CN102532059A - 苯并[1，2，3]噻二唑含氟衍生物作为植物抗病激活剂的应用 - Google Patents

Abstract

发明涉及式i所示苯并[1，2，3]噻二唑含氟衍生物作为植物抗病激活剂的应用。针对植物抗病激活剂bth，对其7-位的酯基进行了修饰，引入了各种含氟基团得到一系列苯并噻二唑衍生物。通过对这些化合物进行了活性研究，显示该系列化合物对植物的多种疾病具有一定的防治效果。

Description

苯并[1,2,3]噻二唑含氟衍生物作为植物抗病激活剂的应用

技术领域

本发明涉及几种苯并噻二唑含氟衍生物作为植物抗病激活剂的应用。

背景技术

植物诱导抗病性是新兴的重要农业研究领域，被认为是植物保护的新技术。因为人们已经发现，植物自身有一套完整的自我防卫系统，植物抗病激活剂可以通过适当的途径诱导植物自身来抵御病虫害的侵袭，大部分诱导剂是无毒、低残留的植物保护产品，因此，这种环境友好型诱导剂的研究和开发将是农药发展的方向之一。

植物抗病激活剂(Plant elicitor)是近年来发展的，具有全新作用机理的一类新颖农药。传统杀菌剂须作用于相应的靶标才能发挥作用，植物防病激活剂自身并无明显的杀菌活性，但它却能诱导植物获得系统性抗性(Systemicacquired resistance，SAR)，并且诱导产生的抗病性具有持效、广谱的特性，传统农药往往容易引起抗药性。植物抗病激活剂不会对病原菌产生选择性，不易产生抗药性，因此可有效地防治真菌、细菌、病毒等多种病虫害。

BTH(S-甲基苯并[1，2，3]噻二唑-7-羧酸酯)是研究开发最成功的高效、广谱的植物抗病激活剂，可诱导植物对细菌、真菌和病毒等产生广谱的抗性，是由原汽巴-嘉基公司在开发磺酰脲除草剂时发现该药能激发植物产生SAR，随后由诺华(现先正达)公司商品化成功。

近年来，含氟农药已经成为农药研究的一个热点，特别是基于氟元素的低极性、高亲脂性和高电负性而引起了研究者的关注。由于氟原子半径小，又具有较大的电负性，使含氟有机物的稳定性和生理活性有较大的变化，同时含氟化合物不易受外界影响发生诱变，具有较高的脂溶性和疏水性，对生物体各组织产生很好的渗透作用，促进其在生物体内的吸收与传递，使生理作用进一步发生变化，所以许多含氟农药在性能上相对具有毒性低、生物活性高等特点。

2002年，刘长令等介绍我国自主研究的含氟新农药氟吗啉，它主要用于防治霜霉属和疫霉属病害，尤其用于防治抗性病害。氟吗琳已获中国和美国发明专利，并已于1999年商品化。2004年，程隆新等介绍了目前国内外正在开发的含三氟甲基的三种重要的中间体及其延伸产物，第一种对氯三氟甲苯是我国于上世纪80年代开发的第一个含氟农药氟乐灵的中间体，它可以用来合成除草剂呋草酮，杀虫剂啶蜱脲等等。从上可以看出，含氟化合物具有有除草、杀虫、杀菌、抗病毒等多种重要的生物活性。

中国专利(ZL 200610027833.2)报道了苯噻二唑衍生物不仅可以作为植物细胞培养诱导剂，还可以作为植物抗病激活剂的用途。2010年本课题组在研究苯-1，2，3-噻二唑羧酸酯的合成及生物活性中，发现含有氟原子的化合物表现出优异的诱导活性。

因此，本发明人引入并筛选了含氟元素的苯并噻二唑衍生物，拓宽了氟元素在植物抗病激活剂领域的应用就成为本发明的目的。

发明内容

本发明揭示了一类新型苯并噻二唑含氟化合物作为植物抗病激活剂的活性效果，并通过引入含氟量不同的醇、酚类化合物研究其对活性的影响。

因此，本发明的目的提供苯并噻二唑含氟衍生物在植物抗病激活剂领域的应用。

本发明提供具有式(I)所示结构的苯并噻二唑含氟衍生物：

式中，R选自含氟取代的直链或支链烷基链、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基-或杂芳基-C1-4烷基-，其中，所述芳基或杂芳基含氟取代基。

