CN103910719A - 葡萄糖衍生物与苯丙氨酸复合物、晶体、制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了葡萄糖衍生物与苯丙氨酸复合物、晶体、制备方法及应用。化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的X-射线粉末衍射，当衍射角为2θ时，在11.233，11.72，14.514，16.805，17.389，18.062，18.781，19.942，20.75，21.841，22.455，23.627，24.04，24.937，28.083，29.752和33.668处有特征峰。上述共晶晶体在制备治疗和/或预防由钠依赖的葡萄糖转运蛋白SGLT引起的疾病和/或症状、治疗和/或预防代谢失调症、治疗和/或预防胰腺β-细胞的退化，或用于改善和/或恢复胰腺β-细胞功能性疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及葡萄糖衍生物与苯丙氨酸复合物、晶体、制备方法及应用。
背景技术
钠依赖的葡萄糖转运蛋白(sodium–glucose co-transporters，SGLTs）在维持人体血糖稳定中起着关键作用。SGLTs已在肠（SGLT1）和肾（SGLT1和SGLT2）中发现。肾SGLT从肾滤过液中再吸收葡萄糖，从而防止血糖从尿中丢失。SGLT2转运肾再吸收葡萄糖的98％，而SGLT1只占其余的2％。抑制SGLT2活性，可以特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，而增加葡萄糖在尿中的排泄，对糖尿病患者来说也就可能使其血浆葡萄糖正常化。因此，SGLT特别是SGLT2抑制剂是很有前景的候选抗糖尿病药物（Handlon，A.L.，Expert Opin.Ther.Patents(2005)15(11):1531-1540）。
到目前为止，已有很多药物公司先后开发了一系列SGLT2抑制剂。参见，例如，Handlon，A.L.，Expert Opin.Ther.Patents(2005)15(11):1531-1540；William N.W.，Journal of Medicinal Chemistry，2009，Vol.52，No.7，1785-1794;Chao，E.C.等，Nature Reviews Drug Discovery，2010，Vol.9，No.7，551-559。芳基糖苷作为SGLT2抑制剂也可由下列专利申请案中已知，WO01/27128、WO02/083066、WO03/099836、US2003/0114390、WO04/063209、WO
2005/012326、US2005/0209166、US2006/0122126、WO2006/011502、US2007/0293690、WO2008/034859、WO2008/122014、与WO2009/026537。
SGLT2抑制剂(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇（下文中指“化合物A”）描述在国际专利申请书WO2012/109996中并具有如式A的化学结构：
用该文中描述的制备方法所得到的化合物A为无定型；吸湿性较强，95%RH时，吸湿增重14.72%。吸湿后药物容易变色、失去稳定性和分解，不利于制剂过程的操作。因此，研制理化性质优良，利于制剂制备的化合物A的共晶晶体，是急需解决的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，为了克服化合物A对湿度敏感、吸湿性强，应用于制剂工艺中使操作难度大，生产成本较高，且制剂产品稳定性差等缺陷，而提供了一种葡萄糖衍生物与苯丙氨酸复合物、晶体、制备方法及应用。本发明的葡萄糖衍生物（化合物A）与苯丙氨酸复合物的共晶晶体理化性质更佳，吸湿性低，稳定性高，适合应用于制剂工艺。化合物A的结构式如下所示：
本发明的发明人在制备化合物A的共晶晶体的研究中发现，采用大多数药学上常用的有机酸和无机酸，只能得到胶状物、油状物或无定形物等，难以得到具有良好物理化学性质的化合物。通过多次实验，本发明的发明人发现，采用L-苯丙氨酸，且特别控制制备条件，即可获得理化性质优良的(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇·双(L-苯丙氨酸)的复合物的共晶晶体（下文中指“化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体”）。所述的复合物的共晶晶体的晶型可通过其特征性X-射线粉末衍射(XRPD)的方法而加以鉴定。
本发明提供了一种如式1所示的化合物A·L-苯丙氨酸的复合物，所述的复合物由化合物A与L-苯丙氨酸组成，所述的化合物A与L-苯丙氨酸的摩尔比为1：2，
其中化合物A的结构式如下所示：
所述的复合物是指由一系列分子（例如，复杂有机物、无机化合物）以及单质相互结合组成的具有一定（生理、化学）功能或明显（物化）特性的集合体。
本发明还提供了所述的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体，其特征在于：所述的复合物的共晶晶体的X-射线粉末衍射，当衍射角为2θ时，在11.233，11.72，14.514，16.805，17.389，18.062，18.781，19.942，20.75，21.841，22.455，23.627，24.04，24.937，28.083，29.752和33.668处有特征峰，2θ误差范围为±0.1，其中所述X-射线粉末衍射光谱使用Cu-Kα1辐射。
