BR112012000101B1

BR112012000101B1 - carboidratos medicinais para tratamento de condições respiratórias

Info

Publication number: BR112012000101B1
Application number: BR112012000101-9A
Authority: BR
Inventors: Betty Jin; Paul Arthur Jones; Ee Ling Seah; Wen Yang Wu; Peter James Jenkins
Original assignee: Australian Biomedical Company Pty Ltd
Priority date: 2009-07-03
Filing date: 2010-07-02
Publication date: 2021-02-23
Also published as: EP2448590B1; IL217185A0; US20150238512A1; NZ597044A; PT2448590T; CA2766239A1; KR20120050441A; JP2016026170A; EP2448590A1; WO2011000053A1; CN107126436B; US9040503B2; KR101843391B1; BR112012000101B8; AU2010268689A1; SG176732A1; CA2766239C; JP2012531445A; US20120142619A1; EP2448590A4

Abstract

carboidratos medicinais para tratamento de condições respiratórias a presente invenção está relacionada a um método e compostos de fórmula (1) e/ou (2) ou os sais inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis desses, e suas composições para tratar condições respiratórias compreendendo infecções pós virais/bacterianas, bronquite aguda/crônica, copd, fibrose cística, e condições inflamatórias. foi encontrado pelos inventores que os compostos de fórmula (1) e/ou (2) ou os sais inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis desses poderiam acelerar a recuperação da viabilidade de células do trato respiratório danificadas restaurando sialil-glicoconjugados em sua superfície.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção é relacionada a um novo método e um grupo de carboidratos de Fórmula (1) e/ou (2), e suas ccjmposições para tratar tosse e condições respiratórias relacionadas, compreendendo infecções pós virais/bacterianas, bronquite aguda/crônica, COPD e cpndições inflamatórias.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Em humanos, o trato respiratório, com uma área de um campo de futebol, é a maior superficie conectando o corpo com o mundo externo, necessário para a troca suficiente de ar; enquanto isso, ele é afetado por várias substâncias fisicas, quimicas e biológicas no ar que causam distúrbios, incluindo asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, cqndições inflamatórias do pulmão e trato respiratório. Ademais, alguns distúrbios genéticos, tais como fibrose cistica, são afetadas pela conexão do trato respiratório cóm o mundo externo. Virus e bactérias podem entrar no córpo e causar infecções no trato respiratório.

A tosse é uma das condições mais comuns que necessita dé ser tratada. Contudo, os tratamentos atualmente disponíveis são limitados ao alívio de sintomas, deixando o corpo recuperar-se por si mesmo e, em vários casos, as recuperações são lentas.

Na Austrália, a vendagem de xarope de tosse é de acima de $20 milhões por ano. É estimado que o mercado mundial de xarope de tosse exceda $1 bilhão por ano.

A tosse persistente, às vezes com período de normalidade durando por meses ou até anos, é atribuída à asjma bronquial, reflexo oculto, ou infecções pós vijrais/bacterianas e fumo, fazendo com que a passagem de ar se torne hiper-sensitiva/hiper-reativa. Consequentemente, existe uma necessidade para um tratamento eficiente que possa ajudar o corpo a se recuperar após ter sido afetado poi várias substâncias físicas, químicas e biológicas no ar que podem causar distúrbios no sistema respiratório.

A discussão de documentos, atos, materiais, dispositivos, artigos e similares está incluída neste reílatório descritivo somente para o propósito de prover um cojntexto para a presente invenção. Não é sugerido ou rejpresentado que quaisquer dessas matérias formaram parte da arte anterior ou é conhecimento comum no campo relevante da presente invenção, como existiu antes da data de prioridade de cada uma das reivindicações deste pedido.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção provê, em um aspecto da invenção, um método de promover a restauração de um sialil- glicoconjugado na superfície de uma célula respiratória danificada de um indivíduo para tratar uma condição 5 respiratória no indivíduo, o método compreendendo a etapa dê administrar ao individuo pelo menos um composto fajrmaceuticamente aceitável capaz de acelerar a biossintese de sialil-glicoconjugados. I Em uma modalidade, o método provê uma recuperação de viabilidade celular de forma que a célula esteja em uma mejlhor condição para função biológica normal para responder a j fatores que podem afetar a superfície respiratória, lejvando, dessa forma, a condições respiratórias tais como, más não limitadas a, tosses, infecções pós virais ou bácterianas, bronquite aguda/crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), fibrose cística e outras cojndições respiratórias inflamatórias.

Em outra modalidade, a presente invenção provê o uso dej um composto selecionado a partir do grupo consistindo em coppostos de Fórmula (1) e Fórmula (2) e seus sais f ajrmaceuticamente aceitáveis e derivados e combinações do mesmo. 0 uso é para o tratamento ou prevenção de uma cojndição respiratória como aqui descrita. j Em outros aspectos da invenção, são providas cqmposições e composições farmacêuticas compreendendo pelo mpnos um composto farmaceuticamente aceitável capaz de acelerar a biossintese de sialil-glicoconjugado para uso no tratamento e prevenção de condições respiratórias.

Em ainda outro aspecto da invenção, é provido um método de rastrear um composto para o tratamento de uma cdndição respiratória, o dito método compreendendo: I - contatar a célula tendo sialil-glicoconjugados reduzidos em sua superfície a um composto teste; e - medir a recuperação de sialil-glicoconjugados na superfície da célula após exposição da célula ao composto téste.

A medição da recuperação de sialil-glicoconjugados na superfície da célula pode ser determinada por uma medição dá viabilidade celular.

Ainda em outro aspecto da invenção, é provido um método para tratar ou prevenir uma condição respiratória em um indivíduo, o método compreendendo a etapa de administrar ap indivíduo pelo menos um composto identificado pelo mptodo de rastreamento.

BREVE DECRIÇÃO DAS FIGURAS

A Figura 1 apresenta a via de biossintese de sialil- glicocon j ugados em uma célula viva.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Do ponto de vista de biologia celular e biologia molecular, a hiper-sensitividade/hiper-reatividade do trato respiratório danificado pode ser causada por sua superfície ceilular danificada, a qual, então, estará suscetivel à estimulação de irritantes. Por exemplo, os inventores verificaram que células do trato respiratório, após irifecção virai ou bacteriana, frequentemente perdem ácidos siálicos terminais em seus sialil-glicoconjugados de superfície. Como consequência, a viabilidade da célula "nua" fica reduzida. Isso, então, desencadeia uma resposta iríflamatória levando a bronquite e tosse. Sem ser limitado pqr teoria, é postulado que a restauração dos ácidos siálicos na superficie da célula pode reparar o trato respiratório danificado pela infecção ou outros fatores físicos, químicos, biológicos, para eventualmente reduzir a bronquite e parar a tosse. Os inventores mostraram agora, neste pedido, experimentos de culturas de células conduzidos em duas linhagens de células do trato respiratório de humanos: Péquenas Células Epiteliais Das Vias Aéreas (SAEC) e Células Normais Epiteliais Bronquiais/Traqueais Humanas (NHBE). As células foram originalmente tratadas com neuraminidases (NAs) de vírus influenza ou bactérias. As NAs clivam os ácidos siálicos dos sialil-glicoconjugados da súperfície da célula. Como consequência, a viabilidade das células "nuas" foi reduzida. Por exemplo, SAEC perdeu mais de 25% de viabilidade quando tratada com NA de C. pèrfringens em uma concentração final de 0,01 U/mL, ou com o [ NA do virus influenza NWS/G70C a uma concentração final de 0,17 pg/poço. Resultados similares foram também obtidos na linhagem celular NHBE. Após as células serem tratadas com NA, as células foram lavadas para remover NA, então incubadas com compostos da Fórmula (1) e/ou (2) por 24 h. Eventualmente, a viabilidade das células foi determinada. Os resultados (Exemplos 7-36) mostraram que um grupo de càrboidratos de Fórmula (1) e/ou (2) poderia ajudar a recuperar a viabilidade das células do trato respiratório danificadas restaurando os sialil-glicoconjugados em sua superfície.

Consequentemente, a presente invenção provê, em um aspecto da invenção, um método de promover a restauração de uii sialil-glicoconjugado na superfície de uma célula respiratória danificada de um indivíduo para tratar a condição respiratória no indivíduo, o método compreendendo a!etapa de administrar ao indivíduo pelo menos um composto farmaceuticamente aceitável capaz de acelerar a biossíntese de sialil-glicoconjugados.

A presente invenção provê, em outro aspecto, um método dé promover a recuperação de viabilidade celular de uma célula respiratória danificada de um indivíduo para tratar uma condição respiratória no indivíduo, o método compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo pelo ménos um composto farmaceuticamente aceitável capaz deadelerar a biossíntese de sialil-glicoconjugados.

