CN114195772A - 含1,3,4-噻二唑单元的1,2,4-噁二唑衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

含1,3,4-噻二唑单元的1,2,4-噁二唑衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明本发明涉及化工与农药领域，具体涉及含1,3,4‑噻二唑单元的1,2,4‑噁二唑衍生物及其制备方法及应用；本发明1,3,4‑噻二唑单元的1,2,4‑噁二唑衍生物在制备防治南方根结线虫、松材线虫、水稻干尖线虫、秀丽隐杆线虫等植物线虫的药物制剂或药物组合物中的应用，所述衍生物的结构和制备工艺简单，生产成本低。

Description

含1,3,4-噻二唑单元的1,2,4-噁二唑衍生物及其制备方法与 应用
技术领域
本发明涉及化工与农药领域，具体涉及含1,3,4-噻二唑单元的1,2,4-噁二唑衍生物，同时涉及该含1,3,4-噻二唑单元的1,2,4-噁二唑衍生物的制备方法，及该类衍生物在防治南方根结线虫、松材线虫和水稻干尖线虫等植物病害的药物上的应用。
背景技术
植物线虫病是分布广泛、危害严重的侵染性病害之一，不仅严重威胁着全球粮食安全而且严重影响着农业生产，而且给农业生产带来了巨大的损失，全球每年因植物寄生线虫给农业造成的损失超过1570亿美元，同时，我国每年因线虫病害造成的经济损失高达700亿元人民币(约110亿美元)。其中包囊线虫和根结线虫造成的损失最为严重。目前，植物线虫病害的防治仍以化学防治为主，主要为高毒有机磷和氨基甲酸酯类杀线虫剂，如棉隆、威百亩、苯线磷、噻唑膦、丙线磷、杀线威等，长期使用这些高毒化学农药，导致其防治效果较差，抗性严重，且对环境产生严重的污染。阿维菌素和路富达虽具有较好的杀线虫活性，但前者水溶性差且不稳定，后者田间应用成本较高，在实际的农业生产中难以大面积施用。因此开发新型、绿色、低风险的杀线虫剂迫在眉睫。
Nemastrike是由孟山都研发的新型、广谱、内吸性种子处理杀线虫剂，其中Tioxazafen作为其活性成分，主要用于大豆、玉米和棉花三大作物，该产品虽具有新颖的作用机理、较低的水溶性、可以保护作物根部免遭线虫的侵害、持效期长达75天等优势，是目前最具开发市场前景的1,2,4-噁二唑类杀线虫剂。Tioxazafen为3-苯基-5-噻吩的二芳基取代的1,2,4-噁二唑类化合物，分子结构相对较单一，缺乏必要的柔性。因此，对1,2,4-噁二唑类衍生物的开发具有广阔的市场前景。
发明人万嵘、王锦堂、吴峰、韩锋、殷利河、王斌，中国公开号CN100148440A于2008年03月26日公开了一种具有杀虫作用的1,3,4-噻二唑衍生物及其制备方法和应用。在浓度为300ppm下，对蚜虫具有良好的杀虫活性，其致死率为80～100％；此外，对蚊虫及幼虫具有80～100％的致死率。
发明人W·J·斯沃姆琴斯卡，W·P·小哈肯森，中国公开号CN108371182A于2018年08月07日公开了一种3,5-二取代的-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑类化合物，通过小型温室实验发现由8ppm该类化合物处理的黄瓜幼苗请根瘿数量为0，当浓度降至1ppm时部分化合物的根瘿等级评分明显低于草肟威和阿维菌素。
发明人G·P·拉姆、A·J·迪安杰利斯、M·J·坎贝尔，中国公开号CN108779092A于2018年11月09日公开了含杂环酰胺的合成及控制寄生线虫的方法，在500ppm浓度下测试的化合物中,以下提供了良好的植物保护水平(与溶剂处理的对照相比,根部瘿瘤形成减少50％或更多)并且没有示出显著的植物毒性。
发明人许良忠，刘连才，胡娆，崔焕奇，王明慧，中国公开号CN108794462A于2018年11月13日公开了一种含氟氰亚胺噻唑烷取代的噁二唑类杀虫杀菌剂及其制备方法及应用，该类化合物对水稻纹枯病菌，辣椒炭疽病菌、小麦赤霉病菌、月季霜霉病菌有良好的抑制活性，并且对小菜蛾、甜菜夜蛾也表现出了一定的杀虫活性。
发明人车志平、田月娥、夏彦飞、刘圣明、姜佳、林晓民、陈根强、杨进明、孙迪、李身，中国公开号CN110218167A于2019年09月10日公开了N,N′-二甲基芳香基磺酰胺类衍生物及其在防治南方根结线虫方面的应用，该类N,N′-二甲基芳香基磺酰胺类衍生物对南方根结线虫的表现出了优良的防治效果，LC50用量仅为0.2259～0.3603mg/L，高于三氟嘧啶酰胺(50mg/L)。
综上所述，含1,2,4-噁二唑结构的药物小分子具备了多种生物活性，例如杀真菌、杀线虫、杀虫等，因此该结构在农药创制中备受关注；此外，酰胺及噻唑片段同样也具备了广谱的生物活性，是农药小分子创制中重要的结构。然而，上述专利中存在以下缺点：首先，在含1,2,4-噁二唑结构的衍生物中，并未发现具有广谱杀线虫活性的化合物，仅针对了南方根结线虫，酰胺类化合物也同样只针对南方根结线虫，未评价其他植物寄生线虫，并且上述噻吩类化合物对小菜蛾和甜菜夜蛾表现出了杀虫活性，未发现其具有杀线虫活性；其次，发现作为杀线虫剂的Tioxazafen其水溶性不好，且为刚性化合物，缺乏一定的柔性；最后，Tioxazafen仅作为种子处理剂，其离体杀线虫活性并不高，并且1,2,4-噁二唑类衍生物在抗植物线虫病害方面鲜有报道。因此，本发明将以Tioxazafen为先导化合物，巧妙引入了具有杀虫活性的噻吩与酰胺基团，通过三者的协同作用，增加杀虫效果，因此合成了一系列1,3,4-噻二唑单元的1,2,4-噁二唑衍生物，同时也报道了该1,3,4-噻二唑单元的1,2,4-噁二唑衍生物在抗植物线虫方面的应用。
发明内容
本发明目的在于克服上述缺点而提供的一种抗植物线虫活性优良且结构简单的含1,3,4-噻二唑单元的1,2,4-噁二唑衍生物。
本发明的含1,3,4-噻二唑单元的1,2,4-噁二唑衍生物，其结构通式(I)如下：
Figure BDA0003418555250000031
式中R1为氢原子、甲基、氯原子、氟原子；
R2为2-氟苯基、环丙基、4-甲氧基苯基、苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基。
所述含1,3,4-噻二唑单元的1,2,4-噁二唑衍生物为N-(5-((3-(取代苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)取代甲酰胺。
优选，所述N-(5-((3-(取代苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)取代甲酰胺包括如下化合物：
化合物4a：2-氟-N-(5-(((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
化合物4b：N-(5-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
