TW202340192A - 一種己二酸鹽結晶及其製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及一種PI3Kδ/γ雙重抑制劑化合物(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮化合物的己二酸鹽結晶及其製備方法。本發明的結晶在物理性質和藥效/藥代動力學方面更優異。
Description
本發明涉及藥物領域，具體的涉及一種PI3Kδ/γ雙重抑制劑化合物(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮化合物的己二酸鹽結晶及其製備方法。
本發明要求以下中國專利申請的優先權：1)於2021年12月31日提交到中國國家智慧財產權局、申請號為202111679201.5、發明名稱為“一種己二酸鹽結晶及其製備方法”的中國專利申請；2)於2022年3月11日提交到中國國家智慧財產權局、申請號為202210245009.3、發明名稱為“一種己二酸鹽結晶及其製備方法”的中國專利申請。上述中國專利申請的全部內容均通過引用結合在本發明中。
磷酸肌醇-3-激酶(Phosphoinositide 3-kinase，PI3K)屬於一類細胞內脂質激酶，所述激酶磷酸化磷酸肌醇脂質(Phosphatidylinositol，PI)的肌醇環的3位羥基，從而產生脂質第二信使。已有技術報導，磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)途徑的靶向抑制劑可以作為免疫調節劑。
大規模生產藥物化合物的一個主要問題是活性物質應具有穩定的結晶多晶型物以確保一致的加工參數和藥物質量。如果使用不穩定的結晶形式，則在製造和/或儲存期間晶體多晶型物可能會改變，導致質量控制問題和製劑不規則性。這種變化可能會影響製造方
法的可重複性，導致最終製劑不符合對於藥物組合物配製的高質量和嚴格要求。就這一點而言，應該大體注意到，可以改善其物理和化學穩定性的藥物組合物的固態的任何改變賦予相對於相同藥物的不太穩定形式穩定性的顯著優點。此外，開發始終生產活性物質的穩定生產方法至關重要。存在具有相近溶解度的多種結晶形式，在大規模製造藥物化合物方面造成了艱難挑戰。
當化合物從溶液或漿液中結晶時，它可以以不同的空間晶格排列結晶，這種性質被稱為“多晶型”。每種晶體形式稱為“多晶型物”。雖然給定物質的多晶型物具有相同的化學組成，但它們可以在一種或多種物理性質如溶解度、解離度、真密度、溶出、熔點、晶體形狀、壓實行為、流動性質和/或固態穩定性方面彼此不同。
一般如上所述，藥物的多晶型行為在藥理學中可能是非常重要的。多晶型物所顯示的物理性質的差異影響實際參數，如儲存穩定性、可壓縮性和密度(在配製和產品製造中很重要)以及溶出速率(決定生物利用度的重要因素)。化學反應性的變化(例如，差異氧化，使得當劑型是一種多晶型物時比劑型是另一種多晶型物時更快地變色)、機械變化(例如，片劑在儲存後隨著動力學有利的多晶型物轉化成熱力學更穩定的多晶型物而粉碎)或兩者(例如，一種多晶型物的片劑在高濕度下更容易分解)可能導致穩定性的差異。另外，晶體的物理性質在加工中可能是重要的。例如，一種多晶型物可能更可能形成溶劑合物，導致固體形式聚集並增加固體處理的難度。或者，一種多晶型物相對於另一種多晶型物的顆粒形狀和尺寸分佈可能不同，導致在過濾藥物活性物質以除去雜質時的挑戰增加。
儘管期望藥物製劑具有改善的化學和物理性質，但是沒有可預測的手段來製備用於此類製劑的現有分子的新藥物形式(例如，多晶型物和其它新的結晶形式)。這些新形式將在製造和組成使用中常見的一系列環境中提供物理性質的一致性。
WO2014195888A1專利文獻公開了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮化合物，其結構式為式I，作為游離鹼顯示出具有PI3Kδ/γ雙重抑制功能。
但是，仍迫切地希望研發出與(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮相比，在物理性質和藥效/藥代動力學方面具有更優異性質、作為醫藥品的適用性更高的PI3Kδ/γ雙重抑制劑。
