1-4 grupos metilo coma substituintes e X representa oxigénio, enxofre, sulfinilo ou sulfonilo, bem como os seus sais com ácidos farmaceuticamente aceitáveis e os seus derivados fisiologicamente hidrolisáveis e farmaceuticamente aceitáveis. Dá-se preferência aos compostos da fórmula geral I, na qual 6
Rd) representa fenilo, bifenililo, fenóxi-fenilo, benzi 1--fenilo, benzi 1όκΐ-fenila, feni1-tiofenilo, fenil--sulfinilfenila, fenil~sulfoniIfenilo, naftilo, 1,2,3,4--tetrahidro-naftilo, indanilo, fluorenilo, tienilo, furilo, piridilo, podendo os sistemas cíclicos referidos ser não substituídos ou substituídos com 1-3 substituintes que podem ser iguais ou diferentes, que podem ser F, Cl, alquilo com (Cx-Cist) (de cadeia linear ou ramificada, e não substituído ou substituído com 1-6 átomos de F ou Cl), eiclo-alquilo com ÍC3-cxe> Cmono-, bi- ou muiti-cíclico não substituído ou substituído 1 vez com alquilo com (Cx--C.*) (de cadeia linear ou ramificada), alcóxi com (Ci-C4) ide cadeia linear ou ramifiçada), CF», F, Cl, OH), como p.e. norbornilo, adamantilo, decahidro-nafti lo], Y-alquilo com CCi-Cxo) <de cadeia linear ou ramifiçada), Y-ciclo--alquilo com (C3-C10) Cmono-, bi- ou multi-cíclico não substituído ou substituída como acima indicado!, alcenilo com (Csr-Cio) ide cadeia linear ou ramificada, uma ou mais vezes insaturadq,) , Y-alcenilo com (Car-Cio) ide cadeia linear ou ramificada, uma ou mais vezes insaturado), Y-—fenilo, Y~alquil~fenilo com (Cx-Ca) no radical alquilo, fenilo-alquilo com (Cx-Ca) no radical alquilo, fenilo, podendo os radicais alquilo e acenilo referidos ser de cadeia linear ou ramificada, e em que fenilo pode ser não substituída au apresentar 1-3 substituintes da série F, Cl, GF3, e OH, com Y = osíigénio, enxofrej R(2> representa OH, F, Cl, alquil-carbonilóxi com (Οχ-Cia) no radical alquilo (de cadeia linear ou ramificada), alquilóxi com (Cx~Cx0) no radical alquilo (de cadeia linear ou ramifiçada), benzilóxi (não substituído ou substituído 1-2 vezes com F, Cl, CF», OCH3), fenil--carboni1ómí, podendo o radical fenilo ser não substituído ou substituída cam 1-3 substituintes da série F, Cl, CF3, 7
alquilo com (Ci-C*) (de cadeia linear ou ramificada), R(3) representa alquilo com (Ci-Ci®) (de cadeia linear ou ramificada, e não substituído ou substituído 1-6 vezes com F, Cl, Br, e/ou OCH3), alcenilo com (C^-C13) (de cadeia linear ou ramificada, uma ou mais vezes insaturado, não substituída ou substituído 1-3 vezes com F, Cl, e/ou OGH3), alcinilo com (Cja"· Cio) (de cadeia linear ou ramificada, com uma ou duas ligações triplas, não substituído), alceni1ilo coflr 1 (C3» -C10) (de cadeia linear ou ramifiçada, contendo uma ou mais ligações duplas e/ou triplas, não substituído) , ciclo-alquilo com (C3-C1=s) (não substituído ou substituído 1-3 vezes com F, Cl, Br, e/ou CHa), ciclo-alqui1-alquilo com (Cg-Cis) no radical ciclo--alquilo e (Ci-c») no radical alquilo (não substituído), fenilo, benzilo, feni1-alquilo com (Cffi-C3), fenóxi-fenilo, fenil-tiofenilo, fenil-sulfinilfenilo, fenil--sulfonilfenilo, fenóxi-fenilalquilo com (Cí-Ca> no radical alquilo, feni1-tiofeni1-alquilo com (Ci-Ca) no radical alquilo, naftilo, naftil-alquilo com (Ci~Ca) no radical alquilo, bifenililo, bifenilil—alquilo com (C*--Csa) , hetero-ari lo, hetero-ari 1-alqui lo com (Ci~C-.) (com hetero-arilo = tiofeno, furano, piridina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,3,4-oxadiazol, pirimidina, benzo-tio-furano, benzo-tiazol, benzoxazol, quinolina e isoquinolina), podendo os sistemas cíclicos aromáticos e hetero-aromáticos citados ser não substituídos ou substituídas 1-2 vezes com F, Cl, CF3, alquilo com (C*--Cío) (de cadeia linear ou ramificada, não substituído ou substituído 1-2 vezes com F, e Cl), ciclo-alquilo com (C3--C*) (não substituído), ou podendo os sistemas cíclicos aromáticos e hetero-aromáticos citados ser substituídos com CN, NR(6)R(7), Z'R(6), em que R(6) representa alquilo com (Cí-Cío) (de cadeia linear ou ramificada, não substituído ou substituído 1-3 vezes com F, Cl e/ou OCH3), e Z' representa oxigénio ou enxofre, ou R(6) representa alcenilo com (C3-Ci0) (de cadeia linear ou ramificada, uma 8
ou mais vezes insaturado, não substituído ou substituído 1-3 vezes com F, Ci e/ou OCHa), ou R(6) representa benzilo, fenilo, tieni 1-meti lo, tienilo ou fenil- -carbonilo, podendo os sistemas cíclicos aqui mencionados para R(ó) ser por seu lado ser não substituídos ou substituídos 1-2 vezes com F, Cl, CF3, alquilo com (Ci-C.*) e/ou alcóxi com (Gi-C/t); e R(7) representa hidrogénio ou tem as definições indicadas para R(6) , podendo R(é>) e R(7) ser iguais ou diferentes, R<4> representa H, alquilo com (Ci~Cxo) (de cadeia linear ou ramificada), benzilo (não substituído ou substituído uma ou duas vezes com F, Cl, CF», alquilo com (Ca“C^) (de cadeia linear ou ramificada), OCH3, Q-fenilo ou fenilo, R(5) representa H, alquilo com <CX-CX*) <de cadeia linear ou ramificada) , alcenilo com (Ca—Ci<&) (de cadeia linear ou ramificada, uma ou duas vezes insaturado), ciclo-alquilo com (Ca-Cia) (mono-, bi- ou tricíclico, como p.e. ciclo--hexilo, narbornilo au adamantilo), alquilóxi-alquilo tendo o radical alquilóxi (Ci-Ce») e o radical alquilo (Ca-—Ce>, feni1-alquilo tendo o radical alquilo (Cx—C&) (de cadeia linear ou ramificada), fenil-alcenilo tendo α radical alcenilo (Cjb-C<s>) (de cadeia linear ou ramificada, uma ou duas vezes insaturado), difeni1-alquilo tendo o radical alquilo (Ci-C*) (de cadeia linear ou ramificada), fenilo, podendo os sistemas fenilo referidos para R(5) ser não substituídos, ou substituídos uma a três vezes com substituintes do grupo F, Cl, alquilo com ÍCx-Qq.) (de cadeia linear ou ramificada), ciclo-alquilo com (C3-c®), alcóxi com (Ci~c10> (de cadeia linear ou ramificada), benzilo, fenetilo, tiofenilo, -0-(CHa)x—=-0~, ou RÍ5) representa 2,2,6,&-tetrameti1-piperidina-4-ilo, ou indol--3-il-alquilo com (Ci-C*), X representa oxigénio, enxofre, sulfinilo ou sulfonilo, bem 9
coma aos seus sais com ácidos farmaceuticamente aceitáveis e seus derivados fisiologicamente hidrol isáveis e farmaceuticamente aceitáveis. Dá-se especial preferência aos compostos da fórmula geral I, na quais R(1) representa fenilo, bifenililo, fenóxi-fenilo, bensil--fenilo, benzilóxi-fenilo, fenil-tiofenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidra-nafti lo, indanilo, piridilo, podendo os sistemas cíclicos referidos ser não substituídos ou substituídos com 1-3 substituintes que podem ser iguais ou diferentes, que podem ser F, Cl, alquilo com <Ci-Cx«3) (de cadeia linear ou ramificada, e não substituído ou substituído com 1-3 átomos de F ou Cl), ciclo-alquilo com (C3~Cio) [mono-, bi~ ou muiti-cíclico não substituído, como p.e. norbornilo, adamantilo, decahidro-naftilo), Y--alquilo com (Cx-Cio) (de cadeia linear ou ramificada), Y--ciclo-alquilo com (C3-Cio> (mono-, bi- ou muiti-cíclico e não substituído), alcenilo com (Ca-Cxo) de (de cadeia linear ou ramificada, uma ou mais vezes insaturado), Y--alcenilo com (Ca-Cxo) (de cadeia linear ou ramificada, uma ou mais vezes insaturado), Y-fenilo, benzilo, bifenililo, podendo os radicais alquilo e acenilo referidos ser de cadeia linear ou ramificada, e em que fenilo pode ser não substituído ou apresentar i—3 substituintes da série F, Cl, CFa,, R(2) representa OH, F, alqui 1-carboni 1 óxi com (Cn-C*,) no radical alquilo (de cadeia linear ou ramificada), alquilóxi com (Cj-Cé,) no radical alquilo (de cadeia linear ou ramificada), benzilóxi (não substituído ou substituído i vez com F, Cl., CF3) , f eni 1-carboni 1 óxi , podendo o radical fenilo ser não substituído ou substituído com 1-3 substituintes da série F, Cl, Br, CFat, alquilo com ÍCi-C*) (de cadeia linear ou ramificada), 10
R<3) representa alquila com (Ci-C*®) (de cadeia linear ou rami-ficada, e não substituído ou substituído 1-3 vezes com F, Cl, e/ou OCH) , alcenilo com (C-a-Cia) (de cadeia linear ou ramificada, uma ou mais vezes insaturado e não substituído), cicla-alquilo com (C3~CiK) (não substituído), ciclo~alquil-alquilo com (Cas-C^a) no radical ciclo-alquilo e (Ci-C*) no radical alquilo (não substituído), fenilo, benzilo, fenóxi-fenilo, fenil- -tiofenilo, fenóxifeni1-alquila com Ca no radical alquilo, fenil-tio-fenil-alquilo com C± no radical alquilo, naftil--alquilo com Ca no radical alquilo, bifenilo, bifenil--alquilo com Ca, hetero-arilo, hetero—aril—metilo com hetera-arilo = tiofeno, furano, piridina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirimidina, benzo-tiazol e benzoxazal), podendo as sistemas cíclicas aromáticos e hetero-aromáticos citados ser não substituídos ou substituídos í-2 vezes com F, Cl, CF3, alquilo com (Ca--Cío) (de cadeia linear ou ramificada e não substituído), ciclo-alquilo com (Ga-C*) (não substituído), ou podendo os sistemas cíclicos aromáticos e hetero-aromáticos citadas ser substituídos com CN, NR(6)R(7), Z'R(6>, em que R(6> representa alquilo com (Ca~Cao) (de cadeia linear ou ramificada e não substituído), e l' representa oxigénio ou enxofre, ou R(6) representa alcenilo com (C3-C&) (de cadeia linear ou ramificada, uma ou mais vezes insaturado e não substituído), ou R(6> representa benzilo, fenilo, tieni1-metilo ou tienilo, podendo os sistemas cíclicos aqui mencionados para R(6) ser por seu lado não substituídos ou substituídos 1-2 vezes com F, Cl, CF3, alquilo com (Ci-C*) e/ou alcóxi com (Ci-C*) , e R(7> representa hidrogénio ou tem as definições indicadas para R(é>, podendo R(6> e R(7) ser iguais ou diferentes, R(4) representa H, alquilo com (Ci-C*®) (de cadeia linear ou ramificada), benzilo (não substituído ou substituído uma ou duas vezes com F, Cl, CF», alquilo com (Ci-C^.) (de cadeia linear ou ramifiçada) , OCH-j,, O-fenilo ou fenilo, 11
R¢5) representa H, alquila cam (C4~Ci2) (de cadeia linear ou ramificada), alcenilo cam (Ca-ciai) (de cadeia linear ou ramificada, uma ou duas vezes insaturado), ciclo-alquilo cam (Car-Cis.) (mono-, bi- ou tr-icíclico, como p.e. ciclo--hexilo, narbarnila au adamantila), fenil-alquilo tendo α radical alquilo (Ct—C<&) de cadeia linear ou ramificada), feni 1-alcenilo tendo o radical alcenilo (C-a~C&) (de cadeia linear au ramificada, uma au duas vezes insaturado), difeni1-alquilo tenda a radical alquilo (Ct-Ce) (de cadeia linear ou ramifiçada), fenilo, podendo os sistemas fenilo referidas para R(5) ser não substituídos, ou substituídos uma a três vezes com substituintes da grupo F, Cl, alquila com (CJ.--C*) (de cadeia linear ou ramificada), ciclo--alquilo com (Ca-C©), alcóxi com (Cx-Cx©) (de cadeia linear au ramificada), benzila, fenetilo, X representa oxigénio ou enxofre, bem como aos seus sais com ácidos farmaceuticamente aceitáveis e seus derivados fisiologicamente hidrolisáveis e farmaceuticamente aceitáveis. Dá-se muito especialmente preferência aos compostos da fórmula geral I, na qual; R(i) representa fenilo, bifenililo, fenóxi-fenilo, benzil--fenilo, benzilóxi-fenilo, fenil-tiofenilo, naftilo, piridilo, podendo os sistemas cíclicos referidos ser não substituídas ou substituídas cam 1-2 substituintes que podem ser iguais ou diferentes, que podem ser F, Cl, alquilo com (Cx-Cx©> (de cadeia linear ou ramificada, e não substituído) ,ciclo-alqui lo com (C3-Cio) Cmono-, bi- ou muiti-cíclico não substituído, como p.e. norbornilo, adamantila, decahidra-nafti lo), Y~alquilo com (C4-C10) (de cadeia linear ou ramifiçada), Y-ciclo-alquilo com (C3-Ci©) (mona-, bi- ou multi-cíclico e não substituído), alcenilo com (Ca-Ci©) de (de cadeia linear ou ramificada, uma ou duas vezes insaturado), Y-alcenilo cam (Ca-Cx©) (de cadeia 12
