JP2006521299A

JP2006521299A - ウイルスまたは細菌の感染により引き起こされる局所病変または全身症状の治療におけるｎ−アセチル−ｄ−グルコサミンの使用

Info

Publication number: JP2006521299A
Application number: JP2006504207A
Authority: JP
Inventors: シュ、チワン; リュ、ジュンカン; ユアン、ゼタオ
Original assignee: ジョングオ・レンミン・ジイエファンジュン・ディサンジュンイ・ダーシュエ; バイオ−ウェイブ・インスティテュート・オブ・スジョウ・ハイ−テック・ニュー・ディストリクト・コーポレイション・リミテッド; ベイジン・シノ−ホンコン・ダフ・サイエンス・アンド・テクノロジー・オブ・バイオウェイブ・カンパニー・リミテッド
Priority date: 2003-03-27
Filing date: 2004-03-29
Publication date: 2006-09-21
Also published as: EP1609473A4; WO2004084916A1; EP1609473A1; EP1609473A8; US20070042995A1; CN1533776A

Abstract

本発明は、ウイルスまたは細菌の感染により引き起こされる局所病変または全身症状を治療するための医薬の製造におけるＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンまたは薬学的に許容可能なその塩の使用を開示する。Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンまたは薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含む非経口的調製物は、ウイルスおよび細菌の感染により引き起こされる全身毒性症状、並びに内毒素および外毒素により引き起こされる局所および全身病変を制御することができ、90％の優秀な割合を示す。

Description

本発明は、ウイルスおよび/または細菌の感染により引き起こされる局所病変（local lesions）および/または全身症状（systematic symptoms）の治療におけるＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンまたは薬学的に許容可能なその塩の使用に関し、また本発明は、ウイルスおよび/または細菌の感染により引き起こされる局所病変および/または全身症状を治療するための医薬の製造におけるＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンまたは薬学的に許容可能なその塩の使用に関する。

ウイルスおよび/または細菌の感染により引き起こされる全身毒性症状は、内毒素血症および局所性外毒素（ectotoxic）病変により引き起こされる全身毒性症状を含み、たとえば熱、頭痛、めまい、せん妄、悪心、嘔吐、全身倦怠などである。現在、細菌の感染により引き起こされる全身症状を治療するためには二つの主な方法がある：１）抗菌療法および２）支持療法。

ウイルス感染は、コクサッキーウイルス、ECHOウイルス、オルトミクソウイルス、パラミクソウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、レオウイルス、呼吸器系合胞体ウイルス、ライノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、および日本脳炎ウイルスにより一般に引き起こされるが、これらに限定されず、ウイルス感染は、局所性粘膜病変を伴って、熱などの全身症状に至る。最もよくみられる症状は、気管炎、気管支炎、粘液充血などの炎症であり、咳および喘息を示す。現在、幾つかの支持療法を除いて、ウイルス感染を効果的に制御する手段も薬剤もない。

「バイオウェーブ（bio-wave）」理論の研究において、本発明者は、生物ウェーブ増殖モデル（organism wave-growth model）を提起した。生物ウェーブ増殖の分子メカニズムを深く研究することを通じて、本発明者は、ミクロ異常発生変異（micro-heterology variation）メカニズムに取り組み、ここで生物の生物学的ウェーブは継続して変化し；その変化速度は外環境の変化の程度に依存し；生物が細菌およびウイルスに感染した後、生物内の環境は素早く変化し、これが、ミクロ異常発生および生物と環境の間の非平衡を促進し、局所病変および全身毒性症状を引き起こす。分子生物学的解析によれば、これらの病変および毒性症状は、微生物の代謝産物の存在下における、変更条件、とりわけ変更温度の下での、タンパク質、とりわけ種々の酵素の機能の不安定性、さらにその損失と関連がある。全身毒性症状は、神経系に主に現れ、たとえば、頭痛、せん妄、睡眠過剰、昏睡、全身倦怠、筋肉の痛み、悪心、嘔吐、視力障害、複視、呼吸障害（最初は頻呼吸、その後、緩徐呼吸）、不整脈、尿および便の失禁、さらに反射の遅鈍または損失、局所性うっ血、浮腫、血塊、および組織壊死が挙げられる。

生物学的ウェーブの調節因子としてのＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンは、マクロ変動だけでなく生体高分子物質のバイブレーションの安定性にも影響することが見出された。この物質は、高分子物質の生理機能を維持するために、生体高分子物質の生理的バイブレーションを維持し、生物における有害な効果を軽減し撃退することができる。一般に、前記物質は、症状を制御し、病変を軽減し、治癒を促進し、毒性効果を除去することができる。

本発明者は、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンまたは薬学的に許容可能なその塩を種々の薬学的に許容可能なキャリアと組合せることにより、ウイルスまたは細菌の感染により引き起こされる局所病変または全身毒性症状を治療するための液体投薬形態を形成できることを驚くべきことに見出した。

発明の内容

本発明の一つの目的は、ウイルスまたは細菌の感染により引き起こされる局所病変および全身症状の治療および制御におけるＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンまたは薬学的に許容可能なその塩の使用を提供することである。