本发明还提供式(II)和(III)：

式(II)中，n为1～10的整数，m为1～10的整数，q为3～15的整数；

式(III)中，n为0～4的整数，R¹代表各种含氟取代的芳基或杂芳基。

在一具体实施例中，式(II)中，n为2～10的整数，m为2～10的整数，q为4～10的整数。

在一具体实施例中，式(II)中，n为2～6的整数，m为2～6的整数，q为4～8的整数。

在一具体实施例中，式(III)中，n为0、1或2，R¹为含有1-5个氟的苯基。

在一具体实施方式中，式(III)中，除氟取代基外，芳基上还可含有1-3个选自C1-C4烷基(例如甲基、乙基)、Cl、Br、I、NO₂和OCH₃的取代基。

在一具体实施方式中，R是被3-10个氟原子取代的C1-10烷基，条件是，R不是CH₂CF₃和CH₂CF₂CF₃基团。

在一具体实施方式中，R是被1-5个氟取代的苯基。

在一具体实施方式中，除氟取代基外，苯基上还含有1-3个选自C1-C4烷基、Cl、Br、I、NO₂和OCH₃的取代基。

在一具体实施方式中，所述化合物选自：

本发明还提供本文所述的化合物在制备用于防治作物病害的农药中的应用。

在一具体实施方式中，所述作物病害选自：水稻稻瘟病、水稻纹枯病、黄瓜白粉病、黄瓜炭疽病、黄瓜赤霉病、黄瓜蔓枯病、黄瓜褐斑病、黄瓜细菌性角斑病、番茄晚疫病和玉米小斑病。

本发明还提供一种农药组合物，所述农药组合物含有本文所述的化合物和农药学上可接受的载体。

本发明还提供一种作物病害防治方法，所述方法包括将本文所述的化合物或农药组合物给予所述作物。

具体实施方式

本文中，“烷基”指碳链长度为1-10个碳原子的饱和的支链或直链烷基，优选的烷基包括长2-8个碳原子、2-4个碳原子、3-8个碳原子、1-3个碳原子不等的烷基。烷基可以被1个或多个取代基取代，例如被卤素或卤代烷基取代。例如，烷基可以是被3-15个氟原子取代的烷基，或者烷基可以是被氟代烷基取代的烷基。

“芳基”指含有6到14个碳原子的单环、双环或三环芳族基团，包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、茀基、四氢化萘基、二氢化茚基等。芳基可任选地被1-5个(例如，1、2、3、4或5个)选自以下的取代基取代：卤素、C_1-4醛基、C_1-6直链或支链烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、卤素取代的烷基(例如三氟甲基)、卤素取代的烷氧基(例如三氟甲氧基)、羧基、C1-4烷氧基、乙氧甲酰基、N(CH₃)和C1-4酰基。

例如，芳基可以被1-3个选自以下的基团取代：卤素，-OH，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基链，-NO₂，-NH₂，-N(CH₃)₂，羧基，和乙氧甲酰基等。

任选地，除含有氟取代基外，芳基上还可以含有上文所述的其它取代基，例如Cl、Br、I、-OH，C_1-4烷氧基(例如甲氧基)，C_1-4烷基链，-NO₂，-NH₂，-N(CH₃)₂，羧基，和乙氧甲酰基等。

本文所用“杂芳基”是指含有5-14个环原子，并且有6个，10个或14个电子在环体系上共用。而且所含环原子是碳原子和从氧、氮、硫中任选的1-3个杂原子。

有用的杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、包括但不限制于2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基等。

杂芳基可任选地被1-5个(例如，1、2、3、4或5个)选自以下的取代基取代：卤素、C_1-4醛基、C_1-6直链或支链烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、卤素取代的烷基(例如三氟甲基)、卤素取代的烷氧基(例如三氟甲氧基)、羧基、C1-4烷氧基、乙氧甲酰基、N(CH₃)和C1-4酰基。任选地，除含有氟取代基外，芳基上还可以含有上文所述的其它取代基，例如Cl、Br、-OH，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基链，-NO₂，-NH₂，-N(CH₃)₂，羧基，和乙氧甲酰基等。

本发明中，基团R可以是被氟取代的C1-10烷基，或被氟代烷基取代的C1-C4烷基。基团R的碳链总长通常为1-10个碳原子。

在某些实施方式中，R不为CH₂CF₃和CH₂CF₂CF₃基团。

因此，在某些实施方式中，本发明式I的化合物中，R是被3-10个氟原子取代的C1-10烷基，条件是，R不是CH₂CF₃和CH₂CF₂CF₃基团。

在其它实施方式中，R为CH₂CF₂CF₂H、CH(CF₃)₂、CH₂CF₂CF₂CF₃、CH₂(CF₂)₄H等基团。

在其它实施方式中，本发明式I化合物中，R是被氟取代的芳基或被氟取代的芳基-C1-4烷基-。在优选实施例中，R是被1-5个氟取代的苯基或苄基。在其它实施方式中，苯基还可以被选自硝基和羟基的取代基取代。

