JP2024521491A - ダプロデュスタットおよびその前駆体の新規な製造方法 - Google Patents

ダプロデュスタットおよびその前駆体の新規な製造方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、式（ＩＩ）のアシル不純物のレベルが、単離されたダプロデュスタット原薬の０．１５ｗ／ｗ％未満に保たれる、ダプロデュスタットの製造方法に関する。式（ＩＩ）のアシル不純物レベルがダプロデュスタット原薬に対して０．１５ｗ／ｗ％未満に保たれたダプロデュスタットの組成物を含有するダプロデュスタットの即時放出製剤も開示される。即時放出製剤の医学的使用および投与レジメンが開示される。

Description

特許法第３０条第２項適用申請有り １．販売日： 令和２年８月７日 ２．販売した場所： 協和キリン株式会社（東日本物流センター）（茨城県古河市茶屋新田２７０） ３．公開者： グラクソ・スミスクライン株式会社（東京都港区赤坂１－８－１ 赤坂インターシティＡＩＲ） 〔刊行物等〕 １．販売日： 令和２年８月２６日 ２．販売した場所： 協和キリン株式会社（東京都千代田区大手町１－９－２ 大手町フィナンシャルシティ グランキューブ） ３．公開者： 協和キリン株式会社
本開示は、式（ＩＩ）のアシル不純物のレベルが、単離されたダプロデュスタット原薬の０．１５ｗ／ｗ％未満に保たれる、ダプロデュスタットの製造方法に関する。式（ＩＩ）のアシル不純物レベルがダプロデュスタット原薬に対して０．１５ｗ／ｗ％未満に保たれたダプロデュスタットの組成物を含有するダプロデュスタットの即時放出製剤も開示される。即時放出製剤の医学的使用および投与レジメンが開示される。
不純物は、新しい原薬の製造プロセスおよび／または貯蔵中に生じる可能性がある。これらには、出発材料、中間体、副生成物、分解生成物および試薬リガンドおよび触媒が含まれる。
不純物が薬理学的作用または毒性作用を生じさせる可能性があることを考えれば、製造業者が特定する各不純物は、その許容基準と呼ばれる閾値レベル未満に保たれなければならない。特定の不純物の許容基準は、その不純物に関連する作用を反映する。
新しい原薬の仕様を作成することは規制上の要件である。これには、特定された不純物の許容基準、特定されていない不純物の許容基準および不純物全体の許容基準を明記する必要がある。
ダプロデュスタットは、慢性腎疾患による貧血の処置のために現在開発中のプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤である。ダプロデュスタットは、化合物Ｎ－（（１，３－ジシクロヘキシルヘキサヒドロ－２，４，６－トリオキソピリミジン－５－イル）カルボニル）グリシンのＵＳＡＮ、ＩＮＮおよびＪＡＮ名である。ダプロデュスタットの小規模実験室での合成は、国際公開第２００７／１５００１１号に開示されている。
第１の側面において、本発明は、１，３－ジシクロヘキシル尿素とマロン酸を反応させることを含んでなる、１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンを調製するための方法を提供し、上記反応の生成物は、１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンと、式（ＩＩ）の化合物：
（式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルである）
であり、上記溶媒系は、１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンが単離される温度で式（ＩＩ）の化合物を溶液中に維持するように選択され、上記反応は、用いられる溶媒系で式（ＩＩ）の濃度がその溶解度を超える前に終了する。
第２の側面において、本発明は、本明細書において定義される１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンを調製する工程を含んでなる、Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩を調製するための方法を提供する。
第３の側面において、本発明は、Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩が、本明細書において定義される方法に従って得られる、Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩の組成物を提供する。
第４の側面において、本発明は、本明細書において定義されるＮ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩を調製する工程を含んでなる、Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩の即時放出製剤を調製するための方法を提供する。
第５の側面において、本発明は、ダプロデュスタット原薬に対して０．１５ｗ／ｗ％未満の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含んでなるＮ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩の組成物を含んでなるＮ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩の即時放出製剤を提供する。
第６の側面において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
（式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルである）
またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
特定の一つの実施形態では、本発明は、５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンである化合物を提供する。
さらなる側面では、本発明は、本明細書において定義される即時放出製剤の医学的使用を提供する。
イミダゾール（０．５ｗ／ｗ％）のステージ１の反応の進行に対する効果を示す。図１Ａは、中間体の消費速度を示す。図１Ｂは、生成物（１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオン）の形成速度を示す。図１Ｃは、１，３－ジシクロヘキシル－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，５，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－テトラオンの形成速度を示し、図１Ｄは、５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンの形成速度を示す。実線は、イミダゾール添加剤の存在下での反応速度を示す。破線は、添加剤を含まない場合の反応速度を示す。 Ｎ，Ｎ’－ジメチルアミノピリジン（０．９ｗ／ｗ％；Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシル尿素に対して１．６５モル％に相当）のステージ１の反応の進行に対する効果を示す。図２Ａは、中間体の消費速度を示す。図２Ｂは、生成物（１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオン）の形成速度を示す。図２Ｃは、１，３－ジシクロヘキシル－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，５，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－テトラオンの形成速度を示し、図２Ｄは、５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンの形成速度を示す。実線は、イミダゾール添加剤の存在下での反応速度を示す。破線は、添加剤を含まない場合の反応速度を示す。 Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシル尿素中の様々な量（％ｗ／ｗ）のイミダゾールのステージ１の反応の進行に対する効果を示す。図３Ａは、中間体の消費速度を示す。図３Ｂは、生成物（１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオン）の形成速度を示す。図３Ｃは、１，３－ジシクロヘキシル－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，５，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－テトラオンの形成速度を示し、図３Ｄは、５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンの形成速度を示す。実線は、イミダゾール添加剤の存在下での反応速度を示す。破線は、添加剤を含まない場合の反応速度を示す。 図４は、５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンの形成速度のモデルを要約する半正規プロットである。ＣＤは、イミダゾールと酢酸量の複合効果を示し、ＣＥは、イミダゾールと反応温度の複合効果を示す。 図５ＡおよびＢは、相互作用プロットである。図５Ａは、２容量の酢酸（正方形）および４容量の酢酸（三角形）の存在下での５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンの初期形成速度に対するＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシル尿素中のイミダゾールの量（％ｗ／ｗ）の効果を示す。図５Ｂは、反応温度５０℃（正方形）および６０℃（三角形）での５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンの初期形成速度に対するＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシル尿素中のイミダゾールの量（％ｗ／ｗ）の効果を示す。