linear ou ramificada, uma ou duas vezes insaturado), Y--fenilo, benzilo, bifenililo, podendo os radicais alquila e acenilo referidos ser de cadeia linear ou ramificada, e em que fenilo pode ser não substituído ou apresentar i-2 substituintes da série F, Cl, GF3, com Y = oxigénio, enxofre, R(3) representa alquilo com (Ct-Cio) (de cadeia linear ou ramificada, e não substituído), alcenilo com (Car-Cia») (de cadeia linear ou ramificada, uma ou duas vezes insaturado e não substituído), ciclo-alquilo com (Car-C*) (não substituído), fenilo, benzilo, fenóxi-fenilo, fenil--tiofenilo, fenóxifeni1-alquilo com Ct no radical alquilo, feni1-tiofeni1-alquilo com C4 no radical alquilo, naftil— -alquilo com C* no radical alquilo, bifenililo, bifenil--alquilo com C*, hetero-arilo, hetero-ari1-metilo (com hetero-arilo » tiofeno, piridina, oxazol, isoxazol), podendo os sistemas cíclicos aromáticos e hetero- -aromáticos citados ser não substituídos ou substituídos 1-2 vezes com F, Cl, CF3, alquilo com (C1-C1©) (de cadeia linear ou ramificada e não substituído), ciclo-alquilo com (Caj-Cí») (não substituído), ou podendo os sistemas cíclicos aromáticos e hetero-aromáticos citados ser substituídos com CN, NR(6)R(7), Z'R(6), em que R(6> representa alquilo com (Ci-Cio) (de cadeia linear ou ramificada e não substituído), e 2' representa oxigénio ou enxofre, ou R(è) representa alcenilo com (0^-0,¾) (de cadeia linear ou ramificada, uma ou mais vezes insaturado e não substituído), ou R(6) representa benzilo ou fenilo, podendo os sistemas cíclicos aqui mencionados para R(6> ser por seu lado não substituídos ou substituídos i-2 vezes com F, Cl, CF3, alquilo com (Ci-C*) e/ou alcóxi com (Ci-Q*), e R(7) representa hidrogénio ou tem as definiçSes indicadas para R(6), 13
R(4) representa H, RC5> representa H, alquilo com (Cx-Cxo) (de cadeia linear ou ramificada), alcenilo com (Css-Ci©) (de cadeia linear ou ramificada, uma ou duas vezes insaturado), ciclo-alquilo com (C3“CiS) (mono-, bi~ ou tricíclico, como p.e» ciclo--hexilo, norbornilo ou adamantilo), f eni 1-al qui lo tendo o radical alquilo (Cx~C&) de cadeia linear ou ramifiçada), fenil-alcenilo tendo o radical alcenilo (Cas-C^) (de cadeia linear ou ramificada, uma ou duas vezes insaturado), difeni1-alquilo tendo o radical alquilo (Cx-C*) (de cadeia linear ou ramificada), fenilo, podendo os sistemas fenilo referidos para R(5) ser não substituídos, ou substituídos uma a duas vezes com substituintes do grupo F, Cl, alquilo com (Ci-tU) (de cadeia linear ou ramificada), ciclo--alquilo com (C^-Ce,), alcôxi com (Cx-C*) (de cadeia linear ou ramificada), benzilo, fenetilo, e X representa oxigénio ou enxofre, bem como aos seus sais com ácidos farmaceuticamente aceitáveis e seus derivados fisiologicamente hidrolisáveis e farmaceuticamente aceitáveis.
Como derivados fisiologicamente hidrolisáveis e farmaceuticamente aceitáveis são adequados p.e. derivados esterificados no grupo hidróxi, que podem ser hidrolizados em condições fisiológicas nos ácidos livres, que por seu lado são também fisiologicamente aceitáveis, i.e., que não são tóxicos nas doses necessárias.
Qs compostos da fórmula I apresentam pelo menos um átomo de carbono assimétrico, e podem portanto apresentar—se sob a forma de enantiómeros e diastereómeros. A presente invenção abrange tanto os isómeros puros, como também as suas misturas. A mistura de diastereómeros podem ser separadas nos seus componentes . pelos métodos usuais, p.e. através de cristalização selectiva em solventes adequados, ou • através de cromatografia sobre silicagel ou óxido de alumínio. 14
Os racematas podem ser· separados nos enantiómeros pelos métodos usuais, p.e. através de -formação de sais com ácidos opticamente activos, separação dos sais diastereoméricos e libertação dos enantiómeros puros com o auxílio de uma base.
A presente invenção refer-e~-se ainda a um processo para preparação de um composto da -fórmula geral I, caracterizado por se -fazer reagir um composto da -fórmula geral II 0 R(l) X-R(3)
na qual Rd), R(3> e X têm as definições anteriores, com um sulfuro-i1 ido da fórmula geral III
(¾¾ 1=¾ (°)p
na qual p representa 0 ou i, de modo a obter um composto da fórmula geral IV
e em seguida se fazer reagir o composto da fórmula IV com um agente nucleófilo da fórmula MNR<4)R(5),na qual R(4) e R(5) têm 15
as definições anteriores e ΙΊ representa hidrogénio ou um equivalente metálico, obtendo-se um composto da fórmula geral I com R(2) = -OH, e se desejado, se acilar ou alquilar este composta e eventualmente se oxidar o enxofre de um grupo tio--éter de modo a obter o sulfóxido ou sufona, e eventualmente se transformar o composto da fórmula I com R(2) = F, Cl ou bromo, e se isolar o composta da fórmula I assim obtido sob a forma de base livre ou de um sal de adição a ácidos.
Para preparação dos compostos da fórmula I faz-se reagir, num primeiro passo para a preparação de compostos da fórmula IV, uma cetona da fórmula II, na qual R(l), R<3> e X têm as definações anteriores , com um sulfuro--ilido da fórmula geral III, num solvente inerte, de preferência dimeti1-sulfóxido, ou em misturas de dimeti1--sulfóxido com outros solventes inertes, p.e. tetrahidro--furano. Em caso de utilização de um sulfuro-i1 ido da fórmula geral III, na qual p = 0, da-se preferência a uma temperatura de trabalho de -10° a 50°C, em especial 0o a 30° C; em caso de utilização de um sulfuro-i1 ido da fórmula geral III, na qual p = 1, dá-se preferência a uma temperatura de trabalho de 0o a 80°C, em especial 20° a 60°C. A transfarmação dos compostos intermediárias da fórmula IV nos compostos finais da fórmula I com (2) = -OH faz-se num segundo passo de reacção, através da transf ormação com um compostos da fórmula NR (4) R (5) -li, na qual R(4), R(5) e M têm as definições anteriores. A presente transformação faz-se a temperatura entre 20°-160°C, eventual mente num solvente inerte, e eventualmente utilizando uma base.
Solventes adequadas são p.e. |\i,N--di met i 1 ~f ormami da, IM, N-di meti 1 -acetami da, dimeti 1 -sul f óx i da, sulfolano, N-meti1-pirrolidona-2, dioxano, tetrahidro-furano, acetonitrilo, 4-meti1-2-pentanona, metanol, etanol, álcool isopropílico, propanol, butanol, pentanol, álcool tert.--butílico, metil-glicol, cloreto de metileno ou um hidrocarboneto aromático tal como benzeno, cloro—benseno, 16 nitro-benzeno, taluena au Kileno ou água. Podem também ser utilizadas misturas dos solventes citados.
Bases adequadas são p.e. álcoolatos ou hidretos de metais alcalinos ou de terras alcalinas, como p.e. meti lato de sódio ou hidreto de sódio. A transformação dos compostos da •fórmula IX com os compostos da -fórmula III de modo a obter os compostos intermediários da fórmula IV, e transformação destes com os compostos da fórmula M-NR<3)R(4>, de modo a obter compostos da fórmula I com R(3> - -OH, pode também ser realizada num processo único.
Para tal prepara—se em primeiro lugar, como acima indicado, uma solução de um composto da fórmula IV num dos solventes inertes acima indicados, através de transformação de um composto da fórmula II com um composto da fórmula III. Em seguida, junta-se a esta solução pelo menos um equivalente de um composto da fórmula M-NR<4)R(5).
Os compostos da fórmula I, na qual R(2) representa alcóxi com ÍCi-Cio) ou benzilôxi <não substituída ou substituído uma ou duas vezes com F, Cl, Br, CF3 ou OCH3), são preparados fazzendo reagir um composto da fórmula I com R(2) = -OH com o respectivo halogeneto de alquila ou benzi lo, de preferencia com um cloreto, brometo, tosilato ou mesilato, na presença de uma base, num solvente inerte, a temperaturas de 0o - 100°C. Coma solventes utilizam-se de prefertncia os indicados para a transfarmação de compostos da fórmula IV com M-NR(3)R(4), e como bases são adequadas p.e. as bases inorgânicas acima referidas, ou bases orgânicas como aminas terciárias, tais como trieti1-amina, eti1—morfolina ou p.e. DBU, DBU, imidazol ou piridina.
Os compostos da fórmula I, na qual R(2) representa alqui1-carboni1óxi com (Ci-Cio) no radical alquilo são preparados fazendo reagir um composto da fórmula I com R<2) ~ H com o respectivo halogeneto de ácida alqui1--carboKílico ou halogeneto de ácido fenil-carboxílico, de preferência com um cloreto de ácido alquil-carboxílico, anidrido de ácido alquil-carboxílico, cloreto de ácido fenil- 17
na -carboxí1ico ou anidrido de ácido fenil-carboxílico, presença de uma base, num solvente inerte, a temperaturas de -20° - 120°C.
Como solventes e bases são utilizadas de preferência os indicados para a transfarmação de compostos de fórmula IV com M-NR(4)~R(5), ou também bases orgânicas como trietil-amina, piridina ou DBU.
Os compostos da fórmula I, na qual R<2) representa F, Cl, ou bromo são preparados fazendo reagir um composta da fórmula 1 com R(2) » OH com cloreto de tionilo, brometo de tionilo, tetrafluoreto de enxofre ou trifluoreto de dietilamino-enxofre ÍEtaNSF:*), num solvente inerte, eventual mente na presença de uma base, a temperaturas de -40° a +80°C.
Como solventes e bases são utilizados de preferência os indicados para a transformação de compostos de fórmula IV com M-NR(4)—R(5), ou também bases orgânicas como trietil-amina, etil-morfolina, piridina ou DBU,
Os compostos da fórmula I que apresentam um grupo tio-éter podem ser oxidados no átomo de enxofre, de modo a obter os sulfóxidos ou sulfonas. Para tal, fazem-se reagir esses compostos da fórmula I com um agente de oxidação, como p.e. perôxido de hidrogénio ou ácido m-cloro--perbenzóico, num solvente inerte, a temperaturas de -140° a +80°C» Para preparação de sulfóxidos utiliza-se um equivalente molar do agente de oxidação, e para a preparação das sulfonas dois equivalentes molares, eventualmente também um excesso.
Como solventes e bases são utilizados de preferência os indicadas para a transformação de compostos de fórmula IV com M-NR(4)-R(5),
Preparação dos compostos de partida
Para preparação dos compostos da fórmula II, na qual Rd) e R(2) têm as definições anteriores, utilizam-se de preferência os processos indicados nas patentes DE-0S 36 08 792 e DE-QS 36 08 727. A presente invenção refere-se ainda Í8
a um processo para preparação dos compostos da fórmula I, caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula geral II
oII
R(l)-C XR(3) (II) na qual R(i) , R(3) e X têm as definições anteriores, com um
fósforo-ilido, de modo a obter um composta da fórmula V
e em seguida se fazer reagir o composto da fórmula V com um peróxido orgânico de modo a obter um composto da fórmula IV
e se fazer reagir como acima indicado o composto IV com um agente nucleófilo da fórmula ΙΊ-NR <4) R <5> , na qual R(4), R<5) e M têm as definições acima indicadas, e M representa hidrogénio ou um equivalente metálico, obtendo-se um composta da fórmula I com R(2) = OH, e se desejado, se acilar ou alquilar este composto da fórmula I, ou se transformar num composto da fórmula I com R(2) - F, Cl ou Br, e eventualmente se oxidar o
átomo de enxofre de um grupo tio-éter de modo a obter sulfóxidos ou solfonas, e eventualmente se transformar o composto num sal, com um ácido fisiologicamente tolerável.