本発明の別の目的は、ウイルスまたは細菌の感染により引き起こされる局所病変および全身症状を治療および制御するための医薬の製造におけるＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンまたは薬学的に許容可能なその塩の使用を提供することである。

本発明の別の目的は、ウイルスまたは細菌の感染により引き起こされる局所病変および全身症状を治療するための方法を提供することである。

本発明で使用されるＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンは、Ｃ₈Ｈ₁₅ＮＯ₆の分子式および構造式(I)を有する化合物である。

本発明で使用することができるＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンの薬学的に許容可能な塩の例は、以下のものを含むが、これらに限定されない：無機酸と形成される塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ヒドロスルフェート（hydrosulfate）、およびヒドロホスフェート（hydrophosphate）、並びに有機酸と形成される塩、たとえばクエン酸、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、硫酸メチル、ピクリン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メシレート、およびグルコース-1-リン酸塩。

本発明の薬学的組成物において、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンまたは薬学的に許容可能なその塩の含量は、一般に0.1−10重量％である。

Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンまたは薬学的に許容可能なその塩のほかに、前記薬学的組成物は、静脈内注射、皮下注射、筋内注射、または腹腔内注射などに適した調製物を形成するための当該技術分野で周知の賦形剤またはキャリアを更に含む。

前記薬学的組成物は、一日あたり単回投与または一日あたり複数回投与、たとえば一日あたり3−4回投与の様式で投与することができる。前記薬学的組成物の用量は、患者の年齢、コンディション、症状、および投与方法に依存する。一般に、体重75 kgの成人患者に関しては、前記薬学的組成物の用量は、有効成分に基づいて一日あたり1−100000 mg、好ましくは一日あたり100−10000 mgであり、一日あたり1−4回投与される。

好ましいモデルに従えば、抵抗力を増強し、水分を補給し、インビボで安定性を維持するため、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンは、治療行為の間、静脈内点滴の様式で投与される。

慣用的な支持療法と比較して、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンまたは薬学的に許容可能なその塩は、局所炎症を低減し、局所病変および全身毒性症状を軽減するのにより効果的であり、迅速かつ活発に作用し、予後の結末をより良好なものにする。

本発明者は、理論に拘泥するつもりはないが、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンまたは薬学的に許容可能なその塩は、生物の重要な分子を安定化し、生体高分子の生理機能を維持することにより、ウイルスまたは細菌の感染後に起こる合併症を回避し、治癒を促進することができる。よって、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンまたは薬学的に許容可能なその塩は、支持療法にとって望ましい薬剤である。

発明を実施するための態様

本発明およびその有利な効果は、以下の実施例により更に実証されるが、これら実施例は、任意の側面において、本発明の範囲を限定するためというより、単に本発明を詳説するためのものであることを理解されたい。

例１式(I)の化合物のプロモーティングウェーブ試験（promoting wave test）
１．実験材料および方法
１．１サンプル：式(I)の純粋な化合物
１．２実験材料：
株：以下の生化学的反応特性を満たすProteus Mirabilis：ダイナミクス(+)、ウレアーゼ(+)、ラクトース(-)、グルコース(+)、H₂S(-)、フェニルアラニンデアミナーゼ(+)。
培地：改変LB培地（成分：1 % トリプトン、0.5 % 酵母抽出物、1 % 塩化ナトリウム、0.1 % グルコース、0.002 % TTC、pH＝7.2〜7.4）。

１．３実験方法：
コントロールサンプル：Proteus MirabilisをLBプレートの中心に接種し、37℃で9時間インキュベートした。
試験サンプル：式(I)の化合物を0.5 %の最終濃度でLBプレートに添加し、その後Proteus Mirabilisを同方法により接種し、37℃で9時間培養した。

２．実験結果および評価：
コントロールサンプルは、3時間の間隔で同心円を示し、これは、継続して外側に向かって広がった。試験サンプルは、3時間の間隔で同心円を示しただけでなく、コントロールサンプルと比較して各円上に多くの細かいウェーブ（fine waves）を示した。

この実験は、バイオウェーブモデルを採用し、式(I)の化合物のプロモーティングウェーブ機能を調査する。その結果から、式(I)の化合物は、細菌細胞に正常なバイオウェーブ特性を示させることができるだけでなく、そのウェーブに細かいウェーブモードを起こさせることができることが示された。これら結果より、式(I)の化合物は、バイオウェーブをプロモートする機能を有していることが示された。このウェーブプロモーティング機能は、ウイルスまたは細菌の感染により引き起こされる局所病変および全身症状を治療し制御するための、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンまたは薬学的に許容可能なその塩の使用効果を説明し得る。

例２式(I)の化合物の毒性試験
式(I)の化合物の毒性試験は以下のものを含む：
１．急性毒性試験：経口投与、静脈内注射投与、および最大限度の投与量を含む；
２．エイムス試験；
３．マウス骨髄細胞の小核試験；
４．マウス精子の異常性試験；
５．マウス精巣染色体の異常性試験
６．慢性致死試験
７．亜慢性毒性（90日間フィード）試験
８．伝統的な変形誘導性試験