本發明提供了一種(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮化合物的己二酸鹽的結晶形式，其特徵在於，所述的結晶形式在X射線衍射圖上顯示5.09°,12.26°,10.31°,20.41°,27.02°,6.90°,21.67°,14.62°,8.98°,18.92°,13.63°,3.46°,7.26°,15.15°,17.59°,10.67°(±0.2°)的衍射角2θ處的峰。
進一步地，所述的結晶形式還包括在4.77°,22.83°,28.99°,23.13°,19.96°,16.98°,14.06°,27.84°,18.18°,16.31°,25.48°,24.68°,21.30°,26.51°,30.38°,19.35°,11.75°(±0.2°)的衍射角2θ處的峰。
進一步地，所述的結晶形式顯示基本如圖5所示的X
射線衍射圖。
除此之外，本發明還提供了一種(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮化合物的己二酸鹽的結晶形式的製備方法，其特徵在於包括以下步驟：
步驟(1)：稱取一定質量的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮游離鹼化合物，加入至一定體積的乙酸乙酯中，得到混懸液1；
步驟(2)：稱取一定質量的己二酸配體，超聲加熱溶於一定體積的乙醇中，得到溶液1；
步驟(3)：將步驟(2)所得到的溶液1滴加至攪拌中的由步驟(1)所得的混懸液1中，溶清，低溫下攪拌過夜，未析出固體，得到溶液2；
步驟(4)：加入抗溶劑至步驟(3)所得到的溶液2中，析出固體，低溫下攪拌，得到混懸液2；
步驟(5)：將步驟4所得到的混懸液2離心，所得固體在室溫下真空乾燥，得到所述的結晶形式。
在本發明的優選技術方案中，其中，所述的步驟(1)中所述游離鹼化合物與步驟(2)中所述的己二酸配體的摩爾比為1：1-1.5。
在本發明的優選技術方案中，其中，所述的步驟(1)中游離鹼化合物與乙酸乙酯的摩爾體積比為：1-10mol：0.1-1L。
在本發明的優選技術方案中，其中，所述的步驟(2)己二酸配體與乙醇的摩爾體積比為1-10mol：0.1-1L。
圖式1游離鹼化合物的X射線粉末衍射儀(X-ray Powder Diffractometer，XRPD)圖；
圖式2游離鹼化合物的熱重分析(Thermogravimetric Analysis，TGA)圖；
圖式3游離鹼化合物的差示掃描量熱法(Differential Scanning Calorimetry，DSC)圖；
圖式4游離鹼化合物的核磁共振氫譜(1H Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy，1HNMR)圖；
圖式5己二酸鹽結晶形式的XRPD圖；
圖式6己二酸鹽結晶形式的TGA圖；
圖式7己二酸鹽結晶形式的DSC圖；
圖式8己二酸鹽結晶形式的動態水分吸附法(Dynamic Vapour Sorption，DVS)圖和等溫吸附曲線；
圖式9己二酸鹽結晶形式的偏光顯微鏡(Polarized Light Microscopy，PLM)圖；
圖式10己二酸鹽結晶形式的1HNMR圖；
圖式11半琥珀酸鹽的XRPD圖；
圖式12半琥珀酸鹽的1HNMR圖；
圖式13磷酸鹽的XRPD圖；
圖式14草酸鹽的XRPD圖；
圖式15氫溴酸鹽的XRPD圖；
一、分析方法
1.1 X射線粉末衍射儀(X-ray Powder Diffractometer，XRPD)
利用X射線粉末衍射儀對樣品進行晶型分析。樣品的2θ掃描角度為3°至40°，掃描步長為0.02°，每步的掃描時間為0.2s。光管電壓和電流分別為40kV和40mA。製樣時將適量樣品放在載樣盤上，確保樣品表面光滑平整。
1.2 差示掃描量熱法(Differential Scanning Calorimetry，DSC)
採用TA instruments Q200 DSC對樣品進行分析。將稱量過的樣品(0.5mg-5mg)放入載樣盤中，在氮氣(50mL/min)的保護下將樣品以10℃/min的速率升高到最終溫度。
1.3 熱重分析(Thermogravimetric Analysis，TGA)