発明の具体的説明
製造
ダプロデュスタットは、化合物Ｎ－（（１，３－ジシクロヘキシルヘキサヒドロ－２，４，６－トリオキソピリミジン－５－イル）カルボニル）グリシンのＵＳＡＮ、ＩＮＮおよびＪＡＮ名である（この化合物のＩＵＰＡＣ名は、Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシルヘキサヒドロ－２，４，６－トリオキソピリミジン－５－イル）カルボニル］グリシンである）。ダプロデュスタットは、ケト／エノール互変異性を示し、Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンとも命名することができる。特許請求の範囲が、Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンに言及する場合、Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンの総ての互変異性体は、その混合物も含めて、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
ダプロデュスタットの遊離酸および金属塩は、以下に示す一般的な合成スキームに従って製造されうる：
（式中、Ｐ１は、好適な保護基、例えばＣ１－６アルキル、ベンジルまたはビニルである）。
ステージ１の反応は、脱水剤、例えば、式（Ｉ）の化合物：
（式中、Ｐ１は、Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルである）
の使用を必要とする。
ステージ１での所望の反応に加えて、式（ＩＩ）のアシル不純物の生成につながる副反応が起こる。
さらに、式（ＩＩ）の不純物は、式Ｒ１ＣＯ２Ｈのカルボン酸が（例えば溶媒として）存在する場合、ステージ１およびステージ２で式Ｒ１ＣＯ２Ｈのカルボン酸との反応によって生成される可能性がある。
一つの実施形態では、Ｒ１はメチルであり、従って式（ＩＩ）の化合物は５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンである。
実施例１で実証されるように、式（ＩＩ）の不純物は、上記方法のステージ２およびステージ３では容易にはパージされない。実施例４は、式（ＩＩ）の不純物の濃度が、ステージ１で用いられる溶媒系でのその溶解度よりも低い場合、不純物を効果的にパージすることができることを教示している。実施例４は、５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンである式（ＩＩ）の化合物のパージを具体的に実証する。５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンの溶解度は、１５℃（実施例４で使用した単離温度）の２９．５ｖ／ｖ％無水酢酸－酢酸（実施例４のステージ１に用いた溶媒系）中で４３．７ｍｇ／ｍｌである。実施例４の実験は、４５．２ｍｇ／ｍｌの５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンを、ステージ１の生成物の単離中に完全にパージすることができうることを実証した。言い換えれば、完全なパージは、５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンの濃度が、単離温度でのこの溶媒系へのこの化合物の溶解度に近似する場合に観察された。
当業者は、式（ＩＩ）の他の化合物が、（実施例４のように）溶媒系に実質的に溶解している状況では、これらがステージ１の生成物の単離中にパージされると予想するであろう。言い換えれば、当業者であれば、反応が終了した時点での式（ＩＩ）の化合物の濃度は、単離温度での溶媒系の溶解限度以下でなければならないことを理解するであろう。この点を考慮すると、当業者は、式（ＩＩ）の化合物の濃度が単離温度での溶媒系の溶解限度よりも低い間に反応を終了させる必要性を理解するであろう。
従って、第１の側面において、本発明は、１，３－ジシクロヘキシル尿素とマロン酸を反応させることを含んでなる、１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンを調製するための方法を提供し、ここで、反応の生成物は、１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンと式（ＩＩ）の化合物：
（式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルである）
であり、溶媒系は、１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンが単離される温度で式（ＩＩ）の化合物を溶液中に維持するように選択され、反応は、用いられる溶媒系で式（ＩＩ）の濃度がその溶解度を超える前に終了する。
反応が終了する時点が、式（ＩＩ）の化合物、用いられる溶媒系および選択される単離温度の両方に依存することは明らかであろう。
式（ＩＩ）の化合物が５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンであり、溶媒系が２９．５ｖ／ｖ％無水酢酸－酢酸であり、単離温度が１５℃である場合、反応は、５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンの濃度が４５．２ｍｇ／ｍｌになる前に終了する必要がある。
実施例４に記載されるような溶解度研究を使用して、特定の式（ＩＩ）の化合物、溶媒系および単離温度について、反応が終了する時点を決定することができる。
ＨＰＬＣを使用して反応の進行をモニターすることができる。２１０ｎｍでの検出を使用して、ステージ１の生成物と式（ＩＩ）の化合物の両方を検出することができる。実施例４に示されるように、１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンは、ＨＰＬＣによる面積％が４５．６であったときに完全にパージされた。従って、ＨＰＬＣモニタリングを５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンの濃度をモニタリングする代わりとして使用して、ステージ１の反応を終了するべき時点を特定することができる。
式（ＩＩ）の化合物が５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンであり、１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンおよび５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンを調製するために使用される反応条件が１，３－ジシクロヘキシル尿素（１．０重量）、マロン酸（１．３重量）、酢酸（２．７重量）および無水酢酸（６．６当量）を使用し、単離温度が１５℃である一つの実施形態では、反応は、５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンの割合が反応の生成物の面積で４５％を超える前に終了する必要がある。ＨＰＬＣモニタリングを使用して、式（ＩＩ）の他の化合物のステージ１の反応を終了するべき時点を特定することができる。式（ＩＩ）の化合物が適当な溶媒系に十分に溶解されているときの式（ＩＩ）の化合物の面積百分率は、ＨＰＬＣによって容易に決定することができる。式（ＩＩ）の化合物の濃度が溶媒系および単離温度に対するその溶解限度である場合、この面積百分率は、ステージ１の反応が終了するべき時点に近似する。
ステージ１の反応は、好適な溶媒系の存在下で行われる。溶媒系は、１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンが単離される温度において、式（ＩＩ）の化合物を溶液中に維持し、ステージ１の反応の生成物（１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオン）を溶液中に実質的に維持しないように選択されるので、式（ＩＩ）の化合物は濾過によって（濾液中に）取り出すことができる。一つの実施形態では、溶媒は、式Ｒ１ＣＯ２Ｈのカルボン酸の混合物である。式（Ｉ）の脱水剤も溶媒系の一部を形成することができる。一つの実施形態では、溶媒系は、酢酸と、脱水剤である無水酢酸の混合物である。
反応は、任意の簡便な方法で終了させることができる。一つの実施形態では、反応混合物は、例えば、１５～２５℃に冷却される。別の実施形態では、反応は濾過によって終了される。濾過は、出発材料および不純物（式ＩＩの化合物を含む）を除去することによって反応を終了させ、濾過ケーキが得られる。濾過ケーキを洗浄して、反応生成物を精製し、その後の工程に不適合であるか、または望ましくない副反応、例えば、式（ＩＩ）の化合物をもたらす副反応を導く微量の溶媒を除去することができる。
式Ｒ１ＣＯ２Ｈのカルボン酸がステージ１で使用される特定の実施形態では、濾過ケーキを洗浄して、このカルボン酸のレベルを０．１％（ｗ／ｗ）以下に低下させる。式Ｒ１ＣＯ２Ｈのカルボン酸のレベルは、ガスクロマトグラフィーによって測定されてよい。較正を用いて式Ｒ１ＣＯ２Ｈのカルボン酸のガスクロマトグラフィーピークをその重量に変換することができる。特定の実施形態では、濾過ケーキは、用いられる温度で、式（ＩＩ）の化合物が１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンよりも著しく溶解しやすい溶媒で洗浄される。洗浄は、単に他の溶媒を置換するために用いることもできる。
一つの実施形態では、濾過ケーキは、式Ｒ１ＣＯ２Ｈのカルボン酸以外の２容量以上の溶媒で洗浄される。
式（ＩＩ）の化合物が５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンである特定の実施形態では、溶媒系は２９．５ｖ／ｖ％の無水酢酸－酢酸であり、単離温度は１５℃であり、濾過ケーキは２容量の酢酸と２容量の水で洗浄される。最初の洗浄は、フィルター装置内の反応液を置換するために使用され、２回目の洗浄は、酢酸を置換するために使用される。