A promoção da restauração de um sialil-glicoconjugado na superfície de uma célula respiratória pode também iridicar a recuperação da célula para um estado viável ou a recuperação da viabilidade de forma que a célula esteja em uma melhor condição para função biológica normal, para responder a fatores que podem afetar a superfície respiratória, levando, dessa forma, a condições respiratórias tais como, mas não limitadas a tosses, irifecções pós virais ou bacterianas, bronquite agjuda/crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) , fibrose cística e outras condições respiratórias injf lamatórias.

Em outra modalidade, pelo menos um composto fairmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo cdnsistindo em carboidratos capazes de participar como injtermediários na biossíntese de sialil-glicocon j ugados, prjecursores desses, pró-drogas desses e seus sais fármaceuticamente aceitáveis, derivados e combinações dosmesmos.

Os compostos mencionados acima podem ser usados oralmente, por inalação ou administração injetável para o tratamento das condições respiratórias selecionadas a pártir do grupo compreendendo tosses, infecções pós-virais ou bacterianas, bronquite aguda/crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), fibrose cística e outras condições respiratórias inflamatórias.

Através da descrição e reivindicações neste relatório descritivo, a palavra "compreender" e variações da palavra, tais como "compreendendo" e "compreende", não pretendem excluir outros aditivos, componentes, integrantes ou etapas.

Em outra modalidade, a presente invenção provê o uso dê um composto selecionado a partir do grupo consistindo em; Compostos de Fórmula (1):

no qual, j Quando B=H, A poderia ser NHCOCH3, NH2, OH, NH2-HX ou qdando A=H, B poderia ser NHCOCH3, NH2, NH2*HX, HX poderia sejr ácidos inorgânicos ou orgânicos f armaceuticamente acíeitáveis, tais como ácido cloridrico, ácido sulfúrico, ádido fosfórico, ácido acético, ácido citrico etc.; R1, R2, R3, R4 poderiam ser o mesmo ou diferentes. Eles poderiam ser H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), CH2Ph, COCR5R6R7, épteres CO-ativos, tais como éster piva, éster indenil; 5 *7 R , R , R poderiam ser o mesmo ou diferentes. Eles poderiam ser, H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20) , CeH5, CH2Ph, CH3CH2 (OCH2CH2)mCH3 (m= 1-200); e , R pode ser:

R5', R6' poderiam ser o mesmo ou diferentes. Eles poderiam ser H, ou um sal inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável, tal como, Na, K, Ca, Mg, Zn, NH3, trietilamina etc., ou R5', R6' poderiam ser um éster farmaceuticamente aceitável, tal como (CH2)nCH3 (n= 1-20) ou CH3CH2 (OCH2CH2) mCH3 (m= 1-200) ou éster ativo, tal como éster piva, éster indenil; E compostos da Fórmula (2):

Em que, R8 poderia ser H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20) , CH2Ph, CC)CH2Ph, éster CO-ativo, tal como éster piva, éster iridenil, COCR14R15R16; em que R14, R15, R16 poderiam ser o mesmo ou diferentes. Eles poderiam ser H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), C6H5, CH2Ph, CH2CH2 (OCH2CH2) mCH3 (m= 1-200); o R pode ser citidina, citidina monofosfato, difosfato de citidina, trifosfato de citidina, adenosina, monofosfato de adenosina, difosfato de adenosina, trifosfato de adenosina; R9 pode ser H, CH3, sal inorgânico ou orgânico f armaceuticamente aceitável, tal como Na, K, Ca, Mg, Zn, NH3, trietilamina, etc., ou um éster ativo farmaceuticamente aceitável, tal como éster piva, éster iridenil etc., ou CH2CR17R18R19 em que R17,R18,R19 podem ser o mesmo ou diferentes. Eles poderiam ser H, CH3, (CH2)nCH3 (ri= 1-20), CH2CH2 (OCH2CH2)mCH3 (m= 1-200), C6H5, CH2Ph; R10, R11, R12, R13 poderiam ser o mesmo ou diferentes. Eles poderiam ser H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), CH2Ph, éster ativo, tal como éster piva, ou COCR20R21R22, em que R20, R21, R22; poderiam ser o mesmo ou diferentes. Eles poderiam ser H, I CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20) , C6H5, CH2Ph, CH2CH2 (OCH2CH2)mCH3 (m= 1-200); ! R13 pode ser:

R23, R24 poderiam ser o mesmo ou diferentes. Eles poderiam ser H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), CH2CH2 (OCH2CH2) mCH3 (m= 1-200), CH2Ph, ou éster ativo, tal como éster piva, éster indenil ou CH2CR25R26R27, ou sal inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável, tal como Na, K, Ca, Mg, Zn, NH3, trietilamina etc. e R25, R26, R27 podem ser o mesmo ou diferentes. Eles poderiam ser H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), C6Ii3, CH2Ph.

Em uma modalidade na Fórmula (1) quando A=NHCOCH3, B=H, R1, R2, R3, R4=H, O composto é N-acetil-D-manosamina. EÍe será referido como Composto (1) ao longo deste rèlatório descritivo.

Em outra modalidade na Fórmula (2) quando R , R , R , R42, R13=H, R9=Na, o composto é sal de sódio de ácido N-açetilneuraminico. (sal de sódio de ácido siálico). Isso seiá referido como Composto (2) ao longo deste relatório descritivo. Quando R8 é citidina monofosfato, e R9, R10, R11, R12, R13j=H, o composto é ácido CMP-siálico. i Ácidos siálicos como açúcares terminais em cadeias oligosacaridicas de glicoconjugados na superficie da célula são bem adequados como determinantes moleculares de processos biológicos específicos, tais como adesão celular111, formação ou cobertura de reconhecimento de determinantes121131 e estabilização da estrutura de glicoproteinas141 . A via de biossintese de sialil- glicoconjugados em células vivas é apresentada na Figura ltS] Foi relatado que o ácido N-acetilneuraminico, mas não a lactose, protegeu de maneira dependente da dose contra comprometimento do transporte muco ciliar161 . Adicionalmente, o pré-tratamento com repetidas administrações (inalações) de ácido N-acetilneuraminico marcadamente preveniu as mudanças inflamatórias causadas por exposição de longo prazo de SO2 em coelhos171. Foi também relatado que a administração oral de N-acetil-D- mahosamina a mamíferos foi rapidamente metabolizada em glicose181. Foi também reportado que métodos de administrar N-^cetilmanosamina ou seus derivados (para produzir ácido siálico em pacientes que são deficientes na molécula de açúcar) para tratar atrofia muscular incluindo miopatia corporal de inclusão hereditária (HIMB) e miopatia distai com vacúolos marginados (miopatia de Nonaka). Certas condições renais, tais como aquelas decorrentes de hiposialição de membranas do rim podem ser tratadas por este método também [8b! [8c] . Contudo, nenhum desses tratamentos relacionados com o usΦ desses intermediários para o tratamento de doenças respiratórias.

Compostos da Fórmula (1) e/ou (2) foram testados para segurança dos os inventores. Por exemplo, os Compostos (1) e 1(2) foram usados em estudo de tolerância e toxicidade subcrônica em camundongos Balb-C (AEC Approval Code: BAM/ B Os resultados para o estudo de tolerância mostraram que ambos os compostos a 5g/Kg para dose oral ou 2g/Kg para dose intraperitoneal foram bem tolerados. No estudo de toxicidade subcrônica, os resultados mostraram que ambos os compostos a lg/Kg/dia x 30 dias para dose oral ou 0,5g/Kg/dia x 30 dias para dose intraperitoneal foram não tóxicos. Um modelo de tosse usando porquinhos da india foi também estabelecido pelos inventores. Os compostos (1) e (2) foram testados neste modelo. Em uma dose oral de 5O0mg/kg/dia X 3dias, ambos os compostos puderam restaurar daijios no trato respiratório causado por neuraminidase em porquinhos da india. Esses resultados in vivo estão alinhados aos dados in vitro. Assim, ambos os dados de eficácia e segurança suportam compostos de Fórmula (1) e/ou (2) e particularmente os compostos (1) e (2) podem ser úteis para aplicações medicinais. Foi encontrado pelos inventores que os compostos de Fórmula (1) e/ou (2) poderiam acelerar a recuperação da viabilidade de células do trato respiratório danificadas por restaurar sialil-glicoconjugados em sua superfície. Os compostos de Fórmula (1) e/ou (2) intensificam a produção de sialil-glicoconjugados após a entrada nas células. Assim, um aspecto desta invenção está relacionado farmaceuticamente aceitáveis e derivados e combinações dessas, ou suas misturas como agentes terapêuticos ativos para o tratamento de tosse, e condições respiratórias relacionadas incluindo infecções pós virais/bacterianas, bronquite aguda/crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (CÒPD), fibrose cistica e condições inflamatórias.