採用TA instruments Q500對樣品進行分析。將樣品放入去掉皮重的鉑金坩堝中，系統自動稱重，然後在氮氣(40mL/min)的保護下將樣品以10℃/min的速率升高到最終溫度。
1.4 偏光顯微鏡(Polarized Light Microscopy，PLM)
利用偏光顯微鏡對樣品進行分析，通過調節不同的放大倍數，得到晶體的形貌和微觀結構。
1.5 動態水分吸附法(Dynamic Vapour Sorption，DVS)
動態水分吸附法採用TA Instruments Q5000 SA進行。將大約1-10mg樣品置於樣品盤中並懸掛於樣品室內。室內溫度由水浴保持在恆定的25±1℃。在step模式下，樣品在0%RH-80%RH的相對環境濕度中進行循環測試。以10%RH/step進行分析。設置保持各濕度的時間為90min，使樣品與室內環境達到平衡。
1.6 核磁共振氫譜(1H Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy，1HNMR)
利用Bruker Ascend 500MH對樣品進行分析，溶劑為氘代二甲基亞碸。
二、製備方法
2.1 (S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮游離鹼化合物的製備方法
參照專利文獻CN105358560A實施例的方法製備(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮游離鹼化合
物，其中，游離鹼化合物的XRPD圖如圖式1所示，TGA圖譜如圖式2所示，DSC圖譜如圖式3所示，1HNMR圖譜如圖式4所示。
2.2 (S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮己二酸鹽結晶形式的製備
步驟1：約100mg由實施例2.1製備得到的游離鹼化合物加入2.0mL乙酸乙酯，得到混懸液1；
步驟2：約40mg己二酸超聲加熱溶於0.4mL乙醇，得到溶液1；
步驟3：將溶液1滴加至攪拌中的混懸液1中，溶清，4℃下攪拌過夜，未析出固體，得到溶液2；
步驟4：加入約20mL正庚烷至溶液2中，析出固體，4℃下攪拌約8h，得到混懸液；
步驟5：將混懸液離心，所得固體在室溫下真空乾燥過夜，得到己二酸鹽。
對產物進行表徵，其XRPD譜圖如圖式5所示，TGA和DSC圖譜分別如圖式6和附
圖7所示，DVS如圖式8所示，PLM如圖式9所示，1HNMR如圖式10所示。
2.3 (S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮半琥珀酸酸鹽的製備
步驟1：約50mg由實施例2.1製備得到的游離鹼化合物，加入0.5mL異丙醇，60℃水浴加熱溶清，得到溶液1；
步驟2：約16mg琥珀酸，加入0.2mL異丙醇，得到混懸液1；
步驟3：室溫下，將混懸液1滴加至溶液1中，溶清，4℃下攪拌過夜，未析出固體，得到溶液2；
步驟4：加入約5mL正庚烷至溶液2中，析出固體，
室溫下攪拌過夜，得到混懸液2；
步驟5：將混懸液2離心，所得固體在室溫下真空乾燥過夜，得到半琥珀酸鹽。
對產物進行表徵，其XRPD譜圖如圖式11所示，1HNMR如圖式12所示。
2.4 (S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮磷酸鹽的製備
步驟1：約50mg由實施例2.1製備得到的游離鹼化合物，加入0.5mL異丙醇，60℃水浴加熱溶清，得到溶液1；
步驟2：約16mg磷酸(溶於132μL異丙醇)，緩慢滴入溶液1中，析出固體，4℃下攪拌過夜，得到混懸液；
步驟3：將混懸液離心，所得固體在室溫下真空乾燥過夜，得到磷酸鹽。
對產物進行表徵，其XRPD譜圖如圖式13所示。
2.5 (S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮草酸鹽的製備
步驟1：約50mg實施例2.1製備得到的游離鹼化合物，加入0.5mL異丙醇，60℃水浴加熱溶清，得到溶液1；
步驟2：約17mg草酸，加入0.2mL乙醇，得到溶液2；
步驟3：室溫下，將溶液2滴加至溶液1中，4℃下攪拌過夜，析出固體，得到混懸液；
步驟4：將混懸液離心，所得固體在室溫下真空乾燥過夜，得到草酸鹽。
對產物進行表徵，其XRPD譜圖如圖式14所示。
