CN1166650C - 1,2,3-噻二唑类化合物及其制备方法和生物活性 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及噻二唑类化合物的制备，它是结构式(I)的化合物，其中，R1是氢、卤素、烷基、取代芳基、烷氧基、取代芳氧基、烷硫基、取代芳硫基、氨基、烷胺基、芳胺基、含N、S元素的五员或六员杂环；R2是氢、烷基、取代芳基、烷氧基、取代芳氧基、氨基、烷胺基、取代芳胺基、含N、S元素的五员或六员杂环；R3是氢、烷基、取代芳基、烷氧基、取代芳氧基、烷胺基、取代芳胺基、取代苄基、取代芳乙基、含N、S元素的五员或六员杂环或其杂环甲基、乙基；X是O、S、CH2、CHR’、NH、NR’，R’是氢、烷基或芳基；Y是O、S、SO、SO2、NH、NR’，R’是氢、烷基或芳基；Y也可以是含N、S元素的五员或六员杂环。本发明可以应用于治疗和/或预防乙型肝炎以及农业中用于植物病毒的防治。

Description

1，2，3-噻二唑类化合物及其制备方法和生物活性
技术领域
本发明涉及噻二唑类化合物的制备，它可以应用于治疗和/或预防乙型肝炎以及农业中用于植物病毒的防治。
背景技术
乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus；HBV)是一个相当大的公众健康问题，因为此病毒有引起急性和慢性感染的能力。慢性HBV感染可导致肝硬化和原发性肝细胞癌。尽管乙肝病毒疫苗已经问世多年，然而目前还没有能成功的控制慢性HBV感染的有效治疗手段。全世界仍有3亿人口感染HBV，其中中国占75％，他们无法中现有的商品疫苗中受益。现有的HBV治疗手段功效还不够，或者是有严重的毒副作用，如公认有明确疗效的干扰素仅有25％至40％的有效率，同时还有10％至40％的病人产生严重的副作用。因此治疗HBV的有效手段是当务之急。
植物病毒也是农业生产中的一大危害，几乎所有农作物和经济作物都受到2～3种病毒危害，有“植物癌症”之称，由于防治困难，给农业生产造成了极大的损失，例如，1983年日本因植物病毒造成的农业损失达800亿日元。
为了防治植物病毒，人们进行了多方面研究，从20世纪70年代，Schuster发现三嗪类化合物(DHT)对植物病毒有较好的抑制作用以来，迄今为止化学家已发现多种化合物具有较好的抑制植物病毒活性，如栗疫菌素、病毒唑、桔霉素、嘌呤和嘧啶、植物激素和一些天然抗病毒物质，然而他们也存在不同的问题，限制了他们的应用。如栗疫菌素没有内吸性，不能被组织吸收；病毒唑则存在持效期短、药害严重和成本高的缺点；嘧啶和嘌呤同样存在药害严重的问题，并且有时完全无效；而植物激素类药物主要是刺激作物生长，对病毒的增殖不起作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种1，2，3-噻二唑类化合物，它可以用于对抗乙型肝炎病毒和对抗植物病毒。
本发明是下述结构式(I)的化合物：
Figure C0113668400041
其中
R1是氢、卤素、烷基、取代芳基、烷氧基、取代芳氧基、烷硫基、取代芳硫基、氨基、烷胺基、芳胺基、含N、S元素的五元或六元杂环；
R2是氢、烷基、取代芳基、烷氧基、取代芳氧基、氨基、烷胺基、取代芳胺基、含N、S元素的五元或六元杂环；
R3是氢、烷基、取代芳基、烷氧基、取代芳氧基、烷胺基、取代芳胺基、取代苄基、取代芳乙基、含N、S元素的五元或六元杂环或其杂环甲基、乙基；
X是O、S、CH2、CHR’、NH、NR’；R’是氢、烷基或芳基；
Y是O、S、SO、SO2、NH、NR’；Y也可以是含N、S元素的五元或六元杂环。
本发明优选类组是结构(II)的化合物：
其中
Y是氧、硫、NH、NR’、SO或SO2；R’是氢、烷基或芳基
R3是氢、烷基、取代芳基、烷氧基、取代芳氧基、烷胺基、取代芳胺基、取代苄基、取代芳乙基、含N、S元素的五元或六元杂环或其杂环甲基、乙基；
一些结构(II)化合物的例子及其物化常数示于表1中。
此处所用的“芳基”一词指的是包括或者由一个或多个芳香环构成的任何化合物，芳香环可以是碳环、杂环或假芳香性的，并且可以是单或多环系统，而且优选含有3-20个碳原子。芳香环也可含有一个或多个选择自N、S、O和P的杂原子。适宜环的例子包括，但并不限于，苯、联苯、三联苯、四联苯、萘、四氢化萘、1-苄基萘、蒽、二氢化蒽、苯并蒽、二苯并蒽、菲、吡啶、4-苯基吡啶、3-苯基吡啶、噻吩、苯并噻吩、苯并吡喃、吡咯、咪唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪、吲哚、异吲哚、嘌呤、喹啉、异喹啉、喹喔啉、蝶啶、咔唑、菲啶、吩嗪、呋喃、噻吩、吡咯、异噻唑、异噁唑、三唑、噻二唑、噁二唑等，也包括上述任意两种芳香环直接相连或通过C、O、N等原子相连的情况，每种都可选被取代。“假芳香性”一词指的是一种环系统，虽然其芳香性不严格，但却因电子的离域化而得以稳定，并且与芳香环的行为相似。假芳香环的例子包括但并不限于：呋喃、噻吩、吡咯等。
烷基指的是直C1-30烷基或支链C1-30烷基以及支化或非支化的C3-30环烷基，这些基团可以是饱和的或不饱和的。
烷氧基指的是直C1-30烷氧基或支链C1-30烷氧基以及支化或非支化的C3-30环烷氧基，这些基团可以是饱和的或不饱和的。
本发明的基本制备方法描述如下：
Figure C0113668400061
a、α-氯代二羰基化合物( 1)溶于溶剂甲醇、乙醇、乙腈、氯仿、二氯甲烷、、乙醚、二丙醚、DMF或DMSO中，温度在0℃至80℃之间加入肼基甲酸乙酯或对甲苯磺酰肼，温度在0℃至80℃之间继续反应0.5至20小时后，真空脱去部分溶剂，重结晶，得粘稠液体或固体目标产物( 2)。
b、在反应瓶中加入1～20倍量的二氯亚砜或二氯化硫，温度在-15℃至35℃之间，搅拌下将上步产物( 2)分批加入到反应瓶中，加毕，升至0℃至120℃反应5～48小时，倾入碱(如KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3等)的水溶液中，有大量固体析出，抽滤，用适当的溶剂重结晶，得目标产物( 3)。
c、将含羟基、氨(胺)基、巯基的化合物溶解于适当的有机溶剂(甲醇、乙醇、乙腈、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、二丙醚、丙酮、丁酮、DMF或DMSO)中，加入0.8至5倍量的碱(可以是KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3等无机碱，也可以是三乙胺、三正丁安、吡啶、DMAP等有机碱)，温度在0℃至80℃之间加入0.8～3倍量的化合物( 3)，反应完毕后，真空蒸去溶剂，残余物在硅胶柱上减压淋洗，得固体目标产物( 4)。当Y是氧、硫、氮等在原子或是五元或六元杂环上的氮时都可以用类似的方法合成。