本発明は、最終製品であるダプロデュスタット中の式（ＩＩ）の化合物を制御する方法を教示する。上記のように、重要な制御は、式（ＩＩ）の化合物が効果的にパージされうる時点でステージ１の反応を終了させることである。これをクリアすると、式（ＩＩ）の化合物が規制当局によって設定された０．１５％の閾値を超えてダプロデュスタット原薬中に出現することはない。
これに加えて、本発明者らは、式（ＩＩ）の化合物の生成を制限する方法を特定した。ステージ１での式（ＩＩ）の化合物の生成を減少させることにより、反応を終了しなければならない前に生成物のより高い収量を達成することができることが理解されるであろう。具体的には、本発明者らは、出発材料の１，３－ジシクロヘキシル尿素の製品仕様、特に、出発材料中のイミダゾールの含有量が式（ＩＩ）の化合物の生成に大きな影響を及ぼすことを特定した。イミダゾールは、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾールから出発する１，３－ジシクロヘキシル尿素の製造プロセスの副生成物である。これはステージ１の間にパージされるが、式（ＩＩ）の化合物の形成も触媒する。実施例２および３は、出発材料１，３－ジシクロヘキシル尿素のイミダゾール含有量が、ステージ１の後の式（ＩＩ）の化合物のレベルに大きな影響を及ぼすことを実証している。従って、一つの実施形態では、１，３－ジシクロヘキシル尿素の出発材料は、０．０５％（ｗ／ｗ）以下のイミダゾールを含有する。式（ＩＩ）の化合物の形成に対する効果はこのレベルのイミダゾールでは小さいことが観察されるが、イミダゾール含有量をこのレベル未満に減らすことは供給業者には達成することが実際上困難である。
さらに、本発明者らは、式（ＩＩ）の化合物の製剤化速度に対するステージ１の反応温度の影響を特定した。一つの実施形態では、ステージ１の反応は、５０～６０℃の温度で行われる。より具体的な実施形態では、ステージ１の反応は５０℃で行われる。
一つの側面では、本発明は、本明細書において定義される１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンを調製する工程を含んでなる、Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩を調製するための方法を提供する。
プロセスの後続の工程は、上に示した一般的な合成スキームに示されるように行うことができる。
ステージ２ａは、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、トリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下での２－イソシアナト酢酸エチルなどの式（ＩＩＩ）の化合物との反応を含んでなる。
ステージ２ｂは、適当な塩を形成するための金属水酸化物との反応を含んでなる。例えば、水酸化カリウムで処理するとカリウム塩が形成される。水酸化ナトリウム水溶液で処理すると、ナトリウム塩が形成される。
ステージ２ｃは、以前のステージで使用した溶媒、例えばテトラヒドロフランのレベルを低下させることを目的とした蒸発工程である。
ステージ３は、酸、例えばアセトンなどの好適な溶媒中の塩酸水溶液などによる処理を含んでなる。
実施例１は、ダプロデュスタット中の５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンのレベルに対するステージ２の酢酸の影響を説明する。表４は、０．１％酢酸のレベルがステージ２で許容されうることを示した。従って、一つの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物との反応の直前の１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオン中の式Ｒ１ＣＯ２Ｈのカルボン酸のレベルは０．１％（ｗ／ｗ）以下である。
一つの実施形態では、プロセスの生成物は、Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンの薬学上許容可能な塩である。
一つの実施形態では、プロセスの生成物は、Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシン遊離酸である。
一つの実施形態では、プロセスの生成物（Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩）は、結晶形である。
一つの実施形態では、プロセスの生成物（Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシン遊離酸は、結晶形である。
特定の実施形態では、プロセスの生成物（Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシン遊離酸は、ＣＳ１と呼ばれる非溶媒和型結晶形である。形態ＣＳ１のＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα線を用いて、２θ値６．４°±０．２°、７．５°±０．２°、および７．９°±０．２°に特徴的なピークを有する。より具体的な実施形態では、形態ＣＳ１のＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα線を用いて、２θ値１７．２°±０．２°、２１．０°±０．２°、２４．０°±０．２°、および１９．３°±０．２°に１以上のさらなる特徴的なピークを有する。形態ＣＳ１は、１０℃分の加熱速度および窒素のパージガスを用いて示差走査熱量測定により測定すると、２４２℃付近に吸熱ピークを有する。
別の実施形態では、プロセスの生成物（Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシン遊離酸は、ＣＳ９と呼ばれる非溶媒和型結晶形である。形態ＣＳ９のＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα線を用いて、２θ値４．６°±０．２°、６．６°±０．２°、および２１．１°±０．２°に特徴的なピークを有する。より具体的な実施形態では、ＣＳ９のＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα線を用いて、２θ値９．４°±０．２°、２０．２°±０．２°、および２４．２°±０．２°に１以上のさらなる特徴的なピークを有する。
形態ＣＳ１およびＣＳ９は、国際公開第２０１９／０５２１３３号に記載のプロセスに従って遊離酸から結晶化されてよい。
別の実施形態では、プロセスの生成物（Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシン遊離酸は、形態３と呼ばれる結晶形である。形態３は、ＣｕＫα線を用いて、４．５°±０．２°、５．６°±０．２°、９．０°±０．２°および１６．８°±０．２°の２－θ値にピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。より具体的な実施形態では、形態３のＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα線を用いて、８．５°±０．２°、１１．２°±０．２°、２０．６°±０．２°および２４．７°±０．２°から選択される２－θ値に１以上のさらなる特徴的なピークを有し、かつ／またはＤＳＣ吸熱ピークとＴオンセットを２４５．３℃付近に有する。
別の実施形態では、プロセスの生成物（Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシン遊離酸は、形態４と呼ばれる結晶形である。形態４は、ＣｕＫα線を用いて、７．２°±０．２°、１１．５°±０．２°、２１．７°±０．２°、２２．９°±０．２°、２３．３°±０．２°および２５．８°±０．２°の２－θ値にピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。より具体的な実施形態では、形態４のＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα線を用いて、６．３°±０．２°、１２．９°±０．２°、１６．５°±０．２°、１８．１°±０．２°および１９．７°±０．２°から選択される２－θ値に１以上のさらなる特徴的なピークを有し、かつ／またはＤＳＣ吸熱ピークとＴオンセットを２４３．９℃付近に有する。
形態３および４は、国際公開第２０２０／１０２３０２号に記載されているように結晶化されてよい。
別の実施形態では、プロセスの生成物（Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシン遊離酸は、形態Ｍと呼ばれる結晶形である。形態ＭのＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα線を用いて、２θ値４．７°±０．２°、６．５°±０．２°、および６．８°±０．２°に特徴的なピークを有する。形態Ｍは、国際公開第２０２１／０３１１０２号に記載されているように結晶化されてよい。
一つの側面では、本発明は、Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩が、本明細書に記載の方法に従って得られる、Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩の組成物を提供する。関連する側面では、本発明は、Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩の組成物を提供し、この組成物は、０．１５ｗ／ｗ％未満の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる。一つの実施形態では、組成物は、０．０１～０．１５ｗ／ｗ％の間の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる。
