JP2012531445A - 呼吸状態の治療のための医薬用炭水化物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の1つの態様において、本発明は、患者の呼吸状態を治療するための、患者の損傷をうけた呼吸細胞の表面上のシアリル複合糖質の修復を促進する方法であって、患者に、シアリル複合糖質生合成を促進する能力がある少なくとも1種の医薬的に許容しうる化合物を投与するステップを包含する方法を提供する。
細胞の表面上に減少したシアリル複合糖質を有する細胞を試験化合物にさらし;そして
細胞に試験化合物を曝露させた後の細胞表面上のシアリル複合糖質の回復を測定する;
ことを含む方法を提供する。
図式1は、生細胞におけるシアリル複合糖質の生合成経路を示す。
細胞生物学および分子生物学の観点から、損傷を受けた気道の過敏性/過反応性は、刺激物の刺激の影響を受けやすいそれらの損傷を受けた細胞表面によって引き起こされる。たとえば、出願人は、ウイルスまたは細菌感染後の気道細胞が、その表面シアリル複合糖質上の末端シアル酸を失っていることが多いことを見出している。結果として、「裸細胞」の生存能力は、低下した。次いで、このことは、気管支炎および咳を導く炎症反応を誘発する。理論に限定されるものではないが、細胞表面上のシアル酸の修復は、最終的に気管支炎に開始の合図を送る感染またはその他の物理的、化学的、生物学的因子によって損傷を受けた気道を修理して、咳を止めることができるということが仮定される。
式(1)で示される化合物:
式(1)
[式中、
B=Hである場合、Aは、NHCOCH3、NH2、OH、NH2・HXであるか、またはA=Hである場合、Bは、NHCOCH3、NH2、NH2・HXであり、ここで、HXは、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸などの医薬的に適切な無機または有機酸である;
R1、R2、R3、R4は、同一もしくは異なって、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2Ph、COCR5R6R7、CO-活性エステル(ピバエステル(piva ester)、インデニルエステル(indenyl ester)など)である;
R5、R6、R7は、同一もしくは異なって、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、C6H5、CH2Ph、CH3CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)である;および
R4は、
であってもよい;
R5’、R6’は、同一もしくは異なって、HまたはNa、K、Ca、Mg、Zn、NH3、トリエチルアミンなどの医薬的に適切な無機または有機塩であってもよいか、またはR5’、R6は、(CH2)nCH3(n=1-20)もしくはCH3CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)などの医薬的に適切なエステルまたはピバエステル、インデニルエステルなどの活性エステルである]
および
式(2)で示される化合物:
式(2)
[式中、
R8は、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2Ph、COCH2Ph、CO-活性エステル(ピバエステル、インデニルエステルなど)、COCR14R15R16である;ここで、R14、R15、R16 は、同一もしくは異なって、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、C6H5、CH2Ph、CH2CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)である;
R8は、シチジン、シチジン一リン酸、シチジン二リン酸、シチジン三リン酸、アデノシン、アデノシン一リン酸、アデノシン二リン酸、アデノシン三リン酸であってもよい;
R9は、H、CH3、Na、K、Ca、Mg、Zn、NH3、トリエチルアミンなどの医薬的に適切な無機または有機塩、またはピバエステル、インデニルエステルなどの医薬的に適切な活性エステル、またはCH2CR17R18R19であってもよい;ここで、R17、R18、R19は、同一もしくは異なって、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)、C6H5、CH2Phである;
R10、R11、R12、R13は、同一もしくは異なって、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2Ph、ピバエステルなどの活性エステルまたはCOCR20R21R22である;ここで、R20、R21、R22は、同一もしくは異なって、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、C6H5、CH2Ph、CH2CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)である;
R13は、
であってもよい;
R23、R24は、同一もしくは異なって、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)、CH2Ph、またはピバエステル、インデニルエステルなどの活性エステル、またはCH2CR25R26R27、またはNa、K、Ca、Mg、Zn、NH3、トリエチルアミンなどの医薬的に適切な無機または有機塩であり、R25、R26、R27 は、同一もしくは異なって、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、C6H5、CH2Phである]