在其它实施方式中，R为3氟取代的苯基、5氟取代的苯基、4氟取代的苯基、含有氟和硝基取代的苯基等。

本发明优选的化合物包括表1中所示的化合物II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、III-1、III-2、III-3和III-4。

本发明包括上述式I、II或III化合物作为植物抗病激活剂在抗各种作物病害中的应用。本发明也包括上述式I、II或III化合物在制备用于防治各种作物病害的农药中的应用。

本文中，可使用本发明化合物作为植物抗病激活剂进行病害防治的作物包括但不限于水稻、黄瓜、番茄、玉米等。

本文中，所述各种作物病害包括但不限于：水稻稻瘟病、水稻纹枯病、黄瓜白粉病、黄瓜炭疽病、黄瓜赤霉病、黄瓜蔓枯病、黄瓜褐斑病、黄瓜细菌性角斑病、番茄晚疫病、和玉米小斑病等。

因此，本发明上述式I、II或III化合物可作为抗水稻稻瘟病、抗水稻纹枯病、抗黄瓜白粉病、抗黄瓜炭疽病、抗黄瓜赤霉病、抗黄瓜蔓枯病、抗黄瓜褐斑病、抗黄瓜细菌性角斑病、抗番茄晚疫病、和抗玉米小斑病的植物抗病激活剂。

优选地，本发明包括上述式I、II或III化合物在抗黄瓜蔓枯病、黄瓜褐斑病、黄瓜细菌性角斑病和番茄晚疫病中的应用。

特别优选地，本发明包括上述式I、II或III化合物在抗黄瓜蔓枯病中的应用。具体的化合物包括本文表1所列出的所有化合物。

优选地，本发明包括下述式I化合物在抗黄瓜蔓枯病、黄瓜褐斑病、黄瓜细菌性角斑病和番茄晚疫病中的应用：其中，R是被3-10个氟原子取代的C1-10烷基；或R是被氟取代的芳基。更优选地，R是被1-5个氟取代的苯基。

本发明特别优选表1中对两种病害具有抗病激活效果的化合物，这些化合物包括化合物II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、III-1、III-2、III-3和III-4。

本发明特别优选表1中对三种以上病害具有抗病激活效果的化合物，这些化合物包括化合物II-2、II-3、II-4、II-5、III-1、III-3和III-4。

本发明的化合物采用以下方法制备获得：

其中，R选自各种含氟取代的直链或支链烷基链和含氟取代的芳香(杂)环。

本发明也提供一种农药组合物，该组合物含有本发明的式I、II或III所示的化合物，和农药学上可接受的载体。

所述组合物可含有按重量计0.01％～95％的作为活性成分的本发明的式I、II或III所示的化合物。

所述农药学上可接受的载体包括各种本领域已知的固体载体、液体载体、气体载体等。固体载体可以是，例如，粘土材料如高岭土、硅藻土、合成水合氧化硅、膨润土、Fubasami粘土和酸性粘土的细粉或颗粒；各类滑石、陶瓷和其它无机材料如绢云母、石英、硫磺、活性炭、碳酸钙和水合二氧化硅的细粉或颗粒；以及化肥如硫酸铵、磷酸铵、硝酸铵、尿素和氯化铵的细粉或颗粒。

液体载体可以包括例如，水；醇类如甲醇和乙醇；酮类如丙酮和甲基乙基酮；烃类如己烷、环己烷、煤油和轻油；酯类如醋酸乙酯和醋酸丁酯；腈类如乙腈和异丁腈；醚类如二异丙基醚和二噁烷；酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；卤代烃如二氯甲烷、三氯乙烷和四氯化碳；二甲基亚砜；以及植物油如豆油和棉籽油。

气体载体或者抛射剂可以包括例如，氟利昂气体，丁烷气体、LPG(液化石油气)、二甲醚和二氧化碳。

本发明的农药组合物中还可含有表面活性剂，如烷基硫酸盐、烷基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、烷基芳基醚和它们的聚环氧乙烷衍生物、聚乙二醇醚、多元醇酯和糖醇衍生物。

本发明的农药组合物还可以含有辅助剂如固定剂或分散剂，例如，酪蛋白、明胶、多糖(如淀粉、阿拉伯树胶、纤维素衍生物和海藻酸)、木质素衍生物、膨润土、糖以及如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚丙烯酸等合成水溶性聚合物。