Composições farmaceuticamente aceitáveis dos compostos (1) e/ou (2) e suas misturas também podem ser formadas combinando-as com um ou mais outros ingredientes ativos para o tratamento de condições respiratórias. Por exgmplo, colina teofilinato (broncodilatador), teofilina (broncodilatador), salbutamol e terbutalina sulfato (alivio dej bronquispasma associado com asmas e outras condições respiratórias), bromexina (expectorante, mucolitico), codeína, folcodeina (analgésico, antitussigeno), clofedanol (antitussigeno), pentoxiverina (antitussigeno), dimetoxanato, glaucina (antitussigeno), promdato, taloximina, acetil piperacetamida, óleo de eucalitpo, cloreto de amónio, e ervas, tais como, Fritillariae cirrhosae (erva antitussigena). Inibidores de sintese de mucina tais como talniflumato, ácidos 2-amino-fenil- acéticos, ou combinação com algum glicocorticoide, tal comoflünisolida (antiasmático), ou combinando com xaropes parasintomas, ou combinando com inibidor de fosfodiesterase-4, tal como cilomilast (Ariflo) para o tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD). acéitáveis dos compostos de Fórmula (1) e/ou (2) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados e combinações desses e suas misturas podem ser também formadas combinando-as com um ou mais outros ingredientes ativos, pot exemplo, agentes antivirals, tais como zanamivir e/ou oseltamivir (agentes antivirus influenza) , pleconaril e/ou enjviroxime (agentes anti-rinovirus) . Agentes aritimicrobianos, tais como antibióticos, por exemplo, er|itromicinas, tetraciclinas, rifamicinas, penicilinas, cejfalosporinas; quinolonas, fluoroquinolonas; sulfonamidas, e j trimetoprimas; agentes antifúngicos, tais como, am)f otericinas, clotrimazol, econazol, fluconazol, flucitosina, etc.

Referências aos compostos da Fórmula (1) e/ou (2) aqui incluem os compostos da Fórmula (1) e/ou (2), e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis e sais dos mesmos.

Em uma modalidade adicional ou alternativa, é provido um método para o tratamento ou prevenção de condições respiratórias incluindo infecções pós virais/bacterianas, bronquite aguda/crônica, CORD, fibrose cística e condições inflamatórias em animais incluindo humanos, compreendendo a administração de uma quantidade efetiva dos compostos de Fórmula (1) e/ou (2).

Também é provido em um aspecto adicional ou alternativo o uso dos compostos da Fórmula (1) e/ou (2) na manufatura de um medicamento para o tratamento de condições respiratórias compreendendo infecções pós virais/bacterianas, bronquite aguda/crônica, CORD, fibrose cística e condições inflamatórias em animais incluindo humanos.

A quantidade dos compostos de Fórmula (1) e/ou (2) nécessária para uso no tratamento irá variar com a rota de administração, a natureza da condição a ser tratada e a idade e condição do animal (compreendendo pacientes humanos), e será, em última instância, a discrição do médico ou veterinário atendente.

Em geral, uma dose adequada será na faixa de cerca de 0,lmg a 500mg/kg de peso do corpo por dia, preferencialmente na faixa de 0,lmg a 50mg/kg/dia.

Em geral, a dosagem para administração oral seria de lmg/kg/dia a 500mg/kg/dia, a dose para injeção seria de Img/kg/dia a 100 mg/kg/dia. A dose para inalação seria de 0 ,^01mg/kg/dia a 5mg/kg/dia. Preferencialmente, a dose seria de 5mg a 50mg/kg para administração oral ou injeção, duas a três vezes por dia por 5 a 10 dias; a dose seria deuni periodo de 5 a 10 dias. O tratamento é preferencialmente iniciado após ou no momento em que a tosse ou condições relacionadas ocorrem e cdntinua até que a tosse ou condições relacionadas cessem. O ^tratamento adequado é dado de 1 a 4 vezes diariamente e continua, por 3 a 30 dias.

A dose desejada pode ser apresentada em uma dose única ou| como doses divididas administradas em intervalos apropriados, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais sub-doses por dia. Os compostos de Fórmula (1) e/ou (2) são convenientemente administrados na forma de dosagem única, poír exemplo, contendo 0,1 a 500mg de ingrediente ativo por fotma de dosagem única. Como aqui usado, o termo "forma de doéagem única" inclui não apenas doses unitárias individualmente empacotadas, tais como frascos, mas também alíquotas dispensadas de frascos em seringas e composições para infusão contidas em contêineres de infusão.

Enquanto é possível que, para uso em terapia, os compostos de Fórmula (1) e/ou (2) possam ser administrados como o químico cru, é preferível apresentar o ingrediente ativo como uma formulação farmacêutica.

A invenção assim provê ainda uma formulação farmacêutica incluindo os compostos de Fórmula (1) e/ou (2) oi um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo com um ot mais veículos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos. O(s) carreador(es) devem ser 'aceitáveis' no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não deletérios ao recipiente desses.

Formulações farmacêuticas incluem aquelas adequadas pára administração oral, retal, nasal, ou parenteral (çompreendendo intramuscular, intradérmica, subcutânea e intravenosa) ou em uma forma adequada para a administração aó trato gastrointestinal, ou em uma forma adequada para a administração ao trato respiratório (incluindo as passagens nasais), por exemplo, por inalação ou insuflação ou para iqiplantação subcutânea ou intradérmica ou para adesivotiansdérmico. As formulações podem, quando apropriado, ser pfeenchedores, lubrificantes, desintegrantes, ou agentes uπjiidif icadores. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na arte. Preparações oiais liquidas podem estar na forma de, por exemplo, suspensões aquosas de suspensões oleosas, soluções, enjulsões, xaropes ou elixires, ou podem ser apresentadas como um produto seco para constituição com água ou outro veiculo adequado antes do uso. Tais preparações liquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes em suspensão, agentes de emulsificação, veiculos não aquosos (ps quais podem incluir óleos comestíveis), ou conservantes. Os compostos de Fórmula (1) e/ou (2) podem ser também formulados para administração parenteral (por exemplo, por ihjeção, injeção de massa densa ou infusão continua) e podem ser apresentados na forma de dose única em ampolas, seringas pré-preenchidas, infusão de pequeno volume ou em cçmtêineres dose múltipla com um conservante adicionado. A composição pode tomar formas tais como suspensões, soluções oú emulsões em veiculos oleosos ou aquosos e podem conter agentes formuladores, tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou agentes dispersantes. Alternativamente, O| ingrediente ativo pode estar na forma de pó, obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização dé solução, por constituição com um veiculo adequado, por exemplo, água sem pirogênio, estéril, antes do uso.

Para administração retal, supositórios de dose unitária em que o veiculo é um sólido são preferidos. Véiculos adequados incluem manteiga de cacau e outros materiais comumente usados na técnica, e os supositórios póde ser convenientemente formados pela mistura do composto atíivo com o atenuador ou veiculo (s) derretido seguido por résfriamento e moldagem em moldes.

Para administração ao trato respiratório (incluindo administração intranasal) compostos de Fórmula (1) e/ou (2) pódem ser administrados por qualquer dos métodos e formulações empregados na técnica para a administração ao trato respiratório.

Assim, em geral, os compostos de Fórmula (1) e/ou (2) pódem ser administrados na forma de uma solução, ou uma suspensão ou como um pó seco. Soluções e suspensões seriam preferencialmente aquosas, por exemplo, preparadas a partir de água sozinha (]d>or exemplo, água estéril ou água sem pirogênio) ou água e um co-solvente fisiologicamente aceitável (por exemplo, etanol, propilenoglicol, polietilenoglicóis, tais como PEG 400) . i Tais soluções ou suspensões pode adicionalmente conter outros excipientes, por exemplo, conservantes (tais como cloreto de benzalcônio), agentes solubilizantes/surfactantes tais como polissorbatos (por exemplo, Tween ®80, Span ®80, cloreto de benzalcônio), tampões, agentes de ajuste isotônico (por exemplo cloreto dé sódio), intensificadores de absorção e intensificadores de viscosidade. Suspensões podem adicionalmente conter agentes de suspensão (por exemplo, celulose microcristalina e ; carboximetil celulose de sódio).

Soluções ou suspensões são aplicáveis diretamente à cávidade nasal pode meios convencionais, por exemplo, com ■ um conta-gotas, pipeta ou pulverizador. As formulações podem ser providas na forma de dose única ou dose múltipla. Nó ultimo caso, os meios de medição de dose são desejavelmente providos. No caso de um conta-gotas ou pipeta isso pode ser alcançado pelo paciente administrando ' um volume apropriado pré-determinado da solução ou suspensão. No caso de um pulverizador isso pode ser alcançado, por exemplo, por meios de uma bomba medidora) atomizadora no pulverizador.