化合物4c：4-甲氧基-N-(5-(((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
化合物4d：N-(5-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
化合物4e：N-(5-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
化合物4f：N-(5-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
化合物4g：2-氟-N-(5-(((3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
化合物4h：N-(5-((3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
化合物4i：4-甲氧基-N-(5-(((3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
化合物4j：N-(5-(((3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
化合物4k：N-(5-(((3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
化合物4l：N-(5-(((3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
化合物4m：N-(5-(((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯甲酰胺；
化合物4n：N-(5-((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
化合物4o：N-(5-((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
化合物4p：N-(5-(((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
化合物4q：N-(5-(((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
化合物4r：N-(5-((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
化合物4s：2-氟-N-(5-(((3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
化合物4t：N-(5-((3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
化合物4u：N-(5-((3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
化合物4v：N-(5-(((3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
化合物4w：N-(5-((3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
化合物4x：N-(5-((3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺。
本发明的另一个目的在于提供所述含1,3,4-噻二唑单元的1,2,4-噁二唑衍生物的制备方法，以取代芳腈、盐酸羟胺、氢氧化钠、氯乙酰氯、5-巯基噻唑胺、三乙胺、取代酰氯为原料，分别经加成、环化、取代和酰化反应四步合成；具体包括如下步骤：
(1)N-羟基取代甲酰胺(中间体1)的制备：
盐酸羟胺、氢氧化钠、乙醇体系混匀后，室温下加入取代苯甲腈，滴毕，加热回流5-7h，其中摩尔比取代芳腈：盐酸羟胺：氢氧化钠＝1：1.2：1.2，每毫摩尔的取代甲腈加乙醇0.7-1mL，反应体系经水洗、分液、干燥、抽滤及减压脱溶后即得白色固体N-羟基取代甲酰胺，即为中间体1；
(2)5-(氯甲基)-3-取代苯基-1,2,4-噁二唑(中间体2)的制备：
冰浴下将氯乙酰氯滴入装有中间体1的甲苯溶液中，其摩尔比中间体1：氯乙酰氯＝1：1.5，每毫摩尔的中间体1加甲苯1mL。滴毕升温回流7-9h；反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，体系经过滤及减压脱溶后得到油状物5-(氯甲基)-3-取代苯基-1,2,4-噁二唑，即为中间体2；
(3)5-((3-取代苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体3)的制备：
将5-巯基噻唑胺、碳酸钾、碘化钾及乙腈加到三口反应瓶中，在室温下搅拌0.5h，向混合液中加入中间体2，其摩尔比中间体2：5-巯基噻唑胺：碳酸钾：碘化钾＝1：1.2：2：0.2，每毫摩尔的中间体2加乙腈1.5-2mL。体系搅拌均匀后，升温回流6-7h；将冰水加入反应体系中，抽滤，冰水洗涤滤饼，烘干得白色或黄色粉末5-((3-取代苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺，即为中间体3；
(4)目标化合物N-(5-((3-(取代苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)取代甲酰胺的制备：
将中间体3、三乙胺及干燥二氯甲烷加入单口瓶中，向体系中滴入取代酰氯，室温下反应4-10h，其摩尔比中间体3：三乙胺：取代酰氯＝1：2.5：1.2，每毫摩尔的中间体3加二氯甲烷3mL；减压去除溶剂，甲醇重结晶得白色固体N-(5-((3-(取代苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)取代甲酰胺，即为目标化合物。
所述含1,3,4-噻二唑单元的1,2,4-噁二唑衍生物的制备路线如下：
Figure BDA0003418555250000061
本发明的再一个目的在于所述含1,3,4-噻二唑单元的1,2,4-噁二唑衍生物在防治南方根结线虫、松材线虫、水稻干尖线虫、秀丽隐杆线虫等植物线虫中的应用。
本发明的含1,3,4-噻二唑单元的1,2,4-噁二唑衍生物在制备防治南方根结线虫、松材线虫、水稻干尖线虫、秀丽隐杆线虫等植物线虫的药物制剂或药物组合物中的应用。
所述的含1,3,4-噻二唑单元的1,2,4-噁二唑衍生物用作防治南方根结线虫、松材线虫、水稻干尖线虫、秀丽隐杆线虫等植物线虫的药物制剂或药物组合物中的有效成分。
本发明与现有技术相比，具有明显的有益效果：