から選ばれる化合物の使用を提供する。
咳、ウイルスまたは細菌感染後、急性/慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症およびその他の呼吸器炎症性疾患の治療のための活性治療薬としての、式(1)および/または式(2)で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩および誘導体ならびにその組み合わせ、またはその混合物の使用に関する。
細胞表面上に減少したシアリル複合糖質を有する細胞を、試験化合物に曝露させること;および
細胞を試験化合物に曝露させた後に、細胞の生存能力の回復を測定すること;
を含む方法を提供する。
実施例で用いた一般的方法:
NMRは、Bruker Avance 300、Xwin-NMR version 3.5、DPX 300Aで記録した。
MSは、ESI(エレクトロスプレーオン化プローブ)を用い、質量分析計Waters Micromass ZMDで記録した。システムは、ソフトウェアを用いて実行させた。
フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル60 F245(E. Merck)で行った。
薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレコートプレート(E. Merck)で行った。
HPLCは、Waters alliance 2690分離モジュールで行い、Waters二波長2487 UV 検出器で検出し、ソフトウェアは、Waters Millenium 32であった。
細胞培養および細胞生存能力アッセイ
使用した細胞:小気道上皮細胞(SAEC)
培地:SAGM Bulletキット(SABM+増殖サプリメント)
および/または
使用した細胞:正常ヒト気管支上皮細胞(NHBE)
培地:BEGM Bulletキット(BEBM+増殖サプリメント)
凍結保存細胞(l×l06細胞/1ml)を解凍し、175cm2ペトリ皿にて完全培地中で培養した。翌日、培地を除去し、新鮮な培地と交換した。細胞を約5〜6日間培養して、70〜80%の集密度を得た。増殖期の間、培地は、1日置きに交換する。
使用した細胞:小気道上皮細胞(SAEC)
培地:SAGM Bulletキット(SABM+増殖サプリメント)
および/または
使用した細胞:正常ヒト気管支上皮細胞(NHBE)
培地:BEGM Bulletキット(BEBM+増殖サプリメント)
凍結保存細胞(l×l06細胞/1ml)を解凍し、175cm2ペトリ皿にて完全培地中で培養した。翌日、培地を除去し、新鮮な培地と交換した。細胞を約5〜6日間培養して、70〜80%の集密度を得た。増殖期の間、培地は、1日置きに交換した。
[化合物(1)、式(1)、B=H、A=NHCOCH3、R1=R2=R3=R4=H]
キチンの加水分解によって得られるN-アセチル-D-グルコサミン1 gを3mlの水に溶解し、次いで、30% NaOH溶液を用いてpH>11に調節した。混合物を20℃-40℃にて時間48静置した。得られる溶液を、5N H2SO4で中和してpH 6.5-7.0にし、次いで、減圧蒸発乾固した。固体をエタノール中で10分間還流し、室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧蒸発乾固して、1H-NMRにより測定して、85% N-アセチル-D-マンノサミンおよび15% N-アセチル-D-グルコサミンを含む白色固体を得た。固体を、エタノール/イソプロパノール/EAから分別再結晶して、標記化合物を白色固体で得た(125mg、N-アセチル-D-マンノサミンの変換率20%に基づいて62.5%)。未反応のN-アセチル-D-グルコサミン(0.8g)は、次の反応バッチに再利用することができた。
1H-NMR(D2O) δ(ppm)
5.15(d、0.7H)、3.85-3.32(m、6.3H)、1.99(s、3H)。
MS 222(M+1)
[化合物(2)、式(2)、R8=R10=R11=R12=R13=H、R9=Na]
水(15ml)中のN-アセチルマンノサミン(2.7g、12.2 mmole)およびピルビン酸ナトリウム(2.7g、24.5mmole)のpH 7.0-7.5の溶液に、pH 7.0-7.5にて水(3ml)中のN-アセチルマンノサミン(0.54g)およびピルビン酸ナトリウム(0.54g)の反応混合物中のN-アセチルノイラミン酸リアーゼ [EC 4.1.3.3](25単位)を含む透析バッグ(分画MW 20,000)を加えた。反応混合物を60 r.p.m.で30℃にて5日間振とうした。酵素バッグを除去し、新たなバッチの反応に再利用した。反応混合物を水(15ml)で希釈し、アンバーライトIRA-400(HCOO- 型)(150ml)を通した。次いで、樹脂を水(300ml)で洗浄し、0.5M HCOOH溶液で溶離した。溶出液を集め、真空蒸発乾固した。残渣を水(2ml)に溶解し、次いで、氷酢酸(10ml)で4℃にて一夜希釈し、結晶を濾過し、EtOHで洗浄し、乾燥して、N-アセチルノイラミン酸を白色結晶粉末で得た(1.5g、39.8%)。