Uma formulação em aerossol pode ser também usada para; a^ administração no trato respiratório, nas quais os \ compostos de Fórmula (1) e/ou (2) são providos em um pacote pressurizado com um propelente adequado, tal comoclorofluorocarbono (CFC) , por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano ou diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás acdequado. O aerossol pode convenientemente conter também um surfactante, tal como lecitina. A dose de droga pode ser cõntrolada pela provisão de uma válvula de medição. í Alternativamente, os compostos de Fórmula (1) e/ou (2) :: pbdem ser também providos na forma de pó seco, por exemplo,/ uma mistura de pó do composto em uma base em pó adequada, tál como lactose, amido, derivados de amido, tais como :: hidroxipropilmetil celulose e polivinilpirrolidina (PVP). Convenientemente, o veiculo em pó irá formar um gel na cavidade nasal. A composição de pó pode ser apresentada naJ fôrma de dose unitária, por exemplo, em cápsulas ou i cartuchos de, por exemplo, gelatina ou embalagens de ■ blister a partir do qual o pó pode ser administrado por meio de um inalador.

Em formulações pretendidas para administração ao trato J rèspiratório, compreendendo formulações intranasais, o composto terá, geralmente, um tamanho de particula pequeno,/ por exemplo, da ordem de 5 microns ou menos. Tal tamanho de particula pode ser obtido por meios conhecidos na técnica, ; por exemplo, por micronização. Quando desejado, formulações adaptadas para dar: liberação controlada do ingrediente ativo podem ser eiripregadas. Os compostos de Fórmula (1) e/ou (2) podem ser tambémerripregada quando cada composto é usado sozinho. apropriadas seriam prontamente ponderadas por aqueles versados na técnica.

Os compostos de Fórmula (1) e/ou (2) e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados por quaisquer métodos conhecidos na técnica para a preparação de compostos de estrutura análoga.

Em outro aspecto da invenção, é provido um método de rástreamento de um composto para o tratamento de uma condição respiratória, o dito método compreendendo: Sujeitar uma célula tendo um conteúdo de sialil- glicoconjugados reduzido em sua superfície celular com um composto teste; e recuperação da viabilidade celular após a exposição da célula ao composto teste.

Baseado na presente invenção, outros compostos podem sér usados para promover a restauração de um sialil- glicoconjugado na superfície de uma célula respiratória; ou pára promover a recuperação da viabilidade celular por sua habilidade de acelerar a biossintese de sialil- glicoconjugados. Assim, a restauração das células a uma melhor condição para função biológica normal para responder a! fatores que podem afetar a superfície respiratória levando, dessa forma, a condições respiratórias que podem sér alcançadas proporcionando que o sialil-glicoconjugado seja restaurado na superfície da célula.

Esse método envolve obter uma célula, preferencialmente uma célula respiratória, que possui cçmteúdo reduzido de sialil-glicoconjugado em sua súperfície. Essa célula é denominada como "célula nua" que éj vulnerável a fatores que pode afetar sua habilidade de funcionar normalmente.

A célula pode ser derivada sujeitando a célula normal, tál como uma célula respiratória, a uma neuraminidase para rémover ácido siálico a partir dos sialil-glicoconjugados ná superfície da célula. Essa célula é, então, medida pela habilidade de um composto teste restaurar os sialil- glicocon j ugados na superfície. O composto teste pode restaurar os sialil-glicoconjugados através da aceleração dà biossíntese de sialil-glicoconjugados ou por outros meios que resultam na restauração dos sialil- glicoconjugados na superfície da célula.

A habilidade de restaurar os sialil-glicoconjugados na súperfície das células pode ser medida pela restauração da viabilidade celular. A viabilidade celular pode ser medida por quaisquer meios disponíveis ao versado na técnica. Contudo, pode ser determinado pela habilidade das células pára proliferação celular. Isso pode ser medido pelo uso dè kits padrão de proliferação de células, tais como, mas não limitados ao kit Cell Proliferation ELISA para medir BrdU incorporado ao DNA recém sintetizado de células em divisão ou pelo uso de ensaios de proliferação celular baseados em [3H]-timidina.

A habilidade pode ser medida pela determinação do npmero de sialil-glicoconjugados restaurados na célula como consequência da exposição da célula ao composto teste. Isso pode ser medido pelos meios disponíveis ao versado na técnica, tal como, mas não limitado ao uso de anticorpos para os sialil-glicoconjugados.

Ainda em outra modalidade, é provido um método de tratar ou prevenir uma condição respiratória em um indivíduo, o método compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo pelo menos um composto identificado pelo método dé rastreamento. í Por fim, a invenção como aqui anteriormente descrita é susceptível a variações, modificações e/ou adições outras qúe não aquelas especificamente descritas e é entendido que aj invenção inclui todas tais variações, modificações e/ou adições que podem ser feitas e deve ser entendido que várias outras modificações e/ou adições caem no escopo da descrição como aqui anteriormente descrita. Os seguintes exemplos são para propósitos ilustrativos apenas e não devem ser construídos como limitação da invenção.

EXEMPLOS

Métodos gerais usados nos Exemplos j • RMN foi gravado em Bruker Avance 300, Xwin-NMR versão 3.5 em DPX 300A. • MS foi gravado em espectrômetro de massa Mass Spectrometer Waters Micromass ZMD usando uma sonda ESI (sonda de ionização por eletrospray). O sistema foi corrido usando o programa Water Mass Lynx NT. • A cromatografia em coluna foi realizada em gel de sílica 60 F245 (E. Merck) . • A cromatografia de camada fina (TLC) foi réalizada em placas de gel de sílica pré-revestidas (E. Merck). • HPLC foi corrido em um modulo de separação Waters alliance 2690, detectado por um detector de 2487 UV de dúplo comprimento de onda, o programa foi Waters Millenium 32. • Cultura de células e teste de viabilidade celular

Método 1

Células usadas: Células epiteliais pequenas das vias aéreas (SAEC) Mèio: kit SAGM Bullet (SABM + suplemento decrescimento)e/ou Células usadas: Células epiteliais bronquiais normais humanas (NHBE) Meio: kit BEGM Bullet (BEBM + suplemento de Crescimento)

Detalhes Experimentais:

Células criopreservadas (IxlO6 células em lmL) foram descongeladas e cultivadas em placas de Petri de 175cm2 em rneio completo. O meio é removido no dia seguinte e substituído por meio fresco. As células são cultivadas por Cerca de 5-6 dias para obter 70-80% de confluência. Durante a fase de crescimento, o meio é modificado a cada dois dias.

Quando a confluência apropriada é obtida, o meio é removido. A monocamada de células é lavada com lx PBS. Âpós a remoção do PBS, 2mL de tripsina+EDTA são adicionados. As células são gentilmente balançadas a temperatura ambiente por 2 min. As células são coletadas com lx PBS, centrifugadas a 200g por lOmin. O precipitado foi ressuspenso a 5xlO4/mL. Em uma placa de 96 poços, as células foram aliquotadas em 100pL/poço (aproximadamente 5000 células/poço) . As células são incubadas a 37 °C por 24h.

Neuraminidase bacteriana (de Clostridium perfringens)r 10μL foi adicionada a cada poço a uma concentração final dé Ó,01U/mL para SAEC e 0,008u/mL para NHBE. As células ioram, então, incubadas por 6h a 37°C.

A centrifugação da placa foi realizada a lOOOrpm por 10 min, o meio foi aspirado e 200μL de meio fresco foi adicionado. A placa foi novamente centrifugada, e o meio substituído com lOOμL de meio fresco. j Compostos para teste foram feitos em βx a concentração desejada; 20μL do composto foram adicionados a cada poço em triplicate. As células foram, então, incubadas a 37 °C por 2/lh.

As células foram marcadas da noite para o dia (aproximadamente 16h) a 37 °C com 10μL de marcador BrdU (kit Cell Proliferation ELISA—Roche).

O meio de marcação foi removido e as células foram fixadas e desnaturadas por 30 min a temperatura ambiente com solução de fixação fornecida pelo fabricante.

Após a remoção da solução de fixação, 100μL de anti- BrdU-POD (na concentração apropriada como sugerido pelo fabricante) foram adicionados a cada poço. A placa foi incubada a temperatura ambiente por 90 min. O conjugado de anticorpo foi removido e os poços lavados três vezes com 200μL de solução de lavagem {Washing solution) (fornecido). Após a remoção ou a solução de lavagem, 100μL de solução de substrato (Substrate solution^ (fornecido) foram adicionados; e incubados a temperatura ambiente por 30 min. A reação foi interrompida com a adição de 50μL de H2S04 1M. A absorbância das amostras foi medida à 450nm (comprimento de onda de referência de 690nm).

Células epiteliais pequenas das vias aéreas (SAEC) tratadas com 0,01U/mL de neuraminidase (NA) de Clostridium perfringens.

Células epiteliais bronquiais normais humanas (NHBE): tratadas com 0,008U/mL de neuraminidase (NA) de Clostridium perfringens.

O testes de viabilidade celular normalmente deram um desvio operacional de ± 10%. Portanto, apenas osresultados que apresentaram a viabilidade celular h 120% contra aquela do controle (tratado com neuraminidase) sãò considerados como significativas. É indicado que oscompostos com resultados positivos poderiam restaurar a viabilidade celular em 48h. Dentre os compostos de Fórmula (1) e/ou (2) o mais ativo dos compostos com baixa citotoxicidade foram N-acetilmanosamina (Composto 1) é ácido N-acetilneuramínico (Composto 2).