d、当Y是S时，结构式( 4)化合物溶解于适当的有机溶剂(水、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、二丙醚、丙酮、丁酮、DMF或DMSO)中，加入0.9～5倍量的氧化剂，在-15℃至60℃之间反应1～48小时，脱去溶剂后，用适当的溶剂重结晶，可以得到Y是SO的结构式(5)化合物。在5℃至100℃之间反应0.5～24小时，则可以得到Y是SO2的结构式(5)化合物。
结构式(I)化合物用于治疗和/或预防乙型肝炎病毒感染和农业中防治植物病毒。结构式(I)化合物的盐及其药理许用的衍生物的用途和在防治农业病毒方面的用途。
结构式(I)或结构式(II)化合物在抗乙型肝炎检验中显示出相当高的活性。同时这些化合物在抗烟草花叶病毒检验中显示出相当高的活性。
本发明化合物进一步可用于制造治疗或预防HBV的药物。因此，本发明提供结构式(I)或结构式(II)化合物的盐优选是药理许用的，但是要知道其非药理许用的盐也是属于本发明范围之内的，因为它们在药理许用盐的制备过程中是有用的中间体。药理许用的盐包括：化合物的常见无毒盐或季铵盐，比如可制备自有机或无机酸或碱。酸加合盐的例子包括，但并不限于，来自于药理许用的例如乙酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、甲磷酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、抗坏血酸、盐酸、正磷酸、硫酸和氢溴酸、碱盐包括，但并不限于，来自于药理许用的阳离子如钠、钾、锂、钙、镁、氨和烷胺。以适当的金属氢氧化物处理结构式(I)的化合物对其进行制备，借助一些试剂，比如低级卤代烷如氯代、澳代和碘代的甲烷、乙烷、丙烷和丁烷；硫酸二烷酯如硫酸二甲酯和二乙酯；及其它也可将含氮的碱性基团季铵化。
本发明化合物可以是晶态或溶剂化物(比如水合物)，两种状态都归属与本发明范围。溶剂化方法在现有技术中是广为人知的。
药理许用的衍生物可包括任何药理许用的盐、水合物。
结构式(I)或结构式(II)化合物具有不对称结构，并因此会存在着超过一个的立体异构体。本发明涵盖了这些异构体的每种形式及其混合物，包括外消旋物。异构体一般可借助色谱法或者利用拆解试剂进行分离。可选地，各个异构体的制备可通过应用了手性中间体或酶的不对称合成。
本发明结构式(I)或结构式(II)化合物进一步可用于防治植物病毒的制剂或混剂。
结构式(I)或结构式(II)化合物除具有良好的抗烟草花叶病毒活性外，还同时具有植物生长调节活性和对植物安全的特性，这是其它大多数农用抗病毒药剂所不能同时具备的。
本发明1，2，3-噻二唑类化合物易于合成，成本低，对动物病毒和植物病毒都有较好的抑制作用，且结构新颖，在目前已知的对病毒有较好抑制作用的化合物中未见有含1，2，3-噻二唑环的报道。本发明从设计、生产到应用都符合环境友好和绿色化学的要求。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，提供了实施例。特定的物质及所用的条件是旨在说明本发明的，并不对其合理的范围构成限制。
未提到的试剂从市面购得并以原样应用，除非另有说明。
所有的温度都是摄氏度。
方案：
实施例1：
α-氯代乙酰乙酰甲胺-N-乙氧羰基腙的合成
将α-氯代乙酰乙酰甲胺21g(90％)(0.125mol)溶于60mL无水乙醇中，室温下慢慢滴加12.9g(0.125mol)肼基甲酸乙酯，室温反应18h，真空脱去部分溶剂，重结晶，得白色固体21g，产率71％，熔点：120-121℃。元素分析：实测值，C：40.78，H：5.51，N：17.64；计算值：C：40.77，H：5.99，N：17.83。1H NMR(CDCl3)：1.30(t，J＝7.2，3H，CH3)，1.90(s，3H，CH3)，2.87(d，J＝4.6，3H，NCH3)，4.25(q，J＝7.0，2H，OCH2)，5.11(s，1H，CH)，6.76(br，1H，NH)，7.90(br，1H，NH)。
实施例2：
α-氯代-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺的合成
在反应瓶中加入25mL二氯亚砜，冷却到5℃，搅拌下将上步产物21g分批加入到反应瓶中，控制温度不超过10℃，加毕，升至室温反应48h，倾入碳酸钠饱和水溶液中，有大量固体析出，抽滤，用乙醇重结晶，得产品14.5g，产率85％，熔点：144-145℃。元素分析：实测值，C：31.45，H：2.89，N：21.77；计算值：C：31.34，H：3.16，N：21.93。1HNMR(CDCl3)：2.93(d，J＝4.8，3H，NCH3)，5.91(s，1H，CH)，6.96(br，1H，NH)，8.67(s，1H，thiadiazole-H)。
实施例3：
α-取代苯氧基-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺(II-3a)的合成
将对溴苯酚0.87g(4mmol)溶解于10mL甲醇中，加入氢氧化钠0.24g(5mmol)，室温下搅拌10分钟后加入α-氯代-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺0.77g(4mmol)，室温搅拌48h，真空蒸去溶剂，用10mL水洗涤固体，抽滤，残余物在硅胶柱上用淋洗剂乙酸乙酯/石油醚(v∶v＝1∶5)减压淋洗，得纯品0.6g。
实施例4：
α-(β-萘氧基)-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺(II-4)的合成
将β-萘酚0.72g(5mmol)溶解于10mL甲醇中，加入氢氧化钠0.24g(6mmol)，搅拌溶解后加入α-氯代-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺0.77g(3mmol)，室温搅拌48h，真空蒸去溶剂，用10mL水洗涤固体，抽滤，残余物在硅胶柱上用淋洗剂乙酸乙酯/石油醚(v∶v＝1∶5)减压淋洗，得纯品0.32g。
实施例5：
α-取代苯硫基-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺(II-5a)的合成