4.00(m、1H)、3.97(m、1H)、3.87(d、1H)、3.77(dd、1H)、3.67(m、1H)、3.55(dd、1H)、3.48(d、1H)、2.24(dd、1H、J=13.2 HZ、5.1HZ)、1.98(s、3H)、1.83(dd、1H、J=13.2 HZ、11.5 HZ)。
MS 310(M+1)
無水エタノール(75ml)中のN-アセチル-ノイラミン酸(1g、3.23mmole)の懸濁液に、塩化アセチル1.5mlを加えた。混合物を密封し、室温にて16時間撹拌して、透明な溶液を形成させた。得られる溶液を真空蒸発乾固した。白色固体を酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥して、標記化合物を白色固体で得た(1g、91.7%)。
1H-NMR(D2O) δppm)
4.27(q、2H)、4.04(m、2H)、3.91(d、1H)、3.78(dd、1H)、3.68(dd、1H)、3.57(dd、1H)、3.52(d、1H)、2.28(dd、1H)、2.01(s、3H)、1.88(dd、1H)、1.28(t、3H)。
MS 338(M+1)、360(M+23)
無水酢酸(0.72g)および過塩素酸の60%水溶液(5μl)の溶液に、激しく撹拌しながら、40℃にて、5-アセトアミド-ノイラミン酸エチル(230mg、0.68mmol)を30分間にわたって分けて加えた。得られる混合物を40℃にて2時間撹拌した。次いで、室温に冷却し、冷水(10ml)、飽和硫酸アンモニウムで希釈し、酢酸エチル(40ml×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和NaHCO3溶液および水で連続的に洗浄した。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、真空蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ヘキサンで希釈して、標記化合物を白色結晶で得た(223mg、65%)。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm)
5.71(m、1H)、5.36(dd、1H、J=1.5HZ、5.6HZ)、5.25(ddd、1H、J=2.4HZ、7.5HZ)、5.22(ddd、1H、J=11.4HZ、5.4HZ、9.5HZ)、4.51(dd、1H、J=12.4HZ)、4.47(d、1H、J=0.8HZ)、4.21-4.13(m、4H)、4.03(dd、1H)、2.26(ddd、1H、12.8HZ)、2.19(dd、1H)、2.15、2.11、2.03、2.02、and 1.91(5s、15H)、1.29(t、3H、J=7.2HZ)。
MS 506(M+1)
N-アセチルノイラミン酸(100mg、0.32mmole)およびシチジン-5’-三リン酸ナトリウム塩(156.3mg、0.32mmole)を、MgCl2(20mM)を含むTris-HCl緩衝液(100mM、pH8.8)32mlに溶解した。この溶液に、CMP-Neu5Acシンセターゼ(5mg、髄膜炎菌(N. meningitidis)由来)を加えた。TLC(シリカゲル、EtOH:1M NH4HCO3=7:3)によってモニターしながら、反応混合物を37℃にて2-3時間インキュベートした。反応混合物をメタノール(50ml)で希釈し、濾過した。濾液を減圧蒸発乾固した。残渣をBio Gel P-2樹脂(50ml)でクロマトグラフィーに付し、凍結乾燥した後、標記化合物を白色結晶粉末で得た(147mg、75%)。
C-18カラム
移動相:緩衝液A(8mM 硫酸水素テトラブチルアンモニウムを補足した、0.1M リン酸カリウム緩衝液、pH5.3)および緩衝液B(70%緩衝液A+30%メタノール、pH 5.9)
勾配条件:100%緩衝液Aで2.5分間、0-40%緩衝液Bで7.5分間、40-100%緩衝液Bで1分間、100%緩衝液Bで4分間、100-0%緩衝液Bで1分間、次いで、100%緩衝液Aで4分間の平衡相
流速:1ml/分
270nmにてU.V.検出
7.87(d、1H、J=7.6 HZ)、6.25(d、1H、J=7.6 HZ)、5.91(d、1H、J=4.4HZ)、4.26-4.20(m、2H)、4.17-4.10(m、3H)、4.09-3.98(m、2H)、3.90-3.80(m、3H)、3.59-3.40(m、2H)、2.42(dd、1H、J=4.8、13.2 HZ)、1.98(s、3H)、1.60(dt、1H、J=5.6、12.6 HZ)。
MS 635(M2-+Na+)
無水DMF(2ml)中の5-アセトアミドノイラミン酸エチル(150mg、0.445mmole)の溶液に、2,2-ジメトキシプロパン(1ml、8mmole)およびアンバーライト15(50mg)を加えた。混合物を60℃にて7時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧蒸発乾固した。TLC(シリカゲル、EA/MeOH=10:4)が、反応の完了を示した。残渣をEA/MeOH=10/1(1ml)に再溶解し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付した。必要な画分を合わせ、真空蒸発乾固して、標記化合物を白色形態で得た(135mg、75%)。
1H-NMR(D2O) δ(ppm)
4.28-4.23(m、2H)、4.23-4.11(m、2H)、4.08-3.92(m、2H)、3.96-3.52(m、3H)、2.31(dd、1/3H)、2.23(dd、2/3H)、1.99(s、3H)、1.82(dd、2/3H)、1.70(dd、1/3H)、1.36(s、3H)、1.32(s、3H)、1.25(t、3H)。