• Método 2

Células usadas: Células epiteliais pequenas das viasaéreas (SAEC) lifeío: kit SAGM Bullet (SABM + suplemento de crescimento) e/ou Células usadas: Células epiteliais bronquiais normais humanas (NHBE) Meio: kit BEGM Bullet (BEBM + suplemento de crescimento) Detalhes Experimentais:

Células criopreservadas (IxlO6 células em lmL) foram descongeladas e cultivadas em placas de Petri de 175cm2 em meio completo. O meio foi removido no dia seguinte e substituído por meio fresco. As células foram cultivadas por cerca de 5-6 dias para obter 70-80% de confluência; Durante a fase de crescimento, o meio foi trocado a cada dois dias. Quando a confluência apropriada foi obtida, o meio foiremovido. A monocamada celular foi lavada com lx PBS^ Após a remoção do PBS, 2mL de tripsina+EDTA foi adicionado. As células foram gentilmente balançadas a temperatura ambiente por 2 min. As células foram coletadas com lx PBS, centrifugadas a 200g por lOmin. 0 precipitado foi fessuspenso a 5xlO4/mL. Em uma placa de 96 poços, as células foram aliquotadas em 100pL/poço (aproximadamente 5000 células/poço) . As células foram incubadas a 37 °C por 24h.

Neuraminidase viral (de virus influenza NWS/G70C), 10 lOμL foram adicionados a cada poço a uma concentração final cie 0,017μg/mL. As células foram, então, incubadas por 6h a 37°C. A centrifugação da placa foi realizada a lOOOrpm por min, o meio foi aspirado e 200μL de meio fresco foi adicionados. A placa foi novamente centrifugada, o meiò substituído por 100μL de meio fresco.

Compostos para teste foram feitos em βx a concentração desejada; 20μL do composto foram adicionados a cada poço em triplicate. As células foram, então, incubadas a 37 °C por 24h.

As células foram marcadas da noite para o dia {aproximadamente 16h) a 37 °C com 10μL de marcador BrdU (kit Cell Proliferation ELISA —Roche). O meio de marcação foi removido e as células foram fixadas e desnaturadas por 30 min a temperatura ambiente com solução de fixação fornecida pelo fabricante.

Após a remoção da solução de fixação, lOOμL de anti- BrdU-POD (na concentração apropriada como sugerido pelo fabricante) foram adicionados a cada poço. A placa é incubada a temperatura ambiente por 90 min. O conjugado de anticorpo foi removido e os poços lavados três vezes com 200μL de solução de lavagem {Washing solution) (fornecido). Após a remoção da solução de lavagem, lOOμL de solução de substrato {Substrate solution): (fornecido) foram adicionados; e incubados a temperatura ambiente por 30 min. A reação foi interrompida com a adição de 50μL de H2S04 1M. A absorbância das amostras foi medida á 450nm (comprimento de onda de referência de 690nm).

Exemplo 1. Preparação de N-acetil-D-manosamina (1).

[Composto (1), fórmula (1), B=H, A=NHCOCH3, R1=R2=R3=R4=H] lg de N-acetil-D-glicosamina obtido por hidrólise de quitina, foi dissolvido em 3mL de água, então ajustado para pH>ll usando solução de NaOH 30%. A mistura foi deixada em repouso a 20°C~40°C por 48h. A solução resultante foi neutralizada a pH 6.5~7.0 com H2SO4 5N, então evaporada sob pressão reduzida à secura. O sólido foi refluido em etanol por 10 min., resfriado a temperatura ambiente, e filtrado. O filtrado foi evaporado com vácuo até secar para fornecer üm sólido branco que contém 85% de N-acetil-D-manosamina è 15% de N-acetil-D-glicosamina, determinado por 1H-RMN. Esse sólido foi fracionalmente recristalizado a partir de etanol/isopropanol/EA para dar o composto titulo como um sólido branco (125mg, 62,5% baseado em 20% de taxa dé conversão de N-acetil-D-manosamina). A N-acetil-Dé glicosamina não reagida (0,8g) poderia ser reusada para á próxima batelada de reação. 1H-RMN (D2O) δ (ppm) 5,15 (d, 0,7H), 3,85-3,32 (m, 6,3H), 1,99 (s, 3H). MS 222 (M+l)

Exemplo 2. Preparação de sal de sódio de ácido N-acetil- neuraminico (2) . [Composto (2), Fórmula (2), R8=R10=Rn=R12=R13=H, R9=Na]

Uma solução de N-acetilmanosamina (2,7g, 12,2 mmol) com pH 7,0-7,5 e piruvato de sódio (2,7g, 24,5mmol) em águá (15mL) foi adicionada a uma bolsa de diálise (peso molecular de corte de 20.000) contendo N-acetilneuraminató íiase [EC 4.1.3.3] (25 unidades) em uma mistura de reação de N-acetilmanosamina (0,54g) e piruvato de sódio (0,54g) ém água (3mL) a pH 7,0-7,5. A mistura de reação foi agitada a 60 r.p.m. a 30°C por 5 dias. A bolsa da enzima foi removida e reusada para nova batelada de reação. A mistura de reação foi diluida com água (15mL), então passada através de uma coluna de Amberlita IRA-400 (forma #COO") (150mL) . A resina foi, então, lavada com água ;(300mL), eluida com solução de HCOOH 0,5M. O eluato foi coletado e evaporado em vácuo até secar. O residuo foi dissolvido em água (2mL) então diluido com ácido acético glacial (10mL) a 4°C da noite para o dia, filtrados os cristais, lavado com EtOH, seco para dar o ácido N- àcetilneuraminico como um pó cristalino branco (l,5g, 39,8%). ÍH-RMN (D2O) δ (ppm) 4,00 (m, 1H), 3,97 (m, 1H) , 3,87 (d, 1H) , 3,77 (dd, 1H) , 3,67 (m, 1H), 3,55 (dd, 1H) , 3,48 (d, 1H) , 2,24 (dd, 1H, #=13,2 Hz, 5,1HZ), 1,98 (s, 3H) , 1,83 (dd, 1H, J=13,2 Hz, 11,5 Hz) . MS 310 (Mil) Ácido N-acetilneuraminico (lg, 3,23 mmol) foi dissolvido em água (20mL), então agitado com NaHCO3 (0,26g, 3,09 mmol a pH 6~6,5), após secado por congelamento para dar o produto titulo como pó branco (l,05g, 98%).

Exemplo 3. Preparação de etil N-acetil-neuraminato (3).

Para uma suspensão de ácido N-acetil-neuraminico (lg, 3,23 mmol) em etanol anidro (75mL) foram adicionados 1,5mL de cloreto de acetila. A mistura foi selada e misturada à temperatura ambiente por 16 horas para formar uma solução clara. A solução resultante foi evaporada a vácuo ate secar. O sólido branco foi lavado com acetato de etila e secado a vácuo para dar o composto titulo como um sólido branco (lg, 91,7%). 'H-RMN (D2O) δ.ppm) 4,27 (q, 2H) , 4,04 (m, 2H) , 3,91 (d, 1H) , 3,78 (dd, 1H) , 3,68 (dd, 1H), 3,57 (dd, 1H), 3,52 (d, 1H), 2,28 (dd, 1H) , 2,01 (s, 3H), 1,88 (dd, 1H), 1,28 (t, 3H). MS 338 (M+l), 360 (M+23)

Exemplo 4. Preparação de etil 5-acetamido-4,7,8,9,-tetra-o- ácetil-3,5-dideoxi-β-D-glicero-D-galacto-2- nonulopiranosonato(etil 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-o-ácetil-neuraminato) (4).

A uma solução agitada de anidrido acético (0,72g) e ácido perclórico aquosos 60% (5μL) a 40°C foi adicionado em porções por 30mins etil 5-acetamido-neuraminato (230mg, 0,68 mmol). A mistura resultante foi agitada a 40°C por 2 h. Então, ela foi resfriada a temperatura ambiente, diluida com água fria (lOmL) , saturada com sulfato de amónio, extraida com etil acetato (40mL x 3) . Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com solução de NaHCOj saturado e água sucessivamente. A camada orgânica foi secá sobre MgSO^, e evaporada no vácuo até secar. O residuo foi dissolvido em etil acetato, diluido com hexano para dar o pomposto titulo como um cristal branco (223mg, 65%). (lH-RMN (CDCI3) δ (ppm) j5,71 (m, 1H) , 5,36 (dd, 1H, J=1,5HZ, 5,6HZ), 5,25 (ddd, 1H, |J=2,4HZ, 7,5HZ), 5,22 (ddd, 1H, J=11,4HZ, 5,4HZ, 9,5HZ), 4,5' (dd, 1H, J=12,4HZ), 4,47 (d, 1H, J=0,8Hz), 4,21-4,13 (m, 4H) , 4,03 (dd, 1H) , 2,26 (ddd, 1H, 12,8HZ), 2,19 (dd, 1H), 2,15, 2,11, 2,03, 2,02, e 1,91 (5s, 15H), 1,29 (t, 3H, |7=7,2HZ) . MS 506 (M+l)

Exemplo 5. Preparação de ácido citidina -5'-monofosfo-5- àcetamido-3,5,-dideoxi-β-D-glicero-D-galacto-2- honulopiranossônico (CMP-ácido siálico) (5).

