CN102911158B - 埃索美拉唑镁的晶型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及埃索美拉唑镁的晶型，具体地说，本发明涉及埃索美拉唑镁盐或其水合物的I型和II型结晶、制备该结晶的方法、含有该结晶的结晶组合物、药物组合物及其在医药领域的用途。本发明的结晶具有优良的稳定性、利于储存，制备方法简单，且可制得高纯度产品。埃索美拉唑镁盐的I型结晶，其X-射线粉末衍射光谱用晶面距d值表示在约 和处有衍射峰。埃索美拉唑镁盐的II型结晶，其X-射线粉末衍射光谱用晶面距d值表示在约和

Description

埃索美拉唑镁的晶型
技术领域
本发明涉及药物化合物结晶，具体来说，本发明涉及埃索美拉唑镁盐的结晶。本发明还涉及埃索美拉唑镁盐结晶的制备方法，含有埃索美拉唑镁盐结晶的结晶组合物、药物组合物及其在医药领域的用途。
背景技术
埃索美拉唑(Esomeprazole)，即(S)-奥美拉唑，化学名为：(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，可有效地抑制胃酸分泌，常用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病，如胃溃疡、十二指肠溃疡等。该化合物具有如下的结构式：
WO94/27988公开了制备埃索美拉唑镁盐的方法。
WO98/54171首次公开了埃索美拉唑镁盐的晶型，之后WO2006/003163、WO2004/089935、WO2004/046134也公开了埃索美拉唑镁盐及其水合物的多种晶型。
发明内容
本发明的一个方面在于提供了埃索美拉唑镁盐的I型结晶，所述的I型结晶具有优良的稳定性、利于储存，制备方法简单，重复性好，且可制得高纯度产品，特别是其对于高湿环境具有优良的适应能力。
所述的埃索美拉唑镁盐I型结晶，其XRD(X-射线粉末衍射)光谱用晶面距d值表示在约处有衍射峰，典型地在约 处有衍射峰，更典型地在约 处有衍射峰。
所述的埃索美拉唑镁盐I型结晶，其中水的质量百分含量在7.5％以上，优选的在7.5％～11％之间。
本发明的另一个方面在于提供了埃索美拉唑镁盐的II型结晶，所述的II型结晶具有优良的稳定性、利于储存，制备方法简单，重复性好，且可制得高纯度产品，特别是该结晶在高湿的条件下仍然能保持稳定的含水量。
所述的埃索美拉唑镁盐II型结晶，其XRD(X-射线粉末衍射)光谱用晶面距d值表示在约处有衍射峰，典型地在约 处有衍射峰，进一步典型地在约 处有衍射峰，更进一步典型地在约 处有衍射峰。
所述的埃索美拉唑镁盐II型结晶，其为含有二个结晶水的埃索美拉唑镁盐结晶。
值得注意的是，在XRD中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和/或其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。在XRD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，由于2θ角与入射X射线的波长有关，因此用晶面距d表示更具有代表性。两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sin θ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射线的波长(对于Cu-Kα，)，θ为衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其XRD谱图在整体上具有相似性，表征峰位置的d值误差一般在±2％之内，大部分误差不超过±1％；相对强度误差可较大，但变化趋势一致。另外，判断晶型是否一样时应注意保持整体观念，因为并不是一条衍射线代表一个物相，而是一套特定的″d-I/I0″数据才代表某一物相。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至几条谱带也可能对给定的结晶是特征性的。