もう一つの側面では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
（式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルである）
またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
一つの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩において、Ｒ１は、メチルである。
一つの実施形態では、本発明は、５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンである化合物を提供する。
式（ＩＩ）の化合物は、ケト／エノール互変異性を示し、５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンである式（ＩＩ）の特定の化合物は、５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンとも命名することができる。特許請求の範囲が、式（ＩＩ）の化合物または５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンに言及する場合、総ての互変異性体は、その混合物も含めて、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
医薬組成物
もう一つの側面では、本発明は、本明細書において定義されるＮ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩を調製する工程を含んでなる、Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩の即時放出製剤を調製するための方法を提供する。一つの実施形態では、上記Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩は、Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシン遊離酸である。より具体的な実施形態では、Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシン遊離酸は、結晶形である。代替的な実施形態では、上記Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩は、Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンの薬学上許容可能な塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩である。
もう一つの側面では、本発明は、本明細書に記載のプロセスによって得られるＮ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩の即時放出製剤を提供する。
一つの側面では、本発明は、Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩の組成物を含んでなる、Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩の即時放出製剤を提供し、この組成物は、Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩のレベルに対して０．１５ｗ／ｗ％未満の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる。
一つの側面では、本発明の即時放出製剤は、Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩の組成物を含んでなり、この組成物は、０．１５ｗ／ｗ％未満の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる。
一つの実施形態では、本発明の即時放出製剤は、０．０１～０．１５ｗ／ｗ％の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる。
一つの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンまたはその薬学上許容可能な塩である。一つの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンである。
一つの実施形態では、本発明の即時放出製剤は、錠剤である。
一つの実施形態では、Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩の即時放出製剤は、以下の溶解基準を満たす、１～８ｍｇ（遊離酸として測定）のＮ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩を含んでなる錠剤である：
１．錠剤に含まれるＮ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシン遊離酸の平均（少なくとも１２錠に基づく）８５％以上が、米国薬局方（ＵＳＰ）装置２を５０±２ｒｐｍの回転速度で使用し、ｐＨ６．８緩衝液または酵素を含まない模擬腸液ＵＳＰ中で、２ｍｇ未満のＮ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩（遊離酸として測定）を含有する錠剤について５００±５ｍＬの溶解量、２ｍｇ以上のＮ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩（遊離酸として測定）を含有する錠剤について９００±９ｍＬの溶解量で、４５分以内に溶解する。
一つの実施形態では、上記で指定した条件下、米国薬局方（ＵＳＰ）装置２を使用した、１～８ｍｇ（遊離酸として測定）のＮ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる即放錠剤の溶解プロファイルは、同じ用量の活性医薬成分を含有する実施例５に記載の錠剤と比較して５０以上のｆ２値をさらに示さなければならない。一つの実施形態では、実施例５の錠剤は、２００～２９０ＭＰａ、より詳細には２４０～２６０ＭＰａ、さらにより詳細には約２５０ＭＰａの主な圧縮圧力を使用して圧縮された。
本発明の即放錠剤は、１～８ｍｇ（遊離酸として測定）のダプロデュスタットまたはその薬学上許容可能な塩を含んでなることができ、２００～２９０ＭＰａの範囲の圧力で錠剤コアを圧縮した後のその錠剤の引張強度は、１．７ＭＰａ以上である。より特定の実施形態では、２００～２９０ＭＰａの範囲の圧力で錠剤コアを圧縮した後の錠剤の引張強度は、１．７５、１．８、１．９または２．０ＭＰａ以上である。
一つの実施形態では、本発明の即放錠剤は、遊離酸の重量に基づいて最大５％の量のダプロデュスタットまたはその薬学上許容可能な塩を含有するコンパートメントを含み、上記コンパートメントは流動促進剤を含有しない。一つの実施形態では、コンパートメントはダプロデュスタット遊離酸の非溶媒和型結晶形を含有する。特定の実施形態では、ダプロデュスタット遊離酸の非溶媒和型結晶形は、形態ＣＳ１である。
一つの実施形態では、錠剤は、所望によりフィルムコーティングされた均一な組成の単一コンパートメントからなるモノリシック錠剤である。
代替的な実施形態では、錠剤は、顆粒外空間に分散した顆粒を含有し、所望によりフィルムコーティングされている。顆粒と顆粒外の組成は、異なっていてもよく、別々のコンパートメントを形成する。一つの実施形態では、顆粒コンパートメントは、ダプロデュスタットまたはその薬学上許容可能な塩（例えば、ダプロデュスタット遊離酸の非溶媒和型結晶形）を含有し、流動促進剤を含まないコンパートメントである。
一つの実施形態では、顆粒内コンパートメントは、非溶媒和ダプロデュスタット遊離酸の結晶形、希釈剤、結合剤および崩壊剤を含み、流動促進剤を含まない。疑念を避けるため、複数の希釈剤、結合剤および崩壊剤が含まれていてもよい。一つの実施形態では、顆粒内コンパートメントは、非溶媒和ダプロデュスタット遊離酸の結晶形、１以上の希釈剤、結合剤および崩壊剤からなり、流動促進剤は含まれない。
一つの実施形態では、顆粒外コンパートメントは、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、および所望により流動促進剤を含んでなる。疑念を避けるため、複数の希釈剤、崩壊剤、滑沢剤または流動促進剤が含まれていてもよい。一つの実施形態では、顆粒外コンパートメントは、１以上の希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、および所望により流動促進剤からなる。
好適な希釈剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウム、および第二リン酸カルシウムが挙げられる。一つの実施形態では、希釈剤はラクトースではない。
好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、ヒプロメロース、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が挙げられる。
好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。
好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが挙げられる。
流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられる。一つの実施形態では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素またはステアリン酸マグネシウムである。一つの実施形態では、流動促進剤はシリカである。一つの実施形態では、流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素である。