2.6 (S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮氫溴酸鹽的製備
步驟1：約50mg實施例2.1製備得到的游離鹼化合物，加入1.0mL乙酸乙酯，得到混懸液1；
步驟2：約27mg氫溴酸(溶於240μL乙醇)，緩慢滴入混懸液1中，4℃下攪拌過夜溶清，得到溶液1；
步驟3：往溶液1中加入約20mL正庚烷，析出固體，4℃下攪拌過夜，得到混懸液2；
步驟4：靜置後除去上清液，所得固體在室溫下真空乾燥過夜，得到氫溴酸鹽。
對產物進行表徵，其XRPD譜圖如圖式15。
三、游離鹼以及不同鹽的性質比較
表1. 游離鹼以及不同鹽的性質比較
從上表中考察方面和資料看，只有己二酸鹽為晶態鹽型，晶型製備可控。
四、游離鹼以及己二酸鹽結晶形式的藥代動力學特徵比較
本發明還研究了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-
(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮游離鹼以及己二酸鹽結晶形式口服給予Wistar大鼠的藥代動力學參數的比較，游離鹼的口服給藥的每組動物為4只，己二酸鹽的口服給藥的每組動物為3只，6-8周齡，雄性。口服給藥10% Cremophor EL+90%(10% HP-β-CD in 1% HPMC(pH 2.2)in water，口服給藥組動物隔夜禁食，給藥4小時後恢復進食。口服給藥組動物採血點為給藥前及後0.25，0.5，1，2，4，8和24小時。頸靜脈採血，每個採血點的採血量約150μL，EDTA-K2抗凝，採樣後15分鐘內4℃ 2000g離心5min，LCMSMS-28(Triple Quad 6500+)分析。
結果發現，與游離鹼比較，己二酸鹽結晶形式的Tmax明顯延長。詳見下表：
表2. 游離鹼以及己二酸鹽結晶形式的藥代動力學特徵比較
Claims (8)
- 一種(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮化合物的己二酸鹽的結晶形式，其特徵在於，所述的結晶形式在X射線衍射圖上顯示5.09°,12.26°,10.31°,20.41°,27.02°,6.90°,21.67°,14.62°,8.98°,18.92°,13.63°,3.46°,7.26°,15.15°,17.59°,10.67°,(±0.2°)的衍射角2θ處的峰。
- 如請求項1所述的結晶形式，其中，所述的結晶形式還包括在4.77°,22.83°,28.99°,23.13°,19.96°,16.98°,14.06°,27.84°,18.18°,16.31°,25.48°,24.68°,21.30°,26.51°,30.38°,19.35°,11.75°(±0.2°)的衍射角2θ處的峰。
- 如請求項1或2所述的結晶形式，其中顯示基本如圖5所示的X射線衍射圖。
- 如請求項1至3任一項所述的結晶形式的製備方法，其中包括以下步驟：步驟(1)：稱取一定質量的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮游離鹼化合物，加入至一定體積的乙酸乙酯中，得到混懸液1；步驟(2)：稱取一定質量的己二酸配體，超聲加熱溶於一定體積的乙醇中，得到溶液1；步驟(3)：將步驟(2)所得到的溶液1滴加至攪拌中的由步驟(1)所得的混懸液1中，溶清，低溫下攪拌過夜，未析出固體，得到溶液2；步驟(4)：加入抗溶劑至步驟(3)所得到的溶液2中，析出固體，低溫下攪拌，得到混懸液2；步驟(5)：將步驟4所得到的混懸液2離心，所得固體在室溫下真空乾燥，得到所述的結晶形式。
- 如請求項4所述的方法，其中，所述的步驟(1) 中所述游離鹼化合物與步驟(2)中所述的己二酸配體的摩爾比為1：1-1.5。
- 如請求項4所述的方法，其中，所述的步驟(1)中游離鹼化合物與乙酸乙酯的摩爾體積比為：1-10mol：0.1-1L。
- 如請求項4所述的方法，其中，所述的步驟(2)己二酸配體與乙醇的摩爾體積比為1-10mol：0.1-1L。
- 如請求項4所述的方法，其中，所述的步驟(4)中的抗溶劑選自正庚烷。
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