Para preparação dos compostos da fórmula I faz-se reagir, num primeira passa de reacção para a preparação de camppostos da fórmula V, uma cetona da fórmula II, na qual R(l), R(3) e X têm as definições anteriores, com um fósforo-i1 ido da fórmula geral, num solvente inerte, a uma temperatura de —60° a +80C. 0 fósforo-ilido utilizado é preparada através de transfarmação de um sal de meti 1triari1--fosfónio, de preferência cloreto, brometo ou iodeto de meti 1trifeni1-fosfónio, com uma base forte, num solvente inerte. Bases adequadas são p.e. hidretos, amidas ou álcoolatos alcalinos ou de terras alcalinas, bistrimetiIsilamida sódica ou compostos orgânicos de lítio, como p.e. n-butil-lítio ou fenil--1ítio.
Como solventes são utilizados de preferência os indicados para a transformação de compostos de fórmula IV com M-NR<4)-R(5).
Num segundo passo de reacção para preparação dos compostos da fórmula IV, faz-se reagir um composta da fórmula V com um agente de oxidação, num solvente inerte, a temperaturas entre -10° e 80°C, eventualmente na presença de uma base, uma base e um nitri lo, como p.e. benzo--nitrilo, ou tioni1-bis-imidazol ou tio-nil-bis-imidazol.
Agentes oxidantes adequados são p.e. HsaOa ou ácidos peróxi-carboxílicos, como p.e. ácido per--acético, ácido trifluor-per-acético, ácido per-benzóico ou ácido m-cloro-per-benzóico.
Como bases e solventes são utilizados de preferência os indicados para a transfarmação de compostos de fórmula IV com M-NR¢4)-R(5).
Num terceiro passo de reacção para preparação dos compostos da fórmula IV com R(2) — OH a partir de compostos da fórmula IV, procede-se como indicada no 20
processo anterior.
Estes compostos da fórmula I com RÍ2) = OH pode, se desejado, ser acilados, alquiladas ou transformados em compostos da fórmula I com R<2) = F, Cl ou Er, e eventualmente ser oKidados no átomo de enxofre de um grupo tio-éter de modo a obter sulfóxidos ou sulfonas, e eventualmente ser transformados num sal, com um ácido fisiologicamente tolerável, como indicado no processo anterior.
Os compostos da fórmula geral I, os seus sais de adição a ácidos e seus derivados fisiologicamente hidrolizáveis constituem importantes medicamentas. Possuem em especial acçãa anti-bacteriana e são adequados para a profilaxia e tratamento de infseções fúngicas no ser humano e em diferentes mamíferos.
Os exemplos seguintes destinam-se a caracterisar a presente invençãos EXEMPLO 1
Processo para preparação de um composto da fórmula I através de transformação de uma oxirana da fórmula IV com uma amina, sem solvente adicional
Preparação de
R (1) = 4-cloro- •f eni lo R (2) X o 1! R (3) = 4-cloro- benzi lo R (4) = H R(5> = n-butilo e X = enxofre 4m> a
Dissolver 2.64 g de iodeto de trimeti1-sulfoxónio (12 mmol, 1.2 equivalentes) em 30 ml de DMS absoluta e juntar pouco a pouco 0.39 g de NaH (suspensão a 80% em óleo de parafina, 13 mmol, 1.3 equivalentes) e agitar a mistura de reacção durante 3 horas à temperatura ambiente até terminar a formação de gás. Em seguida, juntar a esta solução 3.37 g (10 mmol) de cetona da fórmula II com R(l) = 4-cloro--fenilo e R(2) = 4-cloro-benzilo e X = enxofre, dissolvidos em 10 ml de DMS0 absoluto, e agitar a solução de reacção durante 4 horas à temperatura ambiente.
Vazar a solução de reacção sobre 200 ml de água com gelo e extrair a fase aquosa 4 vezes com respectivamente 100 ml de dicloro-metano. Lavar as fases orgânicas reunidas 3 vezes com respectivamente 50 ml de água, secar sobre sulfato de sódio, filtar o secante e evaporar o solvente no vácuo.
De acordo com o espectro de H-RMN, o resídua oleoso possui uma estrutura da fórmula IV com Rd) = 4- -cloro- -fenilo e R(2) = 4-cloro-benzi1- •tio, e uma pureza de aprox. 90%. Rendimentos 3.52 g (óleo amarelo A este composto intermediário juntar depois 20 ml de n-buti1-amina e aquecer sob refluxo durante 4 horas. A evolução da reacção é controlada por cromatografia em camada fina (silicagel, eluentes acetato de etilo / diclaro--metano = 1/3).
Evaporar o excesso de n-buti1-amina no rotavapor, sob pressão reduzida, e purificar o composto bruto por meio de cromatografia sobre uma coluna de silicagel (eluente; acetato de etilo / dicloro-metano « 1/3). Rendimentos 3,44 g (8,1 mmol, 81% do valor teórico), óleo incolor.
Análise elementar: CmasH^vClsN0Ss C calculados 62.4 obtidos 62.3 H calculado: 6.3 obtido: 6. 4 N calculados 3.2 obtidos 3. 3
EXEMPLO 2
Processo para preparação de um composto da -fórmula I através de transformação de uma oxirana da fórmula IV com uma amina, em autoclave com DliSO como solvente
Preparação de
i.e. Rd) R (2)
4-c1oro-f en i1o OH
R(3) - 2,4-dicloro-benzila R(4) « H R<5) = isopropilo e X = enxofre.
Dissolver 3.08 g de iodeto de tr-imeti 1-sulfoxónio (14 mmol, 1 equivalente) em 35 ml de DMS absoluto e juntar pouco a pouco 0.46 g de NaH (suspensão a 80% em óleo de parafina, 11 mmol, 1.1 equivalentes) e agitar a mistura de reacção durante 3 horas á temperatura ambiente até terminar a formação de gás. Em seguida, juntar a esta solução 5.2 g (14 mmol) de cetona da fórmula II com Rd) = 4-c lar o--fenila e R(2) = 2,4-dicloro-benzilo e X * enxofre, dissolvidos em 10 ml de DliSO absoluto, e agitar a solução de reacção durante 6 horas à temperatura ambiente.
Vazar a solução de reacção sobre 200 ml de água com gelo e extrair a fase aquosa 4 vezes com respecti vamente 100 ml de dicloro-metano. Lavar as fases orgânicas reunidas 3 vezes com respectivamente 50 ml de água, secar sobre sulfato de sódio, filtar o secante e evaporar o * solvente no vácuo.
De acordo com o espectro de H-RMN, o resíduo oleoso possui uma estrutura da -fórmula IV com Rd) = 4--cloro-feniio e R<2) = 2,4-diclaro-bensilo, e X = enxofre, bem como uma pureza de aprox. 95%.
Rendimentos 2.9? g (óleo amarelo claro, 55% do valor teórico). A 0.5 g de oxirana assim preparada (1.29 mmol) juntar 3 ml de isopropi1-amina em 20 ml de DMSO como solvente, e fazer reagir durante 2 horas a 140°C em autoclave.
Depois de terminada a reacção, evaporar o excesso de isopropi1-amina no rotavapor, sob pressão reduzida, e extrair o resíduo assim obtido com dicloro--metano/água. Depois de secar a fase orgânica com sulfato de sódio, separar o secante e evaporar o solvente no rotavapor, obtém-se um resíduo oleoso, que é purificado por meio de cromatografia sobre uma coluna (silicagel$ eluente s dicloro--metano/acetato de etilo = i/i>. 0bt'ê'm-se um óleo incolor!! o composto cristaliza com éter dietílico.
Rendimentos 370 mg (0.83 mmol, 65% do valor teórica), p.f.s 128°C.
Análise elementars C3iHa^.Cl3NDSs 444,85 g mol”1 c calculados 56.5 obtidos 56.7 H calculado: 5.4 obtidos 5.4 N calculado« ry o W R jL» obtidos 3. 1 EXEMPLO 3
Processo para preparação de um composto da fórmula I através de transformação de uma oxirana da fórmula IV com uma amina, em etanol/âgua como meio de reacção 24
Preparação de
(1.85)
i . e. R C1) = R (2) -RC3) = R (4) -R (5) -X
4-clorohexi1-feni1o OH
3-tri f1uormeti1-bens i1 o H fenil-etilo e enxofre.
Dissolver 0.5 g Cl.16 mmol) da oxirana da -fórmula II, preparada pelo processo do exemplo 1, com R(1) = 4-clorohexil-fenilo, R(3) = 3-tri-fluormetil-bensilo e X = enxofre, juntamente com i ml de fenetil— amina, em 30 ml de etanol e 2 ml de água, e agitar 5 horas a 80°C? controlar a reacção por meio de cromatografia em camada fina (silicagelj eluentes dicloro-metano).
Depois de terminada a reacção, evaporar o solvente no rotavapor, sob pressão reduzida, e extrair o resíduo assim obtido com diclaro-metano/âgua. Depois de secar a fase orgânica com sulfato de sódio, separar o secante e evaporar o solvente no rotavapor, obtém-se um resíduo oleoso, que é purificado por meio de cromatografia sobre uma coluna (silicagelj eluente s dicloro-metano). Obtém-se um óleo incolor que é cristalizado com éter dietílico.
Rendimentos 428 mg (0.77 mmol, 67¾ do valor teórico), p.f.; 81°C. 25
Análise elementar» C33Hgs©F3NQS« 553« f3 g 11101--11 c calculado: 71.5 obtido: 71.6 H calculado: 6.8 obtidos 6.9 N calculados 2.4 obtido: 2.5 EXEMPLO 4
Em analogia com os exemplos 1, 2 ou 3, mas utilizando os respectivos compostos da fórmula II e M--NR(4)R(5), podem também ser preparados os compostas da fórmula I com R(2) = OH apresentadas na Tabela i. Os exemplos 1, 2 e 3 encontram-se igual mente na Tabela 1. A variante i, 2 ou 3 indica se se trata do processo de acorda com o exemplo 1» 2 ou 3.
Os exemplos foram obtidos de acordo com a variante do exemplo 3. 26 TABELA 1
Variante P. -f. s óleo calculados obtidos i C 57.27% ET·—3 Í~V □ f »2 H 5.26% CT □ » 2 Cl 16.10% N 3.18% **» W« !<· 0 3.63% S 14.56% P. -f. s óleo Variante calculados obtidos 3 C 61.76% 61.8 LJ RS! JLÇifi/ Π cJ m OC5 /O cr cr w w Cl 17.36% N 3.43% 3.3 □ 3.92% S 7.85% P.f.í óleo Variante calculados obtidos 1 C 63.71% 3.8 H 6.91% 7.0 Cl 15.67% H 3.10% 7. 0 0 3.54% S 7.09% P. -f . s óleo Variante calculados obtidos 1 C 6Ξ.26% 62«3 H 6.41% 6.4
Cl 16.71% N 3.30% 3.4 0 3.77% S 7.55% TABELA 1 <cont.) 1.5
OH
1.6
1.' 1.8
P.f.: óleo calculado;
Variante obtido; 1 c í ^ ^£β/ W rir. H rir. W /k 62.3 H 6.41% 6.5 Cl 16.71% N 3.30% 3. 3 0 3.77% s 7.55% P.f .: óleo Variante calculado: obtido: 1 C 60.27% 60.3 H 5.75% W B f Cl 16.17% N 3. 19% 0 7.30% 7.3 S 7.31% P.f . : óleo Variante calculado; obtidos 2 C 66.03% H 6. 11% Cl 13.44% N 5.31% 0 3.03% S 6.08% P.f .; óleo Variante calculado; obtido; 3 C 64.54% 64.6 H cr 5 7* Cl 14.11% N 2. 79% 2.9 0 6.37% S 6.38% al-w
TABELA 1 (cont.) 1.9
P«f. s óleo Variante calculados obtido: 3 C 63.99¾ 63.9 H 6.49% 6.4 Cl 15.74% H 3.11% 3. 1 0 3.55% S 7.12%
P. f.s óleo Variante calculados obtidos 2 C 60.60% 60.6 H 5.75% 5.8 Cl 17.89% N 3.53% 3.7 0 4.04% S B.09%
P.i . ; óleo Variante cal culados obtido: 3 C 63,71% 63.8 H 6.91% 6.8 Cl 15.67% N 3. 10% 3.0 0 3.54% S 7.09% 1. 12
P. -f . ϊ ó 1 eo Variante calculados obtidos 3 C 69.87% 69.9 H 9.12% 9. 0 Cl f* . 64% N 3.02% 3.0 0 3.45% S 6.91% **30 «flH f TABELA 1 ícant.)
P. -f. : óleo Variante calculados obtidos 3 C 68-85% éiGS. Ύ H 8. 78% 8. 6 Cl 9-13% N 3.21% 3. 1 0 3.67% S 7.35% 1. 14
P. f.s óleo Variante calculados obtidos 2 C 71.95% 71.8 H 7.91% Cl 7.32% •"ji Í u sL N 2.89% O Q 0 3.30% S 6.62%
P.-f .s óleo Vari ante cal culados obtidos 3 C 68.30% 68.2 H 8.60% 8.5 Cl 8.40% N 3.32% w » Λ* 0 3.79% s 7.60%
P.-f . s óleo Variante calculados obtidos 3 C ΛΓ5 t^jLO/ D^. 8 .sí-W /ff 62. 1 H 6.41% 6.4 Cl 16.71% N "t? fsOí ·—‘ B V /ff ·~\ w K- dU· 0 "5? “^*7*0/ *,.> B J í /ff 7« er.erty f α w* w /ff 30 TABELA 1 (cont.) 1.17 P.-f.s óleo Variante calculados obtidos 2
c 59.52% 59.6 H 5.68% 5. 7 Cl 7.99% F 12.84 H 3. 15% 3. 1 0 3.60% S "j Π o/ í a <£.<£. /{} 1. 18
P.-f.s óleo Variante calculados obtido: 3 C 61.78% 61.9 H 6.43% 6.3 Cl 7.29% F 11.73 N 2.88% 3.0 0 3.29% S 6.60%
P.f.s óleo Variante calculados obtidos 2 C 56.70% 56. 6 H 5.44% 5.6 pi 'Ti-qf Q1 **/ w JL «7 J, /ff H 3.15% 3. 1 0 3 * òK)% S 7« 2i% P.-f.s óleo Variante calculados obtidos 2 C 60.92% 60.8 H 4.91% 4.8 Cl 21.58% N 2.84% Ο -?1 ώΐ 1 0 3.25% S 6.51%
TABELA 1 (cont.)