一つの実施形態では、即放錠剤は、
ａ）非溶媒和ダプロデュスタット遊離酸の結晶形、希釈剤、結合剤および崩壊剤を含んでなる顆粒内成分；および
ｂ）希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、および所望により流動促進剤を含んでなる顆粒外成分
からなり、錠剤は所望によりコーティングされている。
より具体的な実施形態では、即放錠剤は、
ａ）非溶媒和ダプロデュスタット遊離酸の結晶形および１以上の希釈剤、１以上の結合剤および１以上の崩壊剤からなる顆粒内成分；および
ｂ）希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、および所望により流動促進剤を含んでなる顆粒外成分
からなり、錠剤は所望によりコーティングされている。
コーティングは、錠剤コアに適用されてよい。市販のコーティングの例は、「ＯＰＡＤＲＹ ＯＹ－Ｓ－２８８７６ ＷＨＩＴＥ」である。着色されたコーティングも市販されている。
一つの実施形態では、即放錠剤は、コーティングされていない錠剤の重量に基づいて最大７６重量％の顆粒内成分を含んでなる。
一つの実施形態では、即放錠剤は、顆粒内コンパートメントと顆粒外コンパートメントを含んでなり、この際、
ａ．顆粒内成分は以下を含んでなる：
ｉ．１～１０ｍｇの非溶媒和ダプロデュスタット遊離酸の結晶形；
ｉｉ．約５重量％のヒプロメロース；
ｉｉｉ．約１．５重量％のクロスカルメロースナトリウム；および
ｉｖ．約２．２～約３．６（例えば約２．３～約３．５、または約２．２５）の重量比のマンニトールおよび微結晶セルロース；
ｂ．顆粒外成分は、顆粒外成分の総重量に基づいて、以下を含んでなる：
ｉ．約１２重量％のクロスカルメロースナトリウム；
ｉｉ．約４重量％のステアリン酸マグネシウム；
ｉｉｉ．約１．５％のコロイドシリカ；および
ｉｖ．約０．３～約３（例えば約２）の重量比のマンニトールおよび微結晶セルロース。
特定の実施形態では、錠剤は、約１、２または４ｍｇのダプロデュスタットを含んでなり、コア錠剤の重量は約１５０ｍｇである。別の実施形態では、錠剤は、約６または８ｍｇのダプロデュスタットを含んでなり、コア錠剤の重量は約３００ｍｇである。本明細書に記載の錠剤は、所望によりフィルムコーティングされていてよい。
一つの実施形態では、即放錠剤はラクトースを含まない。
医学的使用
本発明の即時放出製剤は、治療において、より具体的には、貧血の処置において使用されてもよい。ある特定の実施形態において、本発明の即時放出製剤は、慢性腎疾患による貧血（腎性貧血としても知られる）、化学療法（骨髄抑制療法又は白金含有化学療法を含む）を受けているガン患者の貧血、ジドブジン処置されたＨＩＶ感染患者の貧血および関節リウマチに起因する貧血の処置に使用されてもよい。１つの実施形態において、本発明の即時放出製剤は、選択的整形外科手術を受けている患者に投与されてもよい。
従って、一つの実施形態では、本発明は、治療に用いるための本発明の即時放出製剤を提供する。
別の実施形態では、本発明は、慢性腎疾患による貧血の処置方法での使用のための、本発明の即時放出製剤を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、慢性腎疾患による貧血の処置に使用するための本発明の即時放出製剤の製造における、０．１５ｗ／ｗ％未満の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含んでなるダプロデュスタットまたはその薬学上許容可能な塩の組成物の使用を提供する。
別の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象における慢性腎疾患による貧血を処置するための方法であって、本発明の即時放出製剤を上記対象に投与することを含んでなる、方法を提供する。
好適には、対象は哺乳類である。特定の実施形態では、対象はヒトである。
より特定の実施形態では、慢性腎疾患による貧血を有する対象は、透析、例えば、血液透析または腹膜透析を受けていてよい。別の実施形態では、対象は、鉄欠乏である可能性があり（ＴＳＡＴ≦２０％および／または血清フェリチン≦１００ｎｇ／ｍｌ）、さらに鉄補充療法を受けていてもよい。
さらなる実施形態では、本発明は、ヘモグロビンを１０～１２ｇ／ｄＬの範囲内に維持し、ヘモグロビンレベルがこれを下回る場合にヘモグロビンレベルを安全に増加させることを目的とする、慢性腎疾患による貧血の処置のための投与レジメンを提供する。用量は臨床訪問時に決定されるヘモグロビンの濃度に基づいて変更される。ヘモグロビン濃度は、既知の方法、例えばＨｅｍｏＣｕｅによって測定することができる。
一つの側面では、本発明は、患者の慢性腎疾患による貧血の処置のための投与レジメンを提供し、ここで、本発明の即時放出製剤は、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇまたは２４ｍｇのいずれかの用量で１日１回投与され、用量は、患者のヘモグロビン濃度を１０～１２ｇ／ｄＬの範囲内に維持するように、患者のヘモグロビン濃度に基づいて１用量ステップずつ増加または減少される。一つの実施形態では、用量は、患者のヘモグロビン濃度を１０～１１ｇ／ｄＬの範囲内に維持するように、患者のヘモグロビン濃度に基づいて１用量ステップずつ増加または減少される。一つの実施形態では、用量は、患者のヘモグロビン濃度を目標の１０ｇ／ｄＬに維持するように、患者のヘモグロビン濃度に基づいて１用量ステップずつ増加または減少される。
特定の実施形態では、患者のヘモグロビン濃度は、少なくとも３か月に１回モニターされる。さらに特定の実施形態では、患者のヘモグロビン濃度は、毎月または４週間ごとにモニターされる。当業者であれば、処置が開始されるとモニタリングの頻度が高くなり、患者のヘモグロビン濃度が目標の範囲内／目標値（１０～１２ｇ／ｄＬまたは１０～１１ｇ／ｄＬまたは１０ｇ／ｄＬ）で安定するとモニタリングの頻度が減少することを理解するであろう。
患者のヘモグロビン濃度が急激に上昇する（例えば４週間以内に２．０ｇ／ｄＬを超える）実施形態では、用量は１用量ステップずつ減少されるか、または中断される。
患者のヘモグロビン濃度が目標範囲の上端を超える実施形態では、ヘモグロビン濃度が目標範囲内になるまで投与は中断され、１つ低い用量レベルで処置が再開される。
用量の増減には臨床的判断も重要である。患者が目標範囲を上回っており、血栓塞栓症のリスクがある実施形態（例えば、患者が脳卒中を起こした場合）では、投与は、１用量ステップずつ減少されるか、または中断される。患者が貧血の症状を示している実施形態では、用量は１用量ステップずつ増加される。
一つの実施形態では、患者は透析を受けていない。別の実施形態では、患者は透析中（例えば血液透析または腹膜透析）である。
患者が透析を受けておらず、患者が以前に赤血球生成促進剤（ＥＳＡ）で処置されたことがある実施形態では、開始用量は以前のＥＳＡ投与量に基づく。患者が透析を受けておらず、患者が以前に赤血球生成促進剤（ＥＳＡ）で処置されたことがある実施形態では、開始用量は、患者のヘモグロビン濃度に基づく。表１に好適な開始用量を示す。
ヘモグロビン濃度を１０～１１ｇ／ｄＬの範囲に維持するための、慢性腎疾患による貧血の処置のための投与レジメンが提供される。ここで、本発明の即放錠剤は、以下の用量のうちの１つで１日１回投与される：１、２、４、６、８、１２、１６および２４ｍｇ（遊離酸の用量）、さらに：
ａ）ヘモグロビン濃度が１２ｇ／ｄＬ以上である場合、ヘモグロビン濃度が１１．５ｇ／ｄＬ未満になるまでダプロデュスタット治療を中止し、１つ低い用量レベルで処置が再開される；
ｂ）ヘモグロビン濃度が９．５以上１１．５ｇ／ｄＬ未満の範囲内である場合、用量は維持される；
ｃ）２回の連続した診療所訪問時のヘモグロビン濃度が、１１より多く１１．５ｇ／ｄＬ以下の範囲内であり、最後の訪問からヘモグロビン濃度が増加したかまたは変化がない場合、用量は、１用量ステップずつ減少される；
ｄ）ヘモグロビン濃度が１１．５より多く１２ｇ／ｄＬ未満の範囲にあり、最後の訪問からヘモグロビン濃度が低下している場合、用量は維持される；
ｅ）ヘモグロビン濃度が１１．５より多く１２ｇ／ｄＬ未満の範囲にあり、最後の訪問からヘモグロビン濃度が増加したかまたは変化がない場合、用量は、１用量ステップずつ減少される；
ｆ）２回の連続した診療所訪問時のヘモグロビン濃度(concentation)が、９．５以上１０未満の範囲にあり、最後の訪問からヘモグロビン濃度が低下したかまたは変化がない場合、用量は１用量ステップずつ増加される；
ｇ）ヘモグロビン濃度が７．５から９．５ｇ／ｄＬ未満の範囲にあり、最後の訪問から０．５ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン濃度の増加があった場合、用量は維持される；
ｈ）ヘモグロビン濃度が７．５から９．５ｇ／ｄＬ未満の範囲にあり、最後の訪問からヘモグロビン濃度の低下、変化なしまたは０．５ｇ／ｄＬ未満の増加があった場合、用量は１用量ステップずつ増加される；
ｉ）ヘモグロビン濃度が７．５ｇ／ｄＬ未満である場合、用量は１用量ステップずつ増加される；
ｊ）４週間にわたって２ｇ／ｄＬを上回るヘモグロビン濃度の増加、または２週間にわって１ｇ／ｄＬを上回るヘモグロビン濃度の低下があった場合、用量は、１用量ステップずつ減少される；および
ｋ）４週間にわたって２ｇ／ｄＬを上回るヘモグロビン濃度の低下、または２週間にわって１ｇ／ｄＬを上回るヘモグロビン濃度の増加があった場合、用量は１用量ステップずつ増加される。
一つの実施形態では、本発明は、慢性腎疾患による貧血の処置に使用するための本発明の即時放出製剤を提供し、本発明の即放錠剤は、本明細書に記載の投与レジメンに従って、以下の用量のうちの１つで１日１回投与される：、１、２、４、６、８、１２、１６および２４ｍｇ（遊離酸の用量）。
