CN1317265C - 氰基丙烯酸酯衍生物及制备方法和生物活性 - Google Patents
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- CN1317265C CN1317265C CNB2004100403507A CN200410040350A CN1317265C CN 1317265 C CN1317265 C CN 1317265C CN B2004100403507 A CNB2004100403507 A CN B2004100403507A CN 200410040350 A CN200410040350 A CN 200410040350A CN 1317265 C CN1317265 C CN 1317265C
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Abstract
本发明公开了一种抗肿瘤或抗植物病毒作用的药物——氰基丙烯酸酯类衍生物及制备方法和生物活性，是由下列通式表示的化合物及其制备方法。通式中R1、R2、R3如说明书中所定义。本发明介绍了以二硫化碳、氰基乙酸酯、硫酸二甲酯、芳香胺为原料，以氢化钠为催化剂，经三步合成氰基丙烯酸酯类衍生物。本发明化合物b、k对PC3前列腺癌细胞株有增殖抑制效果，化合物i、j对NIN3T3细胞ERK蛋白磷酸化有增殖抑制效果，表现出良好的抗癌活性；化合物b、n对烟草花叶病(TMV)有抑制活性，表现出一定的抗植物病毒的活性。
Description
技术领域
本发明具有抗肿瘤或抗植物病毒作用的药物是氰基丙烯酸酯衍生物及其制备方法。
选择光合作用作为除草剂的作用靶标是当今世界创制绿色农药的需要，1985年Deisenhofer(Deisenkorfer.J，Epp.O.Miki.K.et al，Nature，1985，318(12)：618)采用X-衍射法成功地解决了紫色菌光合作用中电子传递系统有关蛋白质的立体结构，这一研究成果使得基于受体模型设计的新型光合作用抑制剂成为当今世界研究热点，研究表明2-氰基丙烯酸酯是一类抑制植物光合作用重要除草剂，它作用于同一靶标——光合作用PSII中质体醌QB结合部位，竞争性替换与D1蛋白质结合的质体醌QB，导致电子传递受阻(Tietjen.K.G，Kluth.J.F，Andree.R.et al，Pesticide Science，1991，31：65-71；Fuerst.E.P，Norman.M.A，WeedScience，1991，39：458)。由于丙烯酸酯类化合物具有作用机制新颖，对有益生物无毒，环境友好，已成为国内外农药研究重要方向。
背景技术
氰基丙烯酸酯类化合物因其新颖的作用机理，对环境友好等特点，近几年来成为国内外医药研究的热点。
在杀虫活性方面：2002年余申义等人(余申义，李正名.2-氰基-3-[(6-氯)-3-吡啶甲基]氨基-3-脂肪胺基丙烯酸乙酯的合成[J].农药学学报，2002，4(3)：79-82)报道从氰乙酸乙酯出发经3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸乙酯与3-氨基甲基或5-氯-3-氨甲基吡啶反应得到中间体，不经分离直接与脂肪胺反应得到目标化合物3-芳香胺基-3-烷基胺-2-氰基丙烯酸酯。
在除草活性方面：1999年刘华银等(Liu H Y，Dai G X，Tan H F，etal.Synthesis of Novel Derivatives of2-Cyano-3-Methylthio-3’-Benzylamino-acrylates(Acryl amides)andTheir Biological Activity[J].Phosphorus，Sulfur and Silicon 1999，148，235-241.)报道，采用氰基乙酸酯或氰基乙酰胺在强碱氢化钠存在下，与二硫化碳作用，使用硫酸二甲酯烷基化，再与苄胺作用得到2-氰基-3-甲硫基-3’-氨基丙烯酸酯(或丙烯酰胺)。在温室中栽培豌豆(Pisumsatinon)，在苗龄20天时，将叶绿体悬浮于提取液中，制成叶绿体悬浮液，测定化合物对Hill的抑制活性，通过化合物的处理浓度与放氧活性间的关系曲线，计算化合物抑制50％Hill反应时的摩尔浓度(以PI50表示)，经测试，某一化合物的PI50达到8.30。1999年赵毅刚等人(赵毅刚，刘昕，黄润秋，等.2-氰基-3-取代胺基(或甲硫基)-3-(2-氯-5-吡啶甲胺基)-丙烯酸酯类化合物的合成及生物活性[J].农药学学报，1999，1(1)：93-95.)报道2-氰基-3-取代胺基(或甲硫基)-3-(2-氯-5-吡啶基)-丙烯酸酯类化合物的合成与生物活性，经初步生物活性实验，茎叶处理，施药量1500g/ha，目标化合物对油菜抑制率为96.6％。2000年刘华银等人(刘华银，谭惠芬，杨华铮.生物合理设计光系统II抑制剂研究(VI)-2-氰基-3-甲硫基-3-烷氨(苄氨)基丙烯酸乙酯的合成及其Hill反应抑制活性[J].高等学校化学学报，2000，21(12)：1855-1857.)在比较同源蛋白结构的基础上，用同源模建方法建立了豌豆(pisum satirum)光合反应中心32kD蛋白(D1)的三维结构模型，并开展了基于受体D1蛋白结构的新型光合作用抑制剂分子设计，合成了2-氰基-3-甲硫基-3-烷氨(苄氨基)丙烯酸乙酯。生物活性测定结果表明，绝大部分化合物表现出较好的Hill反应抑制活性，这类化合物结构与活性存在一定规律，对于烷氨基化合物，随着烷基碳原子数目的增加，化合物的Hill反应抑制活性增加(从PI50为4.88到6.17)，当苄基α位引入手性基团后，分子的立体结构对活性有较大影响，从测试活性数据可见，其消旋体较R体活性高出数十倍。2002年孙会凯等(孙会凯，汪清民，李娅，等.含二茂铁基的氰基丙烯酸酯化合物合成及除草活性研究[C].中国化工学会农药专业委员会第十一届年会论文集，成都2002，222-223.)报道对于受体口袋的特性及与其作用的化合物中的苄胺基团研究甚少，考虑到二茂铁是一个比苯体积更大和疏水性更好的基团，用其替代氰基丙烯酸酯中的苯环来研究该类除草剂受体口袋的特性，以二茂铁苄胺为原料，与氰基丙烯酸酯合成了七个新颖的含二茂铁的氰基丙烯酸酯类化合物。采用盆栽法对所合成的化合物进行了除草活性测定，播后苗前土壤处理和苗后1-1.5期茎叶处理，处理10天，计算抑制率。由测试结果可知，部分化合物对油菜等十字花科杂草表现出较好除草活性。2003年王凤云(王凤云，郭丽琴，马海军，等.2-氰基-3-取代苯基-3-取代氨基丙烯酰胺化合物的合成和除草活性研究[C].第五届新农药创制交流会论文集，沈阳，2003，中国化工学会农药专业委员会)以Stauffer公司报道的两类丙烯酰胺化合物为先导化合物，以2-氰基-3-甲氧基-3-取代苯基丙烯腈为起始物，合成一系列3-取代苯基-2-氰基丙烯酰胺类化合物。经初步活性测试，在500g/ha剂量下，盆栽芽前处理对茼麻、狗尾、马唐、牛筋草、繁缕、波斯婆婆纳、荠菜具有良好防效。2004年汪清民(Wang Q M，San HK，Huang R Q.Synthesis and Herbicidal Activity of(Z)-Ethoxyethyl2-cyano-3-(2-methylthio-5-pyridylmethglamino)acrylates[J].Heteroatom Chemi stry，2004，15(1)：67-70.)等人报道了2-乙氧乙基-2-氰基-3-(2-甲基硫基)-5-吡啶甲胺基丙烯酸酯的合成与生物活性。经生物活性测试表明，目标化合物在药剂浓度为1.5kg/ha下，对油菜花科杂草抑制率达98.4％。
在合成新方法方面：2001年陈凯等(陈凯，杨华铮，刘准，等.微波照射下膦酰基/硫甲基烯酮硫代缩醛和N-取代膦酰基/硫甲基硫代碳酸酯的合成[J].有机化学，2001，21(9)：690-692.)采用微波照射，以无水四氢呋喃做溶剂，烯酮二硫缩醛和N-取代二硫代碳酸酯在过量的NaH存在下与亚膦酸烷基酯快速地发生共轭加成反应，合成出相应的α-氰基-膦酰基/硫甲基烯酮硫代缩醛类化合物和N-取代膦酰基/硫甲基硫代碳酸酯类化合物。从相应的数据比较可以看出，微波照射大大加快了反应速率，提高了反应产率。在室温下，尽管延长反应时间，一些反应也基本不发生共轭加成，然而，在微波照射下，反应能较容易地发生，而且产率可达80％。2002年孙会凯等(孙会凯，曹焕岩，汪清民，等.含杂环甲基胺的氰基丙烯酸酯类化合物的合成及除草活性研究[C].中国化工学会农药专业委员会第十一届年会论文集，成都，中国化工学会农药专业委员会，2002，218-221.)应用生物等排原理和活性方法对含吡啶亚甲基的S，N-烯酮缩醛结构进行优化和修饰，将吡啶环上的氢原子用烷氧基等取代，或吡啶和其它杂环取代，或将烷硫基换成烷基等，设计合成了一系列含杂环甲基胺的氰基丙烯酸酯类化合物，对中间体的合成路线进行改进，发现原酸三酯法具有路线短、操作简单、原料成本低的优点，在中间体的合成中，改用直接加热，不使用催化剂KI，改变产品的外观，缩短了反应时间，收率亦有所提高。采用盆栽法对所合成的化合物进行了除草活性测定，生物测定结果表明用吡啶替换苯后的氰基丙烯酸酯化合物具有更好的除草活性，将吡啶甲基胺中2位的氯原子用烷氧基替换后其高除草活性仍旧保持，但随着烷氧基的增大其活性略有下降趋势。