Variante
P.-F.s óleo cal culado: obtidos 3 C 71-58% 71.4 H F 6» 92% 10.29¾ 7.0 N 0 S O rsr-y» Λ. » ϋΟΛ 2.89% S. 79% O pr jL b w
P -f t a i .s óleo Variante calculados obtido; 3 C 66π 71% 66.9 H 6.47% 6.3 Cl 6. 15% F 9.89% N 2.43% 2.4 0 2.78% s 5.57% P. -f . s óleo Variante calculado; obtido; 3 C 73,07% f u jL H 6,81% 6.9 F 9.63% N 2,37% 2. 2 0 2.70% S 5.42% P.f. ; óleo Variante cal cul eidos obtidos 3 C 70.69% 70. 4 H 7.425% 7.3 F 10.48% N Ο Βξον &» » w W ;H 2,6 0 2.94% S 5.90% 33 TABELA 1 <cont.)
1.30
P»-f» 5 óleo Variante cal calados obtidos 3 C 69.73% 69.7 H 8.89* 9.0 N 6.50¾ 6. 4 0 7.43¾ S 7.45% P.f.s óleo Variante cal l. o 1 a d o s ohti do C 69.73% 69.9 H 8. 39% 9.0 N 6.50% 6.4 0 7.43% S 7.45% P.f.5 óleo Var i ante calculado; obtido 0 Τ·'Γ? "?OV 1 a Ow/ff í* « ·«!* H 7.815% 7- 8 N 6.03% £5 n i 0 6.89% s 6.80% 34 TABELA 1 (cont.)
1.33
P.f.s óleo Variante calculados obtido; 3 c 69.73% 69.7 H S. 89% 9.0 N 6.50% 6.7 0 7.43% S 7.45% P.f. s óleo Vari ante cal c :u lados obtidos 3 C 69.50% 69.6 H 7.93% 8. 0 Cl S. 21% N 3.24% 3. 1 0 O a 1 ÍO s 7. 42% P.f .s óleo Vari ante cal culados obtidos 3 C 68.61% 68« 6 H D 0-¾¾ w a i)m w tH 8. 3 Cl i n u·-. ·-.'/£? N ζΆλ.Ο/ .*£. a DOA! 2.7 0 6.53% 8 6,54% t
P. f. s ό 1 eo Var i ante calculado; obtido; 3 C 70.00% 70.2 H 8, 13% 8, 1 Cl 7 0<n?i I a / Wíi? N 3» 14% 3. 1 0 3.59% s 7. 19% 35 TABELA 1 <cont.)
L*ljí .τ’-'
P.f. ; á 1 eo Variante calculados obtidos 3 C 69.19* 69.2 H Sn ?'* 1 % 8. 6 N z. 6.8 0 7.68% S 7.70% P.f. s óleo Variante calculados obtidos 3 C 76.02% 76·. 2 H 7.80% 7.8 N 4. 92% 4,8 Q 5.63% S 5.64% P.f . s óleo Vari ante calculados obtidos 3 C 70.83% 71.0 H 7,93% 7 8 N cr cr-l ψ w a w 4· fu 5.6 0 8.43% S 6.40% P.f. s ó 1 eo Variante calculados obtidos 3 C 70.00% 70. 1 H Q 1 £?/ Q « J. ·3 Λ? 8.2 Cl N 0 S 7.95% 3. 14% 3.59% “? 1 Otf/ í n J. T /4 36 TABELA 1 (cant.)
1.41
P.f. : 80° C calculado: obtido: C 65.52% C ΕΓ~η 5 ( . •f-k ut. H 6.98% H 7. 1 Cl cr w n >lwO /0 IM 2. 1 F 8.40% IM 2.06% 0 7.08% S 4.73% P.f . : óleo calculado: obtido: C crcr ·ι ρλοϊ UU h 13/0 C 61. Q H 5.68% H 5. 6 Cl 90 OH e/ >Ui)n.II A.A (fl IM 2.9 F 3.97% N o ow jL a ΥώΛ 0 3.34% S 6.70% P.-f .: 209-210oC calculado: obtido: C 55.18% C 55.1 H 5.68% H 5.8 Cl 22.21% IM 2.9 F 3.97 IM jL k 7 4m/0 D 3.34% S 6. 70% P.f .: 188-: 190*8 calculado: obtido: C crer 4 qw ϋϋ« XCj/0 C 55.0 H 5.68% H 5.8 Cl 22.21% IM 2.8 p 3.97% IM Ο <3ΊιΒ/ * 7ZA 0 3.34% 8 6.70% 31 TABELA 1 (cont.)
i.45
1.46 P.-f.s ÍS7“‘i58°C calculados obtidos 0 60.81% C 60»6 H 6.59% H 6. 7 Cl 7.48% N 3.0 F 12.02% N 2.95% 0 3.38% S 6.76% P.-f.s 204°C calculados obtidos
C 63.83% C 63.6 H 5.75% H 5.8 Cl 6.98% N 2.7 F 1 1 DOff/ J. J. .£»<& iQ N 2.76 % 0 3. 15% s 6.31% P. -f. ϊ 153°C calculados obtidos 1.47
C 64.42% C 64,3 H cr O OV J * 77 fí> H 6.2 Cl 6.79% N 2.7 F 10.92 N JLQff 0 3. 06% S 6. 14%
P.f .s 18S°C calculados obtidos C 60.81% C 60.8 H 6.59% H 6. 8 Cl 7.48% N 3.1 F 12.02% N O Qe?& ·£· n 7ϋ/β 0 -ff -3 0*/ O B WWW 8 6.76% 38 TABELA 1 (cont.) 1.49
P.-f.s 247°C calculados obtidos
c 56. 09% H 5.30¾ Cl 20.70¾ N 5.45% 0 jL O"*»/ w ά··Μ' /0 S 0243% C 55.9 H 5. N 5. 1.50
1.51
W 10 0- <3· N Ο θ' O- ÍO Ό P.-f .: 190°C calculados obtidos C 56.88% C 56.9 H 5.54% H 5.4 Cl 20.15% N 3 r? N 5.31% 0 6.06% S 6.07% P.f * n <)μ·ι«~ w calculados obtidos C 59.85% C 60.0 H 4.84% H 4.9 Cl 18.93% N 4.9 N 4.98% 0 5.69% S 5.71%
OH
P.-f . Ο170Π HM rim ri» f W calculados obtidos C 59,42% C 59.5 H 5.52% H 5. 6 Cl 18.79% N 5.0 N 4. 95% 0 5.65% S 5.67% 39 TABELA 1 (cont.) p tja s 176°C calculados u b t x d o n C 58.54% c 58.4 H cr -y o/ w h jt.. o m H cr vJ n j£. Cl 16.72% N 4.3 N 4 „ 40% 0 10.06% S 5. 04% P.-f.s 126°C calculados obtidos 1.53
1.54
P.-f .5 139° C calculados obtidos C Q r o oUvJ /o C 64.3 H 1 B j£.\J & H 7.4 Cl 6.54% N 7 éí F 10.51% N 7 CTQ^ <Im h O w Λ? 0 •7 0=%¾ tt · w .·«? S 5.91%
40 TABELA 1 (cont.)
P.f«: 210° C
calculados obtidos c 66.25% C 66.4 H 7. 12% H 7.0 Cl 6.11% N 2.5 F 9.82% N 2.41% 0 o "yu*/ S 5.53% P.-f « 99Δ0Ρ a li w calculado: obtidos C 62.63% C 62. 7 H 6.71% H 6. 8 Cl 6.37% N 2.4 F 10.25% N jL u w jL /0 0 5. 75% S 5.77%
P.-f.s 152° C calculado: obtidos C 71.75% c 71.8 H 8.83% H 8.9 Cl 7.06% N 2.9 N 2.79% 0 3. 19% S 6.38% 1.60
P.f. η ΡΟΛΟ p· « w calculados obtidos C 73.92% C 73.8 H 7. 89% H 7.8 01 6.61% N 2.6 N 2.61% 0 2.98% S 5.98% 41 TABELA 1 (cont.)
P. -f » s óleo cal culados obti dos 0 70.85% C 71.0 H 7.93% H 7.9 01 5.81% N O "k j;. h ·«.* N 2.30¾ 0 7.86% S 5.25% 1.61
P.-f.s 115° C calculados obtidos c ÍQ rynra/ OD η ϋ ΛΡ C 68« 1 H 0 H 8.3 Cl 7.46% N 6. 0 N 5.90% Q 3.37% S 6» 75%
P.í.s 21S°C cal culados obt idos C 70.77% C 70.9 H 7.32% H 7.4 Cl 6.96% N 5.4 N 5.50% 0 3. 14% S 8.30%
p* x o 9SQ0P 1 π 1 η n 4*.w / w calculados obtidos C f' 0» 21 % 0 70. 1 H 8,05% H S. 1 01 6.91% N 5« 5 N 5.46% 0 3.12% S 6.25% 42 TABELA 1 (cont.)
X . ÔtJ
Ofc P«f»» óleo calculados obtidos c 63»08% C 63.0 H 6.86% H 6.9 Cl 6.90% N O Q j'-a n D F 11.09% N Au 1 i/í) 0 3. 11% S 6.24%
X · 66 F
P.-F » s resina calculados obti dos C 63.08% C 63.0 H 6.86% H 6,9 Cl 6 „ 90% N O Q Λ, h w F 11.09% N b ! :'i! 0 3. 11% s 6.24% P.-f. s óleo calculados obti dos C 67.12% C 67.0 H 8.21% H S. 2 Cl 5.66% N '2 p* 9, 10 N r> 04¾ ikD tlm Γ fd 0 & 1» \J%J/a S tsr ί *^a/ W tl ai. ataa» ,'|7 P.f .s óleo calculados oht idos C 62.84% C iD QjL B 6 H H Í n 1 Cl 6» 87% N O jIm b 8 p 11.04% N 2.71% 0 3. 10% s 6.21% 43
TABELA 1 (cont.) P. -f. s óleo calculados obtidos 1.69
c 71.03% C 71.0 H 8.86% H 8.7 F 9.63% N O N 2. 37% α 2.70% s 5.42% 1.70
P. -f . s óleo cal cliI ados obtidos C 72.55% C 1 4. « 4 H 7. 14% H 7. 1 Cl 7.38% N llM 9 N •i?m i 7 *C* tw 0 3.33% S 6« 68% P.-f . s óleo calculados obtido: C 69.50% C 69. 5 H 7.93% H 8. 0 Cl 8.21% N O 4. ti 9 1Μ 3.24% 0 3.70% s 7. 42% CH3
P.f . s óleo calculados πΗΊ*· i rln* UULaUw· C 73.14% H 9.39% Cl 6.35% N 2.51% 0 2.87% S 5.74% 44 TABELA i (cont.)
1
74
calculados obtidos c “?·“> 1 i àu. n .1 jL /a c 72.0 H 7.83% H 7.9 Cl 6 u 26% N O nr jL a w N 2.47¾ 0 cr cr a/ iJ u Ou /ΰ s CT / / £f/ %~f H OUA1
45 TABELA 1 (cont.)
P.-F,s óleo calculados obtidos c 7/1 0^0/ £ "£* » *ύ- fO C •7» /1 ·~ϊ « *t « *£. H 8.06% H 8. 1 Cl 6.44¾ N N O crcro/ £- n w v1 Λ? 0 «η o 1 «y <lm B ,-4-/8 s 5.83% 1.73
P. f.s óleo calculados obtidos p «j “jy w 1 -Jn *J -t£» /0 C 73. 1 H 8.08% H 8» 0 Cl 6.76¾ N 4m n í N 2.67% 0 3.05% S 6.12¾
P.-f . s óleo U C& 1 cul cfcCl Q a obtidos c 68.75% C 68.7 H 6,54% H 6. ò Cl 6.76% N •C. s ! N 2. 67% 0 8. 16% s 6. 12%
P. -f . s óleo calculados obtidos C 73.60% C 73.7 H 7.72% H 7.8 Cl 6.79% N 2.68% 0 3.06% 8 6.14% N TABELA 1 (cont.) 1.81 1.82 1.83
CJ
P.-f
ól SD calculados obtidos c 62.66* c 62.7 H 5.94% H 6. 0 Cl ΠΙΓ J* 7 í '/a N 2.3 F 9.59% N 2.361 0 2. 69% S ss θ' r- o o calculado; obtido: C 78.73 C 78.6 H 6.61 H 6.5 N 5.44 N 5.4 0 3.11 S 6.23 calculados C 78.73 H & a 6 1 N 5.40 0 3.08 S 6. 18 obtidos C 78.6 H 8.5 N 5.4 47 TABELA 1 (cont.) 1.84
P.f .: óleo cal culado: obtido: C 52.53 C 52.4 H 5. 10 H 5. 0 N "í "PI W U <tmam N 3.3 Cl 16.32 0 3.68 F 4.37 S 14. 76 1.85 P.f.s óleo o â 1 o li 1 a d o s obii 1 d o s
C 81.95 C 88. 1 H 8. 54 H 8.5 N 2.90 N 3.0 0 6« 61 1.86
P · -f . s ó 1 eo calculado: obtido: C 71.93 C 77 | 1 JÍ* « 4. H L· L· D Q a Ow H 6. 6 N 2.99 N 3. 1 0 10.27
P.-f.s resina calculado: obtido: C 74.02 0 74.2 H 10.68 H 10. 6 N 3.45 0 3.94 S 7.90 N 3.6 48 TABELA 1 (cont, ) 1.88
1.89 P.í.s óleo calculados obtidos c 65.94 C f C* ÒJ * O H 5. 53 H cr cr N 2.96 N 2« 9 0 6» {‘6 S 6. ?T F 12. 04 P«f. s óleo calculados obtidos
CHn c 67»49 C 67.6 H 6. 95 H 7.0 N 3.58 N 3.5 F 9. 70 0 4.09 S S. 19 1.90
P.f.s óleo calculados obtidos C 78.61 C 78.5 H 8.30 H 8.4 N 2.96 N 3. 1 0 10.13
P ·£ i η > .s resina calculados obti dos C 60.92 C 61.1 H 6.88 H 6.9 Cl O 11 í 7 N 2.8 N ·~ζ N r? a 1 0 3. 12 Cl 13.83 s 12.51 49 TABELA 1 (cont.)