一つの実施形態では、本発明は、慢性腎疾患による貧血の処置に使用するための本発明の即時放出製剤の製造において、０．１５ｗ／ｗ％未満の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる、ダプロデュスタットまたはその薬学上許容可能な塩の組成物の使用を提供し、ここで、本発明の即時放出製剤は、本明細書に記載の投与レジメンに従って、以下の用量のうちの１つで１日１回投与される：１、２、４、６、８、１２、１６および２４ｍｇ（遊離酸の用量）。
一つの側面では、本発明は、透析を受けている患者の慢性腎疾患による貧血の処置のための投与レジメンを提供し、本発明の即時放出製剤は、各用量が２ｍｇ、４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、２４ｍｇ、３２ｍｇまたは４８ｍｇのいずれかで週３回投与され、この用量は、患者のヘモグロビン濃度を１０～１２ｇ／ｄＬの範囲内に維持するように、患者のヘモグロビン濃度に基づいて１用量ステップずつ増加または減少される。一つの実施形態では、用量は、患者のヘモグロビン濃度を１０～１１ｇ／ｄＬの範囲内に維持するように、患者のヘモグロビン濃度に基づいて１用量ステップずつ増加または減少される。
特定の実施形態では、患者のヘモグロビン濃度は、少なくとも３か月に１回モニターされる。さらに特定の実施形態では、患者のヘモグロビン濃度は、毎月または４週間ごとにモニターされる。当業者であれば、処置が開始されるとモニタリングの頻度が高くなり、患者のヘモグロビン濃度が目標範囲内（１０～１２ｇ／ｄＬまたは１０～１１ｇ／ｄＬ）で安定するとモニタリングの頻度が減少することを理解するであろう。
患者のヘモグロビン濃度が急激に上昇する（例えば４週間以内に２．０ｇ／ｄＬを超える）実施形態では、用量は１用量ステップずつ減少されるか、または中断される。
患者のヘモグロビン濃度が目標範囲の上端を超える実施形態では、投与は、ヘモグロビン濃度が目標範囲内になるまで中断され、１用量低いレベルで処置が再開される。
用量の増減には臨床的判断も重要である。患者が目標範囲を上回っており、血栓塞栓症のリスクがある（例えば、患者が脳卒中を起こした場合）では、投与は、１用量ステップずつ減少されるか、または中断される。患者が貧血の症状を示している実施形態では、用量は１用量ステップずつ増加される。
患者が透析を受けておらず、患者が以前に赤血球生成促進剤（ＥＳＡ）で処置されたことがある実施形態では、開始用量は以前のＥＳＡ投与量に基づく。表２に好適な開始用量を示す。
表３は、現在赤血球生成促進剤（ＥＳＡ）で処置されていない、透析を開始する患者の好適な開始用量を示す。
ヘモグロビン濃度を１０～１１ｇ／ｄＬの範囲に維持するための、慢性腎疾患による貧血の処置のための投与レジメンが提供される。ここで、本発明の即放錠剤は、各用量が２ｍｇ、４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、２４ｍｇ、３２ｍｇまたは４８ｍｇ（遊離酸の用量）のいずれかで週３回投与され、さらに：
ａ）ヘモグロビン濃度が１２ｇ／ｄＬ以上である場合、ヘモグロビン濃度が１１．５ｇ／ｄＬ未満になるまでダプロデュスタット治療を中止し、１段階低い用量で治療を開始する；
ｂ）ヘモグロビン濃度が９．５以上１１．５ｇ／ｄＬ未満の範囲内である場合、用量は維持される；
ｃ）２回の連続した診療所訪問時のヘモグロビン濃度が、１１より多く１１．５ｇ／ｄＬ以下の範囲内であり、最後の訪問からヘモグロビン濃度が増加したかまたは変化がない場合、用量は、１用量ステップずつ減少される；
ｄ）ヘモグロビン濃度が１１．５より多く１２ｇ／ｄＬ未満の範囲にあり、最後の訪問からヘモグロビン濃度が低下している場合、用量は維持される；
ｅ）ヘモグロビン濃度が１１．５より多く１２ｇ／ｄＬ未満の範囲にあり、最後の訪問からヘモグロビン濃度が増加したかまたは変化がない場合、用量は、１用量ステップずつ減少される；
ｆ）２回の連続した診療所訪問時のヘモグロビン濃度(concentation)が、９．５以上１０未満の範囲にあり、最後の訪問からヘモグロビン濃度が低下したかまたは変化がない場合、用量は１用量ステップずつ増加される；
ｇ）ヘモグロビン濃度が７．５から９．５ｇ／ｄＬ未満の範囲にあり、最後の訪問から０．５ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン濃度の増加があった場合、用量は維持される；
ｈ）ヘモグロビン濃度が７．５から９．５ｇ／ｄＬ未満の範囲にあり、最後の訪問からヘモグロビン濃度の低下、変化なしまたは０．５ｇ／ｄＬ未満の増加があった場合、用量は１用量ステップずつ増加される；
ｉ）ヘモグロビン濃度が７．５ｇ／ｄＬ未満である場合、用量は１用量ステップずつ増加される；
ｊ）４週間にわたって２ｇ／ｄＬを上回るヘモグロビン濃度の増加、または２週間にわって１ｇ／ｄＬを上回るヘモグロビン濃度の低下があった場合、用量は、１用量ステップずつ減少される；および
ｋ）４週間にわたって２ｇ／ｄＬを上回るヘモグロビン濃度の低下、または２週間にわって１ｇ／ｄＬを上回るヘモグロビン濃度の増加があった場合、用量は１用量ステップずつ増加される。
一つの実施形態では、本発明は、透析を受けている患者における慢性腎疾患による貧血の処置に使用するための本発明の即時放出製剤を提供し、本発明の即時放出製剤は、本明細書に記載の投与レジメンに従って週３回投与され、各用量は次のいずれかである：２ｍｇ、４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、２４ｍｇ、３２ｍｇまたは４８ｍｇ（遊離酸の用量）。
一つの実施形態では、本発明は、ダプロデュスタットまたはその薬学上許容可能な塩の組成物を提供し、この組成物は、透析を受けている患者における慢性腎疾患による貧血の処置に使用するための本発明の即時放出製剤の製造において、０．１５ｗ／ｗ％未満の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含み、本発明の即時放出製剤は、本明細書に記載の投与レジメンに従って週３回投与され、各用量は次のいずれかである：２ｍｇ、４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、２４ｍｇ、３２ｍｇまたは４８ｍｇ（遊離酸の用量）。
疑念を避けるため、特定の用量は、単一の投与形または複数の投与形で投与されうることに留意されたい。例えば、８ｍｇの用量は、１つの８ｍｇの投与形、または２つの４ｍｇの投与形、または４つの２ｍｇの投与形または８つの１ｍｇの投与形、または６ｍｇと２ｍｇの投与形として投与することができうる。
用量調整により、ダプロデュスタットの用量が一度に１用量ステップずつ増加または減少されることは明らかであろう。用量の増加が必要で最高（最大）用量のダプロデュスタットを投与されている人は同じ用量を維持することになるが、用量の減少が必要で最低用量のダプロデュスタットを投与されている人は、ダプロデュスタット治療を終了することになる。
実施例１
ダプロデュスタットは、上記の一般的な合成スキームに従って、Ｐ１はエチルであり、金属イオンはカリウムイオンであるステージ１、２ａ、２ｂ、２ｃおよび３を含む経路で調製される。ステージ１のプロセスに由来する不純物の原薬品質に対する影響は、ステージ２／３プロセスに意図的に添加された場合のパージを決定することによって評価した。最初の実験では、ステージ１で生成された不純物（Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－（シクロヘキシルカルバモイル）アセトアミド、３－（１，３－ジシクロヘキシルウレイド）－３－オキソプロパン酸、５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンおよび１，３－ジシクロヘキシル－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，５，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－テトラオン）およびステージ１の出発材料（１，３－ジシクロヘキシル尿素およびマロン酸）を、1つのグループで０．３ｗ／ｗ％のレベルでステージ１の生成物である１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンにそれぞれスパイクし、これを使用してダプロデュスタットを生成した。ダプロデュスタット中の各スパイク材料のレベルは、ＨＰＬＣ分析によって特定された。ダプロデュスタット中で検出可能な唯一のスパイク材料は、５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンであり、これはダプロデュスタット中に０．８ｗ／ｗのレベルで存在していた。
２番目の実験では、０．５％酢酸をステージ１の生成物である１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンにスパイクし、これを使用してダプロデュスタットを生成した。これにより、５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンはダプロデュスタット中に０．０９ｗ／ｗのレベルで存在することになった。
さらなる研究を行って、残留５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンと酢酸が１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオン中に同時に存在した場合の原薬品質に対する影響を決定した（表４）。最初に、不純物を１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンに独立にスパイクして、それらの個々の影響を定量化した。５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンは、単独で添加されると、ダプロデュスタットにキャリーオーバーされることが確認された。酢酸を低いレベルで添加すると、低いながらも検出可能な５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンが形成された。５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンと酢酸を同時にスパイクすると、原薬に対するそれらの相乗的な影響が確認された。