Ácido N-acetilneuramínico (lOOmg, 0,32mmol), e sal de sódio de citidina-5'-trifosfato (156,3mg, 0,32mmol) foram dissolvidos em 32mL de tampão Tris-HCl (lOOmM, pH8,8) contendo MgCls (20mM). A essa solução, foi adicionada CMP- ÍSIeu5Ac sintetase (5mg, de N. meningitidis) . A mistura dé reação foi incubada a 37°C por 2-3 h, enquanto monitorada por TLC (gel de silica, EtOH:lM NH4HCC>3=7:3) . A mistura de teação foi diluída com metanol (50mL) e filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida até secar. O resíduo foi submetido a cromatografia em resina Bio Gel P-2 i(50mL) para dar o composto título após seco por cdngelamento como um pó cristalino branco (147mg, 75%).

Análise HPLC: Coluna C-18.

Fase móvel: tampão A (tampão de fosfato de potássio0,1M suplementado com tetra-butilaamonio hidrogensulfato8mM,pH5,3) e tampao B (70% tampao A mais 30%metanol,pH5,9)

Condição de gradiente:

10|0% tampão A por 2,5min, 0-40% tampão B por 7,5 min, 40-100% tampão B por Imin, 100% tampão B por 4 min, 100-0% tampão B por 1 min, seguido por uma fase de equilíbrio de 100% tampão A por 4 min.

Taxa de fluxo: lmL/min.

Detecção por U.V. a 270nm (DSC) δ(ppm) 7,87 (d, 1H, J=7,6 Hz) , 6,25 (d, 1H, J=7,6 Hz) , 5,91 (d, 1H, J=4,4HZ), 4,26-4,20 (m, 2H) , 4,17-4,10 (m, 3H) , 4,09-3, 98 (m, 2H) , 3,90-3,80 (m, 3H) , 3,59-3,40 (m, 2H) , 2,42 (dd, 1H, J=4,8, 13,2 Hz) , 1,98 (s, 3H), 1,60 (dt, 1H, J-5,6, 12,6 Hz) . MS 635 (M2’+Na+)

Exemplo 6. Preparação de etil 5-acetamido-8,9-0- içopropilidina-neuraminato (6).

A uma solução de etil 5-acetamido-neuraminato (150mg, 0j445mmol) em DMF anidro (2mL), foram adicionados 2,2- dimetoxipropano (1mL, 8mmol) e Amberlyst 15 (50mg). A mistura foi agitada a 60°C por 7 h, então resfriada a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi evaporado sqb pressão reduzida até secar. TLC (gel de silica, EÁ/MeOH=10:4) indicou o final da reação. O residuo foi redissolvido em EA/MeOH=10/l (ImL), então, submetido a cromatografia em coluna de flash. As frações necessárias foram combinadas e evaporadas em vácuo até secar para dar o composto titulo como uma forma branca (135mg, 75%). 'II-RMN (D2O) δ (ppm) 4/28-4,23 (m, 2H) , 4,23-4,11 (m, 2H) , 4,08-3, 92 (m, 2H) , 3^96-3,52 (m, 3H) , 2,31 (dd, 1/3H), 2,23 (dd, 2/3H), 1,99 (s, 3H) , 1,82 (dd, 2/3H) , 1,70 (dd, 1/3H) , 1,36 (s, 3H) , 1,32 (s, 3H), 1,25 (t, 3H). MS 428 (M+Na) Exemplo 7: Atividade do composto (1) na recuperação da viabilidade de células epiteliais pequenas das vias aéreas (SAEC)Composto (1) [Fórmula (1) , B=H, A=NHCOCH3, R1=R2=R3=R4=H]

xemplo 8:Atividade do composto (1) na recuperação da viabilidade de células epiteliais bronquiais/traqueais normais humanas (NHBE)

Exemplo 9. Atividade do composto (2) na recuperação da viabilidade de SAECComposto (2) [Fórmula (2), R8=R10=Rn=R12=R13=H, R9=Na]

Exemplo 10:Atividade do composto (2) na recuperação da viabilidade de NHBE

Exemplo 11. Atividade do composto (3) na recuperação da viabilidade de SAEC

Composto(3) {formula(2) R8=R10=R11=R12=R13=H, R9=C2H5}

Exemplo 12:Atividade do composto (3) na recuperação da viabilidade de NHBE

Exemplo 13:Atividade do composto (4) na recuperação da viabilidade de SAEC Composto (4) {formula (2) R8=H, R9=C2H5R1°=R11=R12=R13=CH3CO]

Exemplo 14:Atividade do composto (4) na recuperação daviabilidade de NHBE

Exémplo 15:Atividade do composto (5) na recuperação da viabilidade de SAEC

Composto (5) [fórmula (2), R8=citidina monofosfato,R9=R10=R11=R12=R13=H]

Exemplo 16:Atividade do composto (5) na recuperação da viabilidade de NHBE

Exemplo 17:Atividade do composto (6) na recuperação da viabilidade de SAECComposto (6) [fórmula (2) , R8=H, R9=C2H5, R10=R1:L=H, R12 e k13= >C (CH3)2]

Exemplo 18. Atividade do con viabilidade de NHBE iposto (6) na recuperação daViabilidade NHBE

Exemplo 19: Atividade do composto (7) na recuperação da viãbilidade de SAEC Composto (7) [Fórmula (1), B=H, A=NHCOCH3, R1=R2=R3=R4=COCH3]

Exemplo 20: Atividade do composto (7) na recuperação da viabilidade de NHBE

Exemplo 21. Atividade do composto (8) na recuperação da viabilidade de SAECComposto (8) [Fórmula (1), B=H, A=NHCOCH3, R1=H, R2=R3=R4=COCH3]

Exémplo 22: Atividade do composto (8) na recuperação daviabilidade de NHBE

Exémplo 23:Atividade do composto (9) na recuperação da viabilidade de SAECComposto (9) [Fórmula (1), A=H, B=NHCOCH3,R1=R2=R3=R4=H]

Exemplo 24. Atividade do composto (9) na recuperação da viabilidade de NHBE

Exemplo 25. Atividade de D-glicose na recuperação da viabilidade de SAEC

Exemplo 26: Atividade de D-glicose na recuperação da viabilidade de NHBE

Ekemplo 27. Atividade do composto (1) em alta concentração nà recuperação da viabilidade de SAEC

Exemplo 28:Atividade do composto(1)em alta'doncentração na recuperação da viabilidade de NHBE

Exemplo 29:Atividade do composto(2)em alta concentração na recuperação da viabilidade de SAEC

Exemplo 30:Atividade do composto(2)em altaconcentração na recuperação da viabilidade de NHBE

Exemplo 31:Atividade do composto( 9)em alta concentração na recuperação da viabilidade de SAEC

Exemplo 32 :Atividade do composto( 9)em alta: doncentração na recuperação da viabilidade de NHBE

Exemplo 33:Atividade de uma mistura de composto (1)(85%) e composto (9) (15%) em alta concentração narecuperação da viabilidade de SAEC

Exemplo 34:Atividade de uma mistura de composto (1)(Í85%) e composto (9) (15%) em alta concentração narecuperação da viabilidade de NHBE

Exemplo 35:Atividade de uma mistura de composto (1)(85%) e composto (9) (15%) na recuperação da viabilidade deSAEC

Exemplo 36. Atividade de uma mistura de composto (1) (85%) ej composto (9) (15%) na recuperação da viabilidade de NHBE

Exemplo 37. Experimentos com tosse em porquinhos da índiaj [9][10]

Porquinhos da índia machos foram colocados em cercados) tendo acesso a água e comida ad libitum. Este estudo foi aprovado pelo comitê de ética de animais Bio21 Institute

Animal Ethics Committee.

Vinte e quarto machos conscientes de porquinhos da índia Hartley (500~550g) foram divididos em três grupos A, B, C (8 animais por cada grupo), e pré-tratados com 5; uhidades/mL de solução de neuraminidase (Sigma N2133, pó 15 l|iofilizado, Tipo X, 150~400 unidades/mg proteína) em água (grupo B e C) ou solução salina sozinha (Grupo A) via um áerossol por 5 minutos no primeiro dia. Em seguida, nos

dias um, dois e três, os porquinhos da india receberam ajdministração oral de 500 mg/kg de composto (1) (Grupo C) , du água somente (Grupo A e B) . No dia quatro, todos os animais foram desafiados com solução de ácido citrico 0,5M 5 (jnebulização, 10 minutos de exposição) . A frequência de fosse, vezes a primeira, segunda e terceira tosses, e vezes: ijara a primeira esfregada de nariz foram, então, gravadas: por um periodo de 15 minutos. Os resultados indicaram uma fendência de que o composto (1) ajudou a restaurar os danos 10 causados pela neuraminidase.