P» f. s óleo calculados obtido C / "n ""r"j O í . í t C 6711 H 7,24 H 7 N 3.59 H 3 Cl 9.09 0 4. 10 S D *70 w a aÍdL P.f S r*SSÍ Π3 calculados obtido C 59.67 C 59 H 5. 92 H 6 N 3. 16 N 3 Cl 24. 02 0 I N .&.W P.f .s óleo calculada: obtido C 0*7 Οώ M JÍ. 1 C 62 H 6.41 H 6 N 3.30 N 3 0 11.31 Cl 16.71 P.f .s óleo calculados obtido C 64. 56 C 64 H 8. 02 H 8 N 6 · 02 N 6 Cl 7.62 α jL dq U * WU s 6. 89 ιό oi ui m -jí. μ ο ω -α μ o 50
Os compostos apresentam in vitro uma muito boa eficácia contra -fungos dérmicos, como p.e.
Trichophyton mentagrophytes, llicrosporum canis, Epidermophyton floccosum; contra bolores, como p.e. Aspergillus niger ou contra leveduras, como p.e. Candida albicans, C. tropicalis, Torulopsis glabrata e Trichosporon cutaneum, ou contra protozoários como Trichomonas vaginal is ou T. -fetus, ou também contra bactérias gram-positivas e gram-negativas.
Também in vivo, p.e. na candidose renal experimental ou ratinho, os compostos possuem após administração oral ou parentérica, um e-feito sistémico exoenzimático em especial é influenciado de tal forma que a patogenicidade dos germes diminui de forma notória. De igual modo, verifica-se um efeito muito bom contra diferentes agentes das micoses dermatológicas (p.e. Trichophyton mentagrophytes) no porquinho da índia após aplicação oral, parentérica ou local.
Como campos de indicação em medicina podem citar-se, por exemplos
Dermatomicoses e micoses sistémicas provocadas por Trichophyton mentagrophytes e outras estirpes de Trichophyton, estirpes de microsporos, Epidermophyton floccosum e fungos bifásicos, tais como bolores. Em especial, são influenciados de forma favorável as micoses profundas provocadas por Candida albicans, pois neste caso é impedida ou dificultada a penetração dos fungos nas células hospedeiras.
Como campos de indicação em veterinária podem citai—se, por exemplos
Dermatomicoses e micoses sistémicas, em especial as provocadas pelos agentes acima citadas.
Fazem também parte da presente invenção as composições farmacêuticas que contêm, para além dos excipientes não tóxicos, inertes, farmaceuticamente adequados, um ou mais ingredientes activos, ou que são constituídos por um ou mais ingredientes activos de acordo com a presente invenção, bem como os processos para a sua preparação.
Por excipientes não tóxicos, 51
inertes, farmaceuticamente adequados compreendem-se diluentes, agentes de enchimento e adjuvantes de •formulação sólidos, semi--sólidos ou líquidos de qualquer tipo.
Um inibidor para as diferentes fosfolipases da Candida albicans tem de encontrar-se presente no doente em concentrações suficientes, em todos os locais onde o fungo possa invadir o parênquima. Tal facto implica que os respectivos compostos sejam administrados numa concentração que anterianuente se revelou eficas em ensaias experimentais com animais.
Nos quadros clínicos graves da candidiase profunda, os doentes apresentam na maior parte dos casos um estado geral muito mau. Frequentemente observam-se febres altas e outras doenças. Na prescrição das dosagens há que distinguir entre a administração profiláctica e a terapêutica em caso comprovado de infecção. No caso da profilaxia pode partir-se de um melhor estada geral do doente, o que permite uma administração oral. Para tal podem ser usados comprimidos, soluções, geles ou xaropes. Nas formas com candidiases profundas comprovadas deve em muitos casos partir-—se do princípio de que nem sempre é possível uma ingestão oral regular. Nestes casos podem considerar—se as formas de aplicação parentéricas. Em casos excepcionais poderá pensat—se também numa administração subcutânea.
Como candidatos a uma profilaxia podem considerar-se em primeiro lugar os doentes imunologicamente comprometidos, que se encontram nessa situação devido á respectiva sobrecarga medicamentosa ou em consequência de problemas imunológicos do próprio organismo. Trata-se em especial de doentes transplantados, diabéticos e/ou doentes adiposos, doentes com SIDA, doentes submetidos a quimioterapia, doentes submetidos a respiração assistida durante longos períodos, etc.
Os compostos apresentam inibições da fosfolipase de Candida albicans, que se situam bastante abaixo das concentrações inibidoras mínimas de ingredientes activos . relativamente á Candida albicans, observadas in vitro. Assim,
ejO «tn»
normalmente a dosagem pode situar—se abaixo das doses que seriam necessárias para uma terapêutica anti—micótica pura. 0 efeito no doente deve-se ao -facto de os ingredientes activos desencadearem dois efeitos diferentes nas células da Candida localizadas nas proximidades do parênquima. Por um lado, é impedida a adesão das células do fungo ás células do corpo, e por outro lado, a Candida albicans é impedida de se infiltrar nas células do corpo. Sraças a este modo de acção duplo, o fungo não pode desenvolver totalmente a sua patogenicidade. No entanto, deve referii—se que, para além das fosfolipases, a Candida albicans possui ainda outros mecanismos patogénicos como p.e. a protease. A adesão às células do corpo constitui, porém, o primeira passa para a penetração. Uma vez que esta adesão é impedida pelos inibidores da fosfolipase, os outros mecanismos patogénicos não conseguem desenvolver-se total mente.
Como forma de administração podem considerar-se p.e. comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, soluções, suspensões e emulsões aquosas, eventual mente soluções injectáveis estéreis, emulsões, suspensões e soluções não aquosas, pomadas, cremes, pastas, loções, spays etc.
Os compostos com eficácia profiláctica e terapêutica devem estar contidos nas composições farmacêuticas acima referidas numa concentração de aprox. 0.1 a 99.5, de preferência aprox. 0.5 a 95% em peso da mistura total.
As composições farmacêuticas acima referidas podem conter, para além dos ingredientes activos a que se refere a presente invenção, também outros ingredientes farmacologicamente activos. A preparação das composições farmacêuticas acima referidas faz-se pelos processos usuais de acordo com os métodos conhecidos, p.e. através de mistura do ingrediente ou ingredientes activos com um ou mais excipientes.
Faz parte da presente invenção a utilização dos ingredientes activos a que se refere a presente invenção, bem como das composições farmacêuticas contendo um ou • mais ingredientes activos a que se refere a presente invenção, 53
H35saac3£S2a acs” em medicina e veterinária, para profi 1 axia, tratamento s/ou cura das doenças acima referidas.
Os ingredientes activos ou as composições farmacêuticas podem ser administrados localmente, por via oral, parentérica, intraperitoneal e/ou rectal.
Em geral revelou-se vantajoso tanto em medicina como em veterinária, a administração do ou dos ingredientes activos a que se refere a presente invenção em quantidades totais de pelo menos aprox. 0.05, de preferência 0.1, e em especial 0.5 mg/kg de peso corporal até no máximo aprox. 200, de preferência até 100, e em especial até 10 mg/kg de peso corporal cada 24 horas, eventual mente sob a forma de várias aplicações, para obtenção dos efeitos desejados. A dose total é administrada em 1 a 8, de preferência 1 a 3 doses individuais, em caso de micoses profundas durante períodos de tempo bastante mais longos (até 6 semanas).
Poderá, no entanto, necessário modificar as doses referidas, em função do tipo e peso corporal do indivídua a tratar, do tipo e gravidade da doença, do tipo da composição e da forma de aplicação bem como do tempo ou intervalo entre os tratamentos. Assim, em alguns casos poderá ser suficiente uma quantidade de ingrediente activo inferior à acima referida, enquanto que noutros casos terá de ser ultrapassada a quantidade de ingrediente activo acima indicada. 0 estabelecimento da dosagem óptima respectivamente necessária e a forma de aplicação dos ingredientes activos poderá ser facilmente feito pelos especialistas graças aos seus conhecimentos específicos.
Os compostos da fórmula I possuem também eficácia biocida. Caracterizam-se em especial pela sua eficácia fungicida contra fungos fitopatogénicos. Mesmo agentes fúngicos patogénicos já penetrados no tecido vegetal podem ser eficazmente combatidos. Tal facto é especialmente importante e vantajoso no caso de doenças fúngicas que já não podem ser combatidas de forma eficaz com os fungicidas usuais após o início da infecção. 0 espectro de acção dos compostos da fórmula I abrange uma série de fungos fitopatogénicos, como 54
p.e. Piricularia oryzae, Plasmopara vitícola, diferentes tipos cie ferrugens, sobretudo Venturia inaequalis, Cercospora beticola e os verdadeiras míldios das culturas da fruta, vegetais, cereais, e plantas de jardim.
Os compostos podem ser aplicados sob a forma de pós pulverizáveis, concentrados emulsionáveis, soluções pulverizáveis, pós, mordentes, dispersões, granulados ou microgranulados, nas composições usuais.
Por pós pulverizáveis compreendem-se preparações que formam dispersões uniformes em égua, e que confim para além do ingrediente activo e eventualmente de um diluente ou e>;ci pi ente, ainda agentes humectantes, p.e. alquil— -fenóis polioxietilados, álcoois gordos polioKietilados, alqui1-sulfanatos ou alquifeni1-sulfanatos e agentes de dispersão, p.e. 1ignina-sulfonato de sódio, 2,2'--dinaftilmetano-6,6'-disulfonato de sódio, dibutil--naftalinasulfonato de sódio ou oleoilmetiltaurinato de sódio. A sua preparação faz-se pelos processos usuais, p.e. através de trituração e mistura dos componentes.
Os concentrados emulsionáveis podem ser preparados p.e. através de dissolução do ingrediente activo num solvente orgânico inerte p.e. butanol, ciclo-hexanona, dimeti1-formamida, Kilol ou também solventes aromáticos e hidrocarbonetos de alto ponto de ebulição, com adição de um ou mais agentes emulsionantes. No caso dos ingredientes activos líquidos, o solvente pode prescindir-se total ou parcialmente do solvente. Como agentes emulsionantes podem considerar-ses alqui1-aril-sulfonatos de cálcio, como dodecilbenzo-sulfonato de cálcio, ou agentes emulsionantes não iónicos, como ésteres poliglicólicas de ácidos gordos, éteres aril-alquil--poliglicólicos, éteres poliglicólicos de álcoois gordos, produtos de condensação de etileno-ÔKido, propileno-óxido e álcoois gordos, alquil-poliglicol-éteres de sorbitano e ácidos gordos, ésteres de polionietilenossorbitano e ácidos gordos ou ésteres do polioKietilenossorbitol.
Os pós são obtidos por meio de trituração do ingrediente activo com compostos sólidos 55 finamente misturados, p.e. talco, argilas naturais como caolina, bentonite pirofilite ou terra de diatqmáceas.
Os granulados podem ser preparados através de pulverização do ingrediente activo sobre materiais inertes granulados, absorventes, ou através da aplicação de concentrados do ingrediente activo por meio de agentes aglutinantes, p.e, álcool polivinilico, poliacrilato de sódio ou também óleos minerais, sabre a superfície de exci pi entes como areia, caolinite ou materiais inertes granulados. Também podem granular—se os ingredientes activos adequados pelos processos usuais para a preparação de granulados de adubos ~ se desejado em mistura com adubas.
Nos pós pulverizáveis a concentração de ingrediente activo é p.e. de aprox. 10-90% em peso, e o remanescente até 100% em peso é composto pelos usuais adjuvantes de formulação. Nos concentrados emulsionáveis a concentração de ingrediente activo pode ser p.e. de aprox. 10— -80%, e nas soluções pulverizáveis de aprox. 1-20% em peso. Nos granulados, o teor de ingrediente activo depende do facto de o composto activo se apresentar sob a forma líquida ou sólida, e de quais os adjuvantes de granulação, excipi entes, etc., uti1izados.
Para além disso, as formulações de ingrediente activo acima referidas contêm eventualmente os respectivos agentes de adsorção, humectantes, agentes de dispersão, emulsionantes, agentes de penetração, agentes de enchimento ou excipientes.