MS 428(M+Na)
雄性モルモットを囲いに入れて飼い、水および食餌を自由にとらせる。この実験は、Bio21 Institute Animal Ethics Committeeによって承認された。24匹の覚醒雄性ハートレイモルモット(500-550g)をA、B、Cの3つのグループ(各グループ8匹の動物)に分け、第1日に、エアロゾルを介して5分間、水(グループ)BおよびCまたは生理食塩水単独(グループA)中のノイラミニダーゼ(Sigma N2133、凍結乾燥粉末、Type X、150-400単位/mg タンパク質)の5単位/ml溶液のいずれかで前処理した。次いで、第1、2および3日に、500 mg/kgの化合物(1)(グループC)あるいは水のみ(グループAおよびB)のいずれかを、モルモットに経口投与した。第4日に、すべての動物を0.5Mクエン酸溶液で処置した(噴霧、10分間の曝露)。次いで、咳の頻度、1回目、2回目および3回目の咳までの時間、ならびに最初の鼻こすりまでの時間を、15分間にわたって記録した。結果は、化合物(1)が、ノイラミニダーゼによって引き起こされたダメージを修復するのに役立つという傾向を示した。
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Claims (22)
- 損傷をうけた呼吸細胞の生存能力の回復を促進する方法であって、細胞に、シアリル複合糖質生合成を促進する能力がある少なくとも1種の医薬的に許容しうる化合物を投与するステップを包含する方法。
- 少なくとも1種の医薬的に許容しうる化合物が、式(1)で示される化合物および式(2)で示される化合物から選ばれる、請求項1に記載の方法:
ここで、式(1)は、式:
式(I)
[式中、
R1、R2、R3は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2Ph、COCR5R6R7およびCO-活性エステルから選ばれる;
R5、R6、R7は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、C6H5、CH2PhおよびCH3CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)から選ばれる;
R4は、R1、R2、R3と同一もしくは異なって、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2Ph、COCR5R6R7、CO-活性エステルおよび
から選ばれる;
R5’、R6’は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、Hまたは医薬的に適切な無機または有機塩、および医薬的に適切なエステルから選ばれる;
AおよびBのうち1つは、Hであるが、ただし:
BがHである場合、Aは、NHCOCH3、NH2、OH、NH2・HXであるか、またはAがHである場合、Bは、NHCOCH3、NH2およびNH2・HXであり、ここで、HXは、医薬的に適切な無機または有機酸である]
であり、
式(2)は、式:
式(2)
[式中、
R8は、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2Ph、COCH2Ph、CO-活性エステルおよびCOCR14R15R16(ここで、R14、R15、R16は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、C6H5、CH2Ph、CH2CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)から選ばれる);シチジン、シチジン一リン酸、シチジン二リン酸、シチジン三リン酸、アデノシン、アデノシン一リン酸、アデノシン二リン酸およびアデノシン三リン酸から選ばれる;
R9は、H、CH3、医薬的に許容しうる無機または有機塩、および医薬的に適切なエステル;CH2CR17R18R19(ここで、R17、R18、R19は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)、C6H5およびCH2Phから選ばれる)から選ばれる;
R10、R11、R12は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2Ph、活性エステルおよびCOCR20R21R22(ここで、R20、R21、R22は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、C6H5、CH2PhおよびCH2CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)から選ばれる)から選ばれる;
R13は、R10、R11、R12と同一もしくは異なって、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2Ph、活性エステルおよびCOCR20R21R22(ここで、R20、R21、R22は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、C6H5、CH2Ph、CH2CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)から選ばれる)および
から選ばれる;