本发明将酰胺官能团引入1,2,4-噁二唑结构中，进而实现“1,2,4-噁二唑”和“噻吩”、“酰胺”药效团的活性拼合和成药性改进，通过三者的协同作用，增加杀虫效果，因此创制出理化性质相对稳定、成药性优异的1,3,4-噻二唑单元的1,2,4-噁二唑类杀线虫药物；该类衍生物主要对以下三种植物寄生线虫进行评价：南方根结线虫、水稻干尖线虫及松材线虫，其中南方根结线虫主要寄主为洋葱、甜菜、辣椒、西瓜、南瓜属、胡萝卜、大豆、甘薯、番薯属、豆科、百合属、锦葵属、利玛豆、菜豆、喜林芋属、刚毛毛莲菜、豌豆、茄、马铃薯、葡萄、姜等农作物；水稻干尖线虫主要寄主为粮食作物水稻；松材线虫主要寄生在松树中，从而产生松树病害。因此，为寻找高活性杀线虫化合物，评价了该1,3,4-噻二唑单元的1,2,4-噁二唑类衍生物对以上三种植物寄生线虫进行了杀线虫活性。离体活性测试结果表明1,3,4-噻二唑单元的1,2,4-噁二唑衍生物在200μg/mL剂量下对南方根结线虫具有一定杀线虫活性，其校正死亡率在8.5～12.5％；在水稻干尖线虫的的测试中，当浓度为200μg/mL时，化合物4u与4w在48h时杀虫活性良好，其校正死亡率分别为40.0％、44.4％；此外，对松材线虫的测试中发现4i和4p具有较好杀线虫活性，校正死亡率分别为57.1％、60.1％，优于商品药Tioxazafen(校正死亡率＝13.5％)，但低于噻唑磷(校正死亡率＝72.4％)；在200μg/mL剂量下发现化合物4b、4d、4e、4f及4m在测试时间为48h时对秀丽隐杆线虫的杀虫活性均大于60.0％，其中4b、4f活性稍好，校正死亡率分别为75.7％、74.2％。
本发明经试验证明其在防治水稻干尖线虫、松材线虫和秀丽隐杆线虫效果良好,该类化合物在200μg/mL剂量下部分化合物对水稻干尖线虫的校正死亡率在35.9～44.4％(4p、4u、4v、4w)，高于了阳性对照噻唑磷(校正死亡率为31.4％)；对松材线虫的校正死亡率在13.6～60.1％(4a、4b、4c、4i、4n、4o、4p)，高于了阳性对照Tioxazafen(校正死亡率为13.5％)；在该剂量下部分化合物对秀丽隐杆线虫也表现出了大于60.0％(4b、4d、4e、4f、4m)。此外，该类化合物结构简单，制备工艺简单，生产成本低，产率高。
该衍生物属于氮杂环类化合物，低毒、易降解，具有良好的环境相容性，使用安全性高，制备过程无毒无害。
该衍生物在先导化合物Tioxazafen的基础上提高了其化合物结构的柔性，且提高了该衍生物对水稻干尖线虫及松材线虫的杀线虫活性。
附图说明
图1：含1,3,4-噻二唑单元的1,2,4-噁二唑衍生物的制备路线。
具体实施方式
实施例1-24提供的含1,3,4-噻二唑单元的1,2,4-噁二唑衍生物的制备路线如下：
Figure BDA0003418555250000081
实施例1：2-氟-N-(5-(((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(即化合物4a)的制备方法，包括以下步骤：
(1)N-羟基苯甲酰胺的制备：
盐酸羟胺(4.04g，58.18mmol)、氢氧化钠(2.33g，58.18mmol)、乙醇(48.49mL)于100mL三口瓶中混合，室温下加入苯甲腈(5.00g，48.49mmol)，滴毕加热回流7h；反应结束后，反应体系经水洗、分液、干燥、抽滤及减压脱溶后即得N-羟基苯甲酰胺中间体5.50g，收率83.31％；
(2)5-(氯甲基)-3-苯基-1,2,4-噁二唑的制备：
在冰浴下将氯乙酰氯(6.84g，60.59mmol)滴入装有N-羟基苯甲酰胺(5.50g，40.40mmol)和40.40mL甲苯的混合溶液中，滴毕升温回流8h；反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，体系经过滤及减压脱溶后得到油状物5-(氯甲基)-3-苯基-1,2,4-噁二唑5.00g，收率为63.60％；
(3)5-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺的制备：
将5-巯基噻唑胺(1.64g，12.33mmol)、碳酸钾(2.84g，20.55mmol)、碘化钾(0.34g，2.06mmol)及乙腈(20.56mL)加到三口反应瓶中，在室温下搅拌0.5h，向混合液中加入5-(氯甲基)-3-苯基-1,2,4-噁二唑(2.00g，10.28mmol)，体系搅拌均匀后，升温回流7h；将冰水加入反应体系中，抽滤，冰水洗涤滤饼，烘干得白色5-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺2.10g，收率为70.14％；
(4)目标化合物2-氟-N-(5-(((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺的制备：
5-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.20g，0.69mmol)、三乙胺(0.17g，1.72mmol)及2.07mL干燥二氯甲烷加入单口瓶中，向体系中滴入2-氟苯甲酰氯(0.13g，0.82mmol)，室温下反应6h；减压去除溶剂，甲醇重结晶得白色固体2-氟-N-(5-(((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺0.11g，收率为38.76％。
实施例2：N-(5-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙烷甲酰胺(即化合物4b)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例1；
(4)目标化合物N-(5-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙烷甲酰胺的制备：
5-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.20g，0.69mmol)、三乙胺(0.17g，1.72mmol)及2.07mL干燥二氯甲烷加入单口瓶中，向体系中滴入环丙基甲酰氯(86.11mg，0.82mmol)，室温下反应6h；减压去除溶剂，甲醇重结晶得白色固体N-(5-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙烷甲酰胺0.16g，收率为64.85％。
实施例3：4-甲氧基-N-(5-(((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(即化合物4c)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例1；
(4)目标化合物4-甲氧基-N-(5-(((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺的制备：