氰基丙烯酸酯类化合物具有独特的结构和新颖的作用机制，在农用除草剂中应用日趋广泛，值得进一步深入研究。而近来研究者课题组在工作中发现部分氰基丙烯酸酯类化合物具有抗烟草花叶病(TMV)和抗癌活性，本发明的目的是依此为基础，以抑制植物光合作用氰基丙烯酸酯为先导化合物，引入氟原子或杂环基团，设计新型氰基丙烯酸酯类化合物，进行抗癌药物和新农药创制研究。
发明内容
以抑制植物光合作用氰基丙烯酸酯为先导化合物，引入氟原子或杂环基团，设计合成新型结构氰基丙烯酸酯类化合物，进行新农药和抗癌药物创制研究。其结构通式如下：
式中
R1为C1-6烷基。
当R2分别为氢、C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C1-10烷基磺酰基、C2-10链烯基磺酰基、C2-10链炔基磺酰基、C1-10烷基羰基、C2-10链烯基羰基、C2-10链炔基羰基时，R3分别为C5-14的氟代芳香环基团、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子的C5-14杂芳环基团，并且上述环状基团上可被1个或多个独立选自下列取代基的基团所取代：(1)羟基，(2)卤原子，(3)腈基，(4)硝基，(5)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(7)C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(8)被取代的羰基，所述取代基选自(i)C1-6烷基，(ii)氨基，(iii)C1-6烷基氨基，(iv)C1-6烷基氧基，(v)C1-6烷基硫基，(vi)C3-8环烷基，(9)可被1或2各取代基取代的氨基，所述取代基选自(i)C1-6烷基，(ii)C2-6链烯基，(iii)C2-6链炔基，(iv)C1-6烷基磺酰基，(v)C2-6链烯基磺酰基，(vi)C2-6链炔基磺酰基，(vii)C1-6烷基羰基，(viii)C2-6链烯基羰基(ix)C2-6链炔基羰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C2-6链烯基磺酰基，(12)C2-6链炔基磺酰基，(13)C1-6烷基亚磺酰基，(14)C2-6链烯基亚磺酰基，(15)C2-6链炔基亚磺酰基，(16)甲酰基，(17)C3-8环烷基或C3-8环烯基；
当R3分别为氢、C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C1-10烷基磺酰基、C2-10链烯基磺酰基、C2-10链炔基磺酰基、C1-10烷基羰基、C2-10链烯基羰基、C2-10链炔基羰基时，R2分别为C5-14的氟代芳香环基团、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子的C5-14杂芳环基团，并且上述环状基团上可被1个或多个独立选自下列取代基的基团所取代：(1)羟基，(2)卤原子，(3)腈基，(4)硝基，(5)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(7)C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(8)被取代的羰基，所述取代基选自(i)C1-6烷基，(ii)氨基，(iii)C1-6烷基氨基，(iv)C1-6烷基氧基，(v)C1-6烷基硫基，(vi)C3-8环烷基，(9)可被1或2各取代基取代的氨基，所述取代基选自(i)C1-6烷基，(ii)C2-6链烯基，(iii)C2-6链炔基，(iv)C1-6烷基磺酰基，(v)C2-6链烯基磺酰基，(vi)C2-6链炔基磺酰基，(vii)C1-6烷基羰基，(viii)C2-6链烯基羰基(ix)C2-6链炔基羰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C2-6链烯基磺酰基，(12)C2-6链炔基磺酰基，(13)C1-6烷基亚磺酰基，(14)C2-6链烯基亚磺酰基，(15)C2-6链炔基亚磺酰基，(16)甲酰基，(17)C3-8环烷基或C3-8环烯基；
R2、R3可同时分别为C5-14的氟代芳香环基团、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子的C5-14杂芳环基团，并且上述环状基团上可被1个或多个独立选自下列取代基的基团所取代：(1)羟基，(2)卤原子，(3)腈基，(4)硝基，(5)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(7)C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(8)被取代的羰基，所述取代基选自(i)C1-6烷基，(ii)氨基，(iii)C1-6烷基氨基，(iv)C1-6烷基氧基，(v)C1-6烷基硫基，(vi)C3-8环烷基，(9)可被1或2各取代基取代的氨基，所述取代基选自(i)C1-6烷基，(ii)C2-6链烯基，(iii)C2-6链炔基，(iv)C1-6烷基磺酰基，(v)C2-6链烯基磺酰基，(vi)C2-6链炔基磺酰基，(vii)C1-6烷基羰基，(viii)C2-6链烯基羰基(ix)C2-6链炔基羰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C2-6链烯基磺酰基，(12)C2-6链炔基磺酰基，(13)C1-6烷基亚磺酰基，(14)C2-6链烯基亚磺酰基，(15)C2-6链炔基亚磺酰基，(16)甲酰基，(17)C3-8环烷基或C3-8环烯基；
X为NH、S、O、SO或SO2。
以上所述的一种用于抗肿瘤或抗植物病毒的药物，其化合物通式中R3为C5-14的氟代芳香环基团、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子的C5-14杂芳环基团，并且上述环状基团上可被1个或多个独立选自下列取代基的基团所取代：(1)卤原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代。
以上所述的一种用于抗肿瘤或抗植物病毒的药物，其化合物通式中R2为氢、C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C1-10烷基磺酰基、C2-10链烯基磺酰基、C2-10链炔基磺酰基、C1-10烷基羰基、C2-10链烯基羰基、C2-10链炔基羰基、C5-14的氟代芳香环基团、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子的C5-14杂芳环基团，并且上述环状基团上可被1个或多个独立选自下列取代基的基团所取代：(1)卤原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代。
以上所述的一种用于抗肿瘤或抗植物病毒的药物，其化合物通式中R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基。
以上所述的一种用于抗肿瘤或抗植物病毒的药物，其化合物通式中X为NH、S、O。
以上所述的一种用于抗肿瘤或抗植物病毒的药物，其化合物通式中R2或R3为含氟苯基、吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、三嗪基、哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、嘌呤基、吡嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、引唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并吡唑基、喹唑啉基、异喹唑啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二苯并咪唑基、二苯并嘧啶基、二苯并吡啶基、咔唑基，并且上述环状基团上可被1个或多个独立选自下列取代基的基团所取代：(1)卤原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(7)C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(8)被取代的羰基，所述取代基选自(i)C1-6烷基，(ii)氨基，(iii)C1-6烷基氨基，(iv)C1-6烷基氧基，(v)C1-6烷基硫基，(vi)C3-8环烷基，(9)可被1或2各取代基取代的氨基，所述取代基选自(i)C1-6烷基，(ii)C2-6链烯基，(iii)C2-6链炔基，(iv)C1-6烷基磺酰基，(v)C2-6链烯基磺酰基，(vi)C2-6链炔基磺酰基，(vii)C1-6烷基羰基，(viii)C2-6链烯基羰基(ix)C2-6链炔基羰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C2-6链烯基磺酰基，(12)C2-6链炔基磺酰基，(13)C1-6烷基亚磺酰基，(14)C2-6链烯基亚磺酰基，(15)C2-6链炔基亚磺酰基，(16)甲酰基，(17)C3-8环烷基或C3-8环烯基。