R23、R24は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)、CH2Phまたは活性エステルおよびCH2CR25R26R27、または医薬的に許容しうる無機または有機塩から選ばれる(ここで、R25、R26、R27は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)およびC6H5、CH2Phから選ばれる)]
である。 - 少なくとも1種の医薬的に許容しうる化合物が、N-アセチルマンノサミン、N-アセチルグルコサミン、N-アセチルノイラミン酸、CMP-シアル酸、その医薬的に許容しうる誘導体およびその組み合わせから選ばれる請求項1または2に記載の方法。
- 患者の呼吸状態を治療または予防する方法であって、患者に、患者の呼吸細胞の表面上のシアリル複合糖質生合成を促進する能力がある少なくとも1種の医薬的に許容しうる化合物を投与するステップを包含する方法。
- 少なくとも1種の医薬的に許容しうる化合物が、式(1)で示される化合物および式(2)で示される化合物から選ばれる、請求項4に記載の方法:
ここで、式(1)は、式:
式(I)
[式中、
R1、R2、R3は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2Ph、COCR5R6R7およびCO-活性エステルから選ばれる;
R5、R6、R7は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、C6H5、CH2PhおよびCH3CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)から選ばれる;
R4は、R1、R2、R3と同一もしくは異なって、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2Ph、COCR5R6R7、CO-活性エステルおよび
から選ばれる;
R5’、R6’は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、Hまたは医薬的に適切な無機または有機塩、および医薬的に適切なエステルから選ばれる;
AおよびBのうち1つは、Hであるが、ただし:
BがHである場合、Aは、NHCOCH3、NH2、OH、NH2・HXであるか、またはAがHである場合、Bは、NHCOCH3、NH2およびNH2・HXであり、ここで、HXは、医薬的に適切な無機または有機酸である]
であり、
式(2)は、式:
式(2)
[式中、
R8は、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2Ph、COCH2Ph、CO-活性エステルおよびCOCR14R15R16(ここで、R14、R15、R16は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、C6H5、CH2Ph、CH2CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)から選ばれる);シチジン、シチジン一リン酸、シチジン二リン酸、シチジン三リン酸、アデノシン、アデノシン一リン酸、アデノシン二リン酸およびアデノシン三リン酸から選ばれる;
R9は、H、CH3、医薬的に許容しうる無機または有機塩、および医薬的に適切なエステル;CH2CR17R18R19(ここで、R17、R18、R19は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)、C6H5およびCH2Phから選ばれる)から選ばれる;
R10、R11、R12は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2Ph、活性エステルおよびCOCR20R21R22(ここで、R20、R21、R22は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、C6H5、CH2PhおよびCH2CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)から選ばれる)から選ばれる;
R13は、R10、R11、R12と同一もしくは異なって、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2Ph、活性エステルおよびCOCR20R21R22(ここで、R20、R21、R22は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、C6H5、CH2Ph、CH2CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)から選ばれる)および
から選ばれる;
R23、R24は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)、CH2Phまたは活性エステルおよびCH2CR25R26R27、または医薬的に許容しうる無機または有機塩から選ばれる(ここで、R25、R26、R27は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)およびC6H5、CH2Phから選ばれる)]
である。 - 少なくとも1種の医薬的に許容しうる化合物が、N-アセチルマンノサミン、N-アセチルグルコサミン、N-アセチルノイラミン酸、CMP-シアル酸、その医薬的に許容しうる誘導体およびその組み合わせから選ばれる請求項4または5のいずれか1つに記載の方法。