本发明还提供了上述化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体，所述的复合物的共晶晶体的X-射线粉末衍射，当衍射角为2θ时，在11.233，11.72，12.443，14.514，16.805，17.389，18.062，18.781，19.942，20.188，20.75，21.841，22.455，23.627，24.04，24.937，26.01，28.083，28.907，29.752，30.147，31.78，33.668和36.472处有特征峰，2θ误差范围为±0.1，其中所述X-射线粉末衍射光谱使用Cu-Kα1辐射。
本发明还提供了所述的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的制备方法，其包括以下步骤：将化合物A的溶液与L-苯丙氨酸的溶液混合，冷却，析晶，得到化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体即可，
所述的制备方法中，所述的化合物A的溶液可通过下述步骤得到：将化合物A与溶剂混合，形成化合物A的溶液。所述的将化合物A与溶剂混合，优选在加热条件下进行。所述的加热条件的温度一般高于环境温度，通常以使化合物A完全溶解于溶剂为准，优选30℃~120℃，更优选60℃~90℃。
所述的化合物A的溶液中，溶剂可为极性、低毒、挥发性适中的溶剂，其能够较好地与水相混溶且是溶解化合物A的良溶剂，优选为丙酮、乙酸乙酯、乙醇和水中的一种或多种。所述的化合物A的溶液中，溶剂的量以能溶解化合物A为准，一般所述的化合物A与溶剂的质量体积比优选25mg/mL～400mg/mL。
所述的制备方法中，优选所述的化合物A的溶液通过微孔滤膜过滤，再与L-苯丙氨酸的溶液混合。所述的微孔滤膜的孔径优选0.45μm。所述的微孔滤膜优选尼龙膜，更优选孔径为0.45μm的尼龙膜。
所述的制备方法中，所述的L-苯丙氨酸与所述的化合物A的摩尔比优选1：1~10：1，进一步优选1：1~5：1，再进一步优选1：1~2：1。
所述的制备方法中，所述的L-苯丙氨酸的溶液可通过下述步骤得到：将L-苯丙氨酸与溶剂混合，形成L-苯丙氨酸的溶液。
所述的L-苯丙氨酸的溶液中，溶剂优选极性溶剂。所述的极性溶剂优选水、乙醇和四氢呋喃中的一种或几种。当所述的溶剂为水时，所述的L-苯丙氨酸与水的质量体积比优选10mg/mL～400mg/mL，进一步优选25mg/mL～400mg/mL。
本发明中，所述的化合物A的溶液L-苯丙氨酸的溶液混合的温度优选30℃~120℃，进一步优选60℃~90℃。
本发明中，所述的混合可以采用本领域中的常规操作方法，如涡旋混合、磁力搅拌混合或震荡混合。所述的混合的时间优选1分钟~30分钟，进一步优选1分钟~10分钟。
本发明中，所述的冷却至化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体析出即可，一般冷却至室温即可。所述的冷却的方式可以采用自然冷却或快速冷却。其中，冷却速度快可加快析晶时间，但形成的晶体粒径小，慢速冷却有利于晶体长大，形成完美的晶格。所述的冷却的速度优选1℃/h~20℃/h，进一步优选5℃/h~10℃/h。
本发明中，所述的形成溶液的步骤、混合的步骤和冷却析晶的步骤，均较佳的在搅拌的条件下进行。其中，若冷却和析晶在搅拌的条件下进行，可以使容器中上下部分的溶液保持温度均匀一致，有利于晶体的一致性。
本发明中，所述的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体析出后，可以按照本领域中的常规操作方法进行分离，较佳的包括下列操作步骤：过滤、洗涤并干燥。所述的干燥可以采用本领域中的常规操作方法，如常压干燥或减压干燥，优选减压干燥。所述的减压干燥可以采用本领域中的常规操作方法和条件，优选在真空条件下进行。
本发明中，所述的化合物A可以按照文献报道的方法制备，如专利WO2012/109996中所述的方法。
本发明提供了所述的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体在制备治疗和/或预防由钠依赖的葡萄糖转运蛋白SGLT（可包括SGLT2）引起的疾病和/或症状的药物中的应用。
本发明提供了所述的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体在制备治疗和/或预防代谢失调症的药物中的应用。
本发明中，所述的代谢失调症具体地选自：1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病并发症、代谢性酸中毒或酮中毒、反应性低血糖症、高胰岛素血症、葡萄糖代谢失调症、胰岛素耐受性、代谢性综合症、不同原因的血脂异常、动脉粥样硬化及相关疾病、肥胖症、高血压、慢性心力衰竭、水肿和高尿酸血症。
本发明提供了所述的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体在制备治疗和/或预防胰腺β-细胞的退化的药物，或用于改善和/或恢复胰腺β-细胞功能性疾病的药物中的应用。
本发明中，所述的晶体优选以纯的形式，用作为药物活性物质，也就是说基本上不含本发明所述的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体以外的其它晶型晶体。除非另有说明，本发明亦涵盖本发明的晶体与一种或多种化合物A·L-苯丙氨酸复合物除本发明以外的其他的共晶晶体的混合晶体。一旦药物活性物质为混合晶体，优选包含至少质量百分比50％的本发明提供的复合物的共晶晶体。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温指环境温度，为10℃~30℃。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明提供了现有技术中未见报道的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体，其复合物的共晶晶体具有优良的理化性质，水溶性较高、吸湿性低、稳定性高，尤其适用于制备各种剂型的含化合物A的药物制剂。本发明的制备方法操作简单方便，适合工业化生产。