以上所述的一种用于抗肿瘤或抗植物病毒的药物，其化合物通式中R2或R3为4-三氟甲基苯基、2-氯-4-甲基吡啶-3-基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-溴-5-氟苯基、2-溴-4，6-二氟苯基、5-甲基异恶唑-3-基、2-甲氧基二苯并呋喃-3-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、4-溴苯基、6-氟苯并噻唑-2-基、4-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲氧基苯并噻唑-2-基、6-乙氧基苯并噻唑-2-基、2-溴-4，6-二甲基苯基、4-溴-2，6-二氯苯基、4-溴-2-氯苯基、6-硝基苯并噻唑-2-基、烟酸-2-基、吡嗪-2-甲酸-3-基、4-氟苯甲酸-2-基、5-氟苯甲酸-2-基、6-氟苯甲酸-2-基、4，5-二甲氧基苯甲酸-2-基、5-碘苯甲酸-2-基、1-三氟甲基-2-氟苯-5-基、1-三氟甲基-5-溴苯-2-基、1-三氟甲基-5-氟苯-2-基、1-三氟甲基-4-溴苯-3-基、1-三氟甲基-3-溴苯-4-基、5-溴吡啶-2-基、吡啶-2-甲酸-3-基、(S)-α-甲基苄胺、(R)-α-甲基苄胺。
本发明内容中，C1-6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基、叔己基、新己基。
本发明内容中，C2-6链烯基可为乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基(双键在1位、2位或3位)、异丁烯基(双键在1位或2位)、戊烯基(双键在1位、2位、3位或4位)、异戊烯基(双键在1位、2位或3位)、新戊烯基(双键在1位或2位)、己烯基(双键在1位、2位、3位、4位或5位)、异己烯基(双键在1位、2位、本发明内容中，C2-6链炔基可为乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基(叁键在1位、2位或3位)、异丁炔基(叁键在1位或2位)、戊炔基(叁键在1位、2位、3位或4位)、异戊炔基(叁键在1位、2位或3位)、新戊炔基(叁键在1位或2位)、己炔基(叁键在1位、2位、3位、4位或5位)、异己炔基(叁键在1位、2位、3位或4位)、新己炔基(叁键在1位、2位或3位)。
本发明内容中，卤原子可为氟、氯、溴、碘。
本发明内容中，氟代芳香环基团是指F1-5含氟苯环上取代、F1-12含氟芳环上取代、氟代烷基取代芳香环、氟代烷烯基取代芳香环、氟代烷炔基取代芳香环及其上述含氟在不同位置上的组合。如：2-氟-3-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、6-氟苯并噻唑-2-基、2-溴-5-氟苯基、2-溴-4，6-二氟苯基等。
本发明内容中，可为一种药物组合物，其特征在于包含有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用途是作为治疗和预防各种良性或恶性肿瘤。其中所述肿瘤包括前列腺癌、白血病、皮肤癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、淋巴癌、大肠癌、鼻咽癌、口腔癌，其中特别是指前列腺癌。
所述药物组合物，含有作为活性成分的至少式(I)化合物本身或其与一种或多种可药用的惰性无毒赋形剂或载体的混合物。
本发明化合物或其植物保护上可接受的盐作为活性成分也可用于防治出现在农牧业、森林方面上的植物病毒、杂草、动物害虫，以及储藏产品、材料保护、卫生方面上的动物害虫。本发明化合物作为活性成分也可以作为脱叶剂、除草剂、抗植物病毒剂。特别是在作为抗植物病毒剂时本发明化合物对烟草花叶病(TMV)有着很好的活性。
本发明是以二硫化碳、氰基乙酸酯、硫酸二甲酯、芳香胺为原料，以乙醇、异丙醇、无水乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、苯、二氧六环、二甲亚砜为溶剂，以氢化钠为能化剂，经三步合成，合成路线如下：
第一步：3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成
将无水乙醇、氰乙酸酯、二硫化碳混合后，控制温度小于20℃，开始滴加乙醇钠溶液，滴加时间约为1h，滴加完毕后，常温搅拌8小时，再滴加硫酸二甲酯，约30min滴完，加热回流2.5h。将反应后体系倒入水中，静置过夜，得白色针状固体，抽滤，烘干。用正己烷∶乙醚＝1∶1重结晶2次，得3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯。
氰乙酸酯∶二硫化碳∶硫酸二甲酯∶乙醇钠＝1∶1-1.5∶1-1.5∶2.0-3.0(摩尔比)
反应温度：10-100℃
反应时间：2-15h
本步骤适用于所有上述3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成。
第二步：3-芳香胺基-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成
将3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯、芳香胺加入三口瓶中，并快速将60％的NaH加入，迅速滴加DMF和甲苯混合溶剂，将滴加温度控制在10℃以下，常温搅拌40h后，反应完全。将反应体系倒入冰水中，分出水相，用10％HCl缓慢调节pH，析出固体，烘干，用乙醇重结晶，得3-芳香胺基-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯。
3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯∶芳香胺∶氢化钠＝1∶1.0-2.0∶2.0-5.0(摩尔比)
反应温度：-10-50℃
反应时间：20-72h
本步骤适用于所有上述3-芳香胺基-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成。
第三步：3-芳香胺基-3-烷基(或芳香)胺-2-氰基丙烯酸酯的合成
将3-芳香胺基-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯和烷基胺或芳香胺加入三口瓶中，加入无水乙醇作溶剂，加热回流2-36h，TLC跟踪反应，冷却，脱溶，柱分离后，再用无水乙醇重结晶，得3-芳香胺基-3-烷基(或芳香)胺-2-氰基丙烯酸酯。
3-芳香胺基-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯∶芳香胺或脂肪胺＝1∶0.8-1.6(摩尔比)
反应温度：60-100℃
反应时间：2-72h
本步骤适用于所有上述3-芳香胺基-3-烷基(或芳香)胺-2-氰基丙烯酸酯的合成。
具体实施方式
实施例一、3-对三氟甲基苯胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成(化合物编号为a)：
(1)3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成：
在1000mL四口瓶中加入无水乙醇400mL，氰乙酸乙酯34.0g(0.301mol)，二硫化碳23.0g(0.303mol)后，控制温度小于20℃，开始滴加360mL浓度1.7M的乙醇钠(0.610mol)，滴加时间约为1h，滴加完毕后，常温搅拌8h，再滴加38.5g硫酸二甲酯(0.305mol)，30min滴加完毕，加热回流2.5h，反应完毕。将反应体系倒入500mL水中，静置过夜，得白色针状固体，抽滤，烘干。用正己烷∶乙醚(1∶1)重结晶2次，得36.7g白色晶体，即为3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯，产率56.2％，熔点53-54.5℃。
(2)3-对三氟甲基苯胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成：
3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯2.17g(0.01mol)，对三氟甲基苯胺1.61g(0.01mol)，加入50mL三口瓶中，并将0.80g60％的NaH(0.02mol)加入，滴加20mLDMF和20mL甲苯混合溶剂，将滴加温度控制在10℃以下，常温搅拌40h后，将反应体系倒入100mL冰水，分出水相，用10％HCL缓慢调节pH，淡黄固体析出，烘干，用乙醇重结晶，可得白色晶体2.25g，即为3-对三氟甲基苯胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯，收率63.5％，熔点78-79℃。