将α-氯代-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺1.53g(8mmol)溶解于20mL乙腈中，加入无水碳酸钾1.39g(10mmol)和相转移催化剂0.01g，室温搅拌下滴加2，5-二甲基苯硫酚1.4g(10mmol)，室温搅拌反应6h，真空蒸去溶剂，用10mL水洗涤固体，抽滤，残余物用无水乙醇重结晶，得纯品1.59g。
实施例6：
α-(4-氯代苄硫基)-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺(II-6)的合成
将α-氯代-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺1.53g(8mmol)溶解于20mL乙腈中，加入无水碳酸钾1.4g(10mmol)和相转移催化剂0.01g，室温搅拌下滴加对氯苄硫醇1.45g(8mmol)，室温搅拌反应6h，真空蒸去溶剂，用10mL水洗涤固体，抽滤，残余物用无水乙醇重结晶，得纯品1.6g。
实施例7：
α-取代苯亚磺酰基-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺(II-7e)的合成
将α-对氯苯硫基-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺0.53g(1.8mmol)加入10mL乙酸中，加热溶解后，冷却至25～30℃，滴加3.5mmol的双氧水(30％)，摇匀后静置2h，室温搅拌24h，加水20mL，静置，抽滤，将所得固体用无水乙醇重结晶，得纯品0.30g。
实施例8：
α-取代苄亚磺酰基-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺(II-8)的合成
将α-对氯苄硫基-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺0.53g(1.7mmol)加入10mL乙酸中，加热溶解后，冷却至25～30℃，滴加3.5mmol的双氧水(30％)，摇匀后静置2h，室温搅拌24h，加水20mL，静置，抽滤，将所得固体用无水乙醇重结晶，得纯品0.30g。
实施例9：
α-取代苯磺酰基-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺(II-9a)的合成
将α-2，5-二甲基苯硫基-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺0.50g(1.7mmol)加入10mL乙酸中，滴加7mmol的双氧水(30％)，加热至80℃，反应6h，冷却至室温，加水20mL，静置，抽滤，将所得固体用无水乙醇重结晶，得纯品0.35g。
实施例10：
α-取代苄磺酰基-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺(II-10)的合成
将α-对氯苄硫基-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺0.53g(1.7mmol)加入10mL乙酸中，滴加7mmol的双氧水(30％)，加热至80℃，反应6h，冷却至室温，加水20mL，静置，抽滤，将所得固体用无水乙醇重结晶，得纯品0.39g。
实施例11：
α-[2-(1-甲基-3-乙基吡唑-5-基)-1，3，4-噁二唑-5-巯基]-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺(II-11)的合成
将α-氯代-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺0.55g(2.9mmol)溶解于10mL乙腈中，加入无水碳酸钾0.42g(3mmol)和相转移催化剂0.01g，室温搅拌下加入2-(1-甲基-3-乙基吡唑-5-基)-5-巯基-1，3，4-噁二唑0.66g(2.9mmol)，室温搅拌反应6h，真空蒸去溶剂，用10mL水洗涤固体，抽滤，残余物用无水乙醇重结晶，得纯品0.16g。
实施例12：
α-[2-(1-甲基-3-甲基-5-甲硫基吡唑-4-基)-1，3，4-噻二唑-5-巯基]-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺(II-12)的合成
将α-氯代-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺0.55g(2.6mmol)溶解于10mL乙腈中，加入无水碳酸钾0.38g(2.7mmol)和相转移催化剂0.01g，室温搅拌下加入2-(1-甲基-3-甲基-5-甲硫基吡唑-4-基)-5-巯基-1，3，4-噻二唑0.70g(2.7mmol)，室温搅拌反应6h，真空蒸去溶剂，用10mL水洗涤固体，抽滤，残余物用无水乙醇重结晶，得纯品0.43g。
实施例13：
α-[2-(1-甲基-3-甲基-5-甲硫基吡唑-4-基)-1，3，4-噁二唑-5-巯基]-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺(II-12)的合成
将α-氯代-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺0.50g(2.6mmol)溶解于10mL乙腈中，加入无水碳酸钾0.38g(2.7mmol)和相转移催化剂0.01g，室温搅拌下加入2-(1-甲基-3-甲基-5-甲硫基吡唑-4-基)-5-巯基-1，3，4-噁二唑0.63g(2.6mmol)，室温搅拌反应6h，真空蒸去溶剂，用10mL水洗涤固体，抽滤，残余物用无水乙醇重结晶，得纯0.17g。
实施例14：
α-(5，7-二甲基-1，2，4-三唑[1，5-a]嘧啶-2-巯基)-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺(II-13)的合成
将α-氯代-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺0.85g(4.4mmol)溶解于10mL乙腈中，加入无水碳酸钾0.69g(5mmol)和相转移催化剂0.01g，室温搅拌下加入2-巯基-5，7-二甲基-1，2，4-三唑[1，5-a]嘧啶0.6g(5mmol)，室温搅拌反应6h，真空蒸去溶剂，用10mL水洗涤固体，抽滤，残余物用无水乙醇重结晶，得纯品0.64g。