本发明的又一个方面在于提供了一种埃索美拉唑镁盐I型结晶组合物，结晶组合物中埃索美拉唑镁盐I型结晶占结晶组合物重量的50％以上，较好是80％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。结晶组合物中还含有少量其它晶型的埃索美拉唑镁盐结晶(例如II型结晶)和/或无定形物。
本发明的又一个方面在于提供了一种埃索美拉唑镁盐II型结晶组合物，结晶组合物中埃索美拉唑镁盐II型结晶占结晶组合物重量的50％以上，较好是80％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。结晶组合物中还含有少量其它晶型的埃索美拉唑镁盐结晶(例如I型结晶)和/或无定形物。
本发明的再一个方面在于提供了含埃索美拉唑镁盐结晶的药物组合物，该药物组合物中包含治疗有效量的埃索美拉唑镁盐I型结晶组合物和/或埃索美拉唑镁盐II型结晶组合物，所述的药物组合物中还可以含有或不含有药学上可接受的辅料。
本发明的还一个方面在于提供了埃索美拉唑镁盐I型结晶在制备治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病的药物中的用途。所述与胃酸分泌紊乱有关的疾病指：十二指肠溃疡、糜烂性食道炎、胃溃疡、胃食管反流性疾病、Zollinger-Ellison综合征、糜烂性胃-食道反流性疾病等。
本发明的还一个方面在于提供了埃索美拉唑镁盐II型结晶在制备治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病的药物中的用途。所述与胃酸分泌紊乱有关的疾病指：十二指肠溃疡、糜烂性食道炎、胃溃疡、胃食管反流性疾病、Zollinger-Ellison综合征、糜烂性胃-食道反流性疾病等。
本发明的还一个方面在于提供了埃索美拉唑镁盐I型结晶组合物在制备治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病的药物中的用途。所述与胃酸分泌紊乱有关的疾病指：十二指肠溃疡、糜烂性食道炎、胃溃疡、胃食管反流性疾病、Zollinger-Ellison综合征、糜烂性胃-食道反流性疾病等。
本发明的还一个方面在于提供了埃索美拉唑镁盐II型结晶组合物在制备治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病的药物中的用途。所述与胃酸分泌紊乱有关的疾病指：十二指肠溃疡、糜烂性食道炎、胃溃疡、胃食管反流性疾病、Zollinger-Ellison综合征、糜烂性胃-食道反流性疾病等。
本发明还包括埃索美拉唑镁盐I型结晶和I型结晶组合物的制备方法，所述的制备方法包括：
将埃索美拉唑或其盐溶于水或含水溶液和有机溶剂的混合溶剂中；加入镁源；沉淀；过滤；干燥。
上述制备方法中，埃索美拉唑或其盐指可溶于上述混合溶剂的盐，优选埃索美拉唑的钠盐或钾盐；含水溶液是指无机盐的水溶液，优选为氯化钠的水溶液，有机溶剂是丙酮、四氢呋喃或其混合溶剂，镁源指氯化镁或其水合物。
本发明还包括埃索美拉唑镁盐II型结晶和II型结晶组合物的制备方法，所述的制备方法包括：
将埃索美拉唑或其盐溶于水与二甲亚砜的混合溶剂中；加入镁源；过滤；干燥。
上述制备方法中，埃索美拉唑或其盐指可溶于上述混合溶剂的盐，优选埃索美拉唑的钠盐或钾盐；镁源指氯化镁或其水合物。
本发明的埃索美拉唑镁盐或其水合物的I型结晶或其结晶组合物还可通过以下方法制备：
将无定型埃索美拉唑镁盐加入水饱和的乙酸乙酯溶液中；加入少量I型结晶；搅拌；沉淀；过滤；干燥。
附图说明
图1：实施例2制得的I型埃索美拉唑镁盐结晶的XRD图谱。
图2：实施例3制得的I型埃索美拉唑镁盐结晶的XRD图谱。
图3：实施例4制得的I型埃索美拉唑镁盐结晶的XRD图谱。