本实施例可适用的芳香胺包括含氟苯基、吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、三嗪基、哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、嘌呤基、吡嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、引唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并吡唑基、喹唑啉基、异喹唑啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二苯并咪唑基、二苯并嘧啶基、二苯并吡啶基、咔唑基，并且上述环状基团上可被1个或多个独立选自下列取代基的基团所取代：(1)卤原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(7)C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(8)被取代的羰基，所述取代基选自(i)C1-6烷基，(ii)氨基，(iii)C1-6烷基氨基，(iv)C1-6烷基氧基，(v)C1-6烷基硫基，(vi)C3-8环烷基，(9)可被1或2各取代基取代的氨基，所述取代基选自(i)C1-6烷基，(ii)C2-6链烯基，(iii)C2-6链炔基，(iv)C1-6烷基磺酰基，(v)C2-6链烯基磺酰基，(vi)C2-6链炔基磺酰基，(vii)C1-6烷基羰基，(viii)C2-6链烯基羰基(ix)C2-6链炔基羰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C2-6链烯基磺酰基，(12)C2-6链炔基磺酰基，(13)C1-6烷基亚磺酰基，(14)C2-6链烯基亚磺酰基，(15)C2-6链炔基亚磺酰基，(16)甲酰基，(17)C3-8环烷基或C3-8环烯基。还包括4-三氟甲基苯基、2-氯-4-甲基吡啶-3-基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-溴-5-氟苯基、2-溴-4，6-二氟苯基、5-甲基异恶唑-3-基、2-甲氧基二苯并呋喃-3-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、4-溴苯基、6-氟苯并噻唑-2-基、4-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲氧基苯并噻唑-2-基、6-乙氧基苯并噻唑-2-基、2-溴-4，6-二甲基苯基、4-溴-2，6-二氯苯基、4-溴-2-氯苯基、6-硝基苯并噻唑-2-基、烟酸-2-基、吡嗪-2-甲酸-3-基、4-氟苯甲酸-2-基、5-氟苯甲酸-2-基、6-氟苯甲酸-2-基、4，5-二甲氧基苯甲酸-2-基、5-碘苯甲酸-2-基、1-三氟甲基-2-氟苯-5-基、1-三氟甲基-5-溴苯-2-基、1-三氟甲基-5-氟苯-2-基、1-三氟甲基-4-溴苯-3-基、1-三氟甲基-3-溴苯-4-基、5-溴吡啶-2-基、吡啶-2-甲酸-3-基、(S)-α-甲基苄胺、(R)-α-甲基苄胺。
实施例二、3-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成(化合物编号为b)：
(1)3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成，
如实施例一(1)方法和条件合成。
(2)3-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成：
3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯2.17g(0.01mol)，2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺2.30g(0.01mol)，加入50mL三口瓶，将0.80g60％的NaH(0.02mol)加入，之后滴加20mLDMF和20mL甲苯混合溶剂，将滴加温度控制在10℃以下，常温搅拌40h后，反应完全。将反应体系倒入100mL冰水，分出水相，用10％HCl缓慢调节pH，淡黄固体析出，烘干，用乙醇重结晶，得白色晶体2.61g，即为3-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯，收率59.7％，熔点125.5-126.5℃。
本实施例可适用的芳香胺包括含氟苯基、吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、三嗪基、哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、嘌呤基、吡嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、引唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并吡唑基、喹唑啉基、异喹唑啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二苯并咪唑基、二苯并嘧啶基、二苯并吡啶基、咔唑基，并且上述环状基团上可被1个或多个独立选自下列取代基的基团所取代：(1)卤原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(7)C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(8)被取代的羰基，所述取代基选自(i)C1-6烷基，(ii)氨基，(iii)C1-C6烷基氨基，(iv)C1-6烷基氧基，(v)C1-6烷基硫基，(vi)C3-8环烷基，(9)可被1或2各取代基取代的氨基，所述取代基选自(i)C1-6烷基，(ii)C2-6链烯基，(iii)C2-6链炔基，(iv)C1-6烷基磺酰基，(v)C2-6链烯基磺酰基，(vi)C2-6链炔基磺酰基，(vii)C1-6烷基羰基，(viii)C2-6链烯基羰基(ix)C2-6链炔基羰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C2-6链烯基磺酰基，(12)C2-6链炔基磺酰基，(13)C1-6烷基亚磺酰基，(14)C2-6链烯基亚磺酰基，(15)C2-6链炔基亚磺酰基，(16)甲酰基，(17)C3-8环烷基或C3-8环烯基。还包括4-三氟甲基苯基、2-氯-4-甲基吡啶-3-基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-溴-5-氟苯基、2-溴-4，6-二氟苯基、5-甲基异恶唑-3-基、2-甲氧基二苯并呋喃-3-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、4-溴苯基、6-氟苯并噻唑-2-基、4-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲氧基苯并噻唑-2-基、6-乙氧基苯并噻唑-2-基、2-溴-4，6-二甲基苯基、4-溴-2，6-二氯苯基、4-溴-2-氯苯基、6-硝基苯并噻唑-2-基、烟酸-2-基、吡嗪-2-甲酸-3-基、4-氟苯甲酸-2-基、5-氟苯甲酸-2-基、6-氟苯甲酸-2-基、4，5-二甲氧基苯甲酸-2-基、5-碘苯甲酸-2-基、1-三氟甲基-2-氟苯-5-基、1-三氟甲基-5-溴苯-2-基、1-三氟甲基-5-氟苯-2-基、1-三氟甲基-4-溴苯-3-基、1-三氟甲基-3-溴苯-4-基、5-溴吡啶-2-基、吡啶-2-甲酸-3-基、(S)-α-甲基苄胺、(R)-α-甲基苄胺。
实施例三、3-(4-甲基苯并噻唑-2-)胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成(化合物编号为d)：
(1)3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成，
如实施例一(1)方法和条件合成。
(2)3-(4-甲基苯并噻唑-2-)胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成：
3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯2.65g(0.012mol)，2-氨基-4-甲基苯并噻唑2.0g(0.012mol)，加入于100mL三口瓶中。加入60％NaH0.96g(0.024mol)后，之后滴加25mL甲苯和25mLDMF的混合溶剂，用冰浴控制滴加温度不超过20℃，10min左右滴加完毕，常温搅拌48h后，TLC跟踪反应完毕。将反应体系倒入150mL冰水中，分出水相，将10％的HCl溶液滴入，有乳黄色固体析出，直至体系变成澄清时，停止滴加HCl。抽滤可得乳黄色固体，烘干，于无水乙醇中重结晶两次，得白色晶体2.5g，即为3-(4-甲基苯并噻唑-2-)胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯，收率41.3％，熔点162.0-163.0℃。