REFERÊNCIAS [1] Edelman, G.M. e Crossin, K.L. "Cell adhesion mòlecules: Implications for a molecular histology". Anna. Rev. Biochem. 60, 155-190 (1991). j [2] Varki A. "Divesity in the sialic acids". G Lycobio.l ogy 2, 25-40 (1992) . I [3] Schauer, R. , e cols. "Biochemistry and role ofi|j sialic acids". In: Biology of the sialic acids. A. Rosenberg, ed. Nova Iorque, EUA. pp7~67 (1995). \ [4] Rens-Domiano, S. e Reisine, T. "Structural ajnalysis and functional role of the carbohydrate component o|f somatostatin receptors". J. Biol. Chem. 266, 20094-20102 (1991). [5] Keppler, 0. T. e cols. Science 284(5418), 1372-1376 (1999). [6] Miyata, T. e cols. Archives internationales del pharmacodynamic et de therapie ,296, 202-9 (1988). [7] Miyata, T. e cols. Archives Internationales de pharmacodynamic et de therapie, 304, 277-89 (1990). [8] Amir, S.M. e cols. Nature, 211(5052), 976-7(1966). [8b] B. Galeano e cols. "Mutation in the key enzyme of sialic acid biosynthesis causes severe glomerular proteinuria and is rescued by N-acetylmannosamine". <J. Clin. Invest. 2007 117 (6) 1585 -1594. I [θc] Pedido de patente provisório americano (U.S. Provisional Application) No. 60/932,451 depositado em 31 de mai.o de 2007. [9] Laude, E.A. e cols, "A comparative study of the effects of Citric acid, Capsaicin and Resiniferatoxin on the Cough challenge in Guinea-pig and Man". Pulmonary Pharmacology 6, 171-175 (1993). [10] Tanaka, M. e cols, "Mechanisms of Capsaicin- and Cltric-acid-induced Cough Reflexes in Guinea pig". J. Pharmacol. Sci., 99, 77-82 (2005). Futuros pedidos de patente podem ser depositados com base ou reivindicando prioridade a partir do presente pedido. Deve ser entendido que as seguintes reivindicações são providas por meio de exemplo apenas, e não pretendem limitar o escopo do que pode ser reivindicado em qualquer tal pedido futuro. Características podem ser adicionadas ou omitidas das reivindicações em uma data posterior de modo a definir ou re-definir adicionalmente a invenção ou invenções. Por fim, deve ser entendido que várias outras modificações e/ou alterações podem ser feitas sem deixar oj etspíritoda presenteinvenção como aqui destacado.

Claims

1. Método para promover a recuperação da viabilidade celular de uma célula respiratória danificada in vitro caracterizada pelo fato de o referido método compreender uma etapa de administração à célula de pelo menos um composto farmaceuticamente aceitável capaz de acelerar a biossíntese de sialil-glicoconjugado para restaurar sialil- glicoconjugados na superfície de uma célula respiratória; em que o pelo menos um composto farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo consistindo em compostos de Fórmula (1) e compostos de Fórmula (2) em que a Fórmula (1) possui a fórmula:

em que, R1, R2 e R3, são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), CH2Ph eCOCR5R6R7; R5, R6 e R7 são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), C6H5, CH2Ph, e CH3CH2(OCH2CH2)mCH3 (m= 1-200); R4 é o mesmo ou diferente em relação a R1, R2 e R3 e é selecionado a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), C^Ph, COCR5R6R7e

R5’ e R6’ são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H ou um sal inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável; em que B é H e A é selecionado a partir do grupo consistindo em NHCOCH3, NH2, OH, NH2 • HX em que HX representa um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável; em que a Fórmula (2) possui a fórmula:

em que, selecionado a partir do grupo consistindo em H, (CH2)nCH3 (n= 1-20), CH2Ph, COCH2Ph e COCR14R15R16; onde R14, R15 e R16 são o mesmo, ou diferentes, e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), C6H5, CH2Ph, CH2CH2(OCH2CH2)mCH3 (m= 1-200); citidina, monofosfato de citidina, difosfato de citidina, trifosfato de citidina, adenosina, monofosfato de adenosina, difosfato de adenosina, e trifosfato de adenosina; R9 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, CH3, sal inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável; CH2CR17R18R19 onde R17, R18 e R19 são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), CH2CH2(OCH2CH2)mCH3 (m= 1-200), C6H5, e CH2Ph; R10, R11 e R12 são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), CH2Ph e COCR20R21R22, em que R20, R21 e R22 são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), C6H5, CH2Ph, e CH2CH2(OCH2CH2)mCH3 (m= 1-200) R13 é o mesmo ou diferente em relação a R10, R11 e R12 e é selecionado a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), CH2Ph e COCR20R21R22, em que R20, R21, R22 são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), C6H5, CH2Ph, CH2CH2(OCH2CH2)mCH3 (m= 1-200)e

R23, R24 são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), CH2CH2(OCH2CH2)mCH3 (m= 1-200), CH2Ph, e CH2CR25R26R27, ou sal inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável, e R25, R26, R27 são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), e C6H5, CH2Ph.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um composto farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo consistindo em N-acetilmanosamina, ácido N- acetilneuramínico, ácido CMP-siálico, seus derivados farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mesmos.

3. Uso de pelo menos um composto farmaceuticamente aceitável capaz de acelerar a biossíntese de sialil- glicoconjugado para restaurar sialil-glicoconjugados na superfície de uma célula respiratória em um indivíduo após uma infecção viral ou bacteriana para promover a recuperação da viabilidade celular da célula respiratória danificada caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma condição respiratória resultante de uma célula respiratória danificada em um indivíduo, em que a condição respiratória é selecionada do grupo que consiste em tosses, infecções pós-virais ou bacterianas, bronquite aguda/crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), fibrose cística e outras condições respiratórias inflamatórias; em que o pelo menos um composto farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo consistindo em compostos de Fórmula (1) e compostos de Fórmula (2), onde a Fórmula (1) possui a fórmula:

em que, R1, R2 e R3, são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), CH2Ph eCOCR5R6R7e

R5, R6 e R7 são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), C6H5, CH2Ph, e CH3CH2(OCH2CH2)mCH3 (m= 1-200); R4 é o mesmo ou diferente em relação a R1, R2 e R3 e é selecionado a partir do grupo consistindo em H, CH3, O 11/O R5 ' (CH2)nCH3 (n= 1-20), CH2Ph, COCR5R6R7 e ^O R6 ; R5’, R6’ são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H ou um sal inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável; em que B é H, e A é selecionado a partir do grupo consistindo em NHCOCH3, NH2, OH, NH2^HX; em que HX representa um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável; e onde a Fórmula (2) possui a fórmula:

em que, R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), CH2Ph, COCH2Ph e COCR14R15R16; onde R14, R15 e R16 são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), C6H5, CH2Ph, CH2CH2(OCH2CH2)mCH3 (m= 1-200); citidina, monofosfato de citidina, difosfato de citidina, trifosfato de citidina, adenosina, monofosfato de adenosina, difosfato de adenosina, e trifosfato de adenosina; R9 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, CH3, sal inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável; CH2CR17R18R19, onde R17, R18 e R19 são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), CH2CH2(OCH2CH2)mCH3 (m= 1-200), C6H5, e CH2Ph; R10, R11 e R12 são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), CH2Ph e COCR20R21R22, em que R20, R21, R22 são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), C6H5, CH2Ph, e CH2CH2(OCH2CH2)mCH3 (m= 1-200); R13 é o mesmo ou diferente em relação a R10, R11 e R12 e é selecionado a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), CH2Ph, e COCR20R21R22 em que R20, R21, R22 são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), C6H5, CH2Ph, CH2CH2(OCH2CH2)mCH3 (m= 1- 200)e

R23 e R24 são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), CH2CH2(OCH2CH2)mCH3 (m= 1-200), CH2Ph, e CH2CR25R26R27, ou sal inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável, e R25, R26 e R27 são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), e C6H5, CH2Ph.

4. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que pelo menos um composto farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo consistindo em N-acetilmanosamina, ácido N- acetilneuramínico, ácido CMP-siálico, seus derivados farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mesmos.