图4：实施例5制得的I型埃索美拉唑镁盐结晶的XRD图谱。
图5：实施例8制得的II型埃索美拉唑镁盐结晶的XRD图谱。
具体实施方式
以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，而非任何对本发明的限制。
实施例1：埃索美拉唑钾盐的制备
将30g埃索美拉唑钠盐加入反应瓶中，加入150ml甲醇，加热至50℃加入6.9g甲醇钾，立即析出白色固体，加热回流1h，冷至室温并搅拌1h，抽滤、洗涤并干燥，产量：30g(含12.1％甲醇)。
实施例2：埃索美拉唑镁盐I型结晶的制备
将20g以实施例1方法获得的埃索美拉唑钾盐加入40ml水与120ml丙酮的混合溶剂中，溶清后滴加20ml含4.6g六水合氯化镁的水溶液，约1h滴毕，滴毕后室温搅拌2h，过滤，丙酮洗涤，35℃真空干燥过夜得埃索美拉唑镁盐I型结晶12.2g。(HPLC纯度99.99％)水分含量7.5％。
实施例3：埃索美拉唑镁盐I型结晶的制备
将10g以实施例1方法获得的埃索美拉唑钾盐加入20ml水与60ml四氢呋喃的混合溶剂中，溶清后滴加10ml含2.3g六水合氯化镁的水溶液，约1h滴毕，滴毕后室温搅拌2h，过滤，四氢呋喃洗涤，35℃真空干燥过夜得埃索美拉唑镁盐I型结晶6.0g。(HPLC纯度99.98％)水分含量10.5％。
实施例4：埃索美拉唑镁盐I型结晶的制备
将20g以实施例1方法获得的埃索美拉唑钠盐加入40ml水与120ml丙酮的混合溶剂中，溶清后滴加20ml含5.5g六水合氯化镁的水溶液，约1h滴毕，滴毕后室温搅拌2h，过滤，丙酮洗涤，35℃真空干燥过夜得埃索美拉唑镁盐I型结晶13.4g。(HPLC纯度99.99％)水分含量8.9％。
实施例5：埃索美拉唑镁盐I型结晶的制备
将20g以实施例1方法获得的埃索美拉唑钾盐加入40ml水与120ml丙酮中，溶清后活性炭脱色30min，过滤，向滤液中滴加20ml含4.6g六水合氯化镁的水溶液，约1h滴毕，滴毕后室温搅拌2h，过滤，丙酮洗涤，35℃真空干燥过夜得埃索美拉唑镁盐I型结晶12.1g。(HPLC纯度99.99％)水分含量7.7％。
实施例6：埃索美拉唑镁盐I型结晶的制备
将20g实施例1方法获得的埃索美拉唑钾盐加入40ml，5％氯化钠水溶液与120ml丙酮中，溶清后滴加4.6g六水合氯化镁的水溶液，约1h滴毕，滴毕后室温搅拌2h，过滤，水洗涤，35℃真空干燥过夜得埃索美拉唑镁盐I型结晶12.8g。(HPLC纯度99.98％)水分含量7.9％。
实施例7：埃索美拉唑镁盐I型结晶的制备
将10g无定型埃索美拉唑镁盐(HPLC纯度99.7％)加入100ml水饱和的乙酸乙酯中，加入1g埃索美拉唑镁盐I型结晶晶种，室温搅拌2h，过滤，乙酸乙酯洗涤，35℃真空干燥过夜得埃索美拉唑镁盐I型结晶8.5g。(HPLC纯度99.99％)水分含量7.9％。
实施例8：埃索美拉唑镁盐II型结晶的制备
将10g以实施例1方法获得的埃索美拉唑钾盐加入20ml水与60ml二甲亚砜的混合溶剂中，溶清后滴加10ml含2.3g六水合氯化镁的水溶液，约1h滴毕，滴毕后室温搅拌2h，过滤，水洗，35℃真空干燥过夜得埃索美拉唑镁盐II型结晶6.5g。(HPLC纯度99.99％)水分含量4.7％。
实施例9：埃索美拉唑镁盐II型结晶的制备
将10g以实施例1方法中获得的埃索美拉唑钠盐加入20ml水与60ml二甲亚砜中，溶清后滴加10ml含2.7g六水合氯化镁的水溶液，约1h滴毕，滴毕后室温搅拌2h，过滤，水洗，35℃真空干燥过夜得埃索美拉唑镁盐II型结晶7.4g。(HPLC纯度99.98％)水分含量4.8％。
实施例10：稳定性试验
受试样品来源：按照本发明实施例2的方法制得
实验方法：按照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录XIX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则中的方法进行。