本实施例可适用的芳香胺包括含氟苯基、吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、三嗪基、哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、嘌呤基、吡嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、引唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并吡唑基、喹唑啉基、异喹唑啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二苯并咪唑基、二苯并嘧啶基、二苯并吡啶基、咔唑基，并且上述环状基团上可被1个或多个独立选自下列取代基的基团所取代：(1)卤原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(7)C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(8)被取代的羰基，所述取代基选自(i)C1-6烷基，(ii)氨基，(iii)C1-C6烷基氨基，(iv)C1-6烷基氧基，(v)C1-6烷基硫基，(vi)C3-8环烷基，(9)可被1或2各取代基取代的氨基，所述取代基选自(i)C1-6烷基，(ii)C2-6链烯基，(iii)C2-6链炔基，(iv)C1-6烷基磺酰基，(v)C2-6链烯基磺酰基，(vi)C2-6链炔基磺酰基，(vii)C1-6烷基羰基，(viii)C2-6链烯基羰基(ix)C2-6链炔基羰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C2-6链烯基磺酰基，(12)C2-6链炔基磺酰基，(13)C1-6烷基亚磺酰基，(14)C2-6链烯基亚磺酰基，(15)C2-6链炔基亚磺酰基，(16)甲酰基，(17)C3-8环烷基或C3-8环烯基。还包括4-三氟甲基苯基、2-氯-4-甲基吡啶-3-基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-溴-5-氟苯基、2-溴-4，6-二氟苯基、5-甲基异恶唑-3-基、2-甲氧基二苯并呋喃-3-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、4-溴苯基、6-氟苯并噻唑-2-基、4-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲氧基苯并噻唑-2-基、6-乙氧基苯并噻唑-2-基、2-溴-4，6-二甲基苯基、4-溴-2，6-二氯苯基、4-溴-2-氯苯基、6-硝基苯并噻唑-2-基、烟酸-2-基、吡嗪-2-甲酸-3-基、4-氟苯甲酸-2-基、5-氟苯甲酸-2-基、6-氟苯甲酸-2-基、4，5-二甲氧基苯甲酸-2-基、5-碘苯甲酸-2-基、1-三氟甲基-2-氟苯-5-基、1-三氟甲基-5-溴苯-2-基、1-三氟甲基-5-氟苯-2-基、1-三氟甲基-4-溴苯-3-基、1-三氟甲基-3-溴苯-4-基、5-溴吡啶-2-基、吡啶-2-甲酸-3-基、(S)-α-甲基苄胺、(R)-α-甲基苄胺。
实施例四、3-对三氟甲基苯胺-3-氨基-2-氰基丙烯酸酯的合成(化合物编号为f)：
(1)3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成，
如实施例一(1)方法和条件合成。
(2)3-对三氟甲基苯胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成
如实施例一(2)方法和条件合成。
(3)3-对三氟甲基苯胺-3-氨基-2-氰基丙烯酸酯的合成：
将3-对三氟甲基苯胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯1.5g(0.00455mol)和5mL氨水置于50ml三口瓶中，加入20ml无水乙醇，加热回流5h。冷却，有白色针状晶体析出，抽滤，烘干，用无水乙醇重结晶2次，得针状白色晶体0.9g，即为3-对三氟甲基苯胺-3-氨基-2-氰基丙烯酸酯，收率72.6％，熔点193.5-195.0℃。
本实施例可适用的脂肪胺或芳香胺包括C1-10烷基、C2-C10链烯基、C2-10链炔基、C1-10烷基磺酰基、C2-10链烯基磺酰基、C2-10链炔基磺酰基、C1-10烷基羰基、C2-10链烯基羰基、C2-10链炔基羰基，R3为C1-10烷基、C3-8环烷基、C5-14的氟代芳香环基团、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子的C5-14杂芳环基团，并且上述环状基团上可被1个或多个独立选自下列取代基的基团所取代：(1)卤原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代。
实施例五、3-对三氟甲基苯胺-3-异丙胺-2-氰基丙烯酸酯的合成(化合物编号为i)：
(1)3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成，
如实施例一(1)方法和条件合成。
(2)3-对三氟甲基苯胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成，
如实施例一(2)方法和条件合成。
(3)3-对三氟甲基苯胺-3-异丙胺-2-氰基丙烯酸酯的合成：
将3-对三氟甲基苯胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯1.5g(0.00455mol)和0.292g异丙胺(0.00478mol)置于50ml三口瓶，加入20ml无水乙醇，加热回流8h。脱溶，得黄色粘稠液体，加入30ml水，搅拌，有固体析出，抽滤，得黄色粉末，烘干，用无水乙醇重结晶2次，得块状白色晶体1.0g，即为3-对三氟甲基苯胺-3-异丙胺-2-氰基丙烯酸酯，收率58.6％，熔点100.5-102.0℃。
本实施例可适用的脂肪胺或芳香胺包括C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C1-10烷基磺酰基、C2-10链烯基磺酰基、C2-10链炔基磺酰基、C1-10烷基羰基、C2-10链烯基羰基、C2-10链炔基羰基，R3为C1-10烷基、C3-8环烷基、C5-14的氟代芳香环基团、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子的C5-14杂芳环基团，并且上述环状基团上可被1个或多个独立选自下列取代基的基团所取代：(1)卤原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代。
实施例六、3-对三氟甲基苯胺-3-苄胺-2-氰基丙烯酸酯的合成(化合物编号为j)：
(1)3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成，
如实施例一(1)方法和条件合成。
(2)3-对三氟甲基苯胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成，
如实施例一(2)方法和条件合成。
(3)3-对三氟甲基苯胺-3-苄胺-2-氰基丙烯酸酯的合成：
将3-对三氟甲基苯胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯1.5g(0.00455mol)和0.51g苄胺(0.00478mol)置于50mL三口瓶，加入20mL无水乙醇，加热回流8h，TLC跟踪反应完毕。冷却，有晶体析出，抽滤得微黄色粉末，烘干，重结晶2次，得针状白色固体，即为3-对三氟甲基苯胺-3-苄胺-2-氰基丙烯酸酯，收率71.5％，熔点144-146℃。
本实施例可适用的脂肪胺或芳香胺包括C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C1-10烷基磺酰基、C2-10链烯基磺酰基、C2-10链炔基磺酰基、C1-10烷基羰基、C2-10链烯基羰基、C2-10链炔基羰基，R3为C1-10烷基、C3-8环烷基、C5-14的氟代芳香环基团、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子的C5-14杂芳环基团，并且上述环状基团上可被1个或多个独立选自下列取代基的基团所取代：(1)卤原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代。
实施例七、3-对三氟甲基苯胺-3-(S)-α-甲基苄胺-2-氰基丙烯酸酯的合成(化合物编号为k)：
(1)3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成，
如实施例一(1)方法和条件合成。
(2)3-对三氟甲基苯胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成，
如实施例一(2)方法和条件合成。
(3)3-对三氟甲基苯胺-3-(S)-α-甲基苄胺-2-氰基丙烯酸酯的合成：
将3-对三氟甲基苯胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯1.2g(0.036mol)和0.44g(S)-体-α-甲基苄胺，加入20mL无水乙醇，回流10h后，脱溶，得黄色粘稠液体。以石油醚∶乙酸乙酯(2.5∶1)为洗脱剂过硅胶柱，得到白色晶体，即为3-对三氟甲基苯胺-3-(S)-α-甲基苄胺-2-氰基丙烯酸酯，收率62.5％，熔点145-147℃，[α]D 15＝-12.5°(溶剂为丙酮)。