5-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.20g，0.69mmol)、三乙胺(0.17g，1.72mmol)及2.07mL干燥二氯甲烷加入单口瓶中，向体系中滴入对甲氧基苯甲酰氯(0.14g，0.82mmol)，室温下反应6h；减压去除溶剂，甲醇重结晶得白色固体4-甲氧基-N-(5-(((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺0.15g，收率为51.36％。
实施例4：N-(5-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(即化合物4d)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例1；
(4)目标化合物N-(5-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺的制备：
5-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.20g，0.69mmol)、三乙胺(0.17g，1.72mmol)及2.07mL干燥二氯甲烷加入单口瓶中，向体系中滴入苯甲酰氯(0.12g，0.82mmol)，室温下反应6h。减压去除溶剂，甲醇重结晶得白色固体N-(5-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺0.20g，收率为73.67％。
实施例5：N-(5-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(即化合物4e)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例1；
(4)目标化合物N-(5-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备：
5-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.20g，0.69mmol)、三乙胺(0.17g，1.72mmol)及2.07mL干燥二氯甲烷加入单口瓶中，向体系中滴入3-三氟甲基苯甲酰氯(0.17g，0.82mmol)，室温下反应6h；减压去除溶剂，甲醇重结晶得白色固体N-(5-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺0.20g，收率为62.86％。
实施例6：N-(5-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(即化合物4f)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例1；
(4)目标化合物N-(5-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备：
5-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.20g，0.69mmol)、三乙胺(0.17g，1.72mmol)及2.07mL干燥二氯甲烷加入单口瓶中，向体系中滴入4-三氟甲基苯甲酰氯(0.17g，0.82mmol)，室温下反应6h；减压去除溶剂，甲醇重结晶得白色固体N-(5-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺0.22g，收率为69.15％；
实施例7：2-氟-N-(5-(((3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(即化合物4g)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例1；
(4)目标化合物2-氟-N-(5-(((3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺的制备：
将5-((3-对甲苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.20g，0.65mmol)、三乙胺(0.17g，1.64mmol)及1.95mL干燥二氯甲烷加入单口瓶中，向体系中滴入2-氟苯甲酰氯(0.12g，0.79mmol)，室温下反应6h；减压去除溶剂，甲醇重结晶得白色固体2-氟-N-(5-(((3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺0.13g，收率为46.43％。
实施例8：N-(5-((3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙烷甲酰胺(即化合物4h)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例1；
(4)目标化合物N-(5-((3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙烷甲酰胺的制备：
将5-((3-对甲苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.20g，0.65mmol)、三乙胺(0.17g，1.64mmol)及1.95mL干燥二氯甲烷加入单口瓶中，向体系中滴入环丙基甲酰氯(82.15mg，0.79mmol)，室温下反应6h；减压去除溶剂，甲醇重结晶得白色固体N-(5-((3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙烷甲酰胺0.21g，收率为85.86％。
实施例9：4-甲氧基-N-(5-(((3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(即化合物4i)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例1；
(4)目标化合物4-甲氧基-N-(5-(((3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺的制备：
将5-((3-对甲苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.20g，0.65mmol)、三乙胺(0.17g，1.64mmol)及1.95mL干燥二氯甲烷加入单口瓶中，向体系中滴入4-甲氧基苯甲酰氯(0.13g，0.79mmol)，室温下反应6h；减压去除溶剂，甲醇重结晶得白色固体4-甲氧基-N-(5-(((3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺0.12g，收率为41.69％；