- 呼吸状態が、咳、ウイルスまたは細菌感染後、急性/慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症および他の呼吸器の炎症性疾患から選ばれる請求項4〜6のいずれか1つに記載の方法。
- 損傷を受けた呼吸細胞の細胞生存能力の回復を促進するための組成物であって、該細胞表面上のシアリル複合糖質生合成を促進する能力がある少なくとも1種の医薬的に許容しうる化合物を含む組成物。
- 少なくとも1種の医薬的に許容しうる化合物が、式(1)で示される化合物および式(2)で示される化合物から選ばれる、請求項8に記載の組成物:
ここで、式(1)は、式:
式(I)
[式中、
R1、R2、R3は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2Ph、COCR5R6R7およびCO-活性エステルから選ばれる;
R5、R6、R7は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、C6H5、CH2PhおよびCH3CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)から選ばれる;
R4は、R1、R2、R3と同一もしくは異なって、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2Ph、COCR5R6R7、CO-活性エステルおよび
から選ばれる;
R5’、R6’は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、Hまたは医薬的に適切な無機または有機塩、および医薬的に適切なエステルから選ばれる;
AおよびBのうち1つは、Hであるが、ただし:
BがHである場合、Aは、NHCOCH3、NH2、OH、NH2・HXであるか、またはAがHである場合、Bは、NHCOCH3、NH2およびNH2・HXであり、ここで、HXは、医薬的に適切な無機または有機酸である]
であり、
式(2)は、式:
式(2)
[式中、
R8は、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2Ph、COCH2Ph、CO-活性エステルおよびCOCR14R15R16(ここで、R14、R15、R16は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、C6H5、CH2Ph、CH2CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)から選ばれる);シチジン、シチジン一リン酸、シチジン二リン酸、シチジン三リン酸、アデノシン、アデノシン一リン酸、アデノシン二リン酸およびアデノシン三リン酸から選ばれる;
R9は、H、CH3、医薬的に許容しうる無機または有機塩、および医薬的に適切なエステル;CH2CR17R18R19(ここで、R17、R18、R19は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)、C6H5およびCH2Phから選ばれる)から選ばれる;
R10、R11、R12は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2Ph、活性エステルおよびCOCR20R21R22(ここで、R20、R21、R22は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、C6H5、CH2PhおよびCH2CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)から選ばれる)から選ばれる;
R13は、R10、R11、R12と同一もしくは異なって、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2Ph、活性エステルおよびCOCR20R21R22(ここで、R20、R21、R22は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、C6H5、CH2Ph、CH2CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)から選ばれる)および
から選ばれる;
R23、R24は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)、CH2Phまたは活性エステルおよびCH2CR25R26R27、または医薬的に許容しうる無機または有機塩から選ばれる(ここで、R25、R26、R27は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)およびC6H5、CH2Phから選ばれる)]
である。 - 少なくとも1種の医薬的に許容しうる化合物が、N-アセチルマンノサミン、N-アセチルグルコサミン、N-アセチルノイラミン酸、CMP-シアル酸、その医薬的に許容しうる誘導体およびその組み合わせから選ばれる請求項8または9に記載の組成物。
- 患者の呼吸状態を治療または予防するための組成物であって、患者の呼吸細胞表面上のシアリル複合糖質生合成を促進する能力がある少なくとも1種の医薬的に許容しうる化合物を含む組成物。
- 少なくとも1種の医薬的に許容しうる化合物が、式(1)で示される化合物および式(2)で示される化合物から選ばれる、請求項11に記載の医薬組成物:
ここで、式(1)は、式:
式(I)
[式中、
R1、R2、R3は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2Ph、COCR5R6R7およびCO-活性エステルから選ばれる;
R5、R6、R7は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、C6H5、CH2PhおよびCH3CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)から選ばれる;
R4は、R1、R2、R3と同一もしくは異なって、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2Ph、COCR5R6R7、CO-活性エステルおよび
から選ばれる;
R5’、R6’は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、Hまたは医薬的に適切な無機または有機塩、および医薬的に適切なエステルから選ばれる;
AおよびBのうち1つは、Hであるが、ただし:
BがHである場合、Aは、NHCOCH3、NH2、OH、NH2・HXであるか、またはAがHである場合、Bは、NHCOCH3、NH2およびNH2・HXであり、ここで、HXは、医薬的に適切な無機または有機酸である]
であり、
式(2)は、式:
式(2)
[式中、
R8は、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2Ph、COCH2Ph、CO-活性エステルおよびCOCR14R15R16(ここで、R14、R15、R16は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、C6H5、CH2Ph、CH2CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)から選ばれる);シチジン、シチジン一リン酸、シチジン二リン酸、シチジン三リン酸、アデノシン、アデノシン一リン酸、アデノシン二リン酸およびアデノシン三リン酸から選ばれる;
R9は、H、CH3、医薬的に許容しうる無機または有機塩、および医薬的に適切なエステル;CH2CR17R18R19(ここで、R17、R18、R19は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)、C6H5およびCH2Phから選ばれる)から選ばれる;
R10、R11、R12は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2Ph、活性エステルおよびCOCR20R21R22(ここで、R20、R21、R22は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、C6H5、CH2PhおよびCH2CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)から選ばれる)から選ばれる;
R13は、R10、R11、R12と同一もしくは異なって、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2Ph、活性エステルおよびCOCR20R21R22(ここで、R20、R21、R22は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、C6H5、CH2Ph、CH2CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)から選ばれる)および
から選ばれる;
R23、R24は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)、CH2Phまたは活性エステルおよびCH2CR25R26R27、または医薬的に許容しうる無機または有機塩から選ばれる(ここで、R25、R26、R27は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)およびC6H5、CH2Phから選ばれる)]
である。 - 少なくとも1種の医薬的に許容しうる化合物が、N-アセチルマンノサミン、N-アセチルグルコサミン、N-アセチルノイラミン酸、CMP-シアル酸、その医薬的に許容しうる誘導体およびその組み合わせから選ばれる請求項11または12のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 呼吸状態が、咳、ウイルスまたは細菌感染後、急性/慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症および他の呼吸器の炎症性疾患から選ばれる請求項11〜13のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 呼吸状態の治療のための化合物をスクリーニングする方法であって、
呼吸細胞の表面上に減少したシアリル複合糖質を有する該細胞を試験化合物にさらし;そして
該細胞に試験化合物を曝露させた後の細胞表面上のシアリル複合糖質の回復を測定する;
ことを含む方法。 - 呼吸細胞の表面上のシアリル複合糖質の回復が、生存能力の修復によって測定される請求項15に記載の方法。
- 呼吸細胞を試験化合物にさらす前に、該細胞をノイラミニダーゼにさらして細胞表面上のシアリル複合糖質を減少させる、請求項16に記載の方法。