本实施例可适用的脂肪胺或芳香胺包括C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C1-10烷基磺酰基、C2-10链烯基磺酰基、C2-10链炔基磺酰基、C1-10烷基羰基、C2-10链烯基羰基、C2-10链炔基羰基，R3为C1-10烷基、C3-8环烷基、C5-14的氟代芳香环基团、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子的C5-14杂芳环基团，并且上述环状基团上可被1个或多个独立选自下列取代基的基团所取代：(1)卤原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代。
实施例八、3-对三氟甲基苯胺-3-(R)-α-甲基苄胺-2-氰基丙烯酸酯的合成(化合物编号为1)：
(1)3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成，
如实施例一(1)方法和条件合成。
(2)3-对三氟甲基苯胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成，
如实施例一(2)方法和条件合成。
(3)3-对三氟甲基苯胺-3-(R)-α-甲基苄胺-2-氰基丙烯酸酯的合成，如如实施例七(3)方法和条件合成。收率61.5％，熔点为136-138℃，[α]D 15＝+12.5°(溶剂为丙酮)。
本实施例可适用的脂肪胺或芳香胺包括C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C1-10烷基磺酰基、C2-10链烯基磺酰基、C2-10链炔基磺酰基、C1-10烷基羰基、C2-10链烯基羰基、C2-10链炔基羰基，R3为C1-10烷基、C3-8环烷基、C5-14的氟代芳香环基团、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子的C5-14杂芳环基团，并且上述环状基团上可被1个或多个独立选自下列取代基的基团所取代：(1)卤原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代。
利用类似的合成方法，在第一步相同的情况下，在第二步选用不同芳香胺，在第三步选用不同的脂肪胺合成的氰基丙烯酸酯类衍生物如表1所示。部分合成的氰基丙烯酸酯类化合物核磁共振氢谱(1H NMR)数据如表1所示，物化性质与元素分析数据如表2所示，红外光谱(IR)数据如表3所示，核磁共振碳谱(13C NMR)数据如表4所示，质谱(MS)数据如表5所示。
表1 部分所合成化合物的核磁共振氢谱数据
表2 部分所合成化合物的物化性质与元素分析
| Compd. | Physicalstate | m.p./℃ | Yield％ | Elemental analysis(Ca|cd.，％) | ||
| C | H | N | ||||
| abcdefghijklmnopq | White crystalWhite crystalWhite crystalWhite crystalWhite crystalWhite crystalWhite crystalWhite solidWhite solidWhite solidWhite crystalWhite crystalWhite crystalWhite crystalWhite crystalWhite crystalWhite crystal | 78～79125.5～126.5113～114.5162～163105～106193.5～194.595.5～96.5105～106100.5～102144～146145～147136～138139～141138.5～141.5143～145140～142107～109 | 63.559.761.541.342.372.658.145.058.671.562.561.533.654.774.556.063.1 | 50.42(50.69)42.00(42.11)50.00(50.08)53.25(54.05)57.36(57.52)52.13(52.17)56.17(56.30)56.79(57.46)56.36(56.30)61.12(61.09)61.80(61.90)61.74(61.90)52.25(52.40)55.51(55.81)57.00(57.06)61.00(61.53)55.31(55.81) | 3.61(3.94)2.52(2.76)4.37(4.49)4.45(4.50)5.73(5.52)3.85(4.01)5.20(5.28)5.71(5.63)4.91(5.27)4.52(4.62)4.28(4.50)4.18(4.50)3.40(3.49)5.50(5.89)6.18(6.24)5.07(5.12)5.62(5.89) | 8.10(8.48)7.00(7.02)13.21(13.48)12.33(12.61)9.69(9.58)13.9(14.05)12.30(12.32)11.54(11.83)12.39(12.31)10.61(10.79)9.91(9.95)10.09(9.99)9.01(9.17)17.24(17.36)16.39(16.64)14.58(15.11)17.16(17.36) |
表3 部分所合成化合物的IR数据
| Compd. | IR，vmax/cm-1 |
| abcdfghij | 3005.1，2208.4，1653.0，1546.9，1537.2，1396.4，1377.1，1313.5，1307.7，1269.1，1172.7，1124.5，1118.7，1024.2，881.4，810.1，675.03319.4，3061.0，3028.2，2916.3，2872.0，1625.9，1610.5，1571.9，1533.4，1492.9，1471.6，1452.4，1419.6，1244.0，1060.8，790.3，696.3，669.33284.7，2200.78，1637.5，1620.2，1608.6，1585.4，1531.4，1458.1，1446.6，1431.1，1386.8，1369.4，1298.0，1269.1，1120.6，1109.0，1085.9，779.22987.7，2214.2，1658.7，1593.2，1568.1，1498.8，1471.6，1402.2，1384.8，1371.3，1309.6，1288.2，1257.5，1234.4，1259.2，1024.2，877.6，798.5，783.1，746.43204.7，2976.1，2200.7，1635.6，1620.2，1608.6，1585.4，1531.4，1458.1，1446.6，1492.2，1386.8，1369.4，1298.0，1269.1，1120.6，1109.0，1085.9，779.23213.4，2995.4，2970.3，2200.7，1651.0，1587.4，1537.2，1444.6，1427.3，1384.8，1369.4，1294.2，1274.9，1244.0，1226.7，1188.1，1165.0，1107.1，1089.7，1002.9，873.7，775.3，734.8，698.23425.5，3304.1，3194.1，3053.3，1627.9，1589.3，1548.8，1473.6，1438.9，1417.6，1375.2，1294.2，1112.9，1085.9，858.3，819.7，655.8，526.52204.6，1668.4，1583.5，1531.4，1479.4，1440.8，1408.0，1369.4，1348.2，1303.8，1273.0，1253.7，1170.7，1157.2，1026.1，701.13012.8，2997.3，2980.0，2937.5，2204.6，1668.4，1558.5，1531.4，1479.4，1436.9，1408.0， |
| klmnop | 1369.4，1348.2，1303.8，1273.0，1253.7，1186.2，1165.0，1157.2，1026.1，781.13257.7，2196.9，1666.5，1620.2，1595.1，1543.6，1448.5，1371.3，1354.0，1327.0，1284.5，1255.6，1186.2，1166.9，1114.8，1097.5，1066.6，763.8，702.0，，，3257.7，2196.9，1666.5，1620.2，1595.1，1543.1，1448.5，1371.3，1354.0，1327.0，1284.5，1255.6，1186.2，1166.9，1114.8，1097.5，1066.6，844.8，763.8，702.0，549.72200.7，1654.9，1608.6，1581.6，1521.8，1458.1，1415.7，1377.1，1323.1，1313.5，1284.5，1249.8，1165.0，1103.2，1066.6，837.12196.9，1666.5，1600.2，1595.1，1448.5，1327.0，1284.5，1255.6，1166.9，1114.8，1097.5，1066.62208.4，1653.0，1543.0，1396.4，1377.1，1311.5，1269.1，1232.5，1211.3，1172.7，1124.5，1024.2，881.43197.9，3107.3，3030.1，2985.8，2191.1，1662.6，1608.6，1570.0，1527.6，1506.4，1481.3，1456.2，1436.9，1386.7，11371.3，1325.1，1294.2，1276.8，1207.4，1168.8，1132.2，1114.8，1105.2，1000.14，885.3，775.3，759.9 |