实施例15：
α-(1，2，4-三唑-1-基)-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺(II-14)的合成
将α-氯代-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺0.19g(1mmol)溶解于10mL乙腈中，加入无水碳酸钾0.2g(1.4mmol)和相转移催化剂0.005g，室温搅拌下加入1，2，4-三唑0.1g(1.4mmol)，室温搅拌反应48h，真空蒸去溶剂，用10mL水洗涤固体，抽滤，残余物用乙酸乙酯/石油醚(V∶V＝1∶1)减压柱层析提纯，得纯品0.08g。
表1：结构式(II)化合物的物化数据
    化合物     Y     R3     性状     熔点℃   产率
    II-3a     O     p-Br-C6H4     White solid     140-142   46
    II-3b     O     2-Cl-5-Me-C6H3     White solid     13II-135   27
    II-3c     O     p-I-C6H4     White solid     157-158   23
    II-3d     O     o-Br-C6H4     White solid     148-149   29
    II-3e     O     C6H5     White solid     140-141   29
    II-3f     O     p-Me-C6H4     White solid     130-132   15
    II-3g     O     m-Me-C6H4     White solid     127-128   38
    II-3h     O     3-Me-3-Me-C6H3     White solid     116-117   63
    II-3i     O     m-Cl-C6H4     White solid     118-119   27
    II-4     O     naphthoxy     White solid     172-173   27
    II-5a     S     2-Me-5-Me-C6H3     White solid     139-140   68
    II-5b     S     p-F-C6H4     White solid     126-127   62
    II-5c     S     p-Cl-C6H4     White solid     140-141   52
    II-5d     S     2-Cl-5-Cl-C6H3     White solid     170-172   45
    II-5e     S     p-OMe-C6H4     White solid     110-111   74
    II-5f     S     o-F-C6H4     White solid     135-137   68
    II-5g     S     p-NH2-C6H4     White solid     139-141   77
    II-6     S     p-Cl-C6H4CH2     White solid     143-143   64
    II-7a     SO     2-Me-5-Me-C6H3     White solid     160-161.5   94
    II-7b     SO     p-F-C6H4     White solid     157.5-159   51
    II-7c     SO     p-Cl-C6H4     White solid     126-129   62
    II-7d     SO     2-Cl-5-Cl-C6H3     White solid     170-172   57
    II-7e     SO     p-OMe-C6H4     White solid     163-165   38
    II-7f     SO     o-F-C6H4     White solid     170-172   72
    II-8     SO     p-Cl-C6H4CH2     White solid     126-129   53
    II-9a     SO2     2-Me-5-Me-C6H3     White solid     176-178   63
    II-9b     SO2     p-F-C6H4     White solid     156-158   92
    II-9c     SO2     p-Cl-C6H4     White soIid     196-198   87
    II-9d     SO2     2-Cl-5-Cl-C6H3     White solid     172-174   53
    II-9e     SO2     p-OMe-C6H4     White solid     178-179.5   94
表2：结构式(II)化合物的元素分析数据
    化合物                                    元素分析
               计算值(％)               实测值(％)
  C     H     N     C     H     N
    II-3a   40.26     3.07     12.80     40.41     2.77     12.61
    II-3b   48.40     4.06     14.11     48.54     3.91     13.90
    II-3c   35.21     2.69     11.20     35.08     2.55     11.29
    II-3d   40.26     3.07     12.08     40.29     3.08     12.90
    II-3e   53.00     4.45     16.86     53.18     4.46     16.60