- 患者の呼吸状態を治療または予防する方法であって、患者に、請求項15〜17に記載のスクリーニング方法によって同定される少なくとも1種の化合物を投与するステップを包含する方法。
- 呼吸状態が、咳、ウイルスまたは細菌感染後、急性/慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症および他の呼吸器の炎症性疾患から選ばれる請求項18に記載の方法。
- 咳、ウイルスまたは細菌感染後、急性/慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症および他の呼吸器の炎症性疾患から選ばれる呼吸状態の治療または予防用薬剤の製造における、式(1)で示される化合物および式(2)で示される化合物から選ばれる、少なくとも1種の医薬的に許容しうる化合物の使用:
ここで、式(1)は、式:
式(I)
[式中、
R1、R2、R3は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2Ph、COCR5R6R7およびCO-活性エステルから選ばれる;
R5、R6、R7は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、C6H5、CH2PhおよびCH3CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)から選ばれる;
R4は、R1、R2、R3と同一もしくは異なって、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2Ph、COCR5R6R7、CO-活性エステルおよび
から選ばれる;
R5’、R6’は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、Hまたは医薬的に適切な無機または有機塩、および医薬的に適切なエステルから選ばれる;
AおよびBのうち1つは、Hであるが、ただし:
BがHである場合、Aは、NHCOCH3、NH2、OH、NH2・HXであるか、またはAがHである場合、Bは、NHCOCH3、NH2およびNH2・HXであり、ここで、HXは、医薬的に適切な無機または有機酸である]
であり、
式(2)は、式:
式(2)
[式中、
R8は、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2Ph、COCH2Ph、CO-活性エステルおよびCOCR14R15R16(ここで、R14、R15、R16は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、C6H5、CH2Ph、CH2CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)から選ばれる);シチジン、シチジン一リン酸、シチジン二リン酸、シチジン三リン酸、アデノシン、アデノシン一リン酸、アデノシン二リン酸およびアデノシン三リン酸から選ばれる;
R9は、H、CH3、医薬的に許容しうる無機または有機塩、および医薬的に適切なエステル;CH2CR17R18R19(ここで、R17、R18、R19は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)、C6H5およびCH2Phから選ばれる)から選ばれる;
R10、R11、R12は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2Ph、活性エステルおよびCOCR20R21R22(ここで、R20、R21、R22は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、C6H5、CH2PhおよびCH2CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)から選ばれる)から選ばれる;
R13は、R10、R11、R12と同一もしくは異なって、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2Ph、活性エステルおよびCOCR20R21R22(ここで、R20、R21、R22は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、C6H5、CH2Ph、CH2CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)から選ばれる)および
から選ばれる;
R23、R24は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)、CH2CH2(OCH2CH2)mCH3(m=1-200)、CH2Phまたは活性エステルおよびCH2CR25R26R27、または医薬的に許容しうる無機または有機塩から選ばれる(ここで、R25、R26、R27は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、CH3、(CH2)nCH3(n=1-20)およびC6H5、CH2Phから選ばれる)]
である。 - 少なくとも1種の医薬的に許容しうる化合物が、N-アセチルマンノサミン、N-アセチルグルコサミン、N-アセチルノイラミン酸、CMP-シアル酸、その医薬的に許容しうる誘導体およびその組み合わせから選ばれる請求項20に記載の使用。
- 実施例に関して実質的に本明細書に記載された請求項1または4に記載の方法。
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