实施例10：N-(5-(((3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(即化合物4j)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例1；
(4)目标化合物N-(5-(((3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺的制备：
将5-((3-对甲苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.20g，0.65mmol)、三乙胺(0.17g，1.64mmol)及1.95mL干燥二氯甲烷加入单口瓶中，向体系中滴入苯甲酰氯(0.11g，0.79mmol)，室温下反应6h；减压去除溶剂，甲醇重结晶得白色固体N-(5-(((3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺0.15g，收率为55.93％。
实施例11：N-(5-(((3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(即化合物4k)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例1；
(4)目标化合物N-(5-(((3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备：
将5-((3-对甲苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.20g，0.65mmol)、三乙胺(0.17g，1.64mmol)及1.95mL干燥二氯甲烷加入单口瓶中，向体系中滴入3-三氟甲基苯甲酰氯(0.16g，0.79mmol)，室温下反应6h；减压去除溶剂，甲醇重结晶得白色固体N-(5-(((3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺0.27g，收率为86.34％。
实施例12：N-(5-(((3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(即化合物4l)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例1；
(4)目标化合物N-(5-(((3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备：
将5-((3-对甲苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.20g，0.65mmol)、三乙胺(0.17g，1.64mmol)及1.95mL干燥二氯甲烷加入单口瓶中，向体系中滴入4-三氟甲基苯甲酰氯(0.16g，0.79mmol)，室温下反应6h；减压去除溶剂，甲醇重结晶得白色固体N-(5-(((3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺0.25g，收率为79.94％。
实施例13：N-(5-(((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯甲酰胺(即化合物4m)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例1
(4)目标化合物N-(5-(((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯甲酰胺的制备：
将5-((3-对氯苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.20g，0.61mmol)、三乙胺(0.16g，1.53mmol)及1.83mL干燥二氯甲烷加入单口瓶中，向体系中滴入2-氟苯甲酰氯(0.12g，0.74mmol)，室温下反应6h；减压去除溶剂，甲醇重结晶得白色固体N-(5-(((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯甲酰胺0.12g，收率为43.64％。
实施例14：N-(5-((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙烷甲酰胺(即化合物4n)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例1；
(4)目标化合物N-(5-((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙烷甲酰胺的制备：
将5-((3-对氯苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.20g，0.61mmol)、三乙胺(0.16g，1.53mmol)及1.83mL干燥二氯甲烷加入单口瓶中，向体系中滴入环丙基甲酰氯(77.01mg，0.74mmol)，室温下反应6h；减压去除溶剂，甲醇重结晶得白色固体N-(5-((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙烷甲酰胺0.14g，收率为57.90％。
实施例15：N-(5-((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(即化合物4o)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例1；
(4)目标化合物N-(5-((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺的制备：
将5-((3-对氯苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.20g，0.61mmol)、三乙胺(0.16g，1.53mmol)及1.83mL干燥二氯甲烷加入单口瓶中，向体系中滴入对甲氧基苯甲酰氯(0.13g，0.74mmol)，室温下反应6h；减压去除溶剂，甲醇重结晶得白色固体N-(5-((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺0.12g，收率为42.50％。
实施例16：N-(5-(((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(即化合物4p)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例1；