Para a aplicação, os concentrados comercializados são eventualmente diluídos pelos processos usuais, p.e. com água no caso dos pós pulverizáveis, concentrados emulsionáveis, dispersões e em parte também nos microgranulados. As preparações de pós e granuladas, bem como as soluções pulverizáveis normalmente não são já diluídas com outros componentes inertes antes da sua aplicação. São também eventual mente possíveis as misturas ou formulações mistas com outros ingredientes activos, como p.e. insecticidas, acaricidas, herbicidas, 56
adubas, reguladores da crescimento au outras -fungicidas, podendo em alguns casos obter-se também efeitos sinergéticos.
Apresentam-se em seguida alguns exemplas de farmulaçãas
Os pós são obtidas através de mistura de 10 partes em peso de ingrediente activa e 90 partes em pesa de talca coma componente inerte, triturando depois num moinho de batedor.
Os pós facilmente dispergíveis em água, e humectantes, são obtidos através de mistura de 25 partes em pesa de ingrediente activa, 65 partes em peso quarza contendo caolina como componente inerte, 10 partes em peso de 1ignina-sulfonato de potássio e 1 parte em peso de oleoilmetiltaurato de sódio como agentes humectante e de dispersão, triturando depois num moinho de pinos.
Os concentradas para dispersão facilmente dispergíveis em água são preparadas através de mistura de 20 partes em peso de ingrediente activo com 6 partes em peso de éter alquilfenol-poliglicólico (Triton X 207), 3 partes em peso de éter isotridecani1-poliglicólico (S AeO) e 71 partes em pesa de óleo mineral parafínica (limites da panta de ebulição p.e. aprox. 255 até acima de 377°C), e triturando depois num moinho de esferas até uma dimensão do grão inferior a 5 micron.
Os concentrados emulsionáveis padem ser preparadas a partir de 15 partes em peso de ingrediente activa, 75 partes em peso de ciclo-hexanona como solvente e 10 partes em peso de nanil-fenol axietilada (10 AeO) como emulsianante.
Como exemplo da inibição da fase patogénica de células fúngicas dimôrficas são apresentados os resultados de um ensaia in vitro, no qual foi determinada a inibição percentual dos exaenzimas libertados, em especial da 1isofosfolipase libertada (fosfolipase B), como medida da eficácia.
Para avaliação da inibição do enzima 57
foi misturada uma suspensão de blastoconideos de Candida albicans (estirpe 200/175), cuja densidade de germes estava acertada fotometricamente para uma extinção de 0,5 (500 nm) com uma solução da preparação, e para controle com uma solução do solvente, nas proporções de a) 100 JJl de solução da preparação (suspensão) + 900 JJl de suspensão de germes b) 100 μ1 de solvente + 900 JJl de suspensão de germes.
Respectivamente 5 JJl da suspensão de blastoconideos incubada durante 30 minutos a 2i°C foram aplicados sobre uma placa de agar-agar (agar—agar Sabourand com adição de 8% de gema de ovo, 1M NaCl, 5 mM CaCls»), A placa assim inoculada foi incubada durante 3 dias a 37°C. A avaliação foi feita determinando 1) o diâmetro (mm) da colónia de Candida albicans (tratada e não tratada), bem como 2) o diâmetro total da colónia e do campo de turvação provocado pelos exoensiraas (tratada e não tratado)« A partir da determinação do quociente do grupo com preparação e do grupo de controle resultou um valor que foi considerada como medida de actividade enzimática.
Como se pode ver pela Tabela 2, os compostos a que se refere a presente invenção inibem muito mais os exoenzimas libertos do que o propanolol. 0 propanol(*) é descrito na literatura (Pappu A.S. et al. in Biochem. Pharmacol, 34, 521- “24, (1985) como o composto mais eficaz que nos respectivos ensaios in vitro apresentou um efeito inibidor da fosfolipase de células hepáticas. 58
(*·> <N«da T.8 provavelmente tratar-se-á de propanolol, como referida no parágrafo anterior) 0 estado tecnológico actual é surpreendentemente ultrapassada de forma notória pelos compostos a que se refere a presente invenção.
Tabela 2s Inibição da fosfolipase por alguns compostos da fórmula I
Composto Concentração (pg/ml) Inibição % 1.4 100 100 50 100 10 20 1.5 100 100 50 100 10 50 1.15 100 100 50 100 10 25 1.24 100 100 50 100 10 75 5 j!mW 1 40 1.25 100 100 50 100 10 68 5 t~\ cr 2d 1 59
Continuação da Tabela 2
Composto Concentração (Pçj/nil) Inibição U 1.26 100 100 50 100 10 85 5 50 1 u 27 100 100 50 100 10 87 5 62 1 11 1.29 100 100 50 100 10 67 5 50 1.34 100 100 50 100 10 100 5 67 Propranolol 100 30 Como exemplos da eficácia sistémica in vivo dos compostos util izou-se a infecção sistémica do ratinho por Candida albicans. 0 objectivo deste método reside na determinação do efeito das preparações sobre a infecção sistémica por Candida albicans. A infecção conduz à morte dos ratinhas em Ξ-4 dias. 60
Descrição do métodos Os ratinhos albinos (NMRI, machos, 15-20 g de peso corporal) são infectados por via intravenosa com células do -fungo Candida albicans (estirpe 200/175), que haviam sido previamente cultivadas de •fresco sobre agar-agar mal tosado e suspensas em solução salina •fisiológica. A dose infecciosa que provoca letalidade dentro do período de tempo indicado, -foi acertada -fotometricamente, e continha um milhão de células do -fungo por ratinho.
Os compostos a testar são administrados quer por si só, quer em combinação com um micótico Standard. No ensaio realizado foi utilizado uma preparação combinada, servindo de anti-micótico normalizado Fluconazol (Firma Pfizer). As vias de aplicação são diferentes consoante o grupo de compostos utilizado, dando-se preferência á administração oral. Os ratinhos são observados durante 4 semanas, a mortalidade é registada diariamente, calculam-se as médias dos tempos de sobrevivência dos diferentes grupas e comparam-se entre si. Os grupos compreendiam em média de 10 animais. A comparação das médias foi feita com o teste T de Student.
Como se pode verificar pela Tabela 3, o tempo de sobrevivência de ratinhos infectados com Candida é prolongado em 57¾ em caso de terapêutica combinada com o composto 1.4 (14 x 50 mg/kg p.o. 1 x ao dia). (0 tempo de sobrevivência nos animais tratados apenas com Fluconazol foi definido como 100, resultando assim para a terapêutica combinada um valor de 157).
Tabela 3: Tempos de sobrevivência de ratinhos infectados com Candida albicans em caso de terapêutica combinada com Fluconazol 61
Composto
Tempo de sobrevivência (rei. Fluconazol) = 100%
Fluconazol 100%
Fluconazol + composto 1.4 157%
Dosagens!
Fluconazol respectivamente 9 κ p.o. 50 mg/kg/dia
Parceiros da combinação respectivamente 14 κ ρ.α. 50 mg/kg/dia
Os fungicidas (efeito letal sobre os fungos) dos compostos do tipo da fórmula I é determinado, incubando estádios de repousa (forma de multiplicação é igual aos microconideos) do fungo Trichophytum mentagrophytes em água destilada durante a noite. Depois de lavagem da preparação (ver H. Hanel e W. Raether in Mycoses 31_ (3), 148-154 (1988)), verifica-se a sobrevivência dos fungos.
Alguns dos valores determinados desta forma são apresentados na Tabela 4 (preparação de comparação é RilopiroK).
Desta forma, os compostos a que se refere a presente invenção situam-se, no que se refere ao seu efeito fungicida, na zona do RilopiroK que é altamente eficaz.
Tabela 4
Composto 80 1.17 100 1.29 100 1.35 100 1.36 100 1.44 100 1.48 100
Rilapirox 100 40 pg/ml 20 10 5 100 100 96.9 100 100 99. 66 100 100 100 99.29 100 100 96.47 100 100 99.09 100 100 99.44 100 100 100 96.2
6S

Claims (1)

  1. REINVINDICAÇSES - lã ~ Processo para preparação de um composto da -fórmula geral I
    XR(3) 1 na qual R(l) representa t-butilo, bi-fenililo, fenóxi—fenilo, benzil-fenilo, benziIókí—feni lo, -fenil-tio-fenilo, -fenil — -sulfinilfenilo, -feni 1-sulf oni If eni lo, na-ftilo, 1,2,3,4-—tetrahidro—na-fti lo, indanilo, ,-f luor-eni lo, tienilo, •furilo, piridilo, isoxazolilo, pirazolilo, benzo—furilo, benz o—t i en i1o, podendo os sistemas cíclicos re-feridos ser não substituídos ou substituídos com 1-3 substituintes que podem ser iguais ou di-ferentes, que podem ser F, Cl, Br, J, alquilo com (Ci-Cie,) (de cadeia linear ou rami-ficada, e não substituído ou substituído com 1-9 átomos de F ou Cl), ciclo-alquilo com (Ca-Cie) Emano-, bi~ ou multi-cíclico não substituído ou substituído 1 ou 2 vezes com alquila com (Ci-C,*) (de cadeia linear ou rami-ficada) , alcóvci com (Ci-C*) (de cadeia linear ou ramificada), CFa, F, Cl, Br, QH3, Y-alquilo com (Ci-Ci®) (de cadeia linear- ou rami -fi cada) , Y-ci clo-al quilo com (C-*-—Cia) Cmona-, bi- ou muiti-cíclica não substituído ou substituído como acima indicado!, alcenilo com (Cs-Cits) (de cadeia linear ou rami-ficada, uma ou mais vezes 63
    insaturado), Y-alcenilo com (Ca-Gie) (de cadeia linear ou ramificada, uma ou mais veses insaturado), Y—fenila, Y--alqui 1-fenilo com (Ci-C-a) no radical alquilo, fenilo--alquilo com (Cx-Ca) no radical alquilo, bifenililo, CN, NO®, COsZ (com Z = fenilo, alquilo e alcenilo com (Ca--Cie), podendo os radicais alquilo e acenilo referidos ser de cadeia linear ou ramificada, e em que fenilo pode ser não substituído ou apresentar 1-3 substituintes da série F, 01 , CF;*, e OH) , com Y = oxigénio, enxofre, sulfinilo ou sulfonilo; R(2) representa OH, F, Cl, Br, alqui1-carboni1óxi com (Cx-Cxo) no radical alquilo (de cadeia linear ou ramificada), alquil-óxi com (C±-Cxo) no radical alquilo (de cadeia linear ou ramificada), benzilóxi (não substituído ou substituído 1-3 vezes com F, Cl, Bre, CF3, OCH»), fenil— -carboni1óxi, podendo o radical fenilo ser não substituído ou substituído com 1-3 substituintes da série F, Cl, Br, CF», alquilo com (Cx-C,*) (de cadeia linear ou ramificada); R(3) representa alquilo (Cx-Cia) (de cadeia linear ou ramificada, e não substituído ou substitído 1-9 vezes com F, Cl, Br, j e/ou 0CH3), alcenilo com (Ca-Cia) (de cadeia linear ou ramificada, uma ou mais vezes insaturado, sob a forma dos diastereómeros E ou Z puros ou da mistura dos diastereómeros E/Z, não substituído ou substituído 1-9 vezes com F, Cl, Br, J e/ou OCH3), alcinilo com <C®—Cx») (de cadeia linear ou ramificada, uma ou mais ligações triplas, não substituído ou substituído 1—9 vezes com F, Cl, Br, j e/ou 0CH3>, alceninilo com (C3—Cxs») (de cadeia linear ou ramificada, contendo uma ou mais ligações duplas e/ou triplas, sob a forma dos diastereómeros E ou Z puros ou de mistura dos diastereómeros E/Z, não substituído ou substituído 1-9 vezes com F, Cl, Br, J, e/ou OCH»), ciclo--alquila com (C3-Cx2) (não substituído ou substituído 1-9 vezes com F, Cl, Br, J, e/ou CH3), ciclo—alqui1—alquilo 64