5. Composição para promover a recuperação da viabilidade celular de uma célula respiratória danificada in vitro caracterizada pelo fato da referida composição compreender pelo menos um composto farmaceuticamente aceitável capaz de acelerar a biossíntese de sialil- glicoconjugados para restaurar sialil-glicoconjugados na superfície da célula respiratória, e um veículo farmaceuticamente aceitável, em que o pelo menos um composto farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo consistindo em compostos de Fórmula (1) e compostos de Fórmula (2), onde a Fórmula (1) possui a fórmula:

R5, R6 e R7 são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), C6H5, CH2Ph, e CH3CH2(OCH2CH2)mCH3 (m= 1-200); R4 é o mesmo ou diferente em relação a R1, R2 e R3 e é selecionado a partir do grupo consistindo em H, CH3, O 11O R5 ' (CH2)nCH3 (n= 1-20), CH2Ph, COCR5R6R7 e ^O R6 ; R5’ e R6’ são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H ou um sal inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável; em que B é H, e A é selecionado a partir do grupo consistindo em NHCOCH3, NH2, OH, NH2^HX; em que HX representa um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável; e em que a Fórmula (2) possui a fórmula

em que, R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), CH2Ph, COCH2Ph e COCR14R15R16; onde R14, R15 e R16 são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), C6H5, CH2Ph, CH2CH2(OCH2CH2)mCH3 (m= 1-200); citidina, monofosfato de citidina, difosfato de citidina, trifosfato de citidina, adenosina, monofosfato de adenosina, difosfato de adenosina, e trifosfato de adenosina; R9 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, CH3, sal inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável; CH2CR17R18R19, onde R17, R18 e R19 são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), CH2CH2(OCH2CH2)mCH3 (m= 1-200), C6H5, e CH2Ph; R10, R11 e R12 são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), CH2Ph e COCR20R21R22, em que R20, R21 e R22 são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), C6H5, CH2Ph, e CH2CH2(OCH2CH2)mCH3 (m= 1-200); R13 é o mesmo ou diferente em relação a R10, R11 e R12 e é selecionado a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), CH2Ph e COCR20R21R22, em que R20, R21 e R22 são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), C6H5, CH2Ph, CH2CH2(OCH2CH2)mCH3 (m= 1- 200)e

R23 e R24 são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), CH2CH2(OCH2CH2)mCH3 (m= 1-200), CH2Ph e CH2CR25R26R27, ou sal inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável, e R25, R26, R27 são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), e C6H5, CH2Ph.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que pelo menos um composto farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo consistindo em N-acetilmanosamina, ácido N- acetilneuramínico, ácido CMP-siálico, seus derivados farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mesmos.

7. Uso de uma composição farmacêutica compreendendo ao menos um composto farmaceuticamente aceitável capaz de acelerar a biossíntese de sialil-glicoconjugados para restaurar sialil-glicoconjugados na superfície de uma célula respiratória em um indivíduo após uma infecção viral ou bacteriana e promover a recuperação da viabilidade celular da célula respiratória danificada caracterizada pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma condição respiratória resultante de uma célula respiratória danificada no indivíduo, em que a condição respiratória é selecionada do grupo que consiste em tosses, infecções pós-virais ou bacterianas, bronquite aguda/crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), fibrose cística e outras condições respiratórias inflamatórias; em que opelo menos um composto farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo consistindo em compostos de Fórmula (1) e compostos de Fórmula (2), onde a Fórmula (1) possui a fórmula:

R5, R6 e R7 são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), C6H5, CH2Ph, e CH3CH2(OCH2CH2)mCH3 (m= 1-200); R4 é o mesmo ou diferente em relação a R1, R2 e R3 e é selecionado a partir do grupo consistindo em H, CH3, O 11/O R5 ' (CH2)nCH3 (n= 1-20), C^Ph, COCR5R6R7 e ^O R6 ; R5’ e R6’ são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H ou um sal inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável; em que B é H, e A é selecionado a partir do grupo consistindo em NHCOCH3, NH2, OH, NH2^HX; em que HX representa um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável; e onde a Fórmula (2) possui a formula

em que, R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), CH2Ph, COCH2Ph e COCR14R15R16; onde R14, R15 e R16 são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), C6H5, CH2Ph, CH2CH2(OCH2CH2)mCH3 (m= 1-200); citidina, monofosfato de citidina, difosfato de citidina, trifosfato de citidina, adenosina, monofosfato de adenosina, difosfato de adenosina, e trifosfato de adenosina; R9 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, CH3, sal inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável; CH2CR17R18R19 onde R17, R18, R19 são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), CH2CH2(OCH2CH2)mCH3 (m= 1-200), C6H5, e CH2Ph; R10, R11, R12 são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), CH2Ph e COCR20R21R22, em que R20, R21, R22 são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), C6H5, CH2Ph, e CH2CH2(OCH2CH2)mCH3 (m= 1-200); R13 é o mesmo ou diferente em relação a R10, R11 e R12 e é selecionado a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), CH2Ph e COCR20R21R22, em que R20, R21 e R22 são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), C6H5, CH2Ph, CH2CH2(OCH2CH2)mCH3 (m= 1-200)e

8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que pelo menos um composto farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo consistindo em N-acetilmanosamina, ácido N- acetilneuramínico, ácido CMP-siálico, seus derivados farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mesmos.

9. Composição farmacêutica usada para o tratamento ou prevenção de uma condição respiratória resultante de uma célula respiratória danificada em um indivíduo após uma infecção viral ou bacteriana caracterizada pelo fato da composição incluir pelo menos um composto farmaceuticamente aceitável capaz de acelerar a biossíntese de sialil- glicoconjugados para restaurar sialil-glicoconjugados na superfície de uma célula respiratória em um indivíduo e promover a recuperação da viabilidade celular da célula respiratória danificada e um veículo farmaceuticamente aceitável; em que um composto farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo consistindo em compostos de Fórmula (1) e compostos de Fórmula (2), onde a Fórmula (1) possui a fórmula:

; R5, R6 e R7 são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, (CH2)nCH3 (n= 1-20), C6H5, CH2Ph, e CH3CH2(OCH2CH2)mCH3 (m= 1-200); R4 é o mesmo ou diferente em relação a R1, R2 e R3 e é selecionado a partir do grupo consistindo em H, CH3, O I I/O R5 ' (CH2)nCH3 (n= 1-20), CH2Ph, COCR5R6R7 e ^O R6 ; R5’ e R6’ são o mesmo ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H ou um sal inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável; em que B é H, e A é selecionado a partir do grupo consistindo em NHCOCH3, NH2, OH, NH2^HX; em que HX representa um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável; onde a Fórmula (2) possui a formula

10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do composto farmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo que compreende: um composto de Fórmula (1), em que B=H, A=NHCOCH3, R1=R2=R3=R4=H; um composto de Fórmula (2), em que R8=R10=R11=R12=R13=H, R9=Na; um composto de Fórmula (2), em que R8=R10=R11=R12=R13=H, R9=C2H5; um composto de Fórmula (2), em que R8=H, R9=C2H5, R10=R11=R12=R13=CH3CO; um composto de Fórmula (2), em que R8= monofosfato de citidina, R9=R10=R11=R12=R13=H; e um composto de Fórmula (2), em que R8=H, R9=C2H5, R10=R11=H, R12 e R13 = >C(CH3)2.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato do composto farmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo que compreende: um composto de Fórmula (1), em que B=H, A=NHCOCH3, R1=R2=R3=R4=H; um composto de Fórmula (2), em que R8=R10=R11=R12=R13=H, R9=Na; um composto de Fórmula (2), em que R8=R10=R11=R12=R13=H, R9=C2H5; um composto de Fórmula (2), em que R8=H, R9=C2H5, R10=R11=R12=R13=CH3CO; um composto de Fórmula (2), em que R8= monofosfato de citidina, R9=R10=R11=R12=R13=H; e um composto de Fórmula (2), em que R8=H, R9=C2H5, R10=R11=H, R12 e R13 = >C(CH3)2.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato do composto farmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo que compreende: um composto de Fórmula (1), em que B=H, A=NHCOCH3, R1=R2=R3=R4=H; um composto de Fórmula (2), em que R8=R10=R11=R12=R13=H, R9=Na; um composto de Fórmula (2), em que R8=R10=R11=R12=R13=H, R9=C2H5; um composto de Fórmula (2), em que R8=H, R9=C2H5, R10=R11=R12=R13=CH3CO; um composto de Fórmula (2), em que R8= monofosfato de citidina, R9=R10=R11=R12=R13=H; e um composto de Fórmula (2), em que R8=H, R9=C2H5, R10=R11=H, R12 e R13 = >C(CH3)2.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato do composto farmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo que compreende: um composto de Fórmula (1), em que B=H, A=NHCOCH3, R1=R2=R3=R4=H; um composto de Fórmula (2), em que R8=R10=R11=R12=R13=H, R9=Na; um composto de Fórmula (2), em que R8=R10=R11=R12=R13=H, R9=C2H5; um composto de Fórmula (2), em que R8=H, R9=C2H5, R10=R11=R12=R13=CH3CO; um composto de Fórmula (2), em que R8= monofosfato de citidina, R9=R10=R11=R12=R13=H; e um composto de Fórmula (2), em que R8=H, R9=C2H5, R10=R11=H, R12 e R13 = >C(CH3)2.