本发明的农药组合物还可以稳定剂可以包括例如，PAP(异丙基酸性磷酸酯)、BHT(2，6-二-叔-丁基-4-甲基苯酚)、BHA(2-叔-丁基-4-甲氧基苯酚和3-叔-丁基-4-甲氧基苯酚的混合物)、植物油、矿物油、表面活性剂、脂肪酸及其酯。

可通过本发明农药组合物中的各种组分彼此混合而制备得到本发明的农药组合物。

如此配制的本发明的农药组合物可以直接使用或者用水稀释后使用。此外，它可以与其它杀虫剂、杀线虫剂、杀螨剂、杀菌剂、防霉剂、除草剂、植物生长调节剂、增效剂、肥料、土壤调节剂和/或动物饲料掺混使用或者不掺混但同时使用。

因此，本发明也包括一种防治作物病害的方法，使用方法包括例如喷洒作物、施与土壤中作物的根部等方法。

当本发明的农药组合物用于农业时，可根据包括制剂类型、次数、地点及施用方法、害虫种类及损害程度这些条件，设定适当的施用量和浓度。

以下将以具体实施例的方式阐述本发明。应理解，这些实施例仅仅是阐述性的，而非限制性的。实施例中所使用到的试剂、反应条件等，除非另有说明，否则均为可从市场上购得的试剂，或采用常规的反应条件实施。

合成实施例

1.以苯并-1，2，3-噻二唑-7-甲酸六氟异丙酯的合成为例，详述含氟量不同的醇、酚修饰的苯并噻二唑苯甲酸酯合成通法。

1)苯并-1，2，3-噻二唑-7-甲酸六氟异丙酯的合成

称量0.20克(1.17mmol)7-羧基苯并噻二唑于25ml三口圆底烧瓶中，取干燥的二氯甲烷8ml加入，并放入搅拌子，冰盐浴搅拌，冷却至-5℃。取0.4ml的草酰氯于8ml干燥的二氯甲烷溶液置于25ml恒压滴定漏斗中，缓慢滴入上述冰浴体系，滴加完毕后，滴入一滴DMF，加干燥管，室温反应3h。反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，得到浅棕色固体，溶于5ml干燥的甲苯中待用。量取六氟异丙醇0.197克(1.17mmol)与5ml甲苯混合，冰浴下低加0.24mL三乙胺组，将上述待用甲苯酰氯溶液置于10ml恒压滴定漏斗中，缓慢滴入反应体系，滴加时间约40分钟，然后继续反应约2小时。将反应混合物倒入20mL水中，乙酸乙酯，20mL×2萃取，饱和碳酸氢钠溶液中和，水洗两次，无水硫酸钠干燥过夜，过滤浓缩后得到浅褐色固体，300-400目硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1(v/v)，得到白色固体0.23g，收率59.5％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.99(d，J＝8.4Hz，1H)，8.54(d，J＝7.2Hz，1H)，7.87(dd，J₁＝8.4Hz，J₂＝7.2Hz，1H)，6.11(m，1H).HRMS，M⁺(m/e)329.9899(calc.329.9898)。

依照上述合成通法，合成下列优选化合物。

2)苯并-1，2，3-噻二唑-7-甲酸三氟乙酯的合成

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.93(d，J＝8.4Hz，1H)，8.49(d，J＝7.2Hz，1H)，7.83(dd，J₁＝8.4Hz，J₂＝7.2Hz，1H)，4.86(q，J＝8.0Hz，2H).HRMS，M⁺(m/e)262.0026(calc.262.0024)。

3)苯并-1，2，3-噻二唑-7-甲酸-2，2，3，3-四氟丙酯的合成

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.93(d，J＝8.4Hz，1H)，8.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.83(dd，J₁＝8.4Hz，J₂＝7.6Hz，1H)，6.16-5.87(m，1H)，4.90(t，J＝13.2Hz，2H).HRMS，M⁺(m/e)294.0090(calc.294.0086)。

4)苯并-1，2，3-噻二唑-7-甲酸-2，2，3，3，3-五氟丙酯的合成

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.93(d，J＝8.4Hz，1H)，8.45(d，J＝7.2Hz，1H)，7.84(dd，J₁＝8.4Hz，J₂＝7.2Hz，1H)，5.25(t，J＝9.0Hz，2H).HRMS，M⁺(m/e)311.9963(calc.311.9992)。

5)苯并-1，2，3-噻二唑-7-甲酸-2，2，3，3，4，4，4-七氟丁酯的合成

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.95(d，J＝8.0Hz，1H)，8.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.84(dd，J₁＝8.0Hz，J₂＝7.6Hz，1H)，4.98(t，J＝13.2Hz，2H).HRMS，M⁺(m/e)361.9962(calc.361.9960)。