附图说明
图1为效果实施例1中化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的X-射线粉末衍射图（XRPD图）。
图2为效果实施例1中化合物A原料的X-射线粉末衍射图（XRPD图）。
图3为效果实施例2中化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的偏振光显微镜图。
图4为效果实施例2中化合物A原料的偏振光显微镜图。
图5为效果实施例3中化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的恒温吸湿曲线图。
图6为效果实施例3中化合物A原料的恒温吸湿曲线图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的制备
将化合物A（25.0mg）溶于丙酮（1mL）中，加热到30℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.45μm的微孔滤膜（尼龙膜）过滤，滤液置于30℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入等摩尔比的0.0715mol/L的苯丙氨酸水溶液（747μL）。磁力搅拌5min后，溶液由澄清变浑浊，此时在磁力搅拌下，以10℃/h的降温速度降低样品的温度至室温，降温过程中析出许多白色沉淀物。将样品在减压下抽滤，得到白色固体，用正庚烷洗涤1次，然后将产品置于真空干燥箱中，40℃下减压干燥，从而得到化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体12.6mg，收率50.4%。
所得的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的X-射线粉末衍射，当衍射角为2θ时，在11.233，11.72，12.443，14.514，16.805，17.389，18.062，18.781，19.942，20.188，20.75，21.841，22.455，23.627，24.04，24.937，26.01，28.083，28.907，29.752，30.147，31.78，33.668和36.472处有特征峰，2θ误差范围为±0.1，其中所述X-射线粉末衍射光谱使用Cu-Kα1辐射。
实施例2化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的制备
将化合物A（25.0mg）溶于乙醇（1mL）中，加热到45℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.45μm的微孔滤膜（尼龙膜）过滤，滤液置于45℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入等摩尔比的0.0715mol/L的苯丙氨酸水溶液（747μL）。磁力搅拌1min后，溶液由澄清变浑浊，此时在磁力搅拌下，以10℃/h的降温速度降低样品的温度至室温，降温过程中析出许多白色沉淀物。将样品在减压下抽滤，得到白色固体，用正庚烷洗涤1次，然后将产品置于真空干燥箱中，40℃下减压干燥，从而得到化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体12.1mg，收率48.4%，其粉末X射线衍射测试结果同实施例1。
实施例3化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的制备
将化合物A（25.0mg）溶于乙醇（1mL）中，加热到35℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.45μm的微孔滤膜（尼龙膜）过滤，滤液置于35℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入等摩尔比的0.0715mol/L的苯丙氨酸水溶液（747μL）。磁力搅拌10min后，溶液由澄清变浑浊，此时在磁力搅拌下，以10℃/h的降温速度降低样品的温度至室温，降温过程中析出许多白色沉淀物。将样品在减压下抽滤，得到白色固体，用正庚烷洗涤2次，然后将产品置于真空干燥箱中，40℃下减压干燥，从而得到化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体10.9mg，收率43.6%，其粉末X射线衍射测试结果同实施例1。
实施例4化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的制备
将化合物A（25.0mg）溶于丙酮（1mL）中，加热到30℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.45μm的微孔滤膜（尼龙膜）过滤，滤液置于35℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入2倍摩尔比的0.0715mol/L的苯丙氨酸水溶液（1494μL）。磁力搅拌1min后，溶液由澄清变浑浊，此时在磁力搅拌下，以5℃/h的降温速度降低样品的温度至室温，降温过程中析出许多白色沉淀物。将样品在减压下抽滤，得到白色固体，用正庚烷洗涤2次，然后将产品置于真空干燥箱中，40℃下减压干燥，从而得到化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体13.6mg，收率54.4%，其粉末X射线衍射测试结果同实施例1。