    II-3f   54.74     4.98     15.96     54.46     4.97     15.97
    II-3g   54.74     4.98     15.96     54.68     4.70     15.95
    II-3h   56.30     5.45     15.15     56.20     5.54     15.06
    II-3i   46.56     3.55     14.81     46.39     3.30     14.86
    II-4   60.18     4.38     14.04     60.07     4.31     13.86
    II-5a   53.22     5.15     14.32     53.08     4.98     14.14
    II-5b   46.63     3.56     14.83     46.77     3.54     14.81
    II-5c   44.07     3.36     14.02     43.94     3.41     13.88
    II-5d   39.53     2.71     12.57     39.26     2.93     12.78
    II-5e   48.79     4.44     14.23     48.82     4.44     14.18
    II-5f   46.63     3.56     14.83     46.56     3.55     14.68
    II-5g   47.12     4.31     19.98     47.25     4.20     19.90
    II-6   45.93     3.85     13.39     45.71     3.63     13.36
    II-7a   50.46     4.89     13.58     50.38     4.90     13.46
    II-7b   44.14     3.37     14.04     44.16     3.17     13.85
    II-7c   41.84     3.19     13.31     41.54     3.04     13.09
    II-7d     37.72     2.59     12.00     37.52     2.81     12.29
    II-7e     46.29     4.21     13.49     46.16     4.16     13.42
    II-7f     44.14     3.37     14.04     44.00     3.38     13.85
    II-8     43.70     3.67     12.74     43.66     3.39     12.50
    II-9a     47.98     4.65     12.91     47.74     4.40     12.91
    II-9b     41.90     3.20     13.33     41.66     3.14     13.17
    II-9c     39.82     3.04     12.66     39.63     3.10     12.44
    II-9d     36.07     2.48     11.47     36.14     2.48     11.44
    II-9e     44.02     4.00     12.84     44.04     3.91     12.86
    II-9f     41.90     3.20     13.30     41.66     3.03     13.28
    II-10     41.68     3.50     12.15     41.40     3.75     12.39
    II-11     42.73     4.14     26.83     42.63     3.95     26.69
    II-12     37.75     3.66     23.71     37.89     3.12     23.81
    II-13     39.28     3.80     24.67     39.37     3.64     24.69
    II-14     42.97     3.91     29.23     42.83     3.70     29.54
    II-15     37.49     3.60     37.48     37.25     3.43     37.36
表3：结构式(II)化合物的1H NMR数据
    化合物 1H NMR(CDCl3，ppm)
II-3a 2.91(d，J＝4.8，3H，NCH3)，6.12(s，1H，CH)，6.94(br，1H，NH)，6.85-7.38(m，4H，Ph)，8.63(s，1H，thiadiazole-H)
II-3b 2.29(s，3H，CH3)，2.91(d，J＝4.9，3H，NCH3)，6.11(s，1H，CH)，6.96(br，1H，NH)，6.68-7.24(m，3H，Ph)，8.62(s，1H，thiadiazole-H)
II-3c 2.91(d，J＝4.8，3H，NCH3)，6.12(s，1H，CH)，6.92(br，1H，NH)，6.74-7.57(m，4H，Ph)，8.62(s，1H，thiadiazole-H)
II-3d 2.95(d，J＝5.0，3H，NCH3)，6.24(s，1H，CH)，7.28(br，1H，NH)，6.91-7.58(m，4H，Ph)，8.66(s，1H，thiadiazole-H)
II-3e 2.91(d，J＝5.0，3H，NCH3)，6.16(s，1H，CH)，6.95-7.30(m，5H，Ph)，8.62(s，1H，thiadiazole-H)
II-3f 2.26(s，3H，CH3)，2.92(d，J＝5.0，3H，NCH3)，6.11(s，1H，CH)，7.02(br，1H，NH)，6.84-7.08(m，4H，Ph)，8.59(s，1H，thiadiazole-H)