表4 部分所合成化合物的13C NMR数据
| Compd. | 13C NMR，δ(CDCl3) |
| abcdefghjklmnopq | 206.18，127.37，125.66，117.12，61.77，17.25，14.56172.17，167.62，136.85，135.62，132.03，131.69，125.66，125.62，125.58，123.48，120.76，116.69，79.68，61.66，18.22，14.15172.62，167.71，150.06，148.78，148.18，131.49，124.77，116.93，61.32，18.26，17.89，14.08166.52，156.64，127.35，125.01，118.46，116.29，83.92，77.32，77.00，76.68，62.15，18.98，18.05，14.17206.25，163.63，144.93，137.67，117.50，111.60，61.53，53.95，17.52，14.55169.36，161.83，161.26，138.40，127.48，127.44，127.40，125.18，118.82，60.32，14.47169.33，162.15，126.71，122.89，120.42，60.37，47.37，22.83，14.44，11.11169.33，162.16，142.37，126.78，122.86，120.51，60.40，45.32，31.45，19.65，14.45，13.46169.14，161.17，137.35，136.90，134.38，129.29，128.96，128.66，127.63，127.45，125.84，125.80，123.96，121.23，117.18，59.40，57.34，46.22，14.36128.94，127.90，126.66，126.62，125.25，121.23，60.59，54.68，24.22，14.41161.60，141.93，141.52，128.93，127.88，126.60，126.64，125.25，123.18，121.21，118.67，63.10，60.57，54.68，24.20，23.73，14.40168.41，161.27，143.63，137.41，128.73，127.59，127.25，126.38，126.35，120.30，118.59，61.02，59.52，46.79，14.43170.63，163.24，148.36，147.62，125.11，60.19，18.39，14.44125.07，60.12，18.37，14.41，13.36129.01，128.26，126.81，125.05，60.34，18.29，14.42149.21，148.17，132.56，125.43，60.68，17.99，14.27 |
表5 部分所合成化合物的EIMS中的主要离子
| Compd. | M | 主要碎片离子 |
| ab | 330398 | 311，283，270，255，237，212，198，184，160，145，125，111，95，75，57，43，29，18383，363，351，335，323，305，291，282，263，252，240，227，213，194，178， |
| cghijklmp | 311341355341389403403458370 | 166，155，143，130，111，97，86，68，57，45，29，18296，288，276，264，256，248，236，226，218，204，193，184，169，154，140，129，117，109，99，90，75，65，52，39，29，18326，313，298，287，273，254，237，226，210，199，187，174，161，145，135，125，111，95，85，69，58，43，29，18340，326，312，298，287，273，263，254，241，226，210，199，187，174，161，145，135，125，111，93，83，68，57，41，29，18332，322，312，296，282，273，264，254，237，226，210，199，187，172，161，145，134，125，111，102，93，83，68，58，43，29，18389，370，358，344，328，316，299，299，288，276，264，251，235，223，210，187，172，155，142，128，106，91，77，65，43，29，17381，369，358，344，333，317，293，288，263，256，242，226，210，199，187，172，161，145，133，122，105，93，79，63，43，29，15384，369，358，344，333，314，299，288，273，253，242，226，210，199，187，172，161，145，133，120，105，93，77，57，43，29，18422，412，394，378，356，323，298，286，272，255，242，229，215，205，194，181，166，155，143，128，116，106，91，77，65，55，43，29，18335，323，307，291，279，263，247，236，220，205，191，180，167，149，129，117，106，91，80，69，57，43，29，18 |
实施例九、化合物b对PC3前列腺癌细胞株的增殖抑制测定
试验方法
将药物用DMSO溶解配制成各个浓度，每浓度重复三次；将PC3细胞消化后制成悬浮液4×101个/ml，取10ml加至一大培养皿中，待24hr贴壁后，加药处理；24hr后随机取2皿拍照，记录细胞状态；吸出原培养基换含药培养基(10％FBS 1640)处理72hr；加1.5ml胰酶，消化4min后加原含药培养基终止消化，打匀，计数细胞数目，取平均值，计算抑制率。
试验结果
经测试，化合物b药剂浓度为10μg/mL时对PC3细胞增殖抑制率达到81.35％，表现出良好的抗癌活性。
实施例十、采用MTT方法测定化合物b抑制PC3细胞增殖活性
试验方法
将PC3细胞接种于96孔酶标板中，每孔2000个细胞，正常条件下培养24h，加入处理因素，设空白对照和溶剂对照，每组4个平行，继续培养96h(48h换液一次)，加入5mg/mlMTT20μl培养4h，于酶标仪上测定OD值，最后以溶媒对照组作参比计算抑制率作图。
试验结果见图1，化合物b抑制PC3细胞增殖活性(MTT法测定)：
从上图可以看出，化合物b在9.5μg/ml浓度下可抑制PC3细胞增殖70％左右。
实施例十一、化合物k对PC3前列腺癌细胞株的增殖抑制测定
试验方法同实施例九。
试验结果
经测试，化合物k药剂浓度为20μg/mL时对PC3细胞增殖抑制率达到88.04％，表现出良好的抗癌活性。
实施例十二、化合物i和j抑制磷酸化体外细胞活性测定
试验结果分别见图2、图3和图4。
图2化合物i和j抑制PDGF诱导的小鼠成纤维细胞株NIH3T3细胞ERK蛋白磷酸化(20μg/ml)；
图3化合物i抑制PDGF诱导的小鼠成纤维细胞株NIH3T3细胞ERK蛋白磷酸化浓度梯度；
图4化合物j抑制PDGF诱导的小鼠成纤维细胞株NIH3T3细胞ERK蛋白磷酸化浓度梯度。
由图2、图3和图4可知，化合物i和j在药剂浓度20μg/ml下，有抑制P44/42MAPK磷酸化的活性。
实施例十三、化合物b对烟草花叶病(TMV)的抑制活性试验
试验方法
将500mg/L的药剂与等体积的病毒TMV汁液混合钝化30min，摩擦接种心叶烟左半叶，溶剂与病毒TMV汁液混合接种右半叶。3天后记录枯斑数。抑制率的计算公式如下：
试验结果
经测试，化合物b药剂浓度为1.26mmol/L时对TMV抑制率为54.0％，优于对照药剂病毒A、病毒唑，表现出良好的抗植物病毒活性。
实施例十四、化合物n对烟草花叶病(TMV)的抑制活性试验
试验方法同实施例十三。
试验结果
经测试，化合物n药剂浓度为1.55mmol/L时对TMV抑制率为20.0％，表现出一定的抗植物病毒活性。
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此。
附图说明：
图1、化合物b抑制PC3细胞增殖活性(MTT法测定)