实施例5化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的制备
将化合物A（25.0mg）溶于乙醇（1mL）中，加热到45℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.45μm的微孔滤膜（尼龙膜）过滤，滤液置于45℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入2倍摩尔比的0.0715mol/L的苯丙氨酸水溶液（1494μL）。磁力搅拌5min后，溶液由澄清变浑浊，此时在磁力搅拌下，以5℃/h的降温速度降低样品的温度至室温，降温过程中析出许多白色沉淀物。将样品在减压下抽滤，得到白色固体，用正庚烷洗涤2次，然后将产品置于真空干燥箱中，40℃下减压干燥，从而得到化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体12.6mg，收率50.4%，其粉末X射线衍射测试结果同实施例1。
实施例6化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的制备
将化合物A（25.0mg）溶于乙酸乙酯（1mL）中，加热到35℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.45μm的微孔滤膜（尼龙膜）过滤，滤液置于35℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入2倍摩尔比的0.0715mol/L的苯丙氨酸水溶液（1494μL）。磁力搅拌10min后，溶液由澄清变浑浊，此时在磁力搅拌下，以5℃/h的降温速度降低样品的温度至室温，降温过程中析出许多白色沉淀物。将样品在减压下抽滤，得到白色固体，用正庚烷洗涤2次，然后将产品置于真空干燥箱中，40℃下减压干燥，从而得到化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体9.1mg，收率36.4%，其粉末X射线衍射测试结果同实施例1。
实施例7化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的制备
将化合物A（101.4mg）溶于丙酮（0.5mL）中，加热到60℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.45μm的微孔滤膜（尼龙膜）过滤，滤液置于60℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入2倍摩尔比的0.0715mol/L的苯丙氨酸水溶液（6060μL）。磁力搅拌15min后，溶液由澄清变浑浊，并有一些油滴浮于液面上，此时在磁力搅拌下，以20℃/h的降温速度降低样品的温度至室温，降温过程中析出许多白色沉淀物。将样品在减压下抽滤，得到白色固体，用正庚烷洗涤3次，然后将产品置于真空干燥箱中，40℃下减压干燥，从而得到化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体（71.2mg，收率51.9%），其粉末X射线衍射测试结果同实施例1。
实施例8化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的制备
将化合物A（100.5mg）溶于乙醇（1mL）中，加热到55℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.45μm的微孔滤膜（尼龙膜）过滤，滤液置于55℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入2倍摩尔比的0.0715mol/L的苯丙氨酸水溶液（6014μL）。磁力搅拌120min后，溶液发生浑浊，并开始析出白色固体，此时在磁力搅拌下，以5℃/h的降温速度降低样品的温度至室温，析出白色沉淀物。将样品在减压下抽滤，得到白色固体，用正庚烷洗涤3次，然后将产品置于真空干燥箱中，40℃下减压干燥，从而得到化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体（105.1mg，收率77.29%），其粉末X射线衍射测试结果同实施例1。
对比例1化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的制备
将化合物A（100.9mg）溶于乙腈（1mL）中，加热到55℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.45μm的微孔滤膜（尼龙膜）过滤，滤液置于55℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入2倍摩尔比的0.0715mol/L的苯丙氨酸水溶液（6042μL）。磁力搅拌120min后，溶液澄清，继续搅拌12h，溶液仍然没有浑浊，并有黑色颗粒析出。
上述对比例1，可以得知，当化合物A的溶剂为乙腈时，其他步骤和条件按照本发明的制备方法，并不能得到化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体证明本发明的制备方法，对化合物A的溶剂种类有一定要求，需特别的选择。
效果实施例1X-射线粉末衍射法检测鉴定