将受试样品平铺在表面皿中，分别在高温(60℃)和强光照射(4500Lux)条件下放置，分别于0天、5天、10天分别取样检测样品纯度，以考察其稳定性。
表1 埃索美拉唑镁盐I型结晶高温(60℃)试验
  实验条件   考核项目   0天   5天   10天
  高温   含量(％)   100.0   99.8   99.6
表2 埃索美拉唑镁盐I型结晶光照试验
  实验条件   考核项目   0天   5天   10天
  光照   含量(％)   100.0   99.8   99.6
实施例11；高湿条件下的含水量稳定性试验
受试样品来源：按照本发明实施例8的方法制得
实验方法：参照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录XIX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则中的方法进行。
将受试样品平铺在表面皿中，在25℃相对湿度90％条件下放置，分别于0天、5天、10天分别取样检测样品中水含量，以考察其对水的稳定性。
表3 埃索美拉唑镁盐II型结晶高湿试验
  实验条件   考核项目   0天   5天   10天
  高湿   水含量(％)   4.7   4.8   4.7
除非另有说明，本发明中水分含量采用梅特勒DL31卡氏水分仪测定。
除非另有说明，本发明中的X-射线粉末衍射测试条件如下：
仪器型号：Bruker D8ADVANCE；光源Cu-Kα40kV 40mA；石墨单色器；发散狭缝(DS)：1°；防散射狭缝(SS)：1°；LynxEye阵列探测器，扫描方式：θ/θ，连续扫描；扫描范围：5°～50°，扫描速度8°/min。
除非另有说明，本发明中HPLC条件如下：
柱：Dikma PlatisilTM ODS，150×4.6mm，5μm
柱温：25℃
流动相：A乙腈：B缓冲液(10mM磷酸氢二钠，pH7.6)(40∶60)
波长：280nm

Claims (10)

1.埃索美拉唑镁盐的结晶，其特征是X-射线粉末衍射光谱用晶面距d值表示在约 和处有衍射峰，结晶中水的质量百分含量在7.5％～11％之间。
2.一种结晶组合物，其中权利要求1所述的埃索美拉唑镁盐结晶占结晶组合物重量的50％以上。
3.权利要求2所述的结晶组合物，其中权利要求1所述的埃索美拉唑镁盐结晶占结晶组合物重量的80％以上。
4.权利要求3所述的结晶组合物，其中权利要求1所述的埃索美拉唑镁盐结晶占结晶组合物重量的90％以上。
5.权利要求4所述的结晶组合物，其中权利要求1所述的埃索美拉唑镁盐结晶占结晶组合物重量的95％以上。
6.埃索美拉唑镁盐结晶的药物组合物，其特征是包含治疗有效量的权利要求1所述的结晶或权利要求2-5任一项所述的结晶组合物。
7.埃索美拉唑镁盐在制备治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病的药物中的用途，所述与胃酸分泌紊乱有关的疾病指：十二指肠溃疡、糜烂性食道炎、胃溃疡、胃食管反流性疾病、Zollinger-Ellison综合征或糜烂性胃-食道反流性疾病，其特征在于：埃索美拉唑镁盐为权利要求1所述的结晶或权利要求2-5任一项所述的结晶组合物或权利要求6所述的药物组合物。
8.权利要求1所述的结晶或权利要求2-5任一项所述的结晶组合物的制备方法，所述的制备方法包括：
将埃索美拉唑或其盐溶于水或含水溶液和有机溶剂的混合溶剂中；加入镁源；沉淀；过滤；干燥；
其中，埃索美拉唑或其盐指可溶于上述混合溶剂的盐；含水溶液是指无机盐的水溶液，有机溶剂是丙酮、四氢呋喃或其混合溶剂，镁源指氯化镁或其水合物。
9.权利要求8所述方法，其中埃索美拉唑或其盐为埃索美拉唑的钠盐或钾盐。
10.权利要求9所述的方法，其中含水溶液为氯化钠的水溶液。
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