图2、化合物i和j抑制PDGF诱导的小鼠成纤维细胞株NIH3T3细胞ERK蛋白磷酸化(20μg/ml)
图3、化合物i抑制PDGF诱导的小鼠成纤维细胞株NIH3T3细胞ERK蛋白磷酸化浓度梯度
图4、化合物j抑制PDGF诱导的小鼠成纤维细胞株NIH3T3细胞ERK蛋白磷酸化浓度梯度
从图1中可以看出化合物b在9.5μg/ml浓度下，可抑制PC3细胞增殖70％左右。
由图2、图3、图4可知，化合物i和j在药剂浓度20μg/ml下，有抑制P44/42 MAPK磷酸化的活性。
Claims (10)
1、一种具有抗肿瘤或抗植物病毒活性的化合物，其特征是所述化合物是氰基丙烯酸酯类衍生物，其中所述化合物具有下列通式：
其中R1为C1-6烷基；
当R2为氢、C1-10烷基时，R3为C5-14的氟代芳香环基团或含有1或多个选自N、O、S的杂原子的C5-14杂芳环基团，并且上述环状基团上可被1个或多个独立选自下列取代基的基团所取代：(1)羟基，(2)卤原子，(3)C1-6烷基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(4)C1-6烷氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代；
当R3为氢、C1-10烷基时，R2为C5-14的氟代芳香环基团或含有1或多个选自N、O、S的杂原子的C5-14杂芳环基团，并且上述环状基团上可被1个或多个独立选自下列取代基的基团所取代：(1)羟基，(2)卤原子，(3)C1-6烷基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(4)C1-6烷氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代；
其中以上除去当X为S且R2为CH3时，R3为C6H5；3-CH3C6H4；4-CH3C6H4；2-CH3OC6H4；4-CH3OC6H4；4-BrC6H4；2-ClC6H4；3-ClC6H4；4-ClC6H4；2，4-Cl2C6H3；3，4-Cl2C6H3；2，4，5-Cl3C6H2；2-NO2C6H4；3-NO2C6H4；4-NO2C6H4；2，4-(NO2)2C6H3；4-CH3COC6H4；4-ClC6H4OC6H4；4-NCC6H4OC6H4；4，6-二甲氧基-2-嘧啶基；4，6-二甲基-2-嘧啶基；4-甲基-6-甲氧基-1，3，5-三嗪基；4-氯-6-甲氧基-2-嘧啶基的情况；
X为NH或S或O。
2、根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3分别为氢、C1-10烷基、1-甲基苄基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-氯-4-甲基吡啶-3-基、2-氯-5-甲基吡啶-3-基、2-氯-6-甲基吡啶-3-基、5-氯-4-甲基吡啶-3-基、2-氯-4-甲基吡啶-5-基、2-氯吡啶-3-基、4-氯吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、3-氯吡啶-2-基、4-氯吡啶-2-基、5-氯吡啶-2-基、6-氯吡啶-2-基、2-氯吡啶-4-基、3-氯吡啶-4-基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、3，5-二氯-4-三氟甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、3-氯-4-三氟甲基苯基、2-氯-3-三氟甲基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、3-氯-2-三氟甲基苯基、4-氯-2-三氟甲基苯基、4-甲基苯并噻唑-2-基、5-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲基苯并噻唑-2-基、7-甲基苯并噻唑-2-基。
3、根据权利要求2所述的化合物，其中R2或R3分别为氢、甲基、丙基、丁基、苄基、4-三氟甲基苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、6-甲基苯并噻唑-2-基、2-氯-4-甲基吡啶-3-基。
4、根据权利要求1所述的化合物，其中R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基或新戊基。
5、根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中X为NH。
6、根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中X为S。
7、根据权利要求1所述的一种具有抗肿瘤或抗植物病毒活性的化合物，其特征是部分合成的化合物如下：
a.3-对三氟甲基苯胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯
b.3-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯胺基-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯
c.3-甲硫基-3-(2-氯-4-甲基吡啶)氨基基-2-氰基丙烯酸酯
d.3-(4-甲基苯并噻唑-2-)胺基-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯
e.3-(2-二甲氧基吡啶-5-)胺基-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯
f.3-对三氟甲基苯胺基-3-氨基-2-氰基丙烯酸酯
g.3-对三氟甲基苯胺基-3-正丙胺基-2-氰基丙烯酸酯
h.3-对三氟甲基苯胺基-3-正丁胺基-2-氰基丙烯酸酯
i.3-对三氟甲基苯胺基-3-异丙胺基-2-氰基丙烯酸酯
j.3-对三氟甲基苯胺基-3-苄胺基-2-氰基丙烯酸酯
k.3-对三氟甲基苯胺基-3-(S)-α-甲基苄胺基-2-氰基丙烯酸酯
l.3-对三氟甲基苯胺基-3-(R)-α-甲基苄胺基-2-氰基丙烯酸酯
m.3-对三氟甲基苄胺基-3-苄胺基-2-氰基丙烯酸酯
n.3-(2-氯-4-甲基-3-氨基吡啶基)-3-正丙胺基-2-氰基丙烯酸酯
o.3-(2-氯-4-甲基-3-氨基吡啶基)-3-正丁胺基-2-氰基丙烯酸酯
p.3-(2-氯-4-甲基-3-氨基吡啶基)-3-苄胺基-2-氰基丙烯酸酯
q.3-(2-氯-4-甲基-3-氨基吡啶基)-3-异丙胺基-2-氰基丙烯酸酯
8、根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物的用途，其特征在于用于制备抗植物病毒剂中的应用。
9、根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物的用途，其特征在于用于制备抗肿瘤药物中的应用。
10、根据权利要求1所述的具有抗肿瘤或抗植物病毒活性的化合物的制备方法，其特征在于以二硫化碳、氰基乙酸酯、硫酸二甲酯、芳香胺为原料，以乙醇、异丙醇、无水乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、苯、二氧六环、二甲亚砜为溶剂，以氢化钠为催化剂，经三步合成，
第一步，3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成：
将无水乙醇、氰乙酸酯、二硫化碳混合后，控制温度小于20℃，开始滴加乙醇钠溶液，滴加时间约为1h，滴加完毕后，常温搅拌8h，再滴加硫酸二甲酯，约30min滴完，加热回流2.5h，将反应后体系倒入水中，静置过夜，得白色针状固体，抽滤，烘干，用正己烷∶乙醚＝1∶1重结晶2次，得3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯；
第二步，3-芳香胺基-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成：
将3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯、芳香胺加入三口瓶中，并快速将60％的NaH加入，迅速滴加DMF和甲苯混合溶剂，将滴加温度控制在10℃以下，常温搅拌40h后，反应完全。将反应体系倒入冰水中，分出水相，用10％HCl缓慢调节pH，析出固体，烘干，用乙醇重结晶，得3-芳香胺基-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯；
第三步，3-芳香胺基-3-烷基或芳香胺-2-氰基丙烯酸酯的合成：
将3-芳香胺基-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯和烷基胺或芳香胺加入三口瓶中，加入无水乙醇作溶剂，加热回流2-36h，TLC跟踪反应，冷却，脱溶，柱分离后，再用无水乙醇重结晶，得3-芳香胺基-3-烷基或芳香胺-2-氰基丙烯酸酯。
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