1、样品：实施例1~8制备的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体及化合物A原料。
2、X-射线粉末衍射检测条件：X-射线源为Cu-Kα1（波长为）；工作电压：40KV；工作电流强度：40mA；检测器：PSD检测器；扫描角度：4~40°（2θ）；步长值：0.05°；扫描速度：0.5秒/步长。
3、实验结果
实施例1~8制备的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的XRPD图谱如图1所示。由图1可见，化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的X-射线粉末衍射，当衍射角为2θ时，在11.233，11.72，12.443，14.514，16.805，17.389，18.062，18.781，19.942，20.188，20.75，21.841，22.455，23.627，24.04，24.937，26.01，28.083，28.907，29.752，30.147，31.78，33.668和36.472处有特征峰，2θ误差范围为±0.1，其中所述X-射线粉末衍射光谱使用Cu-Kα1辐射。对应图中峰位数字标注如下表所示：
| 峰位数字标注 | 2θ值 | 峰位数字标注 | 2θ值 |
| 1 | 11.233 | 13 | 22.455 |
| 2 | 11.72 | 14 | 23.627 |
| 3 | 12.443 | 15 | 24.04 |
| 4 | 14.514 | 16 | 24.937 |
| 5 | 16.805 | 17 | 26.01 |
| 6 | 17.389 | 18 | 28.083 |
| 7 | 18.062 | 19 | 28.907 |
| 8 | 18.781 | 20 | 29.752 |
| 9 | 19.942 | 21 | 30.147 |
| 10 | 20.188 | 22 | 31.78 |
| 11 | 20.75 | 23 | 33.668 |
| 12 | 21.841 | 24 | 36.472 |
化合物A原料的XRPD图谱如图2所示。由图2可见，化合物A原料的X射线衍射图中没有明显大的特征峰位，说明化合物A原料是以无定形状态存在。
效果实施例2偏光显微镜法
1、样品：实施例1~8制备的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体及化合物A原料。
2、偏光显微镜检测条件：目镜放大10倍，物镜放大10倍。
3、实验结果
实施例1~8制备的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的偏振光显微镜图如图3所示。由图3可见，晶体具有明显双折射现象，其晶癖为不规则颗粒状，其粒径在10μm～50μm范围内。
化合物A原料的偏振光显微镜图如图4所示。化合物A原料没有双折射现象，呈现无规则的玻璃态。
由上对比可见，与化合物A原料的无定形状态相比，本发明的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的颗粒状的晶体稳定性更好，利于制备药物制剂工艺的顺利进行。
效果实施例3吸湿性测定
1、样品：实施例1~8制备的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体及化合物A原料。
2、吸湿性检测方法：仪器采用动态水份吸湿仪（DVS Advantage，SurfaceMeasurement System Ltd.）；实验温度：25℃；湿度循环范围：0-95%的相对湿度；步长值：5%的相对湿度；增重平衡标准：5分钟内重量变化小于0.01%；最长平衡时间：120分钟。
3、实验结果
实施例1~8制备的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的恒温吸湿曲线图如图5所示，横坐标表示相对湿度（相对湿度指空气中水汽压与饱和水汽压的百分比），单位（%），纵坐标表示样品增重与样品干重的比值，单位（%）。由图5可见，初始质量为12.1571mg，相对湿度从0~60%RH，苯丙氨酸复合物的共晶晶体吸收的水份只有1.832%。95%RH时，最终增重约6.271%，说明化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体在正常贮存条件下对水份较不敏感。
化合物A原料的恒温吸湿曲线图如图6所示，横坐标表示相对湿度（相对湿度指空气中水汽压与饱和水汽压的百分比），单位（%），纵坐标表示样品增重与样品干重的比值，单位（%）。纵坐标为被检样品相对于样品干重的增重质量百分数。由图6可见，初始质量为10.3109mg，化合物A原料在相对湿度为50%时，吸湿速率开始明显加快，吸收约4.8%的水份，并一直以很快的速率吸收水份，95%RH时，最终增重14.72%。由此说明，化合物A原料对水份敏感。
由上对比可见，本发明的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体吸湿性较低，具有明显优势。
效果实施例4溶解度测定
1、样品：实施例1~8制备的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体及化合物A原料。
2、溶解度测定方法：分别精密称取2-3mg各样品于小瓶中，加入超纯水适量，使得目标浓度为2.0mg/mL，于25℃下平衡18小时，至溶解度不再发生变化，HPLC测定药物浓度，通过制备标准曲线计算药物的溶解度。