II-3g 2.29(s，3H，CH3)，2.91(d，J＝5.1，3H，NCH3)，6.15(s，1H，CH)，6.98(br，1H，NH)，6.80-7.14(m，4H，Ph)，8.61(s，1H，thiadiazole-H)
II-3h 2.15(s，3H，CH3)，2.18(s，3H，CH3)，2.91(d，J＝4.6，3H，NCH3)，6.11(s，1H，CH)，6.71-7.02(m，4H，Ph+NH)，8.60(s，1H，thiadiazole-H)
II-3i 2.89(d，J＝4.6，3H，NCH3)，6.16(s，1H，CH)，6.88-7.23(m，5H，Ph+NH)，8.66(s，1H，thiadiazole-H)
II-4 2.94(d，J＝4.8，3H，NCH3)，6.33(s，1H，CH)，7.04(br，1H，NH)，7.20-7.79(m，7H，naphthalene)，8.67(s，1H，thiadiazole-H)
II-5a 2.24(s，3H，CH3)，2.27(s，3H，CH3)，2.84(d，J＝4.7，3H，NCH3)，5.34(s，1H，CH)，6.88(br，1H，NH)，6.92-7.15(m，3H，Ph)，8.46(s，1H，thiadiazole-H)
II-5b 2.82(d，J＝5.0，3H，NCH3)，5.41(s，1H，CH)，6.90-7.34(m，5H，Ph+NH)，8.52(s，1H，thiadiazole-H)
II-5c 2.84(d，J＝5.0，3H，NCH3)，5.42(s，1H，CH)，6.92(br，1H，NH)，7.22-7.40(m，4H，Ph)，8.53(s，1H，thiadiazole-H)
II-5d 2.82(d，J＝4.4，3H，NCH3)，5.48(s，1H，CH)，7.04(br，1H，NH)，7.14-7.32(m，3H，Ph)，8.58(s，1H，thiadiazole-H)
II-5e 2.81(d，J＝4.5，3H，NCH3)，3.73(s，3H，CH3)，5.30(s，1H，CH)，6.84(br，1H，NH)，6.72-7.23(m，4H，Ph)，8.40(s，1H，thiadiazole-H)
II-5g 2.84(d，J＝4.2，3H，NCH3)，5.49(s，1H，CH)，6.96(br，1H，NH)，7.05-7.33(m，4H，Ph)，8.57(s，1H，thiadiazole-H)
II-5h 2.88(d，J＝4.8，3H，NCH3)，2.76(br，2H，NH2)，5.30(s，1H，CH)，6.92(br，1H，NH)，6.55-7.14(m，4H，Ph)，8.43(s，1H，thiadiazole-H)
II-6 2.80(d，J＝4.8，3H，NCH3)，3.75，3.79(q，AB，2H，CH2)，5.30(s，1H，CH)，6.84(br，1H，NH)，6.72-7.23(m，4H，Ph)，8.40(s，1H，thiadiazole-H)
II-7a 2.24(s，3H，CH3)，2.27(s，3H，CH3)，2.84(d，J＝4.7，3H，NCH3)，5.34(s，1H，CH)，6.88(br，1H，NH)，6.92-7.15(m，3H，Ph)，8.46(s，1H，thiadiazole-H)
II-7b 2.86(d，3H，NCH3)，5.44(s，1H，CH)，6.96(br，1H，NH)，7.05-7.34(m，5H，Ph)，8.65(s，1H，thiadiazole-H)
II-7c* 3.30(s，3H，NCH3)，5.69(s，1H，CH)，6.92(br，1H，NH)，7.31-7.52(m，4H，Ph)，9.15(s，1H，thiadiazole-H)
II-7d 2.85(d，J＝4.6，3H，NCH3)，5.38(s，1H，CH)，6.95(br，1H，NH)，7.07-7.37(m，4H，Ph)，8.75(s，1H，thiadiazole-H)
II-7e 2.90(s，3H，NCH3)，3.81(s，3H，CH3)，5.46(s，1H，CH)，6.84-7.21(m，5H，Ph+NH)，8.56(s，1H，thiadiazole-H)
II-7f 2.94(d，J＝4.5，3H，NCH3)，5.62(s，1H，CH)，6.80(br，1H，NH)，7.07-7.44(m，4H，Ph)，8.69(s，1H，thiadiazole-H)
II-8 2.88(d，J＝4.2，3H，NCH3)，3.88，3.92(q，AB，2H，CH2)，5.23(s，1H，CH)，6.96(br，1H，NH)，7.15-7.36(m，4H，Ph)，8.79(s，1H，thiadiazole-H)
II-9a 2.21(s，3H，CH3)，2.55(s，3H，CH3)，2.94(d，J＝4.7，3H，NCH3)，5.91(s，1H，CH)，7.12-7.29(m，4H，Ph+NH)，8.89(s，1H，thiadiazole-H)
II-9b 2.91(d，J＝4.8，3H，NCH3)，5.99(s，1H，CH)，7.13-7.66(m，6H，Ph+NH)，8.92(s，1H，thiadiazole-H)
II-9c 2.93(d，J＝4.8，3H，NCH3)，5.88(s，1H，CH)，7.07(br，1H，NH)，7.28-7.60(m，4H，Ph)，8.90(s，1H，thiadiazole-H)
II-9d 2.95(d，J＝4.2，3H，NCH3)，6.42(s，1H，CH)，7.06(br，1H，NH)，7.10-7.62(m，4H，Ph)，9.07(s，1H，thiadiazole-H)
II-9e   2.93(s，3H，NCH3)，3.83(s，3H，CH3)，5.94(s，1H，CH)，7.17(br，1H，NH)，6.86-7.51(m，4H，Ph)，8.90(s，1H，thiadiazole-H)
II-9f   2.93(d，J＝4.4，3H，NCH3)，6.15(s，1H，CH)，7.11-7.63(m，5H，Ph+NH)，8.69(s，1H，thiadiazole-H)
II-10   2.87(d，J＝4.2，3H，NCH3)，4.28，4.40(q，AB，2H，CH2)，5.63(s，1H，CH)，7.12(br，1H，NH)，7.21-7.42(m，4H，Ph)，8.91(s，1H，thiadiazole-H)