(4)目标化合物N-(5-(((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺的制备：
将5-((3-对氯苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.20g，0.61mmol)、三乙胺(0.16g，1.53mmol)及1.83mL干燥二氯甲烷加入单口瓶中，向体系中滴入苯甲酰氯(0.10g，0.74mmol)，室温下反应6h；减压去除溶剂，甲醇重结晶得白色固体N-(5-(((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺0.17g，收率为64.42％。
实施例17：N-(5-(((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(即化合物4q)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例1；
(4)目标化合物N-(5-(((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备：
将5-((3-对氯苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.20g，0.61mmol)、三乙胺(0.16g，1.53mmol)及1.83mL干燥二氯甲烷加入单口瓶中，向体系中滴入3-三氟甲基苯甲酰氯(0.15g，0.74mmol)，室温下反应6h；减压去除溶剂，甲醇重结晶得白色固体N-(5-(((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺0.28g，收率为91.61％。
实施例18：N-(5-((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(即化合物4r)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例1；
(4)目标化合物N-(5-((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备：
将5-((3-对氯苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.20g，0.61mmol)、三乙胺(0.16g，1.53mmol)及1.83mL干燥二氯甲烷加入单口瓶中，向体系中滴入4-三氟甲基苯甲酰氯(0.15g，0.74mmol)，室温下反应6h；减压去除溶剂，甲醇重结晶得白色固体N-(5-((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺0.26g，收率为85.06％。
实施例19：2-氟-N-(5-(((3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(即化合物4s)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例1；
(4)目标化合物2-氟-N-(5-(((3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺的制备：
将5-((3-对氟苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.20g，0.65mmol)、三乙胺(0.16g，1.62mmol)及1.95mL干燥二氯甲烷加入单口瓶中，向体系中滴入2-氟苯甲酰氯(0.12g，0.78mmol)，室温下反应6h；减压去除溶剂，甲醇重结晶得白色固体2-氟-N-(5-(((3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺0.20g，收率为71.70％。
实施例20：N-(5-((3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙烷甲酰胺(即化合物4t)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例1；
(4)目标化合物N-(5-((3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙烷甲酰胺的制备：
将5-((3-对氟苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.20g，0.65mmol)、三乙胺(0.16g，1.62mmol)及1.95mL干燥二氯甲烷加入单口瓶中，向体系中滴入环丙基甲酰氯(81.10mg，0.78mmol)，室温下反应6h；减压去除溶剂，甲醇重结晶得白色固体N-(5-((3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙烷甲酰胺0.16g，收率为65.57％。
实施例21：N-(5-((3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(即化合物4u)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例1；
(4)目标化合物N-(5-((3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺的制备：
将5-((3-对氟苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.20g，0.65mmol)、三乙胺(0.16g，1.62mmol)及1.95mL干燥二氯甲烷加入单口瓶中，向体系中滴入4-甲氧基苯甲酰氯(0.13g，0.78mmol)，室温下反应6h；减压去除溶剂，甲醇重结晶得白色固体N-(5-((3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺0.16g，收率为55.80％。
实施例22：N-(5-(((3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(即化合物4v)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例1；
(4)目标化合物N-(5-(((3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺的制备：