HPLC测定条件：仪器采用Agilent1200HPLC色谱仪；色谱柱为ZorbaxSB-C8（3.5μm，4.6×75mm），SN：USEB009791；流动相A为10mmol/L的醋酸铵水溶液（0.77g醋酸铵加入1LMilli-Q水中混合均匀），流动相B为乙腈溶液，流动相A：流动相B=65：35（体积比），柱温25℃；检测波长220nm；进样体积10μL；流速1mL/min；检测时间5min；t0=0.65min，tR=2.7min，
K’=3.15（容量因子，此数值应大于2），拖尾因子1.1。
3、实验结果
表1.化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体在不同水性介质中的溶解度
表2.化合物A原料在不同水性介质中的溶解度
其中，SGF表示人工模胃液；SIF-Fasted表示模拟肠液（餐前）；SIF-Fed表示模拟肠液（餐后）。
由表1、表2可见，本发明的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体具有更佳的水溶性。
Claims (12)
1.一种如式1所示的化合物A·L-苯丙氨酸复合物，所述的化合物A·L-苯丙氨酸复合物由化合物A与L-苯丙氨酸组成，所述的化合物A与L-苯丙氨酸的摩尔比为1：2，
其中化合物A的结构式如下所示：
2.如权利要求1所述的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体，其特征在于：所述的复合物的共晶晶体的X-射线粉末衍射，当衍射角为2θ时，在11.233，11.72，14.514，16.805，17.389，18.062，18.781，19.942，20.75，21.841，22.455，23.627，24.04，24.937，28.083，29.752和33.668处有特征峰，2θ误差范围为±0.1，其中所述X-射线粉末衍射光谱使用Cu-Kα1辐射。
3.如权利要求1所述的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体，其特征在于：所述的复合物的共晶晶体的X-射线粉末衍射，当衍射角为2θ时，在11.233，11.72，12.443，14.514，16.805，17.389，18.062，18.781，19.942，20.188，20.75，21.841，22.455，23.627，24.04，24.937，26.01，28.083，28.907，29.752，30.147，31.78，33.668和36.472处有特征峰，2θ误差范围为±0.1，其中所述X-射线粉末衍射光谱使用Cu-Kα1辐射。
4.如权利要求2或3所述的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将化合物A的溶液与L-苯丙氨酸的溶液混合，冷却，析晶，得到化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体即可，
5.如权利要求4所述的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的制备方法，其特征在于：所述的L-苯丙氨酸与所述的化合物A的摩尔比为1：1~10：1，优选1：1~5：1，进一步优选1：1~2：1。
6.如权利要求4所述的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的制备方法，其特征在于：所述的化合物A的溶液中，溶剂为丙酮、乙酸乙酯、乙醇和水中的一种或多种；所述的化合物A与所述的溶剂的质量体积比优选25mg/mL～400mg/mL；所述的化合物A与溶剂形成的溶液的温度优选30℃~120℃，进一步优选60℃~90℃。
7.如权利要求4所述的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的制备方法，其特征在于：所述的化合物A的溶液还通过微孔滤膜过滤，再与L-苯丙氨酸的溶液混合；所述的微孔滤膜的孔径优选0.45μm；所述的微孔滤膜优选尼龙膜，更优选孔径为0.45μm的尼龙膜。
8.如权利要求4所述的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的制备方法，其特征在于：与L-苯丙氨酸形成溶液的溶剂为水；所述的L-苯丙氨酸与水的质量体积比优选10mg/mL～400mg/mL，进一步优选25mg/mL～400mg/mL；所述的L-苯丙氨酸与溶剂形成的溶液时的温度优选30~120℃，进一步优选60℃~90℃。
9.如权利要求2或3所述的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的制备方法，其特征在于：所述的混合为涡旋混合、磁力搅拌混合或震荡混合；所述的混合的时间为1分钟~30分钟，进一步优选1分钟~10分钟；所述的冷却的方式，采用自然冷却或快速冷却；所述的冷却的速度优选1℃/h~20℃/h，进一步优选5℃/h~10℃/h。
10.如权利要求2或3所述的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的制备方法，其特征在于包括下列操作步骤：析晶后，过滤、洗涤并干燥。
11.如权利要求2或3所述的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体在制备治疗和/或预防由钠依赖的葡萄糖转运蛋白SGLT引起的疾病和/或症状的药物中的应用。
12.如权利要求2或3所述的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体在制备治疗和/或预防胰腺β-细胞的退化的药物，或用于改善和/或恢复胰腺β-细胞功能性疾病的药物中的应用。
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