II-11   1.23(t，J＝6.9，3H，CH3)，2.64(q，J＝7.2，2H，CH2)，2.89(d，3H，NCH3)，4.16(s，3H，pyrazole-CH3)，6.26(s，1H，CH)，6.57(s，1H，pyrazole-H)，7.14(br，1H，NH)，8.96(s，1H，thiadiazole-H)
II-12*   2.47(s，3H，SCH3)，2.59(s，3H，pyrazole-CH3)，3.31(s，3H，NCH3)，3.83(s，3H，pyrazole-CH3)，6.25(s，1H，CH)，9.16(s，1H，thiadiazole-H)
II-13*   2.48(s，3H，SCH3)，2.62(s，3H，pyrazole-CH3)，3.33(s，3H，NCH3)，3.85(s，3H，pyrazole-CH3)，6.28(s，1H，CH)，9.16(s，1H，thiadiazole-H)
II-14*   2.49(s，6H，2×CH3)，2.64(s，3H，NCH3)，6.31(s，1H，CH)，7.12(s，1H，pyrimidne-H)，8.64(br，1H，NH)，9.15(s，1H，thiadiazole-H)
II-15   2.90(d，J＝4.4，3H，NCH3)，6.77(s，1H，CH)，6.88(br，1H，NH)，8.06(s，1H，triazole-H)，8.42(s，1H，triazole-H)，8.74(s，1H，thiadiazole-H)
*所用溶剂为acetone-d6。
表4：结构式(II)化合物的MS和IR数据
    化合物   IR(cm-1) MS(12eV)
II-3a   3405，3145，1662，1580，1486，1443，1412，1297，1229 329(M+，81Br，13)，327(M+，81Br，13)，272(81Br，7)，270(81Br，8)，174(81Br，29)，172(81Br，31)，156(6)，128(100)
II-3b   3393，3088，1668，1621，1559，1481，1409，1306，1235，1171 297(M+，34)，240(11)，156(4)，142(100)，128(82)
II-5a   3382，3118，3000，1647，1546，1463，1383，1332，1237，1209，1188 293(M+，25)，232(25)，234(21)，203(22)，175(30)，138(63)，105(68)，58(100)
II-5b   3389，3138，2990，1645，1617，1582，1484，1394，1289，1233，1190，1154 283(M+，27)，226(83)，193(22)，165(52)，128(77)，58(100)
II-7f* 299(M+，0.35)，156(6.0)，144(57)，143(24)，128(67)，58(100)
II-7c*   3391，3163，2929，1689，1556，1472，1399，1279，1046
II-8*   3301，3130，2961，1664，1559，1489，1406，1286，1231，1032
II-9b   3384，3181，2931，1683，1585，1509，1410，1318，1233，1146 251(10)，194(11)，128(100)，58(83)
    II-9c 267(5.8)，210(8.4)，128(48)，58(100)
II-10 3352，3124，1664，1590，1527，1488，1420，1332，1131
*MS所用电子轰击源为70eV
实施例15：
结构式(1)化合物的抗乙型肝炎病毒(HBV)作用
材料与方法：
a、体外细胞模型：HepG22.2.1.5
b、MTT法检测样品对细胞的毒性
c、EIA法(华美生物工程公司HBsAg和HbeAg诊断试剂盒)
d、阳性药物对照：阿西洛韦(ACV)
表5：结构式(II)化合物的抗乙型肝炎毒作用
化合物     最大无毒浓度TCD0(□mol/ml)  对HBsAg抑制率(％)  对HBeAg抑制率(％)
  II-3d     0.6  ＞55  15.5
  II-5f     0.6  ＞55  16.2
  II-7c     0.6  48.5  0
  II-9b     0.6  46.8  1.3
  II-13     0.4  ＞55  7.1
ACV在0.4□mol/ml时，对HBsAg抑制率为52.9％，对HBeAg抑制率为44.2％。
实施例16：
结构式(1)化合物抗烟草花叶病毒活性
供试毒源：烟草花叶病毒(TMV)；供试植物：三生烟(Nicotiana Tabacum cv，″Samsum″)
试验方法：病毒接种采用汁液摩擦接种法：取新鲜典型TMV病毒症状的三生烟病叶，加人磷酸缓冲溶液(0.01mol/L，pH7.2)，在研钵中研碎，然后用沸水煮过的截头毛笔蘸取汁液，在撒有金刚砂的叶面上接种，并用清水快速冲洗，静置片刻后再移动。样品处理：TMV接种1.5～2h后，剪下接种叶片，沿着叶片主脉剪成两个相等半叶，一半叶片用不同化合物浸叶处理，另一半叶片浸于清水作对照，72h后调查统计半叶枯斑数。
调查统计方法：枯斑抑制率(％)＝(空白对照半叶枯斑数-药样处理半叶枯斑数)/空白对照半叶枯斑数×100％
结构式(II)化合物在500ppm浓度下的抗烟草花叶病毒活性见表6。其中α-三唑取代的化合物(II-15)在250ppm下对烟草花叶病毒的抑制率为42％。
表6：结构式(II)化合物对烟草花叶病毒的抑制活性
       醚类       硫醚类         亚砜类            砜类
化合物     抑制率％ 化合物   抑制率％ 化合物   抑制率％ No.   抑制率％
  II-3d     44   II-5a   0   II-7a   0   II-10   51
  II-3g     5.5   II-5b   33   II-8   20   II-9f   82
  II-3h     3   II-5d   0   II-7c   31   II-9a   12
  II-3i     53   II-5g     37   II-7f*     19   II-9e     0
  II-3b     56   II-5h     15   II-7b     11   II-9b     19
  II-3a*     64   II-6     35