将5-((3-对氟苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.20g，0.65mmol)、三乙胺(0.16g，1.62mmol)及1.95mL干燥二氯甲烷加入单口瓶中，向体系中滴入苯甲酰氯(0.11g，0.78mmol)，室温下反应6h；减压去除溶剂，甲醇重结晶得白色固体N-(5-(((3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺0.25g，收率为93.52％。
实施例23：N-(5-((3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(即化合物4w)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例1；
(4)目标化合物N-(5-((3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备：
将5-((3-对氟苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.20g，0.65mmol)、三乙胺(0.16g，1.62mmol)及1.95mL干燥二氯甲烷加入单口瓶中，向体系中滴入3-三氟甲基苯甲酰氯(0.16g，0.78mmol)，室温下反应6h；减压去除溶剂，甲醇重结晶得白色固体N-(5-((3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺0.22g，收率为70.68％。
实施例24：N-(5-((3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(即化合物4x)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例1；
(4)目标化合物N-(5-((3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备：
将5-((3-对氟苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.20g，0.65mmol)、三乙胺(0.16g，1.62mmol)及1.95mL干燥二氯甲烷加入单口瓶中，向体系中滴入4-三氟甲基苯甲酰氯(0.16g，0.78mmol)，室温下反应6h；减压去除溶剂，甲醇重结晶得白色固体N-(5-((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺0.26g，收率为83.53％。
以上实施例制得的目标化合物的结构式及分子式如表1所示，其理化性质及谱图信息如表2所示；
表1实施例1-24制得的目标化合物的分子式及结构式
Figure BDA0003418555250000171
Figure BDA0003418555250000181
Figure BDA0003418555250000191
Figure BDA0003418555250000201
表2实施例1-24制得的目标化合物的理化性质和波谱数据
Figure BDA0003418555250000202
Figure BDA0003418555250000211
Figure BDA0003418555250000221
Figure BDA0003418555250000231
Figure BDA0003418555250000241
采用接触法测定实施例1-24制得的目标化合物对线虫的离体杀线虫活性，取目标化合物溶于100μL DMF，用1％吐温-80水溶液稀释，使最终浓度为200μg/mL，并以噻唑磷和Tioxazafen作为阳性对照；然后将10μL线虫悬浮液(约50条线虫)加入48孔板的孔穴中，随后加入300μL目标化合物处理；试验温度为25±2℃，在48小时时评估线虫的死亡率；校正死亡率通过Schneider-Orellis公式得到：
校正死亡率(％)＝(处理组死亡率-对照组死亡率)/(1-对照组死亡率)×100％；
南方根结线虫(M.incognita)、松材线虫(B.xylophilus)、水稻干尖线虫(A.besseyi)和秀丽隐杆线虫(C.elegans)的活性测试如表3所示；
表3实施例1-24目标化合物在200μg/mL下的离体杀线虫活性
Figure BDA0003418555250000251
由表3可以看出，1,3,4-噻二唑单元的1,2,4-噁二唑衍生物不论在200μg/mL时对南方根结线虫几乎没有活性；化合物4u与4w对水稻干尖线虫具有一般的杀线虫活性，其校正死亡率分别为40.0％、44.4％；对松材线虫的测试中发现4i和4p具有良好的杀线虫活性，校正死亡率分别为57.1％和60.1％，优于商品药Tioxazafen(校正死亡率为13.5％)，但低于噻唑磷(校正死亡率为72.4％)；此外，化合物4b、4d、4e、4f及4m对秀丽隐杆线虫的杀虫活性均大于60.0％，其中4b、4f活性稍好，校正死亡率分别为75.7％、74.2％。
综上所述，该系列1,3,4-噻二唑单元的1,2,4-噁二唑衍生物具有良好的杀植物线虫活性，特别是化合物4i和4p对松材线虫现出良好的离体杀线虫活性，优于商品药Tioxazafen。与此同时，在引入的专利中发现噻唑衍生物对蚜虫、蚊虫、小菜蛾及甜菜夜蛾表现出一定的杀虫活性，因此，活性单元1,3,4-噻二唑单元被引入到1,2,4-噁二唑衍生物中，得到了具有不一样生物活性的1,3,4-噻二唑单元的1,2,4-噁二唑衍生物，其对象由地上害虫转变为植物寄生线虫，为以后1,3,4-噻二唑类化合物提供了杀线虫的生物活性依据。此外，3,5-二取代的-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、含杂环酰胺及N,N′-二甲基芳香基磺酰胺类衍生物均为针对南方根结线虫的防治，未涉及到对松材线虫及水稻干尖线虫的防治，并且含杂环酰胺是在高浓度500ppm下才能对南方根结线提供良好的防治效果，难以应用到田间。本发明结合了具有杀虫活性的噻吩与杀线虫活性的酰胺基团、1,2,4-噁二唑单元，通过三者的协同作用，得到了具有良好的杀植物线虫活性的含1,3,4-噻二唑单元的1,2,4-噁二唑衍生物。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (7)

1.一种含1,3,4-噻二唑单元的1,2,4-噁二唑衍生物，其特征在于，所述衍生物的通式(I)如下：
Figure FDA0003418555240000011
其中：R1为氢原子、甲基、氯原子、氟原子；R2为2-氟苯基、环丙基、4-甲氧基苯基、苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基。
2.如权利要求1所述的含1,3,4-噻二唑单元的1,2,4-噁二唑衍生物，其特征在于，所述衍生物包括如下化合物：
化合物4a：2-氟-N-(5-(((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