この一連の実験は、ステージ２に進む５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンおよび酢酸のレベルが、製剤中の５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンのレベルを０．１５％未満に保つために制御される必要があることを実証している。５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンのレベルも制御されるステージ２では、０．１％の酢酸のレベルは許容されうる。
実施例２
ステージ１は、酢酸中、脱水剤である無水酢酸の存在下での１，３－ジシクロヘキシル尿素とマロン酸の反応を含む。反応は、中間体である３－（１，３－ジシクロヘキシルウレイド）－３－オキソプロパン酸を介して進行する。目的生成物および不純物の形成速度に対するイミダゾールの影響を、１，３－ジシクロヘキシル尿素中にイミダゾールを０．５ｗ／ｗ％でスパイクすることによって調べた。濾過した反応混合物のＨＰＬＣ分析により、６時間および８時間の反応プロファイルを決定した。
イミダゾールは、中間体の消費速度（図１Ａ）および生成物由来の不純物（５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオン（図１Ｄ）および１，３－ジシクロヘキシル－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，５，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－テトラオン（図１Ｃ））の形成を有意に増加させたが、１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオン生成物（図１Ｂ）の形成を抑え、１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンの大部分の５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンと１，３－ジシクロヘキシル－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，５，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－テトラオンの混合物への変換をもたらした。添加されたイミダゾールがこれらの反応の加速を引き起こすメカニズムは、外因性のＮ，Ｎ’－ジメチルアミノピリジンを添加したときの反応プロファイルの類似性から推測された（図２）；両方ともこのステージで起こる一連の縮合反応の求核触媒として作用する。さまざまなレベルのイミダゾールを１，３－ジシクロヘキシル尿素に添加した場合の反応の進行を調べると（図３）、０．０５％という低い負荷量でも反応が加速されることが示された。
実施例３
１，３－ジシクロヘキシル尿素は、酢酸中で無水酢酸を用いる処理によって１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンに変換される。実施例１で報告された研究を含む予備研究により、１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンが、ステージ１で形成される無水酢酸とゆっくりと反応して、不純物である５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンを生成することが示された。スクリーニング実験計画法（ＤｏＥ)を実施して、５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンの形成に関連するパラメータおよび属性を特定した。この研究は、４つの中心点をもつ２レベル、６因子、２０実行の一部実施要因計画であった。調べたパラメータと範囲を表５に示す。
５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンの形成速度が研究した応答であった。経時的推移データを収集して、各条件下の５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオン形成の初期速度を決定した。反応濾液のサンプルを一定の間隔で採取し、濾液中の１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンおよび５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンの相対含有量をＨＰＬＣで測定した。各条件のデータを二次多項式に当てはめて、反応の進行を記述した。この方程式を解いて１５％転化率に達した時間を決定した。５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンの初期速度は、この時間の逆数である。
スクリーニング研究の分析は、図４の半正規プロットを用いて示される。１，３－ジシクロヘキシル尿素中のイミダゾール含有量は、５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンの形成速度に有意な（Ｐ＜０．０００１）影響を及ぼすことが見出された。反応温度（Ｐ＝０．０００３）および酢酸の量（Ｐ＝０．００１６）も効果を示した。
酢酸の量または反応温度と組み合わせた、１，３－ジシクロヘキシル尿素中のイミダゾールの量の変化の影響は、相互作用プロットに示されている（図５）。これらのプロットは、１，３－ジシクロヘキシル尿素中の大量のイミダゾールを高い反応温度または低い酢酸の量のいずれかと組み合わせると反応濃度が上昇し、５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンの形成が促進されることを示している。
実施例４
実施例２および３は、ステージ１での５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンの形成が、１，３－ジシクロヘキシル尿素中にイミダゾールが存在することに依存し、さらに酢酸の量および反応温度にも依存することを示している。実施例１は、５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンが後のステージで容易にパージできないことをさらに示す。ステージ１の生成物を単離する工程のパージ能力の評価を行って、ステージ１の終了時にこの不純物の許容限度を確立した。
５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンの溶解度は、２９．５ｖ／ｖ％無水酢酸－酢酸（ステージ１終了時の溶媒組成を模倣）、酢酸および水中で測定された。溶解度は、溶媒を成分で飽和させ、濾過し、上清中の成分濃度を決定することによって測定された。５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンの１５℃の２９．５ｖ／ｖ％無水酢酸－酢酸中の溶解度は、４３．７ｍｇ／ｍｌと決定された。５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンの２０℃の酢酸中の溶解度は、６２．３ｍｇ／ｍｌと決定され、５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンの２５℃の水中の溶解度は、０．１ｍｇ／ｍｌ未満と決定された。
ステージ１の生成物である、１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンの単離中の５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンのパージを決定するためにスパイク研究を実施した。５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンを、２９．５％無水酢酸－酢酸中の１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンの懸濁液に添加した。１５℃で濾過し、酢酸（２×１．０容量）、続いて水（２×１．０容量）で洗浄した後の５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンのレベルを表６に示す。
５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンのパージを大規模に実証するためにプロセスストレッチング研究(Process stretching studies)を実施した。ステージ１の反応は、上昇した５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンを生成すると予測される表７に記載の条件で実行し、続いて１５℃で濾過し、酢酸（２×１．０容量）に続いて水（２×１．０容量）で洗浄した。
濾液のＨＰＬＣは、反応生成物である１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンに対する面積％が４５．６であることを示した。１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオン（面積％）の純度は１００％であり、総不純物は０．５％（面積％）未満であった。
実施例５