    com (Cat-Cí.^) no radical ciclo-alquilo e (Ci-C») no radical alquilo (não substituído ou substituído 1-9 vezes com F, Cl, Br, J, e/au CH3) , fenilo, benzi lo, feni 1-alqui lo com (Ca-Cfl.) , fenóxi-fenilo, fenil-tiofenilo, fenil--sulfinilfenilo, feni1-sulfonilfenilo, fenóxi-feni1alquilo com (Ci-C4) no radical alquilo, feni1-tiofeni1-alquilo com ÍCss—C*.) no radical alquilo, naftilo, naf ti 1-alqui lo com <Ci-C*) no radical alquilo, bifenilo, bifenil-alquilo com , hetero-arilo, hetero-ari1-alquilo com (Ci-C^) (com hetro-arilo » tiofenilo, furano, piridina, axazol , isoKazol, tiazol, isotiazol, pirrol, i ,2,4-oxadiazol , 1,3,4-oxadiazol, pirimidina, pirazina, benzo-tiofurano, benzo-tiazol, benzoxazol, indol, quinolina e isoquinolina), podendo os sistemas cíclicos aromáticos e hetero-aromáticos citados ser não substituído ou substituído 1-3 vezes com F, Cl, Br, GF3, alquilo com (Ci— -Cic.5 (de cadeia linear ou ramificada, não substituído ou substituído 1-3 vezes com F, Cl, e/ou OCH3), ciclo-alquilo com (C3~CA) (não substituído), ou podendo os sistemas cíclicos aromáticos e hetero-aromáticos citados ser substituídos com fenilo (não substituído ou substituído 1— -3 vezes com F, Cl, OCH3), CN, OH, NH®, NR(6)R(7), N03, Z'R(6), em que R<6) representa alquilo com (C,.-Cio> (de cadeia linear ou ramificada, não substituído ou substituído 1-9 vezes com F, Cl e/ou OCH3), e 1' representa oxigénio ou enxofre, R(6) representa alcenilo com (C3-Cis) (de cadeia linear ou ramificada, uma ou mais vezes insaturado, não substituído ou substituído 1-3 vezes com F, Cl, e/ou OCH3), ou R(6) representa benzilo, bifenilil-metilo, naftil-metilo, fenilo, tienil-metilo, tienilo, alqui1-carbonilo com (C4-Ci0) no radical alquilo (de cadeia linear ou ramificada) ou feni1-carbonilo, podendo os sistemas cíclicos aqui mencionados R(6) ser por seu lado ser não substituído ou substituído 1-3 vezes com F, Cl, CF3, alquilo com (Ci-C-q.) e/ou alcóxi com (Cx~C<,) ; e R(7) representa hidrogénio ou tem as definições indicadas para R(&), podendo R(à) e RC7) ser iguais ou diferentes; 65
    R(4) representa H, alquila cam (Ct-Cle) (de cadeia linear ou ramificada), alcenila cam (Ca-Cio) <de cadeia linear ou ramificada, uma au mais vezes insaturada), benzi la (nãa substituída au substituído uma ou mais vezes com F, Cl, Br, CFa,) , alquila com (Ci-C*.) (de cadeia linear ou ramificada), OCH3, O-fenila au fenilo); R(5> representa H, alquila cam (Ct~Cie) (de cadeia linear ou ramificada), alcenilo cam (Ca-Cu,®) (de cadeia linear ou ramificada, uma ou mais vezes insaturada), cicla-alquilo com (Cs-Cis») (mono-, bi- ou tricíclico, como p.e. ciclohexilo, norbornilo ou adamantilo), alqui1óxi—alquilo tendo o radical alqui 1 óxi (Ci-C®) e o radical alquila (C=--Cio) , feni 1-alquilo tendo o radical alquila (Ci“C<&) (de cadeia linear au ramifiçada), feni1óxi—alquila tenda a radical alquila (Ci-C*), feni1tia-alquilo tenda o radical alquilo (Ci-Cô), feni1-acenila tenda a radical alcenila (Ca-C*) (de cadeia linear ou ramificada, uma au mais vezes insaturada), difeni1-alquilo tendo o radical alquila (Ci--C*) (de cadeia linear ou ramifiçada), tienilo, tienil--metilo, fenilo, podendo os sistemas fenilo e tienilo referidas para RÍ5) ser não substituídos, ou substituídas uma ou mais vezes com substituintes do grupo F, Cl, Br, alquila cam (C4-Cic>) (de cadeia linear ou ramificada), ciclo-alquilo cam (Ca-C®), OH, SH, alcóxi com (Ci-Cio) (de cadeia linear au ramificada), fenilo, benzilo, fenetilo, tiafenilo, C*F*+i cam a =* 1-6) , -0-(CHa) x~a0-, ou R(5) representa um radical piperidina-4-ilo, não substituído ou substituída cam 1 a 4 grupos meti lo.; ou R(5) representa um radical indol-3-i 1-alqui lo com (Ci-C*) (de cadeia linear ou ramificada), ou R(4) e R(5) formam uma cadeia de unidades (CHsa)m com m = 4-6, que pode ser interrompida com átomos de oxigénio, enxofre • ou azoto, tendo o azoto como terceiro parceiro de ligação 66
    um átomo de hidrogénio, um grupo meti lo, fenilo, benzi lo ou fenetilo, sendo o heterociclo assim -Formado a partir de unidades CHffi nlo substituído ou apresentando 1-4 grupos meti lo como substituintes e X representa oxigénio, enxofre, sulfinilo ou sul-fanilo, bem como os seus sais com ácidos farmaceuticamente aceitáveis e os seus derivadas -Fisiologicamente hidrol i sáveis e farmaceuticamente aceitáveis. caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula geral 11 0 (ii) na qual R(l), R(3) e X fêm as definições anteriores, com um sulfuro—ilido da fórmula geral III (HaOa S CH* III II (0) p na qual p representa 0 ou 1, de modo a obter um composto da fórmula geral IV
    e em seguida se fazer reagir o composto da fórmula IV com um agente nucleófilo da fórmula MNR(4)RC5), na qual RC4> e Rí5)
    têm as definições anteriores e M representa hidrogénio ou um equivalente metálico, obtendo um composto da fórmula geral I com R(2) = -OH, e se desejado, se acilar ou alquilar este composta e eventualmente se oxidar o enxofre de um grupo tio--éter de modo a obter o sulfóxido ou sulfana, e eventual mente se transformar o composto da fórmula I com R(2) = -OH num composto da fórmula I com R(2) = F, Cl, ou bromo, e se isolar o composto da fórmula I assim obtida sob a forma de base livre ou de um sal de adição a ácidos. - 2ã - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem compostos da fórmula geral I, na qual R(l) representa fenilo, bifenililo, fenóxi-fenilo, benzi 1--fenilo, benzilóxi-fenilo, fenil-tiofenilo, fenil--sulfinilfenilo, feni1-sulfoniIfenilo, naftilo, 1,2,3,4--tetrahidro-naftilo, indanilo, fluorenilo, tienilo, furilo, piridilo, podendo os sistemas cíclicos referidos ser não substituídos ou substituídos com í-3 substituintes que podem ser iguais ou diferentes, que podem ser F, Cl, alquilo com (C±-Cí,íb) (de cadeia linear ou ramificada, e não substituído ou substituído com 1-6 átomos de F ou Cl), ciclo-alquilo com (Ca-Ci©) Emana-, bi- ou muiti-cíclico não substituído ou substituído 1 vez com alquilo com (Ci--C*) (de cadeia linear ou ramificada), alcóxi com (Ci-C*) (de cadeia linear ou ramificada) , CF.3, F, Cl, OH), Y— -alquila com (Ci-C*») (de cadeia linear ou ramificada), Y--ciclo-alquilo com (Ca-Cio) Cmono-, bi- ou multi-cíclico não substituído ou substituído como acima indicado!, alcenilo com (Cffl-Cio) (de cadeia linear ou ramificada, uma ou mais vezes insaturado) , Y-alcenilo com (Cjs-Cio) (de cadeia linear ou ramificada, uma ou mais vezes 68
    insaturado), Y-fenilo, Y-alquil-fenilo com (Cx-Cs) no radical alquila, fenilo-alquiXo com (Cx-Cas) no radical alquilo, bifenilo, podendo os radicais alquilo e acenilo referidos ser de cadeia linear ou ramificada, e em que f eni lo pode ser não substituído ou apresentar· 1-3 substituintes da série F, Cl, CF3, e OH, com Y = oxigénio, enxofres R (2) representa OH, F, Cl, alquil— carbonilóxi com (Ci-Cjo) no radical alquilo (de cadeia linear ou ramificada), alquilóxi com (Cx-C*^) no radical alquilo (de cadeia linear ou ramificada), benzilóxi (não substituído ou substituído i-2 vezes com F, Cl, CF*, QGH3), fenil--carboni1óxi, podendo o radical fenilo ser não substituído ou substituída com 1-3 substituintes da série F, Cl, CF3, alquilo com (Cx-Q*) (de cadeia linear ou ramificada), R(3) representa alquilo com (Cx-Ci©> (de cadeia linear ou ramificada, e não substituído ou substituído 1-6 vezes com F, Cl, Br, e/ou OCH3) , alcenilo com (Csa-Cia) (de cadeia linear ou ramificada, uma ou mais vezes insaturado, não substituído ou substituído 1-3 vezes com F, Cl, e/ou OCHa,) , alcinilo com (Csa-Cxo) <de cadeia linear ou ramificada, uma ou duas ligações triplas, não substituído), alcenililo com ÍCa-Cxo) (de cadeia linear ou ramificada, contendo uma ou mais ligações duplas e/ou triplas, não substituído), ciclo-alquilo com (C3-C12») (não substituído ou substituído 1-3 vezes com F, Cl, Br, e/ou CH3), ciclo-alquii-alquilo com (Cac-Cis·) no radical ciclo--alquilo e (Cx-C3) no radical alquilo (não substituído), fenilo, benzilo, fenil-alquilo com (C^-C») , fenóxi-fenilo, fenil-tiofenilo, feni1-sulfinilfenilo, fenil- -sulfoniIfenilo, fenóxi-fenilalquilo com (Cx—C^) no radical alquilo, fenil-tiofenil-alquilo com (Cx-Ca) no radical alquilo, naftilo, nafti 1— alquxlo com (Cx— Csa) no radical alquilo, bifenilo, bifeni1-alquilo com (C±-cffl), hetero-arilo, hetero-aril-alquilo com (Cx-C®) (com hetero- 69
    -arila = tio-feno, fur-ana, piridina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,3,4-oxadiazol, pirimidina, benzo-tio--furano, benzo-tiazol, benzoxazol, quinolina e isoquinoXina), podendo os sistemas cíclicas aromáticos e hetero-aromáticos citados ser não substituídos ou substituídos 1-2 vezes com F, CX , CF3, alquiXo com (Cx-“Cio) (de cadeia linear ou rami-fiçada,. não substituído ou substituído 1-2 vezes com F, e Cl), ciclo-alquilo com (C3~ -C*,) (não substituído), ou podendo os sistemas cíclicos aromáticos e hetero-aromáticos citadas ser substituídos com CN, NR(6)R(7), Z'R(6), em que R(&> representa alquilo com (Ci-Ci©) (de cadeia linear ou rami-ficada, não substituído ou substituído 1-3 vezes com F, Cl e/ou OCH3), e Z' representa oxigénio ou enxofre, ou R(é) representa alcenilo com (C3-C10) <de cadeia linear ou ramificada, uma ou mais vezes insaturado, não substituído ou substituído 1-3 vezes com F, Cl e/ou OCH3>, ou R<6) representa benzilo, fenilo, tieni1-metilo, tienilo ou fenil--carbonilo, podendo os sistemas cíclicos aqui mencionados para R(6) ser por seu lado ser não substituídos ou substituídos 1-2 vezes com F, Cl, CF3, alquilo com (Cx-C*) e/ou alcóxi com (Gx-CU) 5 e R<?) representa hidrogénio ou tem as definições indicadas para R(6), podendo R(é>) e R(7) ser iguais ou diferentes, R(4) representa H, alquilo com (Cx-Cx©) (de cadeia linear ou ramifiçada), benzilo (não substituído ou substituído uma ou duas vezes com F, Cl, CF3, alquilo com (Cx-C.*) (de cadeia linear ou ramificada), OCH3, O-fenilo ou fenilo, R(5) representa H, alquila com (Cx-Cx*,) (de cadeia linear ou ramificada), alcenilo com (Ca-Cj,*) (de cadeia linear ou ramificada, uma ou duas vezes insaturado), ciclo-alquilo com (C3—Cia) (mono-, bi- ou tricíclico), alquilóxi-alquilo tendo o radical alquilóxi (Cx-Cs) e o radical alquilo (Cs---Ca), fenil-alquilo tendo o radical alquilo (Ci-Cô) (de cadeia linear ou ramificada), fenil-alcenilo tendo o 70
    radical alcenilo (de cadeia linear ou ramifiçada, uma ou duas vezes insaturado), difeni1-alquilo tendo o radical alquilo (Ci-C,^) (de cadeia linear ou ramificada) , •f eni lo, podendo os sistemas f eni lo referidos para R<5) ser não substituídos, ou substituídos uma a três vezes com substituintes do grupo F, Cl, alquilo com (C4-C*) (de cadeia linear ou ramificada), ciclo—alquilo com (G^-C»), alcóxi com (C*-Ci©) (de cadeia linear ou ramifiçada), benzilo, fenetilo, tiofenilo, -0-<CHa)t_E-0-, ou R(5) representa 2,2,6,6-tetrametil-piperidina-4-ilo, ou indol-—3—i 1— alqui lo com (Ci-C*.) , X representa oxigénio, enxofre, sulfinilo ou sulfonilo. - 3§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem compostos da fórmula geral I, na qual R(i) representa fenilo, bifenililo, fenóxi-fenilo, benzil--fenilo, benzilóxi-fenilo, feni1-tiofenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidro-nafti lo, indanilo, piridilo, podendo os sistemas cíclicos referidos ser não substituídos ou substituídos com 1-3 substituintes que podem ser iguais ou diferentes, que podem ser F, Cl, alquilo com (Ci-Ct©> (de cadeia linear ou ramificada, e não substituído ou substituído com í-3 átomos de F ou Cl), ciclo-alquilo com (C-s-Ci©) Cmono-, bi-ou muiti-cíclico não substituído, como p.e. norbornilo, adamantilo, decahidro-nafti lo), Y-alquilo com (Ci-Cto) (de cadeia linear ou ramificada), Y-ciclo-alquilo com (Crs-Ct©) (mono-, bi- ou multi-cíclico e não substituído), alcenilo com (Cã-Cio) de (de cadeia linear ou ramificada, uma ou mais vezes insaturado), Y-alcenilo com (Cffi-C10) (de cadeia linear ou ramificada, uma ou mais vezes insaturado), Y- 71