化合物4b：N-(5-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
化合物4c：4-甲氧基-N-(5-(((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
化合物4d：N-(5-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
化合物4e：N-(5-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
化合物4f：N-(5-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
化合物4g：2-氟-N-(5-(((3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
化合物4h：N-(5-((3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
化合物4i：4-甲氧基-N-(5-(((3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
化合物4j：N-(5-(((3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
化合物4k：N-(5-(((3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
化合物4l：N-(5-(((3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
化合物4m：N-(5-(((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯甲酰胺；
化合物4n：N-(5-((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
化合物4o：N-(5-((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
化合物4p：N-(5-(((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
化合物4q：N-(5-(((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
化合物4r：N-(5-((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
化合物4s：2-氟-N-(5-(((3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
化合物4t：N-(5-((3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
化合物4u：N-(5-((3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
化合物4v：N-(5-(((3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
化合物4w：N-(5-((3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
化合物4x：N-(5-((3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺。
3.如权利要求1或2所述的含1,3,4-噻二唑单元的1,2,4-噁二唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法是以取代芳腈、盐酸羟胺、氢氧化钠、氯乙酰氯、5-巯基噻唑胺、三乙胺、取代酰氯为原料，分别经加成、环化、取代和酰化反应四步合成。
4.如权利要求3所述的含1,3,4-噻二唑单元的1,2,4-噁二唑衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)N-羟基取代甲酰胺的制备：
盐酸羟胺、氢氧化钠、乙醇体系混匀后，室温下滴入取代芳腈，滴毕，加热回流7h，反应体系经水洗、分液、干燥、抽滤及减压脱溶后即得白色固体N-羟基取代甲酰胺；
(2)5-(氯甲基)-3-取代苯基-1,2,4-噁二唑的制备：
冰浴下将氯乙酰氯滴入装有N-羟基取代甲酰胺的甲苯溶液中，滴毕升温回流8h；反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，体系经过滤及减压脱溶后得到油状物5-(氯甲基)-3-取代苯基-1,2,4-噁二唑；
(3)5-((3-取代苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺的制备：
将5-巯基噻唑胺、碳酸钾、碘化钾及乙腈加到三口反应瓶中，在室温下搅拌均匀，向混合液中加入5-(氯甲基)-3-取代苯基-1,2,4-噁二唑，体系搅拌均匀后，升温回流7h；将冰水加入反应体系中，抽滤，冰水洗涤滤饼，烘干得白色或黄色粉末5-((3-取代苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
(4)目标化合物N-(5-((3-(取代苯基)-1,2,4-噁二-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)取代甲酰胺的制备：
将5-((3-取代苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺、三乙胺及干燥二氯甲烷加入单口瓶中，向体系中滴入取代酰氯，室温下反应6h；减压去除溶剂，甲醇重结晶得白色固体N-(5-((3-(取代苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)取代甲酰胺。
5.如权利要求1或2所述的含1,3,4-噻二唑单元的1,2,4-噁二唑衍生物在制备防治南方根结线虫、松材线虫、水稻干尖线虫、秀丽隐杆线虫等植物线虫的药物制剂或药物组合物中的应用。
6.如权利要求1或2所述的含1,3,4-噻二唑单元的1,2,4-噁二唑衍生物用作防治南方根结线虫、松材线虫、水稻干尖线虫、秀丽隐杆线虫等植物线虫的药物制剂或药物组合物中的有效成分。
7.如权利要求3或4所述制备方法合成的含1,3,4-噻二唑单元的1,2,4-噁二唑衍生物在制备防治南方根结线虫、松材线虫、水稻干尖线虫、秀丽隐杆线虫等植物线虫的药物制剂或药物组合物中的应用。
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