ダプロデュスタット遊離酸の錠剤製剤は、以下のとおり調製されうる。錠剤コアは、顆粒および顆粒外成分を含んでなる。顆粒は、ダプロデュスタット、マンニトール、微晶質セルロース、ヒプロメロース２９１０およびクロスカルメロースナトリウムを高剪断造粒機に添加することにより調製される。粉末を高剪断下で少なくとも５分間ブレンドし、少なくとも７分の水添加時間および少なくとも２分の湿潤塊形成時間にわたって少なくとも２６ｗ／ｗ％の精製水を噴霧しながら造粒を実施する。湿潤顆粒を流動床乾燥機で少なくとも３８度の生成物温度で２ｗ／ｗ％を超えない目標含水量まで乾燥させ、顆粒を乾式粉砕して顆粒サイズ分布を正規化する。粉砕された顆粒は、顆粒外成分であるマンニトール、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび流動促進剤コロイド状二酸化ケイ素とさらにブレンドされる。ステアリン酸マグネシウムを添加し、得られた混合物を、１８０～３７０ＭＰａの範囲の圧縮圧力を用いて、以下の条件下で回転打錠機を使用して錠剤コアに圧縮する。
錠剤形状／サイズ：丸型両凸錠／直径７ｍｍ（４ｍｇ以下）、直径９ｍｍ（６ｍｇ以上）
圧縮速度は少なくとも４００００錠／時
錠剤の組成を表８に示す。
造粒用の精製水は、加工中に除去され、錠剤中には残らない。

Claims (27)

  1. １，３－ジシクロヘキシル尿素とマロン酸とを反応させることを含んでなる、１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンを調製するための方法であって、前記反応の生成物は、１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンと式（ＩＩ）の化合物：
    （式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルである）
    であり、溶媒系は、１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンが単離される温度で前記式（ＩＩ）の化合物を溶液中に維持するように選択され、前記反応は、用いられる前記溶媒系で前記式（ＩＩ）の濃度がその溶解度を超える前に終了する、方法。
  2. 前記式（ＩＩ）の化合物が、５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンである、請求項１に記載の１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンを調製するための方法。
  3. 前記溶媒系が２９．５ｖ／ｖ％無水酢酸－酢酸であり、前記単離温度が１５℃であり、前記反応が５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンの濃度が４５．２ｍｇ／ｍｌに達する前に終了する、請求項２に記載の１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンを調製するための方法。
  4. 前記反応が１，３－ジシクロヘキシル尿素（１．０重量）、マロン酸（１．３重量）、酢酸（２．７重量）および無水酢酸（６．６当量）を使用し、前記単離温度が１５℃である場合、前記反応は、５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンの前記割合が前記反応の生成物の面積で４５％を超える前に終了する、請求項２に記載の１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンを調製するための方法。
  5. 前記反応が濾過で終了する、請求項１～４のいずれか一項に記載の１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンを調製するための方法。
  6. 濾過ケーキが、式Ｒ１ＣＯ２Ｈのカルボン酸以外の２容量以上の溶媒で洗浄される、請求項５に記載の１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンを調製するための方法。
  7. 前記１，３－ジシクロヘキシル尿素出発材料が、０．０５％（ｗ／ｗ）以下のイミダゾールを含有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンを調製するための方法。
  8. 請求項１～７のいずれか一項に定義される１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンを調製する工程を含んでなる、Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩を調製するための方法。
  9. １，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンにおける式Ｒ１ＣＯ２Ｈのカルボン酸のレベルが、式（ＩＩＩ）の化合物との反応の直前に０．１％（ｗ／ｗ）以下である、請求項８に記載のＮ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩を調製するための方法。
  10. 前記Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩が結晶形である、請求項８または９に記載のＮ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩を調製するための方法。
  11. Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩が、請求項８～１０のいずれか一項に定義される方法に従って得られる、Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩の組成物。
  12. Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩が、請求項１０に定義されるプロセスに従って得られる、請求項１１に記載のＮ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩の組成物。
  13. 請求項８～１０のいずれか一項に定義されるＮ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩を調製する工程を含んでなる、Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩の即時放出製剤を調製するための方法。
  14. 前記Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩が結晶形である、請求項１３に記載のＮ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩の即時放出製剤を調製するための方法。
  15. 請求項１３または１４に記載の方法によって得られるＮ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩の即時放出製剤。
  16. ダプロデュスタット原薬に対して０．１５ｗ／ｗ％未満の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含んでなるＮ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩の組成物を含んでなる、Ｎ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩の即時放出製剤。
  17. 前記式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩が、５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンである、請求項１６に記載のＮ－［（１，３－ジシクロヘキシル－６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジニル）カルボニル］グリシンまたはその薬学上許容可能な塩の即時放出製剤。
  18. 対象における慢性腎疾患による貧血の処置方法での使用のための、請求項１５～１７のいずれか一項に定義される即時放出製剤。
  19. 前記対象が鉄欠乏であり、前記対象がさらに鉄補充療法を受けている、請求項１８に記載の使用のための即時放出製剤。
  20. 前記即時放出製剤が、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇまたは２４ｍｇのいずれかの用量で１日１回投与され、前記用量が、患者のヘモグロビン濃度を１０～１１ｇ／ｄＬの範囲内に維持するように、前記患者のヘモグロビン濃度に基づいて１用量ステップずつ増加または減少される、請求項１８または１９に記載の使用のための即時放出製剤。
  21. 前記患者が透析を受けていない、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の使用のための即時放出製剤。
  22. 前記即時放出製剤が週３回投与され、各用量が、２ｍｇ、４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、２４ｍｇ、３２ｍｇまたは４８ｍｇのいずれかであり、前記用量が、患者のヘモグロビン濃度を１０～１１ｇ／ｄＬの範囲内に維持するように、前記患者のヘモグロビン濃度に基づいて１用量ステップずつ増加または減少される、請求項１８または１９に記載の使用のための即時放出製剤。
  23. 前記患者が透析を受けている、請求項２２に記載の使用のための即時放出製剤。
  24. 前記患者のヘモグロビン濃度が少なくとも３か月に１回モニタリングされる、請求項２０～２３のいずれか一項に記載の使用のための即時放出製剤。
  25. 前記患者のヘモグロビン濃度の増加が４週間以内で２．０ｇ／ｄＬを超える場合、前記用量が１用量ステップずつ減少されるかまたは中断される、請求項２０～２３のいずれか一項に記載の使用のための即時放出製剤。
  26. 式（ＩＩ）の化合物：
    （式中、Ｒ１はＣ１－６アルキルである）
    またはその薬学上許容可能な塩。
  27. ５－アセチル－１，３－ジシクロヘキシルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオンである化合物。
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