これら試験の結果より、以下のことが示された：式(I)の化合物の急性毒性試験においては、2 g/kgより多い薬用量を摂取したときに急性中毒反応が現れず；長期毒性試験においては、最大薬用量は1 g/kgまで達し、4週間の処置と観察の後もまだ中毒反応はみられず；生殖・発生毒性試験においては、マウスに3世代にわたって7 mg/kgの決まった薬用量を与えたところ、式(I)の化合物は、妊娠、出産、授乳（nurse）およびベビーマウスの成長に影響を及ぼさず、その結果、式(I)の化合物は毒性のない物質であることが証明された。

例３ミクロ異常発生変異を調節する細胞学的試験
慣用的な不完全1640培地を細胞培養のために使用し、B16腫瘍細胞（上海細胞生物学研究所（Shanghai Institute of Cytobiology）の腫瘍細胞ライブラリーから商業的に入手）を前記培地に接種した。48時間以上の間連続して培養した後、細胞のミクロ異常発生変異およびそれに対するＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンの制御効果を、代謝廃棄物が増殖環境に影響を及ぼす条件下で観察した。最終濃度1 g/100 mlのＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンを培地に添加した後、細胞増殖を行っている間、培養時間とともに細胞数は安定して増加した。Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンなしで培養したコントロール細胞は、同培地で同条件下において増殖できなかった。これら試験より、式(I)の化合物の存在下において、細胞は、絶え間なく変わる環境に適合するために細胞ミクロ異常発生変異を調節することができ、その結果、細胞は連続して増殖できることが示された。

例４Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンがミクロ異常発生変異を調節する動物試験
B16腫瘍細胞を、50匹のラットの後肢の上部に接種し、式(I)の化合物の5 %水溶液を、連続して７日間、1日につき3回、毎回1 ml、ラットに腹腔内注射した。最終的に、45匹のラットに固形癌は現れなかった。式(I)の化合物を投与しないコントロールグループでは、腫瘍細胞を接種してから1−3日以内に、多くの増殖性小体が、50匹のラットのうち少なくとも40匹に現れ；多くの未熟な細胞が3−5日以内に現れ；最終的に約10日以内に目に見える固形癌が現れた。コントロールグループと対比して、このことは試験グループでは観察されず、これにより、式(I)の化合物がミクロ異常発生変異を制御できることが示された。

例５微生物の感染により引き起こされる局所病変および全身症状を制御する動物試験
10匹のウサギを試験に使用した。ウサギに、グラム陰性細菌（Pseudomonas aeruginosa、血清型8、培養物中の細菌数は約3×10¹¹である）の培養物を、連続して3日間、1日につき10 mlの用量で投与した。ウサギは、重篤な毒性症状、たとえば熱、心拍数の増大、頻呼吸、多飲症（hyperposia）、体重の低下などを示し、5日後に、水様便、鼻汁の増大、全身痩衰および極度疲労を示した。ウサギに、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン（10 %水溶液）を、連続して3日間、1日につき3回、毎回2 mlの用量で静脈内投与した。ウサギは、1週間後徐々に治癒し、食物を摂取し始め、症状は軽減し、体温は下がり、排便が形成された。ウサギの鼻粘膜および気道を調査した後、炎症は軽減し、その分泌物は正常であった。試験グループでは全10匹のウサギが生き残ったが、コントロールグループではその8/10のウサギが、1週間以内に死に至り、2匹のウサギしか生存しなかった。

当該試験においてＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンをＮ−アセチル−グルコサミン塩酸塩（N-acetyl-D-glucosamine hydrochloride）に置き換えた（その他の条件は変更しなかった）場合、試験グループの7/10のウサギが生き残った。試験グループは、コントロールグループとは有意な差があった。

Claims

ウイルスまたは細菌の感染により引き起こされる局所病変および全身症状を制御するための医薬の製造におけるＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンまたは薬学的に許容可能なその塩の使用。
前記医薬が、静脈内注射、皮下注射、筋内注射、または腹腔内投与に適した調製物である、請求項１に記載の使用。
前記医薬の成人患者のための用量が、有効成分に基づいて一日あたり1−100000 mgであり、前記医薬が一日あたり1−4回投与される、請求項１または２に記載の使用。
ウイルスまたは細菌の感染により引き起こされる局所病変および全身症状を制御するための方法であって、効果的な量のＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンまたは薬学的に許容可能なその塩を含む薬学的組成物を患者に投与する方法。
前記薬学的組成物が、静脈内注射、皮下注射、筋内注射、または腹腔内投与に適した調製物である、請求項４に記載の方法。
前記薬学的組成物の成人患者のための用量が、有効成分に基づいて一日あたり1−100000 mgである、請求項４または５に記載の方法。
ウイルスまたは細菌の感染により引き起こされる局所病変および全身症状を制御する際の、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンまたは薬学的に許容可能なその塩の使用。