  II-4*     22   II-5c     42
  II-12     35
  II-13     5
对照药剂为病毒A，使用浓度为100ppm，抑制率为71％。
*对照药剂抑制率为58％。
实施例17：
结构式(1)化合物的离体除草活性
我们对所合成的大部分化合物使用稗草小杯法和油菜平皿法对其除草活性做了测试。
表7：结构式(II)化合物的离体除草活性
  浓度ppm            醚类           硫醚类           亚砜类          砜类
  化合物      抑制率％   化合物      抑制率％   化合物      抑制率％  化合物    抑制率％
  稗草   油菜   稗草   油菜   稗草   油菜   稗草   油菜
  100 II-3d   44   35 II-5a   21   39 II-7f   0   0 II-10   23   89
  10   0   0   0   6   0   0   0   25
  100 II-3g   22   20 II-5b   17   29 II-7a   13   0 II-9f   27   23
  10   0   0   0   0   0   0   0   0
  100 II-3h   35   30 II-5d   12   10 II-8   35   0 II-9a   20   10
  10   0   0   4   0   0   0   0   0
  100 II-3i   34   17 II-5g   14   0 II-7d   8   14 II-9e   0   0
  10   0   0   0   0   0   0   0   0
  100 II-3c   13   64 II-5h   19   4 II-7c   0   0 II-9b   24   0
  10   0   9   0   0   0   0   0   0
  100 II-6   12   6
  10   11   5
  100 II-12   20   41
  10   0   0
  100 II-13   0   11
  10   0   0
实施例17：
结构式(II)化合物的活体除草活性
部分化合物进行了盆栽除草试验。
表8：结构式(II)化合物的活体除草活性
化合物                土壤处理               茎叶处理
  稗草   马唐   苋菜   油菜   苜蓿   稗草   马唐   苋菜   油菜   苜蓿
  II-3a   0   0   21   0   17   0   62   0   0   20
  II-3b   0   0   0   0   0   40   7   0   0
实施例18：
结构式(II)化合物的植物生长调节活性
我们对部分化合物进行了植物生长调节活性的测试。
表9：结构式(II)化合物的生长调节活性
测试对象   浓度(ppm)          II-3a        II-3b        II-9f          II-7c
小麦芽鞘伸长   10   -1.9 -   10   +
黄瓜子叶生根   10   107.5 ++   69.2   +   15.4 -   61.5   +
黄瓜子叶扩张   10   -2.2 -   0   -
油菜下胚轴   10   6.5 -   10.1   -   10.2 -   18.1   -

Claims (6)

1、一种1，2，3-噻二唑类化合物，其特征在于它是结构式(I)的化合物：
其中，
R1是氢；
R2是甲基；
R3是萘基、苯基、2-氯-5-甲基苯基、甲苯基、二甲苯基、对甲氧基苯基或对氯苄基；或2-(1-甲基-3-甲基-5-甲硫基吡唑-4-基)-1，3，4-噻二唑-5-基、2-(1-甲基-3-乙基吡唑-5-基)-1，3，4-噁二唑-5-基、2-(1-甲基-3-甲基-5-甲硫基吡唑-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基或5，7-二甲基-1，2，4-三唑[1，5-a]嘧啶-2-基；
X是NH；
Y是O、S、SO或SO2；Y也可以是1，2，4-三唑。
2.权利要求1所说的1，2，3-噻二唑类化合物的制备方法，其特征在于它包括下述步骤：
(1)α-氯代二羰基化合物( 1)溶于有机溶剂中，在温度0℃-80℃下加入0.8～10倍量的酰肼，继续反应0.5～20小时，真空脱去部分溶剂，重结晶，得粘稠液体或固体目标产物( 2)；
(2)在反应瓶中加入1～20倍量的二氯亚砜或二氯化硫，温度在-15℃至35℃之间，搅拌下将化合物( 2)分批加入到反应瓶中，加毕，升至0℃至120℃反应5～48小时，倾入碱溶液中，有大量固体析出，抽滤，用溶剂重结晶，得目标产物( 3)；
(3)将含羟基、氨(胺)基、巯基的化合物溶解于适当的有机溶剂中，加入0.8至5倍量的碱，温度在0℃至80℃之间加入0.8～3倍量的化合物( 3)，反应完毕后，真空蒸去溶剂，残余物在硅胶柱上减压淋洗，得固体目标产物( 4)；
(4)当Y是S时，结构式( 4)化合物溶解于适当的有机溶剂中，加入0.9～5倍量的氧化剂，在-15℃至60℃之间反应1～48小时，脱去溶剂后，用溶剂重结晶，可以得到Y是SO的结构式( 5)化合物，在5℃至100℃之间反应0.5～24小时，则可以得到Y是SO2的结构式( 5)。
3.按照权利要求3所说的1，2，3-噻二唑类化合物的制备方法，其特征在于所说的碱是KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、三乙胺、三正丁胺、吡啶或DMAP。
4.按照权利要求3所说的1，2，3-噻二唑类化合物的制备方法，其特征在于所说的有机溶剂是水、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸、乙酸乙酯、乙醚、二丙醚、氯仿、二氯甲烷、丙酮、丁酮、DMF或DMSO的单一溶剂或混合溶剂。
5.按照权利要求3所说的1，2，3-噻二唑类化合物的制备方法，其特征在于所说的氧化剂是H2O2、高锰酸钾或过氧化酸。
6.权利要求1所说的1，2，3-噻二唑类化合物应用，其特征在于它在农业中制成混剂或制剂包括乳油、粉剂、水剂或悬浮剂，用于防治烟草花叶病毒、植物生长调节剂或除草。
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