6)苯并-1，2，3-噻二唑-7-甲酸-2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊酯的合成

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.93(d，J＝8.4Hz，1H)，8.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.83(dd，J₁＝8.4Hz，J₂＝7.6Hz，1H)，6.26-5.96(m，1H)，4.98(t，J＝13.2Hz，2H).HRMS，M⁺(m/e)394.0023(calc.394.0022)。

7)苯并-1，2，3-噻二唑-7-甲酸-1，2，3-三氟苯酚酯的合成

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.00(d，J＝7.6Hz，1H)，8.68(d，J＝7.2Hz，1H)，7.90(dd，J₁＝7.6Hz，J₂＝7.2Hz，1H)，7.10-7.02(m，2H).HRMS，M⁺(m/e)310.0028(calc.310.0024)。

8)苯并-1，2，3-噻二唑-7-甲酸-1，2，3，4，5-五氟酚酯的合成

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.02(d，J＝8.4Hz，1H)，8.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.91(dd，J₁＝8.4Hz，J₂＝8.8Hz，1H).HRMS，M⁺(m/e)345.9838(calc.345.9835)。

9)苯并-1，2，3-噻二唑-7-甲酸-1，2，3，4，5-五氟苄酯的合成

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.89(d，J＝8.4Hz，1H)，8.39(d，J＝7.2Hz，1H)，7.78(dd，J₁＝8.4Hz，J₂＝7.2Hz，1H)，5.62(s，2H).HRMS，M⁺(m/e)359.9983(calc.359.9992)。

10)苯并-1，2，3-噻二唑-7-甲酸-1-硝基-2-氟酚酯的合成

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.00(d，J＝8.0Hz，1H)，8.67(d，J＝7.2Hz，1H)，8.12-8.07(m，1H)，7.91(dd，J₁＝8.0Hz，J₂＝7.2Hz，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.47-7.28(m，1H).HRMS(ES+)：Calcd for([M+H]])⁺，320.0141，found，320.0139。

抗病活性测试部分

实验对象：抗黄瓜蔓枯病、抗黄瓜褐斑病、抗黄瓜细菌性角斑病、抗番茄晚疫病。

测试浓度：此测试均采用100mg/L测试浓度。

测试方法：预先播种好各种作物，并定量称取样品，用DMF溶解并加适量表面活性剂，用水稀释至设定浓度。采用倒退法在接种前7天、5天、3天、1天，分四次进行药物处理，然后一次性同时接种病原菌。实验采用盆栽法进行，重复3次。病情指数与防病效果的计算方式如下：

病情指数＝[∑(各级病叶数×相对级数值)×100]/(调查总叶数×发病最高一级的代表数值)

防治效果(％)＝[(对照区病情指数-处理区病情指数)×100]/对照区病情指数。

按上述方法测试，优选化合物测试活性数据如下列表中所示：

其中，MM：黄瓜蔓枯病；CC：黄瓜褐斑病；PS：黄瓜细菌性角斑病；PI：番茄晚疫病。

Claims (10)

1.式(I)所示化合物：

式中，R选自含氟取代的直链或支链烷基链、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基-或杂芳基-C1-4烷基-，其中，所述芳基或杂芳基含氟取代基。

2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有下式(II)或(III)所示结构：

式(II)中，n为1～10的整数，m为1～10的整数，q为3～15的整数；

式(III)中，n为0～4的整数，R¹代表各种含氟取代的芳基或杂芳基。

3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R是被3-10个氟原子取代的C1-10烷基，条件是，R不是CH₂CF₃和CH₂CF₂CF₃基团。

4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R是被1-5个氟取代的苯基。

5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，除氟取代基外，苯基上还含有1-3个选自C1-C4烷基、Cl、Br、I、NO₂和OCH₃的取代基。

6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：

7.权利要求1-6中任一项所述的化合物在制备用于防治作物病害的农药中的应用。

8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，作物病害选自：水稻稻瘟病、水稻纹枯病、黄瓜白粉病、黄瓜炭疽病、黄瓜赤霉病、黄瓜蔓枯病、黄瓜褐斑病、黄瓜细菌性角斑病、番茄晚疫病和玉米小斑病。

9.一种农药组合物，其特征在于，所述农药组合物含有权利要求1-6中任一项所述的化合物和农药学上可接受的载体。

10.一种作物病害防治方法，其特征在于，所述方法包括将权利要求1-6中任一项所述的化合物或权利要求9所述的农药组合物给予所述作物。