    -fenilo, benzilo, bifenililo, podendo os radicais alquilo e acenilo referidos ser de cadeia linear ou ramificada, e em que fenilo pode ser não substituído ou apresentar i-3 substituintes da série F, Cl, CF3, R(2) representa OH, F, alqui1-carboni1óxi com (Ci-C*) no radical alquila (de cadeia linear ou ramificada), alquilóxi com (Ct—C*) no radical alquilo (de cadeia linear ou ramificada), benzilóxi (não substituído ou substituído 1 vez com F, Cl., CF;») , f eni 1-carboni 1 óxi , podendo o radical fenilo ser não substituído ou substituído com 1-3 substituintes da série F, Cl, Br, CF3, alquilo com (Ci-C*) (de cadeia linear ou ratnif içada) , R(3) representa alquilo com (Ci-Cis) (de cadeia linear ou ramificada, e não substituído ou substituído 1-3 vezes com F, Cl, e/ou QCH) , alcenilo com (Cffi~cl2í) (de cadeia linear ou ramificada, uma ou mais vezes insaturado e não substituído), ciclo-alquilo com (C3-c ua) (não substituído), ciclo-alqui1—alquilo com (03-0αο) no radical ciclo-alquilo e (Ci-Ca) no radicai alquilo (não substituído), fenilo, benzilo, fenóxi-fenilo, fenil- -tiofenilo, fenóxifeni1-alquilo com C» no radical alquilo, fenil-tio-fenil-alquilo com C» no radical alquilo, naftil--alquilo com C* no radical alquilo, bifenilo, bifenil-alquilo com C*, hetero-arilo, hetero-ari1-metilo com hetero-arilo « tiofeno, furano, piridina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirimidina, benzo-tiazol e benzoxazal), podendo os sistemas cíclicos aromáticas e hetero-aromáticos citados ser não substituídos ou substituídas 1-2 vezes com F, Cl, CF3, alquilo com (Ct-—Cio) (de cadeia linear ou ramificada e não substituído), ciclo-alquilo com (Ca-C*) (não substituído), ou podendo os sistemas cíclicos aromáticos e hetero-aromáticos citados ser substituídos com CN, NR(6)R(7), Z'R(6), em que RÍ6> representa alquilo com (Ci~Cio> (de cadeia linear ou ramificada e não substituído), e 2' representa oxigénio ou
    enxofre, ou R(6) representa alcenila com (Cis-Ca) (de cadeia linear ou ramificada, uma ou mais vezes insaturado e não substituído), ou R(6) representa benzilo, fenilo, tieni1-metilo ou tienilo, podendo os sistemas cíclicos aqui mencionados para R(ó) ser por seu lado não substituídos ou substituídos 1-2 vezes com F, Cl, CF3, alquilo com (Ci-C*) e/ou alcóxi com (Ci-CU> , e R<7) representa hidrogénio ou tem as definições indicadas para R(é), podendo R(6) e R(7) ser iguais ou diferentes, RÍ4) representa H, alquilo com (Ci~Ci0) (de cadeia linear ou ramificada), benzilo (não substituído ou substituído uma ou duas vezes com F, Cl, CF3, alquilo com (Ci-C^) (de cadeia linear ou ramificada), OCH3, O~fenilo ou fenilo, R(S) representa H, alquila com (Ci-Cxz) (de cadeia linear ou ramificada), alcenilo com (C®—Cia») (de cadeia linear ou ramificada, uma ou duas vezes insaturado), ciclo-alquilo com (Car-Cia·) (mono-, bi- ou tricíclico), fenil-alquilo tendo o radical alquilo (C*.— C<&) de cadeia linear ou ramificada), fenil-alcenilo tendo o radical alcenila (Cffi-—0Λ) (de cadeia linear ou ramificada, uma ou duas vezes insaturado), difenil-alquilo tendo o radical alquilo (Cx--Ca) (de cadeia linear ou ramificada), fenilo, podendo os sistemas fenilo referidas para R(5) ser não substituídos, ou substituídos uma a tr@s vezes com substituintes do grupo F, Cl, alquilo com (Ct-C^.) (de cadeia linear ou ramificada), ciclo-alquilo com (C3-Ca), alcóxi com (Cx~ -Cio) (de cadeia linear ou ramificada), benzilo, fenetilo, X representa oxigénio ou enxofre. - 4a — Processo de acordo com a reivindicação i, caracterizado por se obterem compostos da fórmula geral I, na qual 73
    R(l) representa fenilo, bifenililo, fenóxi-fenilo, benzi 1--fenilo, bensilóxi-fenilo, fenil~tiofenilo, naftilo, piridilo, podendo os sistemas cíclicos referidos ser não substituídos ou substituídos com 1-2 substituintes que podem ser iguais ou diferentes, que podem ser F, Cl, alquilo com <Ci-C10) (de cadeia linear ou ramificada, e não substituído),ciclo-alquilo com (03-CiO) Cmona-, bi- ou multicíclica não substituído), Y-alquilo com (C1-C10) (de cadeia linear ou ramificada), Y—ciclo— -alquila com (Ca-C*©) (mono-, bi- ou multicíclica e não substituído), alcenilo com ÍC-b-Ci©) de (de cadeia linear ou ramificada, uma ou duas vezes insaturado), Y-alcenilo com (C2-c10) (de cadeia linear ou ramificada, uma ou duas vezes insaturado), Y-fenilo, benzilo, bifenililo, podendo os radicais alquilo e acenilo referidos ser de cadeia linear ou r-amificada, e em que fenilo pode ser não substituído ou apresentar 1-2 substituintes da série F, C1 , CF 125 , com Y = oxigénio, enxofre, R(3) representa alquilo com (Οχ-Οχ©) (de cadeia linear ou ramificada, e não substituído), alcenilo com <C&-Cisz) (de cadeia linear ou ramificada, uma ou duas vezes insaturado e não substituído), ciclo-alquilo com (não substituído), fenilo, benzilo, fenáxi-fenilo, fenil- -tiofenilo, fenóxifeni1-alquilo com C* no radical alquilo, fenil-tiofenil-alquilo com Οχ no radical alquilo, naftil--alquilo com Οχ no radical alquilo, bifenililo, bifenil--alquilo com Οχ, hetero-arilo, hetero-aril-metilo (com hetero-arilo = tiofeno, piridina, oxazol, isoxazol), podendo os sistemas cíclicos aromáticos e hetero- -aromáticos citados ser não substituídos ou substituídos 1-2 vezes com F, Cl, CF3, alquilo com (Οχ-Οχ©) (de cadeia linear ou ramifiçada e não substituído), ciclo-alquilo com (C-s-C*) (não substituído), ou podendo os sistemas cíclicos aromáticos e hetero-aromâticos citados ser substituídos com CN, NR(6)R(7), Z'R(ò), em que R(6) representa alquilo 74
    com (Ci-Cio) (de cadeia linear ou ramificada e não substituído), e Z' representa oxigénio ou enxofre, ou R(é>) representa alcenilo com (Cs-C*) (de cadeia linear ou ramificada, uma ou mais vezes insaturado e não substituído), ou R(ó) representa benzilo ou fenilo, podendo os sistemas cíclicos aqui mencionados para R(6) ser por seu lado não substituídos ou substituídos 1-2 vezes com F, Cl, CF3, alquilo com (Ci-C*) e/ou alcóxi com (Ct-C^), e R<7) representa hidrogénio ou tem as definições indicadas para R(6), R(4) representa H, R(5) representa H, alquilo com ÍC±-Cxo) (de cadeia linear ou ramificada), alcenilo com (Ca—Cio) (de cadeia linear ou ramificada, uma ou duas vezes insaturado), ciclo-aiquilo com (C3~Cia) (mono-, bi- ou tricíclico), feni1-alquilo tendo o radical alquilo (Cí-Cô) de cadeia linear ou ramifiçada), feni1-alcenilo tendo o radical alcenilo <CS--C*) (de cadeia linear ou ramificada, uma ou duas vezes insaturado), difeni1-alquilo tendo o radical alquilo (Ci~ -C*) (de cadeia linear ou ramifiçada), fenilo, podendo os sistemas fenilo referidos para R(5) ser não substituídos, ou substituídos uma a duas vezes com substituintes do grupo F, Cl, alquilo com (0,.-0^) (de cadeia linear ou ramif içada) , ciclo-aiqui lo com ÍC3-C«») , alcóxi com (Cx-C*) (de cadeia linear ou ramificada), benzilo, fenetilo, e X representa oxigénio ou enxofre. Cu A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente alemão apresentado em 28 de Novembro de 1990, sob o n2.P 40 37 819.5. Lisboa, 27 de Novembro de 1991. OHCDJ, 3L Ε'3ΓήΤ2ϋΔΙΰ
    7<b
PT99619A 1990-11-28 1991-11-27 Processo para preparacao de beta-hidroxietil-aminas com um radical ciclopropilo 1,1-dissubstituido e de composicoes farmaceuticas que as contem PT99619A (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4037819 1990-11-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT99619A true PT99619A (pt) 1992-10-30

Family

ID=6419070

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT99619A PT99619A (pt) 1990-11-28 1991-11-27 Processo para preparacao de beta-hidroxietil-aminas com um radical ciclopropilo 1,1-dissubstituido e de composicoes farmaceuticas que as contem

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0488169A1 (pt)
JP (1) JPH04290853A (pt)
KR (1) KR920009787A (pt)
AU (1) AU642553B2 (pt)
CA (1) CA2056311A1 (pt)
FI (1) FI915566A (pt)
HU (1) HUT62265A (pt)
IE (1) IE914129A1 (pt)
IL (1) IL100167A0 (pt)
NO (1) NO914654L (pt)
NZ (1) NZ240727A (pt)
PT (1) PT99619A (pt)
ZA (1) ZA919356B (pt)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112014012588A2 (pt) * 2011-11-25 2017-06-13 Bayer Ip Gmbh novos derivados heterocíclicos de alcanol

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3608792A1 (de) * 1986-03-15 1987-09-24 Hoechst Ag 1,1-disubstituierte cyclopropanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3732388A1 (de) * 1987-09-25 1989-04-06 Bayer Ag Azolylmethylcyclopropyl-carbinole enthaltende antimykotische mittel

Also Published As

Publication number Publication date
HUT62265A (en) 1993-04-28
HU913710D0 (en) 1992-02-28
EP0488169A1 (de) 1992-06-03
AU8814091A (en) 1992-06-04
CA2056311A1 (en) 1992-05-29
ZA919356B (en) 1992-08-26
NZ240727A (en) 1994-04-27
IE914129A1 (en) 1992-06-03
NO914654L (no) 1992-05-29
IL100167A0 (en) 1992-08-18
FI915566A (fi) 1992-05-29
NO914654D0 (no) 1991-11-27
FI915566A0 (fi) 1991-11-26
JPH04290853A (ja) 1992-10-15
AU642553B2 (en) 1993-10-21
KR920009787A (ko) 1992-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2591724C (en) 2-(phenyl or heterocyclic)-1h-phenantrho[9,10-d]imidazoles as mpges-1 inhibitors
KR100915481B1 (ko) 아미노퀴나졸린 화합물
FI84479C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-5-hydroxi-4- -metylpyrimidinderivat.
US6803380B1 (en) 5-aryl-1h-1,2,4-triazole compounds as inhibitors of cyclooxygenase-2 and pharmaceutical compositions containing them
PT91620B (pt) Processo para a preparacao de compostos antifungicos a base de amidas com grupo fenilo e de composicoes fungicidas que os contem
WO2019226991A1 (en) Androgen receptor modulators and methods for their use
US7169809B2 (en) Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5H)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
CA2190865A1 (fr) Derives d'imidazole (ant)agonistes du recepteur h3 de l'histamine
PT85146B (pt) Processo para a preparacao de carbinois com propriedades fungicidas e de composicoes farmaceuticas e agricolas que os contem
HU181868B (en) Process for preparing new imidazole derivatives
US20150328243A1 (en) Stilbenoid Derivatives And Their Uses
US11236053B2 (en) NADPH oxidase inhibitors and uses thereof
US20080242722A1 (en) Combination Therapy for Treating Cyclooxygenase-2 Mediated Diseases or Conditions in Patients at Risk of Thrombotic Cardiovascular Events
TW209216B (pt)
JP2018527331A (ja) 新規な縮合したピリミジノン及びトリアジノン誘導体、それらの調製方法、並びに抗真菌薬及び／又は抗寄生虫薬としてのそれらの治療での使用
Padmaja et al. Synthesis and antimicrobial activity of pyrrolyl/pyrazolyl arylaminosulfonylmethyl 1, 3, 4-oxadiazoles, 1, 3, 4-thiadiazoles and 1, 2, 4-triazoles
CZ294963B6 (cs) 2-(3H)-Oxazolonové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice a jejich použití
Husain Amide Derivatives of Sulfonamides and Isoniazid: Synthesis and Biological Evaluationü
Nagarjuna et al. Synthesis and antimicrobial activity of benzazolyl azolyl urea derivatives
CZ241698A3 (cs) Difenylstilbenové deriváty a farmaceutický prostředek
PT99619A (pt) Processo para preparacao de beta-hidroxietil-aminas com um radical ciclopropilo 1,1-dissubstituido e de composicoes farmaceuticas que as contem
KR101536488B1 (ko) 이미다졸 유도체, 그의 제조 방법 및 용도
PT87764B (pt) Processo para a preparacao de eteres (azolil-vinil)-fenol-alcenilicos com efeito microbicida
Rai et al. Synthesis of Some Novel 2‐[2‐(aroyl‐aroxy)‐methyl]‐4‐phenyl‐1, 3‐thiazoles as Potent Anti‐Inflammatory Agents
WO1997011054A1 (en) Benzoic acid compounds and medicinal use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
BB1A Laying open of patent application

Effective date: 19920629

FC3A Refusal

Effective date: 19990205